Lunsumio – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Lunsumio 1 mg concentraat voor oplossing voor infusie

Lunsumio 30 mg concentraat voor oplossing voor infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Lunsumio 1 mg concentraat voor oplossing voor infusie

Elke injectieflacon van 1 ml bevat 1 mg mosunetuzumab in een concentratie van 1 mg/ml.

Lunsumio 30 mg concentraat voor oplossing voor infusie

Elke injectieflacon van 30 ml bevat 30 mg mosunetuzumab in een concentratie van 1 mg/ml.

Hulpstof met bekend effect

Elke injectieflacon van 1 mg bevat 0,6 mg polysorbaat 20.

Elke injectieflacon van 30 mg bevat 18 mg polysorbaat 20.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie.

Heldere, kleurloze vloeistof, pH 5,8 en osmolaliteit van 240-356 mOsm/kg.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Lunsumio is als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met recidiverend of refractair folliculair lymfoom (FL) die ten minste twee eerdere systemische behandelingen hebben gekregen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Lunsumio mag alleen worden toegediend onder toezicht van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg die ervaren is in het gebruik van middelen tegen kanker, in een omgeving met passende medische ondersteuning om ernstige reacties zoals cytokine-release-syndroom (CRS) en immuun-effectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS) te behandelen (zie hieronder en rubriek 4.4).

Het is van belang om de etikettering op het product te controleren om er zeker van te zijn dat de juiste formulering (intraveneus of subcutaan) aan de patiënt gegeven wordt en overeenkomt met hetgeen voorgeschreven is aan de patiënt. De intraveneuze formulering van Lunsumio is niet bedoeld voor subcutane toediening en mag alleen via een intraveneuze infusie worden toegediend.

Dosering

Profylaxe en premedicatie

Lunsumio moet worden toegediend aan goed gehydrateerde patiënten.

Tabel 1 geeft details over aanbevolen premedicatie voor CRS en infusiegerelateerde reacties.

Tabel 1 Premedicatie toe te dienen aan patiënten vóór infusie met Lunsumio

s

De aanbevolen dosis Lunsumio voor elke cyclus van 21 dagen wordt beschreven in tabel 2.

Tabel 2 Dosis van Lunsumio voor patiënten met recidiverend of refractair folliculair lymfoom

t

Duur van de behandeling

Lunsumio moet gedurende 8 cycli worden toegediend, tenzij een patiënt onaanvaardbare toxiciteit of ziekteprogressie ervaart.

Uitgestelde of gemiste dosis

Tabel 3 Aanbevelingen voor het hervatten van de behandeling met intraveneuze infusie van Lunsumio na uitstel van dosering

^*Dien voor de doses van dag 1, dag 8 en dag 15 in de volgende cyclus bij alle patiënten premedicatie toe volgens tabel 1

Opmerking: alle verwijzingen naar cyclus en dag hebben betrekking op de nominale cyclus en dag.

Dosisaanpassing

Bij patiënten die reacties van graad 3 of 4 ervaren (bijv. ernstige infectie, tumor flare, tumorlysissyndroom) moet tijdelijk de behandeling worden gestopt totdat de symptomen zijn verdwenen (zie rubriek 4.4).

Cytokine-release-syndroom

CRS moet worden geïdentificeerd op basis van klinische presentatie (zie rubriek 4.4). Patiënten moeten worden onderzocht en behandeld voor andere oorzaken van koorts, hypoxie en hypotensie, zoals infecties/sepsis. Infusiegerelateerde reacties (IRR) kunnen klinisch niet te onderscheiden zijn van manifestaties van CRS. Als CRS of IRR wordt vermoed, moeten patiënten worden behandeld volgens de aanbevelingen in tabel 4.

Tabel 4 Gradering¹ en management van CRS

¹ ASTCT = American Society for Transplantation and Cellular Therapy. Premedicatie kan koorts maskeren, volg daarom deze behandelrichtlijnen als klinische presentatie consistent is met CRS ² Als CRS refractair is voor behandeling, overweeg dan andere oorzaken, waaronder hemofagocytaire lymfohistiocytose

³ Dexamethason (of equivalent) moet elke 6 uur intraveneus worden toegediend in een dosis van 10 mg tot klinische verbetering

⁴ In onderzoek GO29781 werd tocilizumab in een dosis van 8 mg/kg intraveneus toegediend om CRS te behandelen, waarbij 800 mg per infuus niet werd overschreden

⁵ Als er na de eerste dosis geen klinische verbetering optreedt in de symptomen van CRS, kan ten minste 8 uur later een tweede dosis intraveneus tocilizumab 8 mg/kg worden toegediend (maximaal 2 doses per CRS-voorval). Binnen elke behandelperiode van 6 weken met Lunsumio mag het totale aantal doses tocilizumab niet meer zijn dan 3 doses

⁶ Low-flowzuurstof wordt gedefinieerd als zuurstof toegediend als < 6 l/minuut ⁷ Zie tabel 1 voor aanvullende informatie

⁸ High-flowzuurstof wordt gedefinieerd als zuurstof toegediend als ≥ 6 l/minuut ⁹ Riegler L et al. (2019)

Gradering en management van immuun-effectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS)

ICANS moeten worden geïdentificeerd op basis van klinische presentatie (zie rubriek 4.4). Sluit andere oorzaken van neurologische symptomen uit. Als ICANS wordt vermoed, moet dit worden behandeld volgens de aanbevelingen in tabel 5.

Tabel 5 Immuun-effectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS)

^a Consensus Grading Criteria van de American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT).

^b Als de patiënt te ontwaken is en in staat is om een beoordeling van immuun-effectorcellen geassocieerde encefalopathie (ICE) uit te voeren, beoordeel dan: oriëntatie (gericht op jaar, maand, stad, ziekenhuis = 4 punten); benaming (benoem 3 objecten, bijv. wijs naar de klok, pen, knop = 3 punten); opdrachten uitvoeren (bijv. "steek 2 vingers op" of "sluit je ogen en steek je tong uit" = 1 punt); schrijven (vermogen om een standaardzin te schrijven = 1 punt); en concentratievermogen (tel terug vanaf 100 met tientallen = 1 punt). Als de patiënt niet kan worden gewekt en geen ICE-beoordeling kan uitvoeren (graad 4 ICANS) = 0 punten. ^c Overweeg het type neurologische toxiciteit voordat u besluit om Lunsumio niet toe te dienen. ^d Zie ‘Uitgestelde of gemiste dosering’ voor richtlijnen over het hervatten van Lunsumiobehandeling na uitstel van de dosering.

^e Baten/risico evalueren alvorens Lunsumiobehandeling te hervatten.

Speciale populaties

Ouderen

Er is geen dosisaanpassing van Lunsumio nodig bij patiënten ≥ 65 jaar (zie rubriek 5.2).

Verminderde nierfunctie

Lunsumio is niet onderzocht bij patiënten met ernstig verminderde nierfunctie. Dosisaanpassingen worden niet noodzakelijk geacht bij patiënten met licht tot matig verminderde nierfunctie op basis van farmacokinetiek (zie rubriek 5.2).

Verminderde leverfunctie

Lunsumio is niet onderzocht bij patiënten met verminderde leverfunctie. Dosisaanpassingen worden niet noodzakelijk geacht op basis van farmacokinetiek (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Lunsumio bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Wijze van toediening

Lunsumio is uitsluitend voor intraveneus gebruik.

Lunsumio moet met een aseptische techniek worden verdund onder toezicht van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. Het moet worden toegediend als een intraveneuze infusie via een aparte infuuslijn. Gebruik geen in-linefilter om Lunsumio toe te dienen. Druppelkamerfilters kunnen worden gebruikt om Lunsumio toe te dienen.

De eerste cyclus van Lunsumio moet gedurende minimaal 4 uur worden toegediend als intraveneuze infusie. Als de infusies in cyclus 1 goed worden verdragen, kunnen de daaropvolgende cycli worden toegediend gedurende een infusie van 2 uur.

Lunsumio mag niet worden toegediend als intraveneuze push of bolus.

Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Cytokine-release-syndroom (CRS)

CRS, waaronder levensbedreigende reacties, zijn opgetreden bij patiënten die Lunsumio kregen (zie rubriek 4.8). Symptomen waren onder meer koorts, koude rillingen, hypotensie, tachycardie, hypoxie en hoofdpijn. Infusiegerelateerde reacties kunnen klinisch niet te onderscheiden zijn van manifestaties van CRS. CRS-voorvallen traden voornamelijk op in cyclus 1 en werden met name geassocieerd met de dosis die op dag 1 en dag 15 werd toegediend.

Patiënten moeten ten minste tot en met cyclus 2 premedicatie krijgen met corticosteroïden, antipyretica en antihistaminica. Patiënten moeten voldoende hydratatie krijgen voorafgaand aan de toediening van Lunsumio. Patiënten moeten op tekenen van CRS worden gecontroleerd. Patiënten moet worden geadviseerd om onmiddellijk medische hulp in te roepen als zich op enig moment symptomen van CRS voordoen. Behandeling moet worden ingesteld met ondersteunende zorg, tocilizumab en/of corticosteroïden zoals aangegeven (zie rubriek 4.2).

Ernstige infecties

Ernstige infecties zoals pneumonie, bacteriëmie, sepsis, septische shock en opportunistische infecties zijn opgetreden bij patiënten die Lunsumio kregen, waarvan sommige levensbedreigende of fatale voorvallen waren (zie rubriek 4.8). Febriele neutropenie werd waargenomen bij patiënten na intraveneuze toediening van Lunsumio. Er zijn gevallen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) gemeld bij patiënten die CD20-gerichte monoklonale antilichamen kregen, waaronder CD3-CD20 bispecifieke antilichamen.

Lunsumio mag niet worden toegediend bij aanwezigheid van actieve infecties. Voorzichtigheid is geboden bij het overwegen van het gebruik van Lunsumio bij patiënten met een voorgeschiedenis van terugkerende of chronische infecties (bijv. chronisch, actief Epstein-Barr-virus), met onderliggende aandoeningen waardoor zij vatbaar kunnen zijn voor infecties, of die een eerdere significante immunosuppressieve behandeling hebben gehad. Zo nodig moeten patiënten profylactisch antibacteriële, antivirale en/of antischimmelmiddelen toegediend krijgen. Patiënten moeten op tekenen van infectie worden gecontroleerd voorafgaand aan en na toediening van Lunsumio en op gepaste wijze worden behandeld. In geval van febriele neutropenie, moeten patiënten worden gecontroleerd op een infectie en worden behandeld met antibiotica, vloeistoffen en andere ondersteunende zorg volgens de lokale richtlijnen. Patiënten moeten worden gecontroleerd op nieuwe of toenemende neurologische toxiciteiten. Als er tijdens de behandeling met Lunsumio neurologische symptomen optreden die wijzen op PML, moet de behandeling met Lunsumio worden gestaakt en moeten de juiste diagnostische en therapeutische maatregelen worden gestart, waaronder het raadplegen van een neuroloog.

Immuun-effectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS)

ICANS is opgetreden bij patiënten die Lunsumio kregen, waaronder ernstige en levensbedreigende reacties. De opkomst van ICANS kan gelijktijdig zijn met CRS, na het verdwijnen van CRS, of bij afwezigheid van CRS. Manifestaties van ICANS gerapporteerd in klinische studies omvatten verwarde toestand, lethargie, encefalopathie, verminderd bewustzijn en geheugenstoornissen. De meeste gevallen traden op tijdens cyclus 1.

Patiënten moeten na toediening van Lunsumio worden gecontroleerd op symptomen van ICANS. Patiënten moeten worden geadviseerd om onmiddellijk medische hulp te zoeken als er op enig moment tekenen of symptomen optreden (zie de patiëntenkaart hieronder).

Patiënten moeten worden geadviseerd voorzichtig te zijn tijdens het autorijden, fietsen of het gebruik van zware of mogelijk gevaarlijke machines (of dit te vermijden als er sprake is van symptomen) (zie rubriek 4.7).

Bij de eerste tekenen of symptomen van ICANS, behandelen volgens de ICANS-aanbevelingen in tabel 5. Behandeling met Lunsumio moet worden onderbroken of permanent worden gestaakt zoals aanbevolen.

Hemofagocytaire lymfohistiocytose

Hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH), waaronder fatale gevallen, is gemeld bij patiënten die werden behandeld met Lunsumio. HLH is een levensbedreigend syndroom dat wordt gekenmerkt door koorts, hepatomegalie en cytopenieën. HLH moet worden overwogen als de presentatie van CRS atypisch is of lang duurt. Patiënten moeten worden gecontroleerd op klinische tekenen en symptomen van HLH (zie rubriek 4.2). Bij een vermoeden van HLH moet Lunsumio worden onderbroken en moet behandeling voor HLH worden gestart.

Tumor flare

.

Tumorlysissyndroom (TLS)

TLS is gemeld bij patiënten die Lunsumio kregen (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten voldoende hydratatie krijgen voorafgaand aan de toediening van Lunsumio. Zo nodig moeten patiënten

. Patiënten moeten

tumorlast of snel proliferatieve tumoren en patiënten met een verminderde nierfunctie. De bloedchemie van patiënten moet worden gecontroleerd en afwijkingen moeten onmiddellijk worden behandeld.

Immunisatie

Vaccins met levend en/of levend verzwakt virus mogen niet gelijktijdig met de behandeling van Lunsumio worden gegeven. Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die onlangs een vaccin met levende virussen hebben gekregen.

Patiëntenkaart

De voorschrijver moet de risico's van Lunsumio-behandeling met de patiënt bespreken. De patiënt moet de patiëntenkaart krijgen en geïnstrueerd worden om deze altijd bij zich te dragen. De patiëntenkaart beschrijft de vaak voorkomende symptomen van CRS en ICANS, waaronder instructies over wanneer een patiënt medische hulp moet zoeken.

Hulpstof met bekend effect

Dit geneesmiddel bevat polysorbaat 20. Elke injectieflacon Lunsumio van 1 mg concentraat voor oplossing voor infusie bevat 0,6 mg polysorbaat 20 en elke injectieflacon Lunsumio van 30 mg concentraat voor oplossing voor infusie bevat 18 mg polysorbaat 20, overeenkomend met 0,6 mg/ml. Polysorbaten kunnen allergische reacties veroorzaken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er zijn geen onderzoeken naar interacties uitgevoerd.

Een tijdelijk klinisch relevant effect op CYP450-substraten met een smalle therapeutische breedte (bijv. warfarine, voriconazol, ciclosporine, etc.) kan niet worden uitgesloten, omdat de start van de behandeling met Lunsumio een tijdelijke toename in cytokinespiegels veroorzaakt die remming van CYP450-enzymen kan veroorzaken. Bij het starten van de behandeling met Lunsumio bij patiënten die worden behandeld met CYP450-substraten met een smalle therapeutische breedte, moet therapeutische controle worden overwogen. De dosis van het gelijktijdig gebruikte geneesmiddel moet indien nodig worden aangepast.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met Lunsumio en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste infusie van Lunsumio.

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Lunsumio bij zwangere vrouwen. Er zijn onvoldoende gegevens over reproductietoxiciteit uit dieronderzoeken (zie rubriek 5.3). Lunsumio wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken.

Borstvoeding

Het is niet bekend of mosunetuzumab/metabolieten worden uitgescheiden in humane moedermelk. Een risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling met Lunsumio.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de vruchtbaarheid bij mensen. Er werd geen verminderde functie van mannelijke of vrouwelijke voortplantingsorganen waargenomen in de toxiciteitsonderzoeken van 26 weken met cynomolgusapen bij blootstellingen (AUC) die vergelijkbaar waren met de blootstelling (AUC) van patiënten die de aanbevolen dosis kregen.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Lunsumio heeft grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Vanwege de mogelijkheid van ICANS lopen patiënten die Lunsumio krijgen risico op een verminderd bewustzijn (zie rubriek 4.4). In verband met de mogelijkheid dat ICANS een rol speelt, moeten patiënten worden geadviseerd voorzichtig te zijn tijdens het rijden, fietsen of het bedienen van zware of mogelijk gevaarlijke machines (of dit te vermijden als er sprake is van symptomen).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De bijwerkingen die in deze rubriek worden beschreven, werden geïdentificeerd uit het klinische hoofdonderzoek GO29781 bij patiënten die werden behandeld met de aanbevolen intraveneuze dosis (n = 218) en de aanbevolen subcutane dosis (n = 139). Patiënten hadden folliculair lymfoom (51,8%), diffuus grootcellig B-cellymfoom (26,9%), getransformeerd folliculair lymfoom (9,8%), mantelcellymfoom (7,3%), transformatie van Richter (3,9%) en andere histologieën (0,3%). Het mediane aantal intraveneus ontvangen cycli van Lunsumio was 8 (bereik 1‑17), 37% van de patiënten kreeg 8 cycli en 15% kreeg meer dan 8 cycli tot maximaal 17 cycli.

Patiënten die de aanbevolen intraveneuze dosis (n = 218) en subcutane dosis (n = 139) kregen, worden voor deze veiligheidspopulatie samengevoegd (n = 357). In deze gepoolde veiligheidspopulatie waren de meest voorkomende bijwerkingen (≥ 20%) die werden waargenomen cytokine-release-syndroom (CRS), neutropenie, rash en bovenste-luchtweginfectie. De meest voorkomende ernstige bijwerkingen (≥ 2%) die werden waargenomen waren CRS (17% volgens ASTCT-graderingssysteem), koorts (3%), sepsis (3%), bovenste-luchtweginfectie (3%) en pneumonie (5%). Permanente stopzetting van Lunsumio vanwege een bijwerking kwam voor bij 5,8% (21/357) van de patiënten. Bij patiënten die de aanbevolen intraveneuze dosis kregen (n = 218), was CRS de enige bijwerking die leidde tot stopzetting van de behandeling bij meer dan één patiënt (2 patiënten [0,9%]).

Tabel met lijst van bijwerkingen

De bijwerkingen worden hieronder per MedDRA-systeem/orgaanklasse (SOK) en per frequentiecategorie weergegeven. Frequentiecategorieën worden gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiecategorie worden bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.

Tabel 6 Bijwerkingen die optraden bij patiënten die werden behandeld met Lunsumio

¹ Bovenste-luchtweginfectie omvat bovenste-luchtweginfectie, nasofaryngitis, sinusitis ademhalingsweginfectie, virale bovenste-luchtweginfectie, rinovirusinfectie, virale sinusitis, luchtweginfectie viraal en COVID-19 ² Virale infectie omvat cytomegalovirusinfectie, reactivatie van cytomegalovirusinfectie, reactivatie van de Epstein-Barr-virusinfectie, oftalmische herpes simplex en reactivatie van herpes zoster ³ Urineweginfectie omvat urineweginfectie, pyelonefritis acuut en Escherichia urineweginfectie ⁴ Pneumonie omvat pneumonie en COVID-19-pneumonie

⁵ Onderste-luchtweginfectie omvat onderste-luchtweginfectie en bronchitis

⁶ Sepsis omvat sepsis en septische shock

⁷ Schimmelinfectie omvat Candida sepsis en Pneumocystis jiroveci-pneumonie

⁸ Bacteriële infectie omvat sinusitis bacterieel en bacteriëmie

⁹ Tumor flare omvat tumor flare, pleurale effusie, tumorontsteking en flankpijn

¹⁰ Neutropenie omvat neutropenie en verlaagde neutrofielentelling

¹¹ Trombocytopenie omvat trombocytopenie en verlaagde plaatjestelling

¹² Volgens de American Society for Transplantation and Cellular Therapy

¹³ Hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH) omvat HLH

¹⁴ Hypofosfatemie omvat hypofosfatemie en verlaagd bloed fosfor

¹⁵ Hypokaliëmie omvat hypokaliëmie en verlaagd bloed kalium

¹⁶ Hypomagnesiëmie omvat hypomagnesiëmie en verlaagd bloed magnesium

¹⁷ Hoofdpijn omvat hoofdpijn, migraine en hoofd ongemak

¹⁸ Duizeligheid omvat duizeligheid en vertigo

¹⁹ In overeenstemming met het medische concept van ICANS volgens de American Society for Transplantation and Cellular Therapy en omvat verwardheidstoestand, ICANS, lethargie, encefalopathie, verminderd bewustzijn en geheugen verminderd

²⁰ De frequentieberekening is gebaseerd op aanvullende klinische onderzoeken

²¹ Rash omvat rash, rash erythemateus, exfoliatieve uitslag, rash vlekkerig, rash maculo-papulair, rash pruritus, pustuleuze rash, erytheem, palmerytheem, dermatitis, acneïforme dermatitis, contactdermatitis, palmoplantaire erytrodysesthesie en rash morbilliform

²² Een fatale afloop trad op voor de termen HLH, COVID-19, COVID-19-pneumonie en septische shock bij subcutane injectie met Lunsumio, en voor de termen pneumonie en sepsis bij intraveneuze infusie met Lunsumio

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Cytokine-release-syndroom (CRS)

Bij patiënten die werden behandeld met intraveneuze infusie van Lunsumio trad CRS (ASTCT-graderingssysteem) van elke graad op bij 39% (86/218) van de patiënten, waarbij graad 2 optrad bij 14%, graad 3 optrad bij 2,3% en graad 4 optrad bij 0,5% van de patiënten behandeld met Lunsumio. Bij één patiënt met een voorval van graad 4 trad ook gelijktijdig TLS op, dit was een patiënt met FL in de leukemische fase.

CRS van welke graad dan ook trad op bij 15% van de patiënten na de dosis van cyclus 1, dag 1; bij 5% na de dosis van cyclus 1, dag 8; bij 33% na de dosis van cyclus 1, dag 15; bij 5% na de dosis van cyclus 2; en bij 1% in cyclus 3 en daarna. De mediane tijd tot het ontstaan van CRS vanaf de start van toediening was in cyclus 1 op dag 1: 5 uur (bereik: 1-73 uur), in cyclus 1 op dag 8: 28 uur (bereik: 5-81 uur), in cyclus 1 op dag 15: 25 uur (bereik: 0,1-391 uur) en in cyclus 2 op dag 1: 46 uur (bereik: 12‐82 uur). CRS verdween bij alle patiënten en de mediane duur van CRS-voorvallen was 3 dagen (bereik: 1‐29 dagen).

Van de 86 patiënten die CRS hadden, waren de meest voorkomende symptomen van CRS: koorts (98%), koude rillingen (36%), hypotensie (35%), tachycardie (24%), hypoxie (22%) en hoofdpijn (16%).

Tocilizumab en/of corticosteroïden werden gebruikt om een CRS-voorval te behandelen bij 16% van de patiënten: 6% kreeg alleen tocilizumab, 6% kreeg alleen corticosteroïden en 4% kreeg zowel tocilizumab als corticosteroïden. Van de 10% patiënten die tocilizumab kregen (met of zonder een corticosteroïde), kreeg 86% maar één dosis tocilizumab en 0,5% kreeg niet meer dan twee doses tocilizumab toegediend voor de behandeling van één CRS-voorval. Bij patiënten met CRS van graad 2 kreeg 48% van de patiënten een symptomatische behandeling zonder corticosteroïden of tocilizumab, 18% kreeg alleen tocilizumab, 21% kreeg alleen corticosteroïden en 12% kreeg zowel corticosteroïden als tocilizumab. Patiënten met CRS van graad 3 of graad 4 kregen tocilizumab, corticosteroïden, vasopressoren en/of zuurstofsuppletie. 3% van de patiënten kreeg hypotensie en/of hypoxie zonder koorts na toediening van Lunsumio; 2% van de patiënten kreeg tocilizumab en/of corticosteroïden zonder koorts.

Ziekenhuisopnames als gevolg van CRS traden op bij 21% van de patiënten en de mediane duur van ziekenhuisopname was 5 dagen (bereik: 0-30 dagen).

Neutropenie

Bij patiënten die werden behandeld met een intraveneuze infusie of subcutane injectie van Lunsumio trad neutropenie van elke graad op bij 26,1% (93/357) van de patiënten, waaronder voorvallen van graad 3-4 bij 22,7%. De mediane tijd tot ontstaan van de eerste neutropenie/afname in aantal neutrofielen was 50 dagen (bereik: 1-280 dagen), met een mediane duur van 8 dagen (bereik: 1-487 dagen). Van de 93 patiënten die neutropenie/afname in aantal neutrofielen hadden, kreeg 68% (63/93) G-CSF-behandeling om de voorvallen te behandelen.

Ernstige infecties

Bij patiënten die werden behandeld met een intraveneuze infusie of subcutane injectie van Lunsumio traden ernstige infecties van welke graad dan ook op bij 17% (60/357) van de patiënten. Van deze patiënten kregen vijf (1,4%) gelijktijdig ernstige infecties met neutropenie van graad 3-4. De mediane tijd tot ontstaan van de eerste ernstige infectie was 92 dagen (bereik: 1-408 dagen), met een mediane duur van 15,5 dagen (bereik: 2-174 dagen). Voorvallen van graad 5 traden op bij 2,5% (9/357) van de patiënten, waaronder COVID-19-pneumonie, COVID-19, pneumonie, septische shock en sepsis.

Opportunistische infecties

Bij patiënten die werden behandeld met een intraveneuze infusie of subcutane injectie van Lunsumio traden opportunistische infecties van welke graad dan ook op bij 3.1% (11/357) van de patiënten. Pneumocystis jiroveci-pneumonie werd gemeld bij 5 patiënten (1,4%), waarvan 2 patiënten (0,6%) met voorvallen van graad 3. Cytomegalovirusinfectie/-reactivatie werd gemeld bij 4 patiënten (1,1 %), van wie 2 patiënten (0,6 %) met een reactivatie van cytomegalovirusinfectie van graad 3.

Immuun-effectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom

In een bredere klinische studiepopulatie trad immuun-effectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS) op bij 2,1% (20/949) van de patiënten, 19 patiënten hadden voorvallen van graad 1-2 en 1 patiënt had een voorval van graad 3. De meeste voorvallen traden op tijdens de eerste behandelcyclus. De meeste voorvallen verdwenen. De mediane tijd tot ontstaan vanaf de initiële dosis was 17 dagen (bereik: 1 tot 48 dagen). De mediane duur was 3 dagen (bereik: 1 tot 20 dagen). Immuun-effectorcel-geassocieerde encefalopathie (ICE)-gradering werd niet systematisch uitgevoerd bij de gehele studiepopulatie waarnaar werd verwezen.

Tumor flare

Bij patiënten die werden behandeld met een intraveneuze infusie of subcutane injectie van Lunsumio trad tumor flare (waaronder pleurale effusie en tumorontsteking) op bij 3,1% (11/357) van de patiënten, waaronder 1,4% voorvallen van graad 2 en 1,4% voorvallen van graad 3. De mediane tijd tot ontstaan was 13 dagen (bereik: 2-84 dagen) en de mediane duur was 36 dagen (bereik: 15-105 dagen).

Tumorlysissyndroom (TLS)

Bij patiënten die werden behandeld met een intraveneuze infusie of subcutane injectie van Lunsumio trad TLS op bij 0,6% (2/357) van de patiënten, gelijktijdig met CRS. Eén patiënt met FL die TLS van graad 4 had was in de leukemische fase. TLS ontstond op dag 2 en dag 24 en verdween binnen respectievelijk 3 en 6 dagen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

In geval van overdosering moeten patiënten nauwlettend worden gecontroleerd op bijwerkingen en moet passende symptomatische behandeling worden ingesteld.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen; Overige monoklonale antilichamen en antilichaam geneesmiddelconjugaten, ATC-code: L01FX25

Werkingsmechanisme

Mosunetuzumab is een T-celbindend bispecifiek anti-CD20/CD3-antilichaam gericht tegen B-cellen

Lunsumio veroorzaakte B-celdepletie (gedefinieerd als CD19-B-celtellingen < 5 cellen/ul) na de

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Gerecidiveerd of refractair B-cel non-hodgkinlymfoom

Er werd een open-label multicenteronderzoek met meerdere cohorten (GO29781) uitgevoerd om Lunsumio te evalueren bij patiënten met recidiverend of refractair B-cel-non-Hodgkinlymfoom waarvoor er geen behandeling meer beschikbaar was om de overleving te verbeteren. In het cohort met folliculair lymfoom (FL) (n = 90) moesten patiënten met recidiverend of refractair FL (graad 1-3a) ten minste twee eerdere systemische behandelingen hebben gekregen, waaronder een monoklonaal anti-CD20-antilichaam en een alkylerend middel. Patiënten met FL van graad 3b en patiënten met getransformeerd FL bij aanvang van het onderzoek kwamen niet in aanmerking; patiënten met een voorgeschiedenis van getransformeerd FL maar FL van graad 1-3a bij aanvang van het onderzoek werden opgenomen in het FL-cohort.

In het onderzoek werden patiënten uitgesloten met een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiescore ≥ 2, significante cardiovasculaire ziekte (zoals klasse III- of IV-hartziekte volgens de New York Heart Association, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, instabiele aritmieën of instabiele angina), significante actieve longziekte, verminderde nierfunctie (creatinineklaring [CrCl] < 60 ml/min met verhoogde serumcreatininespiegel), actieve auto-immuunziekte waarvoor immunosuppressieve behandeling nodig is, actieve infecties (d.w.z. chronisch actief EBV, acute of chronische hepatitis C, hepatitis B, hiv), progressieve multifocale leuko-encefalopathie, bestaand of een voorgeschiedenis van CZS-lymfoom of CZS-ziekte, een voorgeschiedenis van macrofaagactivatiesyndroom / hemofagocytaire lymfohistiocytose, eerdere allogene stamceltransplantatie of eerdere orgaantransplantatie.

Patiënten kregen Lunsumio intraveneus in een 21-daagse behandelcyclus, als volgt:

• Cyclus 1, dag 1: 1 mg
• Cyclus 1, dag 8: 2 mg
• Cyclus 1, dag 15: 60 mg
• Cyclus 2, dag 1: 60 mg
• Cyclus 3 en daaropvolgende cycli, dag 1: 30 mg

Het mediane aantal cycli was 8, waarbij 59% 8 cycli kreeg en 18% meer dan 8 cycli tot maximaal 17 cycli kreeg.

De mediane leeftijd was 60 jaar (bereik: 29 tot 90 jaar), waarbij 31% > 65 jaar was en 7,8% ≥ 75 jaar was. 61% was man, 82% was wit, 9% was Aziatisch, 4% was zwart, 100% had een ECOG-prestatiescore van 0 of 1 en 34% van de patiënten had een hoge tumorlast (ten minste één laesie > 6 cm). Het mediane aantal eerdere behandelingen was 3 (bereik: 2-10), waarbij 38% 2 eerdere behandelingen had gekregen, 31% 3 eerdere behandelingen had gekregen en 31% meer dan 3 eerdere behandelingen had gekregen.

Alle patiënten hadden eerdere behandeling gekregen met anti-CD20 en een alkylator, 21% kreeg autologe stamceltransplantatie, 19% kreeg PI3K-remmers, 9% kreeg eerdere behandeling met rituximab plus lenalidomide en 3% kreeg CAR-T-behandelingen. Van de patiënten was 79% refractair voor eerdere behandeling met een monoklonaal anti-CD20-antilichaam en 53% was refractair voor zowel een monoklonaal anti-CD20-antilichaam als een alkylerend middel. Van de patiënten was 69% refractair voor de laatst voorafgaande behandeling en 52% had binnen 24 maanden na de eerste systemische behandeling ziekteprogressie.

Het primaire eindpunt was complete respons (CR) zoals beoordeeld door een onafhankelijke beoordelingsinstelling (IRF) volgens de standaardcriteria voor NHL (Cheson 2007). De resultaten van de werkzaamheid zijn samengevat in tabel 7.

Tabel 7 Samenvatting van de werkzaamheid bij patiënten met recidiverend/refractair FL

BI = betrouwbaarheidsinterval; K-M = Kaplan-Meier; NB = niet bereikt Klinische afkapdatum: 27 augustus 2021.

Hypothesetests werden uitgevoerd op het primaire eindpunt van het door IRF beoordeeld CR-percentage.

¹ DOR wordt gedefinieerd als de tijd vanaf het eerste optreden van een gedocumenteerde PR of CR totdat bij de patiënt een voorval optreedt (gedocumenteerde ziekteprogressie of overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet).

² DOCR wordt gedefinieerd als de tijd vanaf het eerste optreden van een gedocumenteerde CR totdat bij de patiënt een voorval optreedt (gedocumenteerde ziekteprogressie of overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet).

De mediane follow-upduur voor DOR was 14,9 maanden. Aanvullende verkennende werkzaamheidsresultaten omvatten de mediane tijd tot eerste respons (1,4 maanden, bereik: 1,1-8,9) en de mediane tijd tot eerste complete respons (3,0 maanden, bereik: 1,1-18,9).

Immunogeniteit

De immunogeniteit van mosunetuzumab werd geëvalueerd met behulp van een enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Van de 418 ADA-evalueerbare patiënten die een intraveneuze behandeling met alleen Lunsumio kregen in onderzoek GO27981, testte geen van de patiënten positief voor antilichamen tegen mosunetuzumab. Op basis van de beschikbare informatie kon de klinische relevantie van anti-mosunetuzumab-antilichamen niet worden beoordeeld.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om resultaten in te dienen van onderzoek met Lunsumio in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten bij de behandeling van volwassen B-cel neoplasmata (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Voorwaardelijke toelating

Dit geneesmiddel is geregistreerd in het kader van een zogeheten ’voorwaardelijke toelating’. Dit betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht. Het Europees Geneesmiddelenbureau zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel op zijn minst eenmaal per jaar beoordelen en zo nodig deze SmPC aanpassen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetische (PK)-blootstelling aan mosunetuzumab nam ongeveer dosisproportioneel toe over het onderzochte doseringsbereik van 0,05 tot 60 mg. De PK-populatieanalyse na intraveneuze toedieningen van Lunsumio werd beschreven door een PK-model bestaande uit 2 compartimenten met tijdsafhankelijke klaring, die werd geparametriseerd als dalend naar een steady-state-plateau (CL_ss) vanaf een baseline-waarde (CL_base) bij start van de behandeling volgens een tijdelijke halfwaardetijd van 16,3 dagen. Matige tot hoge farmacokinetische variabiliteit voor mosunetuzumab werd waargenomen en gekenmerkt door inter-individuele variabiliteit (IIV) met een variatiecoëfficiënt (CV) variërend van 18% tot 86% voor PK-parameters van mosunetuzumab: IIV werd geschat voor CL_base (CV 63%), centraal distributievolume (CV 31%), perifeer distributievolume (CV 25%), CL_ss (CV 18%) en tijdelijke halfwaardetijd (CV 86%).

Na de eerste twee cycli (d.w.z. 42 dagen) van Lunsumio bereikt de serumconcentratie een gemiddelde maximumconcentratie (C_max) aan het einde van de intraveneuze infusie met Lunsumio van cyclus 2 dag 1: 17,9 μg/ml en een CV van 49,6%. De gemiddelde totale blootstelling (AUC) voor twee cycli (42 dagen) van mosunetuzumab was 126 dagen·mg/ml met een CV van 44,4%.

Absorptie

Lunsumio wordt intraveneus toegediend.

Distributie

De populatieschatting van het centrale distributievolume voor mosunetuzumab was 5,49 l na een intraveneuze infusie van Lunsumio. Omdat mosunetuzumab een antilichaam is, zijn er geen onderzoeken naar eiwitbinding uitgevoerd.

Biotransformatie

De metabole route van mosunetuzumab is niet direct onderzocht. Net als andere eiwitbevattende geneesmiddelen wordt mosunetuzumab naar verwachting via katabole routes afgebroken tot kleine peptiden en aminozuren.

Eliminatie

Op basis van een farmacokinetische populatieanalyse waren de geschatte gemiddelde steady-state-klaring (CLss) en baseline-klaring (CL_base) respectievelijk 1,08 l/dag en 0,584 l/dag. De schatting van de terminale halfwaardetijd was 16,1 dagen bij steady-state op basis van schattingen van het PK populatiemodel. De resultaten verkregen in onderzoek GO29781 geven aan dat de serumconcentratie van mosunetuzumab een C_max bereikt aan het einde van de intraveneuze infusie en op een bi-exponentiële manier afneemt.

Speciale populaties

Ouderen

Leeftijd had geen effect op de farmacokinetiek van mosunetuzumab op basis van een PK-populatieanalyse met patiënten in de leeftijd van 19-96 jaar (n = 439). Er werd geen klinisch relevant verschil waargenomen in de farmacokinetiek van mosunetuzumab voor patiënten in deze leeftijdsgroep.

Lichaamsgewicht

Net als andere therapeutische eiwitten werd lichaamsgewicht positief geassocieerd met de geschatte klaring en het distributievolume van mosunetuzumab. Op basis van blootstelling-responsanalyse en klinische blootstellingsmarges, rekening houdend met de blootstelling van patiënten met een “laag” gewicht (< 50 kg) of “hoog” gewicht (≥ 112 kg), is er echter geen dosisaanpassing vereist op basis van het lichaamsgewicht van de patiënt.

Geslacht

Op basis van PK-populatieanalyse is de steady-state-klaring van mosunetuzumab bij vrouwen marginaal lager (~13%) in vergelijking met mannen. Er is geen dosisaanpassing vereist op basis van geslacht, gebaseerd op blootstelling-responsanalyse.

Ras

Ras (Aziatisch vs. niet-Aziatisch) werd niet geïdentificeerd als een covariabele die de farmacokinetiek van mosunetuzumab beïnvloedt.

Verminderde nierfunctie

Er zijn geen specifieke onderzoeken uitgevoerd om het effect van een verminderde nierfunctie op de farmacokinetiek van mosunetuzumab te bepalen. De renale eliminatie van intacte mosunetuzumab, een monoklonaal IgG-antilichaam, is naar verwachting laag en van klein belang.

De PK-populatieanalyse van mosunetuzumab toonde aan dat creatinineklaring (CrCl) geen invloed heeft op de farmacokinetiek van mosunetuzumab. De farmacokinetiek van mosunetuzumab bij patiënten met licht verminderde nierfunctie (CrCl: 60 tot 89 ml/min, n = 178) of matig verminderde nierfunctie (CrCl: 30 tot 59 ml/min, n = 53) was vergelijkbaar met die bij patiënten met een normale nierfunctie (CrCl ≥ 90 ml/min, n = 200). Farmacokinetische gegevens bij patiënten met ernstig verminderde nierfunctie (CrCl: 15 tot 29 ml/min) zijn beperkt (n = 1), daarom kunnen geen dosisaanbevelingen worden gedaan. Lunsumio is niet onderzocht bij patiënten met een nierziekte in het eindstadium en/of die dialyse ondergaan.

Verminderde leverfunctie

Er zijn geen specifieke onderzoeken uitgevoerd om het effect van een verminderde leverfunctie op de farmacokinetiek van mosunetuzumab te bepalen. IgG's worden voornamelijk geëlimineerd via intracellulair katabolisme en naar verwachting zal een verminderde leverfunctie de klaring van mosunetuzumab niet beïnvloeden.

De PK-populatieanalyse van mosunetuzumab toonde aan dat een verminderde leverfunctie geen invloed heeft op de farmacokinetiek van mosunetuzumab. De farmacokinetiek van mosunetuzumab bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie (totaal bilirubine > ULN tot 1,5 x ULN of ASAT > ULN, n = 53) was vergelijkbaar met die bij patiënten met een normale leverfunctie (n = 384). Het aantal patiënten met een matige verminderde leverfunctie is beperkt (totaal bilirubine > 1,5-3 x ULN, elke ASAT, n = 2) en er zijn geen patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie onderzocht.

Pediatrische patiënten

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om de farmacokinetiek van mosunetuzumab te onderzoeken bij pediatrische patiënten (< 18 jaar oud).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Systemische toxiciteit

Belangrijke niet-klinische gegevens over mosunetuzumab die werden geïdentificeerd in toxiciteitsonderzoeken met enkelvoudige en herhaalde dosering tot een duur van 26 weken, omvatten: tijdelijke CRS na toediening, voornamelijk beperkt tot de eerste dosis; vasculaire/perivasculaire ontstekingscelinfiltraten die zich voornamelijk in het CZS bevonden en in zeldzame gevallen in andere organen en die waarschijnlijk secundair waren aan cytokineafgifte en immuuncelactivatie; en verhoogde gevoeligheid voor infectie na chronische dosering als gevolg van aanhoudende B-celdepletie.

Alle bevindingen werden beschouwd als farmacologisch-gemedieerde effecten en waren reversibel. Uit alle onderzoeken kwam één geval van convulsie voor bij een dier bij blootstellingen hoger dan de blootstelling van patiënten die de aanbevolen dosis van Lunsumio volgens het aanbevolen schema kregen in onderzoek GO29781, namelijk 3,3 keer de gemiddelde maximumconcentratie (C_max) en 1,8 keer de oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve (AUC) (gemiddelde tijd over 7 dagen).

Verminderde vruchtbaarheid

Een beoordeling van de mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen werd gedaan in een 26-weken durend onderzoek naar chronische toxiciteit bij seksueel volwassen cynomolgusapen, die een intraveneuze infusie kregen. Mosunetuzumab had geen effect op mannelijke of vrouwelijke voortplantingsorganen bij blootstellingen (AUC) vergelijkbaar met de blootstelling (AUC) van patiënten die de aanbevolen dosis kregen.

Reproductietoxiciteit

Er is geen onderzoek naar ontwikkelingstoxiciteit bij dieren uitgevoerd met mosunetuzumab. Op basis van lage overdracht van antilichamen via de placenta tijdens het eerste trimester, beschikbare gegevens over het werkingsmechanisme van mosunetuzumab en de gegevens over de klasse van anti-CD20-antilichamen, is het risico op teratogeniteit laag. Onderzoeken met mosunetuzumab bij niet-zwangere dieren hebben aangetoond dat langdurige B-celdepletie kan leiden tot een verhoogd risico op opportunistische infectie, die tot verlies van de foetus kan leiden. Tijdelijke CRS die geassocieerd is met de toediening van Lunsumio kan ook schadelijk zijn voor de zwangerschap.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

L-histidine

L-methionine

Azijnzuur (pH-aanpassing)

Sucrose

Polysorbaat 20 (E 432)

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

• Lunsumio mag niet gemengd worden met, of niet toegediend worden via dezelfde infuuslijn als, andere geneesmiddelen.

• Gebruik geen andere oplosmiddelen dan een natriumchlorideoplossing voor injectie van

  9 mg/ml (0,9%) of 4,5 mg/ml (0,45%) om Lunsumio te verdunnen, aangezien het gebruik ervan niet is onderzocht.

• Er zijn geen onverenigbaarheden waargenomen tussen Lunsumio en infuuszakken waarvan de materialen die in contact komen met het product gemaakt zijn van polyvinylchloride (PVC) of polyolefines (PO) zoals polyethyleen (PE) en polypropyleen (PP). Daarnaast zijn er geen onverenigbaarheden waargenomen met infusiesets of infusiehulpmiddelen waarvan de materialen die in contact komen met het product gemaakt zijn van PVC, PE, polyurethaan (PUR), polybutadieen (PBD), siliconen, acrylonitril-butadieen-styreen (ABS), polycarbonaat (PC), polyether-urethaan (PEU), gefluoreerd ethyleenpropyleen (FEP) of polytetrafluorethyleen (PTFE), of met een filtermembraan van een druppelkamer, samengesteld uit polyamide (PA).
• Gebruik geen in-linefilter.

6.3 Houdbaarheid

Ongeopende injectieflacon

3 jaar

Verdunde oplossing

De chemische en fysische stabiliteit van de bereide oplossing voor infusie is aangetoond gedurende 24 uur bij 2°C–8°C en 24 uur bij 9°C–30°C.

Uit microbiologisch oogpunt moet de bereide oplossing voor infusie onmiddellijk worden gebruikt. Indien niet onmiddellijk gebruikt, zijn de bewaartermijnen en -condities tijdens het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zijn normaal gesproken niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C, tenzij de verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C–8°C).

Niet in de vriezer bewaren.

Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Voor bewaarcondities na verdunning van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

1 mg concentraat voor oplossing voor infusie

Injectieflacon van type I-glas met een fluorhars gelamineerde rubberen stop en een aluminium verzegeling met een donkergrijze plastic flip-offdop die 1 mg concentraat voor oplossing voor infusie bevat.

Verpakking van één injectieflacon.

30 mg concentraat voor oplossing voor infusie

Injectieflacon van type I-glas met een fluorhars gelamineerde rubberen stop en een aluminium verzegeling met een lichtblauwe plastic flip-offdop die 30 mg concentraat voor oplossing voor infusie bevat.

Verpakking van één injectieflacon.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Algemene voorzorgsmaatregelen

Om medicatiefouten te voorkomen, controleer de injectieflaconetiketten om er zeker van te zijn dat het geneesmiddel dat bereid en toegediend wordt Lunsumio voor intraveneuze infusie is en niet Lunsumio voor subcutane injectie.

Lunsumio bevat geen conserveringsmiddel en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig toediening. De juiste aseptische techniek tijdens het hanteren van dit geneesmiddel moet worden gevolgd. Niet schudden.

Instructies voor verdunning

Lunsumio moet voorafgaand aan toediening met een aseptische techniek worden verdund door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg in een PVC-infuuszak of infuuszak met polyolefine (PO), zoals polyethyleen (PE) en polypropyleen, met natriumchlorideoplossing voor injectie van 9 mg/ml (0,9%) of 4,5 mg/ml (0,45%).

Gebruik een steriele naald en spuit om Lunsumio te bereiden. Gooi alle ongebruikte materialen weg.

Tijdens intraveneuze toediening moet een aparte infuuslijn worden gebruikt.

Gebruik geen in-linefilter om Lunsumio toe te dienen.

Druppelkamerfilters kunnen worden gebruikt om Lunsumio toe te dienen.

Voorbereiding voor infusie

1. 1.

   Trek een volume natriumchlorideoplossing voor injectie van 9 mg/ml (0,9%) of 4,5 mg/ml

   (0,45%) uit de infuuszak op, dat gelijk is aan het volume Lunsumio dat nodig is voor de patiënt volgens onderstaande tabel 8 en gooi dit weg.

2. 2. Trek met een steriele spuit het vereiste volume Lunsumio op uit de injectieflacon en verdun dit in de infuuszak. Gooi het ongebruikte geneesmiddel, dat is achtergebleven in de injectieflacon, weg.

Tabel 8 Verdunning van Lunsumio

1. 3. Meng de infuuszak voorzichtig door de zak langzaam om te keren. Niet schudden.
2. 4. Inspecteer de infuuszak op deeltjes en gooi deze weg indien deeltjes aanwezig zijn.
3. 5. Breng het sticker-etiket van de bijsluiter aan op de infuuszak.

Voor de bewaarcondities van de infuuszakken, zie rubriek 6.3.

Verwijdering

Het vrijkomen van geneesmiddelen in het milieu moet tot een minimum worden beperkt. Geneesmiddelen mogen niet via afvalwater worden afgevoerd en verwijdering via huishoudelijk afval moet worden vermeden.

De volgende punten moeten strikt worden opgevolgd met betrekking tot het gebruik en de verwijdering van spuiten en andere scherpe hulpmiddelen:

• Naalden en spuiten mogen nooit opnieuw worden gebruikt.
• Plaats alle gebruikte naalden en spuiten in een (niet-doorprikbare) naaldencontainer.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Roche Registratie GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Duitsland

8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/22/1649/001

EU/1/22/1649/002

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 3 juni 2022

Datum van laatste verlenging: 21 mei 2026

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Lunsumio 5 mg oplossing voor injectie

Lunsumio 45 mg oplossing voor injectie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Lunsumio 5 mg oplossing voor injectie

Elke injectieflacon bevat 5 mg mosunetuzumab in 0,5 ml in een concentratie van 10 mg/ml.

Lunsumio 45 mg oplossing voor injectie

Elke injectieflacon bevat 45 mg mosunetuzumab in 1 ml in een concentratie van 45 mg/ml.

Hulpstof met bekend effect

Elke injectieflacon van 5 mg bevat 0,3 mg polysorbaat 20.

Elke injectieflacon van 45 mg bevat 0,6 mg polysorbaat 20.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie.

Heldere, kleurloze tot enigszins bruingele vloeistof zonder conserveringsmiddel en met een pH van 5,8. De osmolaliteit van de 5 mg mosunetuzumab is 260‑360 mOsm/kg en de osmolaliteit van de 45 mg mosunetuzumab is 275‑375 mOsm/kg.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Lunsumio is als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met recidiverend of refractair folliculair lymfoom (FL) die ten minste twee eerdere systemische behandelingen hebben gekregen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Lunsumio mag alleen worden toegediend onder toezicht van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg die ervaren is in het gebruik van middelen tegen kanker, in een omgeving met passende medische ondersteuning om ernstige reacties zoals cytokine-release-syndroom (CRS) en immuun-effectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS) te behandelen (zie hieronder en rubriek 4.4).

Het is van belang om de etikettering op het product te controleren om er zeker van te zijn dat de juiste formulering (intraveneus of subcutaan) aan de patiënt gegeven wordt en overeenkomt met hetgeen voorgeschreven is aan de patiënt. De subcutane formulering van Lunsumio is niet bedoeld voor intraveneuze toediening en mag alleen via een subcutane injectie worden toegediend.

Dosering

Profylaxe en premedicatie

Lunsumio subcutane injectie moet worden toegediend aan goed gehydrateerde patiënten.

Tabel 1 geeft details over aanbevolen premedicatie voor CRS.

Tabel 1 Premedicatie toe te dienen aan patiënten vóór subcutane injectie met Lunsumio

^a Antihistaminica en antipyretica zijn optioneel in cyclus 1 en daaropvolgende cycli

De aanbevolen dosis Lunsumio subcutane injectie voor elke cyclus van 21 dagen wordt beschreven in tabel 2.

Tabel 2 Dosis van Lunsumio subcutane injectie voor patiënten met recidiverend of refractair folliculair lymfoom

Duur van de behandeling

Lunsumio subcutane injectie moet gedurende 8 cycli worden toegediend, tenzij een patiënt onaanvaardbare toxiciteit of ziekteprogressie ervaart.

Uitgestelde of gemiste dosis

Tabel 3 Aanbevelingen voor het hervatten van de behandeling met subcutane injectie met Lunsumio na uitstel van dosering

*Dien premedicatie toe volgens cyclus 1

Opmerking: alle verwijzingen naar cyclus en dag hebben betrekking op de nominale cyclus en dag.

Dosisaanpassing

Bij patiënten die reacties van graad 3 of 4 ervaren (bijv. ernstige infectie, tumor flare, tumorlysissyndroom) moet tijdelijk de behandeling worden gestopt totdat de symptomen zijn verdwenen (zie rubriek 4.4).

Cytokine-release-syndroom

CRS moet worden geïdentificeerd op basis van klinische presentatie (zie rubriek 4.4). Patiënten moeten worden onderzocht en behandeld voor andere oorzaken van koorts, hypoxie en hypotensie, zoals infecties/sepsis. Als CRS wordt vermoed, moeten patiënten worden behandeld volgens de aanbevelingen in tabel 4.

Tabel 4 Gradering¹ en management van CRS

¹ ASTCT = American Society for Transplantation and Cellular Therapy. Premedicatie kan koorts maskeren, volg daarom deze behandelrichtlijnen als klinische presentatie consistent is met CRS ² Als CRS refractair is voor behandeling, overweeg dan andere oorzaken, waaronder hemofagocytaire lymfohistiocytose

³ Dexamethason (of equivalent) moet elke 6 uur oraal worden toegediend in een dosis van 10 mg tot klinische verbetering

⁴ In onderzoek GO29781 werd tocilizumab in een dosis van 8 mg/kg intraveneus toegediend om CRS te behandelen, waarbij 800 mg per infuus niet werd overschreden

⁵ Als er na de eerste dosis geen klinische verbetering optreedt in de symptomen van CRS, kan ten minste 8 uur later een tweede dosis intraveneus tocilizumab 8 mg/kg worden toegediend (maximaal 2 doses per CRS-voorval). Binnen elke behandelperiode van 6 weken met Lunsumio subcutane injectie mag het totale aantal doses tocilizumab niet meer zijn dan 3 doses

⁶ Low-flowzuurstof wordt gedefinieerd als zuurstof toegediend als < 6 l/minuut ⁷ Zie tabel 1 voor aanvullende informatie

⁸ High-flowzuurstof wordt gedefinieerd als zuurstof toegediend als ≥ 6 l/minuut ⁹ Riegler L et al. (2019)

Gradering en management van immuun-effectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS)

ICANS moeten worden geïdentificeerd op basis van klinische presentatie (zie rubriek 4.4). Sluit andere oorzaken van neurologische symptomen uit. Als ICANS wordt vermoed, moet dit worden behandeld volgens de aanbevelingen in tabel 5.

Tabel 5 Immuun-effectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS)

^a Consensus Grading Criteria van de American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT).

^b Als de patiënt te ontwaken is en in staat is om een beoordeling van immuun-effectorcellen geassocieerde encefalopathie (ICE) uit te voeren, beoordeel dan: oriëntatie (gericht op jaar, maand, stad, ziekenhuis = 4 punten); benaming (benoem 3 objecten, bijv. wijs naar de klok, pen, knop = 3 punten); opdrachten uitvoeren (bijv. "steek 2 vingers op" of "sluit je ogen en steek je tong uit" = 1 punt); schrijven (vermogen om een standaardzin te schrijven = 1 punt); en concentratievermogen (tel terug vanaf 100 met tientallen = 1 punt). Als de patiënt niet kan worden gewekt en geen ICE-beoordeling kan uitvoeren (graad 4 ICANS) = 0 punten. ^c Overweeg het type neurologische toxiciteit voordat u besluit om Lunsumio subcutane injectie niet toe te dienen.

^d Zie ‘Uitgestelde of gemiste dosering’ voor richtlijnen over het hervatten van Lunsumio subcutane injectie na uitstel van de dosering.

^e Baten/risico evalueren alvorens Lunsumio subcutane injectie te hervatten.

Speciale populaties

Ouderen

Er is geen dosisaanpassing van Lunsumio subcutane injectie nodig bij patiënten ≥ 65 jaar (zie rubriek 5.2).

Verminderde nierfunctie

Lunsumio subcutane injectie is niet onderzocht bij patiënten met ernstig verminderde nierfunctie. Dosisaanpassingen worden niet noodzakelijk geacht bij patiënten met licht tot matig verminderde nierfunctie op basis van farmacokinetiek (zie rubriek 5.2).

Verminderde leverfunctie

Lunsumio subcutane injectie is niet onderzocht bij patiënten met verminderde leverfunctie. Dosisaanpassingen worden niet noodzakelijk geacht op basis van farmacokinetiek (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Lunsumio subcutane injectie bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Wijze van toediening

De doses van 5 mg en 45 mg mogen alleen als subcutane injectie worden toegediend. De injectie moet subcutaan worden toegediend in het weefsel van de buik of dij, waarbij de injectieplaats bij elke dosis moet worden veranderd en nooit op plaatsen waar de huid tatoeages, moedervlekken of littekens heeft of op plaatsen waar de huid rood, gekneusd, gevoelig, hard of beschadigd is.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Cytokine-release-syndroom (CRS)

CRS, waaronder levensbedreigende reacties, zijn opgetreden bij patiënten die Lunsumio subcutane injectie kregen (zie rubriek 4.8). Tekenen en symptomen waren onder meer koorts, hypotensie en hypoxie. CRS-voorvallen traden voornamelijk op in cyclus 1 en werden met name geassocieerd met de dosis die op dag 1 en dag 8 werd toegediend. De vaakst gemelde tekenen en symptomen van CRS bij ≥ 10% van de patienten die werden behandeld met Lunsumio subcutane injectie en die CRS-voorvallen van elke graad volgens ASTCT 2019 (36 patienten) waren koorts, hypotensie, hypoxie, koude rillingen, tachycardie en hoofdpijn.

Patiënten moeten ten minste tot en met cyclus 1 premedicatie krijgen met corticosteroïden, antipyretica en antihistaminica. Patiënten moeten voldoende hydratatie krijgen voorafgaand aan de toediening van Lunsumio subcutane injectie. Patiënten moeten op tekenen van CRS worden gecontroleerd. Patiënten moet worden geadviseerd om onmiddellijk medische hulp in te roepen als zich op enig moment symptomen van CRS voordoen. Behandeling moet worden ingesteld met ondersteunende zorg, tocilizumab en/of corticosteroïden zoals aangegeven (zie rubriek 4.2).

Ernstige infecties

Ernstige infecties zoals pneumonie, bacteriëmie, sepsis, septische shock en opportunistische infecties zijn opgetreden bij patiënten die Lunsumio subcutane injectie kregen, waarvan sommige levensbedreigende of fatale voorvallen waren (zie rubriek 4.8). Febriele neutropenie werd waargenomen bij patiënten na Lunsumio subcutane injectie. Er zijn gevallen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) gemeld bij patiënten die CD20-gerichte monoklonale antilichamen kregen, waaronder CD3-CD20 bispecifieke antilichamen.

Lunsumio subcutane injectie mag niet worden toegediend bij aanwezigheid van actieve infecties. Voorzichtigheid is geboden bij het overwegen van het gebruik van Lunsumio subcutane injectie bij patiënten met een voorgeschiedenis van terugkerende of chronische infecties (bijv. chronisch, actief Epstein-Barr-virus), met onderliggende aandoeningen waardoor zij vatbaar kunnen zijn voor infecties, of die een eerdere significante immunosuppressieve behandeling hebben gehad. Zo nodig moeten patiënten profylactisch antibacteriële, antivirale en/of antischimmelmiddelen toegediend krijgen. Patiënten moeten op tekenen van infectie worden gecontroleerd voorafgaand aan en na toediening van Lunsumio subcutane injectie en op gepaste wijze worden behandeld. In geval van febriele neutropenie, moeten patiënten worden gecontroleerd op een infectie en worden behandeld met antibiotica, vloeistoffen en andere ondersteunende zorg volgens de lokale richtlijnen. Patiënten moeten worden gecontroleerd op nieuwe of toenemende neurologische toxiciteiten. Als er tijdens de behandeling met Lunsumio neurologische symptomen optreden die wijzen op PML, moet de behandeling met Lunsumio worden gestaakt en moeten de juiste diagnostische en therapeutische maatregelen worden gestart, waaronder het raadplegen van een neuroloog.

Immuun-effectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS)

ICANS is opgetreden bij patiënten die Lunsumio subcutane injectie kregen, waaronder ernstige en levensbedreigende reacties. De opkomst van ICANS kan gelijktijdig zijn met CRS, na het verdwijnen van CRS, of bij afwezigheid van CRS. Manifestaties van ICANS gerapporteerd in klinische studies omvatten verwarde toestand, lethargie, encefalopathie, verminderd bewustzijn en geheugenstoornissen. De meeste gevallen traden op tijdens cyclus 1.

Patiënten moeten na toediening van Lunsumio subcutane injectie worden gecontroleerd op symptomen van ICANS. Patiënten moeten worden geadviseerd om onmiddellijk medische hulp te zoeken als er op enig moment tekenen of symptomen optreden (zie de patiëntenkaart hieronder).

Patiënten moeten worden geadviseerd voorzichtig te zijn tijdens het autorijden, fietsen of het gebruik van zware of mogelijk gevaarlijke machines (of dit te vermijden als er sprake is van symptomen) (zie rubriek 4.7).

Bij de eerste tekenen of symptomen van ICANS, behandelen volgens de ICANS-aanbevelingen in tabel 5. Behandeling met Lunsumio subcutane injectie moet worden onderbroken of permanent worden gestaakt zoals aanbevolen.

Hemofagocytaire lymfohistiocytose

Hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH), waaronder fatale gevallen, is gemeld bij patiënten die werden behandeld met Lunsumio. HLH is een levensbedreigend syndroom dat wordt gekenmerkt door koorts, hepatomegalie en cytopenieën. HLH moet worden overwogen als de presentatie van CRS atypisch is of lang duurt. Patiënten moeten worden gecontroleerd op klinische tekenen en symptomen van HLH (zie rubriek 4.2). Bij een vermoeden van HLH moet Lunsumio worden onderbroken en moet behandeling voor HLH worden gestart.

Tumor flare

subcutane injectie (zie

subcutane injectie.

subcutane injectie moeten worden gecontroleerd en onderzocht op tumor

Tumorlysissyndroom (TLS)

TLS is gemeld bij patiënten die Lunsumio subcutane injectie kregen (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten voldoende hydratatie krijgen voorafgaand aan de toediening van Lunsumio subcutane injectie.

moeten patiënten profylactisch antihyperurikemische middelen (bijv. allopurinol,

patiënten met een verminderde nierfunctie. De bloedchemie van patiënten moet worden gecontroleerd en afwijkingen moeten onmiddellijk worden behandeld.

Immunisatie

Vaccins met levend en/of levend verzwakt virus mogen niet gelijktijdig met de behandeling van Lunsumio subcutane injectie worden gegeven. Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die onlangs een vaccin met levende virussen hebben gekregen.

Patiëntenkaart

De voorschrijver moet de risico’s van behandeling met Lunsumio met de patiënt bespreken. De patiënt moet de patiëntenkaart krijgen en geïnstrueerd worden om deze altijd bij zich te dragen. De patiëntenkaart beschrijft de vaak voorkomende symptomen van CRS en ICANS, waaronder instructies over wanneer een patiënt medische hulp moet zoeken.

Hulpstof met bekend effect

Dit geneesmiddel bevat polysorbaat 20. Elke injectieflacon Lunsumio van 5 mg oplossing voor injectie bevat 0,3 mg polysorbaat 20 en elke injectieflacon Lunsumio van 45 mg oplossing voor injectie bevat 0,6 mg polysorbaat 20 overeenkomend met 0,6 mg/ml.

Polysorbaten kunnen allergische reacties veroorzaken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er zijn geen onderzoeken naar interacties uitgevoerd.

Een tijdelijk klinisch relevant effect op CYP450-substraten met een smalle therapeutische breedte (bijv. warfarine, voriconazol, ciclosporine, etc.) kan niet worden uitgesloten, omdat de start van de behandeling met Lunsumio subcutane injectie een tijdelijke toename in cytokinespiegels veroorzaakt die remming van CYP450-enzymen kan veroorzaken. Bij het starten van de behandeling met Lunsumio subcutane injectie bij patiënten die worden behandeld met CYP450-substraten met een smalle therapeutische breedte, moet therapeutische controle worden overwogen. De dosis van het gelijktijdig gebruikte geneesmiddel moet indien nodig worden aangepast.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met Lunsumio subcutane injectie en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste Lunsumio subcutane injectie.

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Lunsumio subcutane injectie bij zwangere vrouwen. Er zijn onvoldoende gegevens over reproductietoxiciteit uit dieronderzoeken (zie rubriek 5.3). Lunsumio subcutane injectie wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken.

Borstvoeding

Het is niet bekend of mosunetuzumab/metabolieten worden uitgescheiden in humane moedermelk. Een risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling met Lunsumio subcutane injectie.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de vruchtbaarheid bij mensen. Er werd geen verminderde functie van mannelijke of vrouwelijke voortplantingsorganen waargenomen in de toxiciteitsonderzoeken van 26 weken met cynomolgusapen bij blootstellingen (AUC) die vergelijkbaar waren met de blootstelling (AUC) van patiënten die de aanbevolen dosis kregen.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Lunsumio subcutane injectie heeft grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Vanwege de mogelijkheid van ICANS lopen patiënten die Lunsumio subcutane injectie krijgen risico op een verminderd bewustzijn (zie rubriek 4.4). In verband met de mogelijkheid dat ICANS een rol speelt, moeten patiënten worden geadviseerd voorzichtig te zijn tijdens het rijden, fietsen of het bedienen van zware of mogelijk gevaarlijke machines (of dit te vermijden als er sprake is van symptomen).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De bijwerkingen die in deze rubriek worden beschreven, werden geïdentificeerd uit het klinische hoofdonderzoek GO29781 bij patiënten die werden behandeld met de aanbevolen intraveneuze dosis (n = 218) en de aanbevolen subcutane dosis (n = 139). Patiënten hadden folliculair lymfoom (51,8%), diffuus grootcellig B-cellymfoom (26,9%), getransformeerd folliculair lymfoom (9,8%), mantelcellymfoom (7,3%), transformatie van Richter (3,9%) en andere histologieën (0,3%). Het mediane aantal subcutaan ontvangen cycli van Lunsumio was 8 (bereik 1‑17), 47,5% van de patiënten kreeg 8 cycli en 16,6% kreeg meer dan 8 cycli tot maximaal 17 cycli.

Patiënten die de aanbevolen intraveneuze dosis (n = 218) en subcutane dosis (n = 139) kregen, worden voor deze veiligheidspopulatie samengevoegd (n = 357). In deze gepoolde veiligheidspopulatie waren de meest voorkomende bijwerkingen (≥ 20%) die werden waargenomen cytokine-release-syndroom, neutropenie, rash en bovenste-luchtweginfectie en injectieplaatsreacties bij patiënten die werden behandeld met subcutane mosunetuzumab. De vaakst voorkomende ernstige bijwerkingen (≥ 2%) die werden waargenomen, waren CRS (17% volgens het ASTCT-beoordelingssysteem), koorts (3%), sepsis (3%), bovenste-luchtweginfectie (3%) en pneumonie (5%). Permanente stopzetting van Lunsumio vanwege een bijwerking kwam voor bij 5,8% (21/357) van de patiënten. Bij patiënten die de aanbevolen subcutane dosis kregen (n = 139), waren de bijwerkingen die leidden tot stopzetting bij meer dan één patiënt COVID-19 1,4% (2/139) en COVID-19-pneumonie 3,6% (5/139).

Tabel met lijst van bijwerkingen

De bijwerkingen worden hieronder per MedDRA-systeem/orgaanklasse (SOK) en per frequentiecategorie weergegeven. Frequentiecategorieën worden gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiecategorie worden bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.

Tabel 6 Bijwerkingen die optraden bij patiënten die werden behandeld met Lunsumio

¹ Bovenste-luchtweginfectie omvat bovenste-luchtweginfectie, nasofaryngitis, sinusitis, ademhalingsweginfectie, virale bovenste-luchtweginfectie, rinovirusinfectie, virale sinusitis, luchtweginfectie viraal en COVID-19 ² Virale infectie omvat cytomegalovirusinfectie, reactivatie van cytomegalovirusinfectie, reactivatie van de Epstein-Barr-virusinfectie, oftalmische herpes simplex en reactivatie van herpes zoster ³ Urineweginfectie omvat urineweginfectie, pyelonefritis acuut en Escherichia urineweginfectie ⁴ Pneumonie omvat pneumonie en COVID-19-pneumonie

⁵ Onderste-luchtweginfectie omvat onderste-luchtweginfectie en bronchitis

⁶ Sepsis omvat sepsis en septische shock

⁷ Schimmelinfectie omvat Candida sepsis en Pneumocystis jiroveci-pneumonie

⁸ Bacteriële infectie omvat sinusitis bacterieel en bacteriëmie

⁹ Tumor flare omvat tumor flare, pleurale effusie, tumorontsteking en flankpijn

¹⁰ Neutropenie omvat neutropenie en verlaagde neutrofielentelling

¹¹ Trombocytopenie omvat trombocytopenie en verlaagde plaatjestelling

¹² Volgens de American Society for Transplantation and Cellular Therapy

¹³ Hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH) omvat HLH

¹⁴ Hypofosfatemie omvat hypofosfatemie en verlaagd bloed fosfor

¹⁵ Hypokaliëmie omvat hypokaliëmie en verlaagd bloed kalium

¹⁶ Hypomagnesiëmie omvat hypomagnesiëmie en verlaagd bloed magnesium

¹⁷ Hoofdpijn omvat hoofdpijn, migraine en hoofd ongemak

¹⁸ Duizeligheid omvat duizeligheid en vertigo

¹⁹ In overeenstemming met het medische concept van ICANS volgens de American Society for Transplantation and Cellular Therapy en omvat verwardheidstoestand, ICANS, lethargie, encefalopathie, verminderd bewustzijn en geheugen verminderd

²⁰ De frequentieberekening is gebaseerd op aanvullende klinische onderzoeken

²¹ Rash omvat rash, rash erythemateus, exfoliatieve uitslag, rash vlekkerig, rash maculo-papulair, rash pruritus, pustuleuze rash, erytheem, palmerytheem, dermatitis, acneïforme dermatitis, contactdermatitis, palmoplantaire erytrodysesthesie en rash morbilliform

²² Een fatale afloop trad op voor de termen HLH, COVID-19, COVID-19-pneumonie en septische shock bij subcutane injectie met Lunsumio, en voor de termen pneumonie en sepsis bij intraveneuze infusie met Lunsumio

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Cytokine-release-syndroom (CRS)

CRS (ASTCT-graderingssysteem) van elke graad trad op bij 26% (36/139) van de patiënten, waarbij graad 2 bij 7,2% optrad en graad 3 bij 1,4% van de patiënten die werden behandeld met Lunsumio subcutane injectie.

CRS van elke graad trad op bij 15,8% van de patiënten na de dosis op dag 1 van cyclus 1; 11,7% na de dosis op dag 8 van cyclus 1; 2,2% na de dosis op dag 15 van cyclus 1, 0,8% trad op bij patiënten na cyclus 2 en 0% in cyclus 3 en daarna. De mediane tijd tot het begin van CRS vanaf het begin van de toediening op dag 1 van cyclus 1 was 17,62 uur (bereik: 7,2‑33,4 uur), op dag 8 van cyclus 1 was 51,5 uur (bereik: 30,3‑112,5 uur), op dag 15 van cyclus 1 was 46,7 uur (bereik: 23,2‑61,5 uur) en op dag 1 van cyclus 2 was 34,85 uur (bereik: 34,8‑34,8 uur). CRS verdween bij alle patiënten en de mediane duur van CRS-voorvallen was 2 dagen (bereik: 1‑15 dagen).

Van de 36 patiënten die CRS kregen, waren de vaakst voorkomende tekenen en symptomen van CRS koorts (97,2%), hypotensie (22%), hypoxie (19,4%), koude rillingen (13,9%), hoofdpijn (11,1%) en tachycardie (11,1%).

Tocilizumab en/of corticosteroïden werden gebruikt om een CRS-voorval bij 12% van de patiënten te behandelen: 5,7% kreeg alleen tocilizumab, 4,3% kreeg alleen corticosteroïden en 1,4% kreeg zowel tocilizumab als corticosteroïden. Patiënten met CRS van graad 3 kregen tocilizumab, corticosteroïden, vasopressoren en/of zuurstofsuppletie.

Ziekenhuisopnames als gevolg van CRS traden op bij 11,5% van de patiënten en de mediane duur van ziekenhuisopname voor ernstige CRS-voorvallen was 4,0 dagen (bereik: 1‑34 dagen).

Neutropenie

Bij patiënten die werden behandeld met een intraveneuze infusie of subcutane injectie van Lunsumio trad neutropenie van elke graad op bij 26,1% (93/357) van de patiënten, waaronder voorvallen van graad 3‑4 bij 22,7%. De mediane tijd tot ontstaan van de eerste neutropenie/afname in aantal neutrofielen was 50 dagen (bereik: 1‑280 dagen), met een mediane duur van 8 dagen (bereik: 1‑487 dagen). Van de 93 patiënten die neutropenie/afname in aantal neutrofielen hadden, kreeg 68% (63/93) G-CSF-behandeling om de voorvallen te behandelen.

Ernstige infecties

Bij patiënten die werden behandeld met intraveneuze infusie of subcutane injectie van Lunsumio traden ernstige infecties van welke graad dan ook op bij 17% (60/357) van de patiënten. Van deze patiënten kregen vijf (1,4%) gelijktijdig ernstige infecties met neutropenie van graad 3‑4. De mediane tijd tot het ontstaan van de eerste ernstige infectie was 92 dagen (bereik: 1‑408 dagen), met een mediane duur van 15,5 dagen (bereik: 2‑174 dagen). Voorvallen van graad 5 traden op bij 2,5% (9/357) van de patiënten, waaronder COVID-19-pneumonie, COVID-19, pneumonie, septische shock en sepsis.

Opportunistische infecties

Bij patiënten die werden behandeld met een intraveneuze infusie of subcutane injectie van Lunsumio traden opportunistische infecties van welke graad dan ook op bij 3.1% (11/357) van de patiënten. Pneumocystis jiroveci-pneumonie werd gemeld bij 5 patiënten (1,4%), waarvan 2 patiënten (0,6%) met voorvallen van graad 3. Cytomegalovirusinfectie/-reactivatie werd gemeld bij 4 patiënten (1,1 %), van wie 2 patiënten (0,6 %) met een reactivatie van cytomegalovirusinfectie van graad 3.

Immuun-effectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom

In een bredere klinische studiepopulatie trad immuun-effectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS) op bij 2,1% (20/949) van de patiënten, 19 patiënten hadden voorvallen van graad 1-2 en 1 patiënt had een voorval van graad 3. De meeste voorvallen traden op tijdens de eerste behandelcyclus. De meeste voorvallen verdwenen. De mediane tijd tot ontstaan vanaf de initiële dosis was 17 dagen (bereik: 1 tot 48 dagen). De mediane duur was 3 dagen (bereik: 1 tot 20 dagen). Immuun-effectorcel-geassocieerde encefalopathie (ICE)-gradering werd niet systematisch uitgevoerd bij de gehele studiepopulatie waarnaar werd verwezen.

Tumor flare

Bij patiënten die werden behandeld met intraveneuze infusie of subcutane injectie van Lunsumio, trad tumor flare (waaronder pleurale effusie en tumorontsteking) op bij 3,1% (11/357) van de patiënten, waaronder 1,4% voorvallen van graad 2 en 1,4% voorvallen van graad 3. De mediane tijd tot ontstaan was 13 dagen (bereik: 2‑84 dagen) en de mediane duur was 36 dagen (bereik: 15‑105 dagen).

Tumorlysissyndroom (TLS)

Bij patiënten die werden behandeld met een intraveneuze infusie of subcutane injectie van Lunsumio, trad TLS op bij 0,6% (2/357) van de patiënten, gelijktijdig met CRS. Eén patiënt met FL die TLS van graad 4 had was in de leukemische fase. TLS ontstond op dag 2 en dag 24 en verdween binnen respectievelijk 3 en 6 dagen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

In geval van overdosering moeten patiënten nauwlettend worden gecontroleerd op bijwerkingen en moet passende symptomatische behandeling worden ingesteld.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen; Overige monoklonale antilichamen en antilichaam geneesmiddelconjugaten, ATC-code: L01FX25

Werkingsmechanisme

Mosunetuzumab is een T‑celbindend bispecifiek anti‑CD20/CD3-antilichaam gericht tegen B‑cellen

.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Gerecidiveerd of refractair B-cel non-hodgkinlymfoom

Patiënten kregen Lunsumio subcutaan in een 21‑daagse behandelcyclus, als volgt:

• Cyclus 1, dag 1: 5 mg
• Cyclus 1, dag 8: 45 mg
• Cyclus 1, dag 15: 45 mg
• Cyclus 2 en na dag 1: 45 mg

Het mediane aantal cycli was 8, waarbij 63% 8 cycli kreeg en 14,9% meer dan 8 cycli tot maximaal 17 cycli.

De mediane leeftijd was 65 jaar (bereik: 35 tot 84 jaar), waarbij 50% > 65 jaar was en 12,8% ≥ 75 jaar was. 56% was man, 85% was wit, 11% was Aziatisch, 2% was zwart, 100% had een ECOG-prestatiescore van 0 of 1 en 25% van de patiënten had een hoge tumorlast (ten minste één laesie > 6 cm). Het mediane aantal eerdere behandelingen was 3 (bereik: 2‑9), waarbij 47% 2 eerdere behandelingen had gekregen, 19% 3 eerdere behandelingen had gekregen en 34% meer dan 3 eerdere behandelingen had gekregen.

Alle patiënten hadden eerdere behandeling gekregen met anti‑CD20 en een alkylator, 20% kreeg autologe stamceltransplantatie, 12% kreeg PI3K-remmers, 16% kreeg eerdere behandeling met rituximab plus lenalidomide en 4% kreeg CAR‑T‑behandelingen. Van de patiënten was 67% refractair voor eerdere behandeling met een monoklonaal anti‑CD20‑antilichaam en 46% was refractair voor zowel een monoklonaal anti‑CD20‑antilichaam als een alkylerend middel. Van de patiënten was 63% refractair voor de laatst voorafgaande behandeling en 44% had binnen 24 maanden na de eerste systemische behandeling ziekteprogressie.

Het primaire eindpunt in dit cohort was het aantonen van de farmacokinetische non-inferioriteit (PKNI) van subcutane injectie van Lunsumio in vergelijking met intraveneuze infusie van Lunsumio op basis van de blootstellingseindpunten AUC_{0‑84 dagen} en C_{dal (cyclus 3)}. De resultaten van de werkzaamheid zijn samengevat in tabel 7.

Tabel 7 Samenvatting van de werkzaamheid bij patiënten met recidiverend/refractair FL

Responsduur (DOR)1 n = 70 Patiënten met voorval, n (%) 26 (37,1) Mediaan, maanden (95%‑BI) 22,4 (16,8; 22,8) K-M voorvalvrije proportie,

BI = betrouwbaarheidsinterval; K-M = Kaplan-Meier; NB = niet bereikt

Klinische afkapdatum: 1 februari 2024

¹ DOR wordt gedefinieerd als de tijd vanaf het eerste optreden van een gedocumenteerde PR of CR totdat bij de patiënt een voorval optreedt (gedocumenteerde ziekteprogressie of overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet).

² DOCR wordt gedefinieerd als de tijd vanaf het eerste optreden van een gedocumenteerde CR totdat bij de patiënt een voorval optreedt (gedocumenteerde ziekteprogressie of overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet).

De mediane follow-upduur voor DOR was 16,0 maanden. Aanvullende verkennende werkzaamheidsresultaten omvatten de mediane tijd tot eerste respons (2,8 maanden, bereik: 1‑16) en de mediane tijd tot eerste complete respons (2,9 maanden, bereik: 1‑14).

Immunogeniteit

De immunogeniteit van mosunetuzumab werd geëvalueerd met behulp van een enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Van de 216 ADA-evalueerbare patiënten die een subcutane behandeling met alleen Lunsumio kregen in groepen D en F van onderzoek GO27981, testte geen van de patiënten positief voor antilichamen tegen mosunetuzumab. Op basis van de beschikbare informatie kon de klinische relevantie van anti-mosunetuzumab-antilichamen niet worden beoordeeld.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om resultaten in te dienen van onderzoek met Lunsumio in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten bij de behandeling van volwassen B-cel neoplasmata (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Voorwaardelijke toelating

Dit geneesmiddel is geregistreerd in het kader van een zogeheten ’voorwaardelijke toelating’. Dit betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht. Het Europees Geneesmiddelenbureau zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel op zijn minst eenmaal per jaar beoordelen en zo nodig deze SmPC aanpassen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Het subcutane doseringsschema van Lunsumio 5/45/45 mg als monotherapie bleek farmacokinetisch niet-inferieur te zijn aan het doseringsschema van de intraveneuze infusie van Lunsumio 1/2/60/30 mg als monotherapie bij patiënten met recidiverend of refractair folliculair lymfoom met ≥ 2 eerdere behandelingen. De subcutane intraveneuze geometrisch gemiddelde ratio (90%‑BI) was 1,39 (1,20‑1,61) voor C_{dalCYC3_OBS} en 1,06 (0,92‑1,21) voor AUC_0‑84.

Vergelijkbaar met de intraveneuze infusie van Lunsumio nam de farmacokinetische blootstelling bij subcutane injectie van Lunsumio toe op een ongeveer dosisproportionele wijze over de onderzochte dosisbereiken. In vergelijking met de intraveneuze toedieningsweg handhaafde de subcutane toedieningsweg een hoge relatieve biologische beschikbaarheid en had een langzamere absorptie, wat resulteerde in een lagere C_maxen een vertraagde T_max.

Na de eerste cyclus (d.w.z. 21 dagen) van de dosering met mosunetuzumab bereikt de serumconcentratie de C_max vóór de start van dag 1 van cyclus 2 van het subcutane doseringsschema van mosunetuzumab met een gemiddelde maximumconcentratie van 3,81 µg/ml en een %CV van 53,9%. De farmacokinetische blootstellingen zijn samengevat in tabel 8.

Tabel 8 Blootstellingsparameters voor mosunetuzumab subcutane injectie

Absorptie

Lunsumio wordt subcutaan toegediend. De T_max werd na ongeveer 4 tot 7 dagen bereikt. De relatieve biologische beschikbaarheid (F) van het subcutane injectieschema ten opzichte van het intraveneuze infusieschema bij steady-state was 0,898 (95%‑BI: 0,828‑0,975).

Distributie

De populatieschatting van het centrale distributievolume voor mosunetuzumab was 5,49 l na een intraveneuze infusie van Lunsumio subcutane injectie. Omdat mosunetuzumab een antilichaam is, zijn er geen onderzoeken naar eiwitbinding uitgevoerd.

Biotransformatie

De metabole route van mosunetuzumab is niet direct onderzocht. Net als andere eiwitbevattende geneesmiddelen wordt mosunetuzumab naar verwachting via katabole routes afgebroken tot kleine peptiden en aminozuren.

Eliminatie

Op basis van een farmacokinetische populatieanalyse waren de geschatte gemiddelde steady‑state‑klaring (CL_ss) en baseline‑klaring (CL_base) bij intraveneuze toediening respectievelijk 1,08 l/dag en 0,584 l/dag. De terminale halfwaardetijd voor subcutaan mosunetuzumab was 16,8 dagen bij steady-state, op basis van schattingen van het PK-populatiemodel.

Ouderen

Leeftijd had geen effect op de farmacokinetiek van mosunetuzumab op basis van een PK-populatieanalyse met patiënten in de leeftijd van 18-88 jaar (n = 228). Er werd geen leeftijdsgerelateerd effect op de subcutane absorptie van mosunetuzumab waargenomen bij patiënten in deze leeftijdsgroepen.

Lichaamsgewicht

Net als andere therapeutische eiwitten werd lichaamsgewicht positief geassocieerd met de geschatte klaring en het distributievolume van mosunetuzumab. Op basis van blootstelling‑responsanalyse en klinische blootstellingsmarges, rekening houdend met de blootstelling van patiënten met een “laag” gewicht (<50 kg) of “hoog” gewicht (≥112 kg), is er echter geen dosisaanpassing vereist op basis van het lichaamsgewicht van de patiënt.

Geslacht

Op basis van PK-populatieanalyse is de steady-state-klaring van mosunetuzumab bij vrouwen marginaal lager (~13%) in vergelijking met mannen. Er is geen dosisaanpassing vereist op basis van geslacht, gebaseerd op blootstelling-responsanalyse.

Ras

Ras (Aziatisch vs. niet-Aziatisch) werd niet geïdentificeerd als een covariabele die de farmacokinetiek van mosunetuzumab beïnvloedt.

Verminderde nierfunctie

Er zijn geen specifieke onderzoeken uitgevoerd om het effect van een verminderde nierfunctie op de farmacokinetiek van mosunetuzumab te bepalen. De renale eliminatie van intacte mosunetuzumab, een monoklonaal IgG-antilichaam, is naar verwachting laag en van klein belang.

De farmacokinetische populatieanalyse van subcutane toediening van mosunetuzumab toonde aan dat creatinineklaring (CrCl) geen invloed heeft op de farmacokinetiek van mosunetuzumab. De farmacokinetiek van mosunetuzumab bij patiënten met licht verminderde nierfunctie (CrCl: 60 tot 89 ml/min, n = 92) of matig verminderde nierfunctie (CrCl: 30 tot 59 ml/min, n = 41) was vergelijkbaar met die bij patiënten met een normale nierfunctie (CrCl ≥ 90 ml/min, n = 88). Farmacokinetische gegevens bij patiënten met ernstig verminderde nierfunctie (CrCl: 15 tot 29 ml/min) zijn beperkt (n = 1), daarom kunnen geen dosisaanbevelingen worden gedaan. Lunsumio subcutane injectie is niet onderzocht bij patiënten met een nierziekte in het eindstadium en/of die dialyse ondergaan.

Verminderde leverfunctie

Er zijn geen specifieke onderzoeken uitgevoerd om het effect van een verminderde leverfunctie op de farmacokinetiek van mosunetuzumab te bepalen. IgG’s worden voornamelijk geëlimineerd via intracellulair katabolisme en naar verwachting zal een verminderde leverfunctie de klaring van mosunetuzumab niet beïnvloeden.

De PK-populatieanalyse van mosunetuzumab toonde aan dat een verminderde leverfunctie geen invloed heeft op de farmacokinetiek van mosunetuzumab. De farmacokinetiek van mosunetuzumab bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie (totaal bilirubine > ULN tot 1 x ULN of ASAT > ULN, n = 35) was vergelijkbaar met die bij patiënten met een normale leverfunctie (n = 191). Het aantal patiënten met een matig verminderde leverfunctie (totaal bilirubine > 1,5-3 x ULN, elke ASAT, n = 1) of ernstig verminderde leverfunctie (totaal bilirubine > 3-10 x ULN, elke ASAT, n =2 ) is beperkt.

Pediatrische patiënten

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om de farmacokinetiek van mosunetuzumab te onderzoeken bij pediatrische patiënten (< 18 jaar oud).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Systemische toxiciteit

Belangrijke niet-klinische gegevens over mosunetuzumab die werden geïdentificeerd in toxiciteitsonderzoeken met enkelvoudige en herhaalde dosering tot een duur van 26 weken, omvatten: tijdelijke CRS na toediening, voornamelijk beperkt tot de eerste dosis; vasculaire/perivasculaire ontstekingscelinfiltraten die zich voornamelijk in het CZS bevonden en in zeldzame gevallen in andere organen en die waarschijnlijk secundair waren aan cytokineafgifte en immuuncelactivatie; en verhoogde gevoeligheid voor infectie na chronische dosering als gevolg van aanhoudende B-celdepletie.

Alle bevindingen werden beschouwd als farmacologisch-gemedieerde effecten en waren reversibel. Uit alle onderzoeken kwam één geval van convulsie voor bij een dier bij blootstellingen hoger dan de blootstelling van patiënten die de aanbevolen dosis van Lunsumio volgens het aanbevolen schema kregen in onderzoek GO29781, namelijk 3,3 keer de gemiddelde maximumconcentratie (C_max) en 1,8 keer de oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve (AUC) (gemiddelde tijd over 7 dagen).

Verminderde vruchtbaarheid

Een beoordeling van de mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen werd gedaan in een 26-weken durend onderzoek naar chronische toxiciteit bij seksueel volwassen cynomolgusapen, die een intraveneuze infusie kregen. Mosunetuzumab had geen effect op mannelijke of vrouwelijke voortplantingsorganen bij blootstellingen (AUC) vergelijkbaar met de blootstelling (AUC) van patiënten die de aanbevolen dosis kregen.

Reproductietoxiciteit

Er is geen onderzoek naar ontwikkelingstoxiciteit bij dieren uitgevoerd met mosunetuzumab. Op basis van lage overdracht van antilichamen via de placenta tijdens het eerste trimester, beschikbare gegevens over het werkingsmechanisme van mosunetuzumab en de gegevens over de klasse van anti-CD20-antilichamen, is het risico op teratogeniteit laag. Onderzoeken met mosunetuzumab bij niet-zwangere dieren hebben aangetoond dat langdurige B-celdepletie kan leiden tot een verhoogd risico op opportunistische infectie, die tot verlies van de foetus kan leiden. Tijdelijke CRS die geassocieerd is met de toediening van Lunsumio kan ook schadelijk zijn voor de zwangerschap.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

L-histidine

L-methionine

Azijnzuur (pH-aanpassing)

Sucrose

Polysorbaat 20 (E 432)

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Er zijn geen gevallen van onverenigbaarheid waargenomen tussen de subcutane formulering van Lunsumio en polypropyleen of polycarbonaat-onderdelen van een injectiespuit of roestvrijstalen transfer- en injectienaalden en polyethyleen luer-afsluitkapjes.

6.3 Houdbaarheid

Ongeopende injectieflacon

3 jaar

Bereide injectiespuit

Zodra de oplossing voor injectie vanuit de injectieflacon in de injectiespuit is overgebracht, moet Lunsumio onmiddellijk worden geïnjecteerd, omdat het geneesmiddel geen antimicrobiële conserveringsmiddelen bevat. Indien niet onmiddellijk gebruikt, zijn de bewaartermijnen en -condities tijdens het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zijn normaal gesproken niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C, tenzij de bereiding heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.

Als de Lunsumio-oplossing voor injectie onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden van de injectieflacon naar de injectiespuit wordt overgebracht, kan het geneesmiddel in de afgedekte injectiespuit maximaal 28 dagen in de koelkast bij 2°C tot 8°C worden bewaard, beschermd tegen licht en/of bij 9°C tot 30°C gedurende maximaal 24 uur bij omgevingslicht.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C–8°C).

Niet in de vriezer bewaren.

Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Voor bewaarcondities, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

5 mg oplossing voor injectie

Injectieflacon van type I-glas met een fluorhars gelamineerde rubberen stop en een aluminium verzegeling met een bruine plastic flip-offdop, die 5 mg oplossing voor injectie bevat.

Verpakking van één injectieflacon.

45 mg oplossing voor injectie

Injectieflacon van type I-glas met een fluorhars gelamineerde rubberen stop en een aluminium verzegeling met een lavendelkleurige plastic flip-offdop, die 45 mg oplossing voor injectie bevat.

Verpakking van één injectieflacon.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Algemene voorzorgsmaatregelen

Om medicatiefouten te voorkomen, controleer de injectieflaconetiketten om er zeker van te zijn dat het geneesmiddel dat bereid en toegediend wordt Lunsumio voor subcutane injectie is en niet Lunsumio voor intraveneuze infusie.

Lunsumio bevat geen conserveringsmiddel en is uitsluitend bedoeld voor eenmalige toediening. De juiste aseptische techniek tijdens het hanteren van dit geneesmiddel moet worden gevolgd. Niet schudden.

De subcutane injectie met Lunsumio moet vóór toediening visueel worden gecontroleerd op deeltjes en verkleuring. De injectieflacon moet worden weggegooid als er deeltjes aanwezig zijn.

Elke injectieflacon met Lunsumio is klaar voor gebruik voor één subcutane injectie en mag niet worden verdund. De subcutane injectieoplossing van Lunsumio moet worden opgetrokken met een geschikte transfernaald (18G tot 21G aanbevolen). De transfernaald moet worden verwijderd en een injectienaald van de juiste grootte (25G tot 30G aanbevolen) moet worden bevestigd. Gebruik de kleinste injectiespuit die het injectievolume nauwkeurig kan afgeven.

Het sticker-etiket van de bijsluiter moet op de injectiespuit worden aangebracht.

Verwijdering

Het vrijkomen van geneesmiddelen in het milieu moet tot een minimum worden beperkt. Geneesmiddelen mogen niet via afvalwater worden afgevoerd en verwijdering via huishoudelijk afval moet worden vermeden.

De volgende punten moeten strikt worden opgevolgd met betrekking tot het gebruik en de verwijdering van spuiten en andere scherpe hulpmiddelen:

• Naalden en spuiten mogen nooit opnieuw worden gebruikt.
• Plaats alle gebruikte naalden en spuiten in een (niet-doorprikbare) naaldencontainer.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Roche Registratie GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Duitsland

8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/22/1649/003

EU/1/22/1649/004

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 3 juni 2022

Datum van laatste verlenging: 21 mei 2026

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.