Zynlonta – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Zynlonta 10 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke flacon met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie bevat 10 mg loncastuximab tesirine.

Na reconstitutie bevat elke ml 5 mg loncastuximab tesirine.

Loncastuximab tesirine is een op CD19 gericht conjugaat van een antilichaam en een alkylerend middel, bestaande uit een gehumaniseerd IgG1-kappa monoklonaal antilichaam, geproduceerd in ovariumcellen van Chinese hamsters met behulp van recombinant-DNA-technologie, en geconjugeerd tot SG3199, een pyrrolobenzodiazepinedimeer (PBD-dimeer) cytotoxisch alkylerend middel, door middel van een protease-splitsbare valine-alaninelinker. SG3199 dat aan de linker is gehecht, wordt aangeduid als SG3249, ook wel bekend als tesirine.

Hulpstof met bekend effect

Elke injectieflacon met Zynlonta bevat 0,4 mg (0,2 mg/ml) polysorbaat 20.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (poeder voor concentraat).

Wit tot gebroken wit gelyofiliseerd poeder in de vorm van een koek.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Zynlonta als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met recidiverend of refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) en hooggradig B-cellymfoom (HGBL) na twee of meer lijnen systemische therapie.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Zynlonta mag alleen worden toegediend onder toezicht van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met ervaring in de diagnose en behandeling van kankerpatiënten.

Dosering

De aanbevolen dosering Zynlonta is 0,15 mg/kg om de 21 dagen gedurende 2 cycli, gevolgd door 0,075 mg/kg om de 21 dagen gedurende de volgende cycli tot aan ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Premedicatie met dexamethason

Tenzij er een contra-indicatie geldt, dient dexamethason 4 mg tweemaal daags gedurende 3 dagen oraal of intraveneus te worden toegediend, beginnend op de dag vóór de toediening van Zynlonta, om toxiciteiten gerelateerd aan pyrrolobenzodiazepine (PBD) tegen te gaan. Als de toediening van dexamethason niet de dag vóór Zynlonta start, moet uiterlijk 2 uur vóór de toediening van Zynlonta met orale of intraveneuze dexamethason worden begonnen.

Uitgestelde of overgeslagen doses

Als een geplande dosis Zynlonta is overgeslagen, moet deze zo spoedig mogelijk worden toegediend en moet het schema van toediening worden aangepast om een tussenperiode van 21 dagen tussen doses te handhaven.

Dosisaanpassing

Zie tabel 1 hieronder voor dosisaanpassing bij hematologische en niet-hematologische bijwerkingen (zie rubriek 4.8).

Tabel 1: Dosisaanpassing van Zynlonta bij hematologische en niet-hematologische bijwerkingen

Als de toediening meer dan 3 weken wordt uitgesteld vanwege aan Zynlonta gerelateerde toxiciteit, moeten volgende doses met 50 % worden verlaagd. Als er vanwege toxiciteit na de tweede dosis van 0,15 mg/kg (cyclus 2) een dosisverlaging nodig is, moet de patiënt de dosis krijgen van 0,075 mg/kg voor cyclus 3.

Als er na een bijwerking na twee dosisverlagingen weer toxiciteit optreedt, moet permanente stopzetting van Zynlonta worden overwogen.

Ouderen

Bij patiënten van ≥ 65 jaar is dosisaanpassing van Zynlonta niet nodig (zie rubriek 5.1).

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis is dosisaanpassing van Zynlonta niet nodig (zie rubriek 5.2).

Zynlonta is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (CLcr 15 tot 29 ml/min). Het effect van een ernstige nierfunctiestoornis en een terminale nieraandoening, met of zonder hemodialyse, op de farmacokinetiek van loncastuximab tesirine is onbekend. Extra monitoring op bijwerkingen kan bij deze patiënten nodig zijn wanneer loncastuximab tesirine wordt toegediend.

Gegevens voor SG3199 die zijn verzameld in een diermodel (rat) laten een minimale renale uitscheiding zien. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar.

Leverfunctiestoornis

Dosisaanpassing wordt niet aanbevolen voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (totaal bilirubine ≤ bovengrens van normaal [ULN] en aspartaataminotransferase [ASAT] > ULN, of totaal bilirubine > 1 tot 1,5 × ULN en elke ASAT).

Zynlonta is niet onderzocht bij patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis (totaal bilirubine > 1,5 × ULN en elke ASAT).

Bij patiënten met een leverfunctiestoornis wordt monitoring op bijwerkingen aanbevolen.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van loncastuximab tesirine bij kinderen en adolescenten in de leeftijd tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Zynlonta is voor intraveneus gebruik.

Het infuus wordt gedurende 30 minuten via een intraveneuze lijn toegediend.

Extravasatie van Zynlonta is in verband gebracht met irritatie, zwelling, pijn en/of weefselschade, die ernstig kunnen zijn (zie rubriek 4.8). De infuusplaats moet tijdens toediening van het geneesmiddel worden gemonitord op mogelijke subcutane infiltratie.

Zynlonta moet op aseptische wijze worden gereconstitueerd en verdund onder toezicht van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. Het middel moet worden toegediend met behulp van een aparte infuuslijn die is voorzien van een steriel, niet-pyrogeen, inline- of add-on-filter met lage eiwitbinding (poriegrootte van 0,2 of 0,22 micrometer) en een katheter.

Voor instructies over reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

Te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel Dit geneesmiddel bevat een cytotoxische component die covalent is verbonden aan het monoklonaal antilichaam (zie speciale procedures voor het hanteren en verwijderen in rubriek 6.6).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Effusie en oedeem

Bij patiënten die met Zynlonta werden behandeld, zijn ernstige effusie en oedeem gemeld (zie rubriek 4.8).

Patiënten moeten worden gemonitord op nieuw of verergerend oedeem of effusies. Zynlonta moet worden gestaakt bij oedeem of effusie van graad 2 of hoger tot de toxiciteit verdwijnt. Diagnostische beeldvorming moet worden overwogen bij patiënten die symptomen krijgen van pleurale effusie of pericardeffusie, zoals nieuwe of verergerende dyspneu, pijn op de borst en/of ascites zoals zwelling in de buik en opgeblazenheid. Er moet een passende medische behandeling van oedeem of effusies worden ingesteld (zie rubriek 4.2). Bij patiënten met verergerend(e) effusie of oedeem die tekenen en symptomen hebben van gewichtstoename, ernstige hypotensie, hypoalbuminemie en/of hemoconcentratie (door verhoogd hemoglobine/hematocriet, etc.), moet rekening worden gehouden met capillairleksyndroom en moet een passende medische behandeling worden ingesteld.

Myelosuppressie

Behandeling met Zynlonta kan ernstige of hevige myelosuppressie veroorzaken, inclusief neutropenie, trombocytopenie en anemie (zie rubriek 4.8).

Voorafgaand aan elke dosis Zynlonta moeten het volledige bloedbeeld worden gemonitord. Cytopenieën kunnen frequentere laboratoriumcontroles en/of onderbreking, dosisverlaging of stopzetting van Zynlonta noodzakelijk maken. Profylactische toediening van granulocytkoloniestimulerende factor moet, indien van toepassing, worden overwogen (zie rubriek 4.2).

Infecties

Bij patiënten die met Zynlonta werden behandeld, zijn dodelijke en ernstige infecties gemeld, waaronder opportunistische infecties en sepsis (zie rubriek 4.8).

Patiënten moeten worden gemonitord op nieuwe of verergerende tekenen of symptomen die overeenkomen met een infectie. Bij een infectie van graad 3 of 4 moet Zynlonta worden gestaakt tot de infectie is verdwenen (zie rubriek 4.2).

Fotosensitiviteit en huidreacties

Bij patiënten die met Zynlonta werden behandeld, zijn ernstige huidreacties gemeld. In klinische onderzoeken met Zynlonta werd therapie met orale en topische corticosteroïden en antipruritica gebruikt voor de behandeling van huidreacties (zie rubriek 4.8).

Patiënten moeten worden gemonitord op nieuwe of verergerende huidreacties, waaronder fotosensitiviteitreacties. Zynlonta moet bij ernstige huidreacties (graad 3) worden gestaakt tot deze zijn verdwenen (zie rubriek 4.2). Patiënten moeten het advies krijgen om blootstelling aan direct natuurlijk of kunstmatig zonlicht, inclusief blootstelling door glazen ramen, tot een minimum te beperken of te vermijden. Patiënten moeten worden geïnstrueerd om de huid tegen blootstelling aan zonlicht te beschermen door het dragen van zonwerende kleding en/of het gebruik van zonnebrandmiddelen. Als er een huidreactie of rash ontstaat, moet een dermatologisch consult worden overwogen (zie rubriek 5.3).

Embryofoetale toxiciteit

Zynlonta kan embryofoetale schade veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw, want het bevat een genotoxische verbinding (SG3199) die de celdeling actief beïnvloedt.

Zwangere vrouwen moeten worden ingelicht over het potentiële risico voor de foetus. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten het advies krijgen om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met Zynlonta en gedurende 10 maanden na de laatste dosis. Mannen met partners die zwanger kunnen worden, moeten het advies krijgen om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met Zynlonta en gedurende 7 maanden na de laatste dosis (zie rubriek 4.6).

Vruchtbaarheid

Loncastuximab tesirine werd in niet-klinische onderzoeken in verband gebracht met testiculaire toxiciteit en kan dus de mannelijke reproductiefunctie en vruchtbaarheid aantasten (zie rubriek 5.3).

Polysorbaten

Dit geneesmiddel bevat 0,4 mg polysorbaat 20 in elke injectieflacon, wat overeenkomt met 0,2 mg/ml.

Polysorbaten kunnen allergische reacties veroorzaken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties bij mensen uitgevoerd voor loncastuximab tesirine, ongebonden tesirine, SG3199 en de gerelateerde metabolieten.

Er worden geen klinisch belangrijke farmacokinetische interacties verwacht (zie rubriek 5.2).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen

Vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten het advies krijgen om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met loncastuximab tesirine en gedurende ten minste 10 maanden na de laatste dosis.

Mannen

Vanwege de mogelijkheid van genotoxiciteit moeten mannen met partners die zwanger kunnen worden het advies krijgen om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met loncastuximab tesirine en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis.

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van loncastuximab tesirine bij zwangere vrouwen. Er is met loncastuximab tesirine geen dieronderzoek uitgevoerd naar de reproductie. Zynlonta kan embryofoetale toxiciteit veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw, want het bevat een genotoxische verbinding (SG3199) en heeft actief invloed op de celdeling. Zynlonta wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap, tenzij het mogelijke voordeel voor de vrouw opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus. Zynlonta wordt niet aanbevolen voor gebruik bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken.

Een zwangerschapstest wordt geadviseerd voordat met Zynlonta wordt gestart.

Borstvoeding

Er zijn geen gegevens over de aanwezigheid van loncastuximab tesirine of SG3199 in de moedermelk, de effecten op de zuigeling die borstvoeding krijgt of de melkproductie. Risico voor kinderen die borstvoeding krijgen, kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden stopgezet tijdens behandeling met Zynlonta en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis.

Vruchtbaarheid

Afgaande op de resultaten van dieronderzoek kan loncastuximab tesirine de mannelijke vruchtbaarheid aantasten (zie rubriek 5.3). Mannen die met dit geneesmiddel worden behandeld, moet derhalve worden geadviseerd om te overwegen spermamonsters te laten bewaren en opslaan voordat met de behandeling wordt begonnen.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Zynlonta heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bij patiënten die loncastuximab tesirine namen is echter vermoeidheid gemeld en hiermee moet rekening worden gehouden bij het rijden of het bedienen van machines.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest frequent gemelde bijwerkingen van loncastuximab tesirine waren: γ-glutamyltransferase verhoogd (35,8 %), neutropenie (34,9 %), vermoeidheid (30,2 %), anemie (28,8 %), trombocytopenie (28,4 %), nausea (26,5 %), perifeer oedeem (23,3 %) en rash (20,0 %). De meest voorkomende ernstige bijwerkingen (≥ graad 3) waren: neutropenie (24,2 %), γ-glutamyltransferase verhoogd (17,2 %), trombocytopenie (15,8 %), anemie (11,6 %) en infecties (9,8 %).

De meest frequent gemelde ernstige bijwerkingen waren: febriele neutropenie (3,3 %), buikpijn, dyspneu en pleurale effusie (elk 1,9 %). Longinfectie werd geïdentificeerd als een bijwerking met een fatale afloop (0,5 %).

De meest voorkomende bijwerkingen die leidden tot het staken van de behandeling waren: γ-glutamyltransferase verhoogd (8,8 %), perifeer oedeem (2,8 %), trombocytopenie (1,9 %), pleurale en pericardeffusie (elk 1,4 %).

De frequentie van dosisaanpassing of -onderbreking als gevolg van bijwerkingen was 47,4 %. De meest voorkomende bijwerking die leidde tot dosisverlaging was: γ-glutamyltransferase verhoogd (3,3 %); en de meeste bijwerkingen die leidden tot dosisuitstel waren: γ-glutamyltransferase verhoogd (17,7 %), neutropenie (11,2 %) en trombocytopenie (7,9 %).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De frequenties van bijwerkingen zijn gebaseerd op 215 patiënten met recidiverend of refractair DLBCL, die tijdens twee monotherapieonderzoeken Zynlonta alleen als een intraveneuze infusie kregen in de aanbevolen startdosering (0,15 mg/kg), waarvan 145 patiënten deelnamen aan het fase 2-hoofdonderzoek ADCT-402-201 (LOTIS-2) en 70 patiënten deelnamen aan het fase 1-onderzoek (ADCT-402-101). Deze patiënten werden blootgesteld aan Zynlonta gedurende een mediaan van 45 dagen (bereik van 1 tot 569 dagen).

Tenzij anders aangegeven, zijn de bijwerkingenfrequenties gebaseerd op de frequenties van bijwerkingen door alle oorzaken in de klinische onderzoeken, waarbij een deel van de als bijwerking aangemerkte voorvallen andere oorzaken kan hebben dan het geneesmiddel, zoals de ziekte, andere geneesmiddelen of niet-gerelateerde oorzaken.

Bijwerkingen worden vermeld volgens de systeem/orgaanklassen van MedDRA (SOC) en naar frequentie ingedeeld als: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen op basis van ernst van de hoogste naar de laagste weergegeven.

Tabel 2: Bijwerkingen gemeld voor Zynlonta bij volwassen patiënten met recidiverend of refractair DLBCL

Beschrijving van specifieke bijwerkingen

Effusie en oedeem

Bij patiënten die met Zynlonta werden behandeld, traden ernstige effusie en oedeem op. Oedeem en effusie van graad ≥ 3 traden op bij 5,6 % van de patiënten. Pericardeffusie van graad 3 of 4 trad op bij 1,4 % van de patiënten. Pleurale effusie van graad 3 trad op bij 2,8 %, perifeer oedeem en ascites van graad 3 elk bij 1,4 % en perifere zwelling van graad 3 bij 0,5 % van de patiënten (zie rubriek 4.4). Effusie en oedeem leidden bij 5,1 % van de patiënten tot stopzetting van de behandeling. Er waren geen fatale voorvallen van effusie of oedeem. De mediane tijd tot de intrede van effusie en oedeem van graad ≥ 3 was respectievelijk 115 dagen en 101 dagen (zie rubriek 4.4).

Myelosuppressie

Behandeling met Zynlonta kan ernstige myelosuppressie veroorzaken. Neutropenie van graad 3 of 4 trad op bij 24,2 %, trombocytopenie van graad 3 of 4 bij 15,8 % en anemie van graad 3 of 4 bij 11,6 % van de patiënten. Febriele neutropenie trad op bij 3,3 % van de patiënten (zie rubriek 4.4). Trombocytopenie en neutropenie leidden tot stopzetting van de behandeling bij respectievelijk 1,9 % en 0,5 % van de patiënten. Er waren geen patiënten die de behandeling stopten als gevolg van anemie (zie rubriek 4.4). De mediane tijd tot de intrede van neutropenie van graad 3 of 4, trombocytopenie en anemie was respectievelijk 36,0 dagen, 28,5 dagen en 22,0 dagen (zie rubriek 4.4).

Infecties

Bij patiënten die met Zynlonta werden behandeld, traden dodelijke en ernstige infecties op, waaronder opportunistische infecties en sepsis. Infecties van graad ≥ 3 traden op bij 9,8 % van de patiënten en een daarmee in verband staande fatale infectie bij 0,5 % van de patiënten (zie rubriek 4.4). Infecties leidden bij 0,9 % van de patiënten tot stopzetting van de behandeling.

Huidreacties

Bij patiënten die met Zynlonta werden behandeld, traden ernstige huidreacties op. Huidreacties van graad 3 traden op bij 3,7 % en bestonden uit fotosensitiviteitreacties (1,4 %), rash (0,9 %), pustuleuze rash (0,5%), maculopapulaire rash (0,5 %) en erytheem (0,5 %) (zie rubriek 4.4). Er waren geen huidreacties van graad 4 of graad 5. Drie (3) patiënten (1,4 %) stopten met Zynlonta als gevolg van huidreacties van graad 1-2 en geen patiënt stopte met Zynlonta als gevolg van een ernstige huidreactie. De mediane tijd tot de intrede van fotosensitiviteitreacties van graad 3 was 32,0 dagen en van niet aan fotosensitiviteit gerelateerde huidreacties 56,0 dagen (zie rubriek 4.4).

Bij patiënten die met Zynlonta zijn behandeld, zijn ernstige huidreacties gemeld. In klinische onderzoeken met Zynlonta werd therapie met orale en topische corticosteroïden en antipruritica gebruikt voor de behandeling van huidreacties (zie rubriek 4.4).

Leverfunctietests

Afwijkende leverfunctietests met een ernst van graad ≥ 3 kwamen voor bij 19,5 % van de patiënten, met verhoogd γ-glutamyltransferase (GGT) van graad 3 of 4 bij 17,2 % van de patiënten. GGT-verhoging leidde tot dosisuitstel, dosisverlaging en staken van de behandeling bij respectievelijk 17,7%, 3,3% en 8,8% van de patiënten. Verhoogd alanineaminotransferase van graad 3 trad op bij 2,8 %, verhoogde alkalische fosfatase in het bloed bij 1,4 % en aspartaataminotransferase verhoogd bij 0,9 % van de patiënten. Bloedbilirubine verhoogd werd geconstateerd bij 2,8 % van de patiënten, waarbij graad 3 optrad bij 1,4 % van de patiënten.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptoombehandeling en standaard ondersteunende zorgmaatregelen voor de behandeling van waargenomen toxiciteit moeten worden toegepast.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische en immunomodulerende middelen, antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen en antilichaam-geneesmiddelconjugaten, andere antineoplastische middelen en antilichaam-geneesmiddelconjugaten, ATC-code: L01FX22

Werkingsmechanisme

Loncastuximab tesirine is een antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) dat aangrijpt op CD19. De monoklonale IgG1-kappa-antilichaamcomponent bindt aan humaan CD19, een transmembraaneiwit dat tot expressie komt op het oppervlak van cellen afkomstig van de B-cellijn. De kleinmoleculaire component is SG3199, een PBD-dimeer en alkylerend middel.

Bij binding aan CD19 wordt loncastuximab tesirine geïnternaliseerd, gevolgd door afgifte van SG3199 via proteolytische klieving. Het afgegeven SG3199 bindt aan de kleine groeve van DNA en vormt uiterst cytotoxische DNA-interstrand-crosslinks, wat vervolgens celdood induceert.

Farmacodynamische effecten

Grotere blootstelling aan loncastuximab tesirine gedurende cyclus 1 ging gepaard met een hogere werkzaamheid voor het dosisbereik van 0,015-0,2 mg/kg (0,1 tot 1,33 keer de maximaal aanbevolen dosering). Grotere blootstelling aan loncastuximab tesirine gedurende cyclus 1 ging gepaard met een hogere incidentie van enkele bijwerkingen van graad ≥ 2, waaronder huid- en nagelreacties, afwijkingen in leverfunctietests en verhoogde γ-glutamyltransferase.

Cardiale elektrofysiologie

Bij de maximaal aanbevolen therapeutische dosering van 0,15 mg/kg tijdens cyclus 1 en cyclus 2 veroorzaakt loncastuximab tesirine geen grote gemiddelde toenames (d.w.z. > 20 msec) in het QTc-interval.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid van Zynlonta werd geëvalueerd in ADCT-402-201 (LOTIS-2), een open-label, enkelarmig onderzoek met 145 volwassen patiënten met recidiverend of refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) na ten minste 2 eerdere systemische behandelschema's. Patiënten met een hoge tumorlast (gedefinieerd als een tumor ≥ 10 cm in de langste afmeting) en een actief lymfoom van het centrale zenuwstelsel waren, vanwege het lagere responspercentage, uitgesloten voor het onderzoek. Patiënten kregen 0,15 mg/kg Zynlonta om de 3 weken gedurende 2 cycli, vervolgens 0,075 mg/kg om de 3 weken voor volgende cycli. Patiënten werden gedurende 1 jaar behandeld, of langer wanneer ze er klinisch baat bij hadden, of tot progressie van de ziekte of onaanvaardbare toxiciteit.

Het mediane aantal cycli onder de 145 patiënten die Zynlonta kregen, was 3 (bereik van 1 tot 26), waarbij 60 % 3 of meer cycli en 34 % 5 of meer cycli kreeg. Twaalf (12) patiënten kregen direct na behandeling met Zynlonta een stamceltransplantatie.

De mediane leeftijd van de 145 ingeschreven patiënten was 66 jaar (bereik van 23 tot 94), waarbij 14 % 75 jaar en ouder was, 59 % man was en 94 % een functionele status had van 0 tot 1 volgens de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Het ras werd gemeld bij 97 % van de patiënten; van deze patiënten was 90 % blank, 3 % zwart en 2 % Aziatisch. De diagnose was DLBCL, niet anders gespecificeerd (NOS), bij 88 % (waaronder 20 % met DLBCL ontstaan uit laaggradig lymfoom) en hooggradig B-cellymfoom bij 7 %. Het mediane aantal eerdere therapieën was 3 (bereik van 2 tot 7). 43 % van de patiënten had 2 eerdere behandelingen, terwijl 24 % 3 eerdere behandelingen had en 32% meer dan 3 eerdere behandelingen had. 63 % van de patiënten had een refractaire ziekte, 17 % kreeg een eerder stamceltransplantaat en 9 % een eerdere chimere antigeenreceptor-T-celtherapie (CAR-T-celtherapie.

De werkzaamheid werd beoordeeld op basis van het totale responspercentage (ORR), zoals beoordeeld door een onafhankelijke toetsingscommissie (IRC) die de Lugano-criteria uit 2014 hanteerde (tabel 3). De mediane follow-uptijd was 7,8 maanden (bereik van 0,3 tot 31).

Tabel 3: Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met recidiverend of refractair DLBCL

Immunogeniciteit

Net als bij alle therapeutische eiwitten is er kans op een immuunreactie bij patiënten die worden behandeld met loncastuximab tesirine. In ADCT-402-201 (LOTIS-2) testte 0 van de 134 patiënten na behandeling positief op antilichamen tegen loncastuximab tesirine.

Oudere patiënten

Van de 145 patiënten met grootcellig B-cellymfoom die Zynlonta kregen in het ADCT-402-201 (LOTIS-2)-onderzoek, was 55 % 65 jaar en ouder. Tussen deze patiënten en jongere patiënten werden geen grote verschillen in veiligheid en werkzaamheid waargenomen.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Zynlonta in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten die in behandeling zijn voor B-cel-non-hodgkinlymfoom (B-NHL) (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Voorwaardelijke toelating

Dit geneesmiddel is geregistreerd in het kader van een zogeheten ‘voorwaardelijke toelating’. Dit betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht. Het Europees Geneesmiddelenbureau zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel op zijn minst eenmaal per jaar beoordelen en zo nodig deze SPC aanpassen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De blootstelling aan loncastuximab tesirine in de goedgekeurde aanbevolen dosering in cyclus 2 en bij steady state wordt getoond in tabel 4. De steady-state-C_max voor loncastuximab tesirine was 39,0 % lager dan de C_max na de tweede dosis. De tijd tot het bereiken van steady state was ongeveer 15 weken.

Tabel 4: Blootstellingsparameters loncastuximab tesirine

C_max = maximaal voorspelde serumconcentratie; AUC_tau = oppervlakte onder de curve tijdens het doseringsinterval.

Gegevens vermeld als geometrisch gemiddelde en variatiecoëfficient (%CV)

Absorptie

Zynlonta wordt toegediend als een intraveneuze infusie. Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd met andere toedieningswegen.

Distributie

Het geometrisch gemiddelde (CV%) distributievolume van loncastuximab tesirine was 7,14 l (22,9%).

In-vitro-onderzoeken

SG3199 is een substraat van P-glycoproteïne (P-gp), maar geen substraat van borstkankerresistentie-eiwit (BCRP), organische aniontransportpolypeptide (OATP)1B1, OATP1B3 of organisch kationtransporteiwit (OCT)1.

SG3199 heeft geen remmende werking op P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, organisch aniontransporteiwit (OAT)1, OAT3, OCT2, OCT1, multi-antimicrobieel extrusie-eiwit (MATE)1, MATE2-K of galzoutexportpomp (BSEP) in klinisch relevante ongeconjugeerde SG3199-concentraties.

Metabolisme/biotransformatie

Het monoklonale-antilichaamgedeelte van loncastuximab tesirine wordt naar verwachting via katabole routes gemetaboliseerd tot kleine peptiden. Het kleinmoleculaire cytotoxine SG3199 wordt in vitro door CYP3A4/5 gemetaboliseerd.

In-vitro-onderzoeken

Cytochroom P450-enzymen (CYP-enzymen): SG3199 heeft geen remmende werking op CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 of CYP3A4/5 in klinisch relevante ongeconjugeerde SG3199-concentraties.

Eliminatie

De geometrisch gemiddelde (CV%) klaring van loncastuximab tesirine nam in de tijd af van 0,34 l/dag (53,2 %) na een enkele dosis tot 0,26 l/dag (37,2 %) bij steady state. De gemiddelde (standaarddeviatie) halfwaardetijd van loncastuximab tesirine was 15,8 (6,26) dagen in cyclus 1 en 20,5 (5,72) dagen bij steady state.

Uitscheiding

De belangrijke uitscheidingsroutes van SG3199 zijn niet bij de mens onderzocht. Gegevens die zijn verzameld in een diermodel (rat) laten een minimale renale uitscheiding zien. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar.

Specifieke patiënten

Er werden geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van loncastuximab tesirine waargenomen op basis van leeftijd (20 - 94 jaar), geslacht, ras (blank vs. zwart), lichaamsgewicht (42,1 tot 160,5 kg), ECOG-status (0 tot 2) of een lichte tot matige nierfunctiestoornis (CLcr 30 tot < 90 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-vergelijking).

Patiënten met een nierfunctiestoornis

De klaring van loncastuximab tesirine bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (CLcr 30 tot < 90 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-vergelijking) verschilde niet significant van patiënten met een normale nierfunctie.

Gegevens voor SG3199 die zijn verzameld in een diermodel (rat) laten een minimale renale uitscheiding zien. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar.

Patiënten met een leverfunctiestoornis

Een lichte leverfunctiestoornis (totaal bilirubine ≤ ULN en ASAT > ULN, of totaal bilirubine > 1 tot 1,5 × ULN en elke ASAT) kan de blootstelling aan ongeconjugeerd SG3199 verhogen, maar er was geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van loncastuximab tesirine.

Zynlonta is niet onderzocht bij patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis (totaal bilirubine > 1,5 × ULN en elke ASAT).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Carcinogeniciteit

Met loncastuximab tesirine of SG3199 zijn geen onderzoeken op het gebied van carcinogeniciteit uitgevoerd.

Genotoxiciteit

SG3199 was genotoxisch in een micronucleustest in vitro en een chromosoomafwijkingstest met humane lymfocyten via een clastogeen mechanisme. Deze resultaten komen overeen met het farmacologische effect van SG3199 als covalente stof voor DNA-crosslinking. De resultaten van een omgekeerde mutatietest (Ames-test) op bacteriën waren vanwege cytotoxiciteit niet overtuigend.

Reproductietoxiciteit

Er zijn geen aparte dieronderzoeken naar reproductietoxiciteit uitgevoerd met loncastuximab tesirine.

SG3199, de cytotoxische component van Zynlonta, maakt echter DNA-crosslinks, is genotoxisch en is toxisch voor snel delende cellen, wat erop wijst dat de component embryofoetale toxiciteit kan veroorzaken.

Vruchtbaarheid

Met loncastuximab tesirine zijn geen onderzoeken op het gebied van vruchtbaarheid uitgevoerd.

Resultaten afkomstig uit onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering van intraveneus toegediend loncastuximab tesirine aan cynomolgusapen duiden op de mogelijkheid van een verstoorde mannelijke reproductiefunctie en vruchtbaarheid. Toediening aan cynomolgusapen van in totaal 2 doses van 0,6 mg/kg loncastuximab tesirine om de 3 weken of van in totaal 5 doses van 0,3 mg/kg gedurende 13 weken resulteerde in bijwerkingen, waaronder afname van het gewicht en/of de grootte van de testes en epididymis, atrofie van de zaadbuisjes, degeneratie van geslachtscellen en/of een verminderde hoeveelheid sperma in de epididymides. De dosis van 0,3 mg/kg bij dieren leidt tot een blootstelling (AUC) van ongeveer 3 keer de blootstelling aan de maximaal aanbevolen dosering voor de mens [MRHD] van 0,15 mg/kg. De bevindingen aan het eind van de 12 weken durende herstelperiode na toediening gedurende 4 of 13 weken waren niet reversibel.

Toxische effecten

In onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering bij cynomolgusapen ging intraveneuze toediening van loncastuximab tesirine gepaard met niertoxiciteit, met inbegrip van een verhoogd niergewicht en nefropathie met variabele reversibele ontsteking en fibrose.

Zwarte huidvlekken die mogelijk verband hielden met fototoxiciteit werden waargenomen bij cynomolgusapen en waren na een behandelingsvrije periode van 12 weken nog steeds aanwezig.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

L-histidine

L-histidinemonohydrochloride

Polysorbaat 20 (E 432)

Sucrose

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden of als een infuus worden toegediend met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3 Houdbaarheid

Ongeopende flacon

6 jaar

Gereconstitueerde oplossing

Uit microbiologisch oogpunt moet de gereconstitueerde oplossing onmiddellijk worden gebruikt. Als deze niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijden tijdens gebruik en de condities voorafgaand aan gebruik: de oplossing mag niet langer dan 4 uur in de koelkast (2 ℃ - 8 ℃) of 4 uur bij kamertemperatuur (20 ℃ - 25 ℃) worden bewaard, tenzij reconstitutie heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. De chemische en fysische stabiliteit van de gereconstitueerde oplossing tijdens gebruik is aangetoond voor maximaal 4 uur in de koelkast (2 ℃ - 8 ℃) of 4 uur bij kamertemperatuur (20 ℃ - 25 ℃).

Verdunde oplossing

Vanuit microbiologisch oogpunt moet de geprepareerde oplossing voor infusie onmiddellijk worden gebruikt. Als deze niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijden tijdens gebruik en de condities voorafgaand aan gebruik: de oplossing mag niet langer dan 24 uur in de koelkast (2 ℃ - 8 ℃) of 8 uur bij kamertemperatuur (20 ℃ - 25 ℃) worden bewaard, tenzij verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. De chemische en fysische stabiliteit van de geprepareerde oplossing voor infusie tijdens gebruik is aangetoond voor maximaal 24 uur bij kamertemperatuur (20 ℃ - 25 ℃).

Gebruik het geneesmiddel niet als de bewaarcondities de grenswaarden overschrijden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2 ℃ - 8 ℃).

Niet in de vriezer bewaren.

De flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Flacon (helder type 1-glas) afgesloten met een stop (rubber met coating van fluorpolymeer), met een aluminium verzegeling met kunststof flip-off-dop met een inhoud van 10 mg loncastuximab tesirine. Verpakkingsgrootte van één flacon.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Algemene voorzorgsmaatregelen

Zynlonta bevat een cytotoxische component en moet worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van cytotoxische middelen. Er moeten procedures voor de juiste hantering en verwijdering van antineoplastische en cytotoxische geneesmiddelen worden gehanteerd.

Tijdens het hanteren van dit geneesmiddel moet een goede aseptische werkwijze worden gevolgd.

Het gereconstitueerde product bevat geen conserveringsmiddel en is uitsluitend bedoeld als enkele dosis.

Zynlonta moet voorafgaand aan toediening worden gereconstitueerd met steriel water voor injecties en worden verdund in een intraveneuze-infusiezak met daarin 5% glucose.

Zowel de gereconstitueerde oplossing als de verdunde oplossing voor infusie mag niet worden bevroren of aan direct zonlicht worden blootgesteld.

Dosisberekening

Bereken de totale benodigde dosis (mg) op basis van het gewicht van de patiënt en de voorgeschreven dosis (zie rubriek 4.2).

• Mogelijk is er meer dan één flacon nodig om de berekende dosis te bereiken.

Reconstitutie van poeder voor concentraat

• Reconstitueer elke flacon met poeder voor concentraat met 2,2 ml steriel water voor injecties waarbij de stroom is gericht op de binnenwand van de flacon om een eindconcentratie van 5 mg/ml te verkrijgen.
• Draai de flacon zachtjes rond tot het poeder volledig is opgelost. Niet schudden.
• Inspecteer de gereconstitueerde oplossing op deeltjes en verkleuring. De oplossing moet er helder tot licht opaalachtig, kleurloos tot enigszins geel uitzien. Niet gebruiken als de gereconstitueerde oplossing verkleurd is, troebel is of zichtbare deeltjes bevat.
• Gooi een ongebruikte flacon na reconstitutie weg als de aanbevolen bewaartijd is overschreden.

Verdunning in intraveneuze-infusiezak

• Zuig het vereiste volume van de gereconstitueerde oplossing op uit de flacon met behulp van een steriele spuit. Gooi het ongebruikte restant in de flacon weg.
• Voeg het berekende dosisvolume van de gereconstitueerde Zynlonta-oplossing toe aan een intraveneuze-infusiezak van 50 ml met 5% glucose.
• Meng de intraveneuze-infusiezak voorzichtig door de zak langzaam om te draaien. Niet schudden.
• Er zijn geen gevallen van onverenigbaarheid waargenomen tussen Zynlonta en intraveneuze-infusiezakken met productcontactmaterialen van polyvinylchloride (PVC), polyolefine (PO) en PAB (copolymeer van ethyleen en propyleen).
• Zynlonta moet worden toegediend met behulp van een aparte infuuslijn die is voorzien van een steriel, niet-pyrogeen, inline- of add-on-filter met lage eiwitbinding (poriegrootte van 0,2 of 0,22 micrometer) en een katheter.

Verwijderen

Zynlonta is uitsluitend voor eenmalig gebruik.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Zweden

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/22/1695/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 december 2022

Datum van laatste verlenging: 24 oktober 2025

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.