Empliciti – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Empliciti 300 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.

Empliciti 400 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Empliciti 300 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

Elke injectieflacon met poeder bevat 300 mg elotuzumab*.

Empliciti 400 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

Elke injectieflacon met poeder bevat 400 mg elotuzumab.

Na reconstitutie bevat elke ml concentraat 25 mg elotuzumab.

* Elotuzumab wordt geproduceerd in NS0-cellen via recombinant-DNA-techniek.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (poeder voor concentraat).

Het poeder is wit tot gebroken wit als hele of gefragmenteerde koek.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Empliciti is geïndiceerd in combinatie met lenalidomide en dexamethason voor de behandeling van multipel myeloom bij volwassen patiënten die ten minste een eerdere behandeling hebben gekregen (zie rubriek 4.2 en 5.1).

Empliciti is geïndiceerd in combinatie met pomalidomide en dexamethason voor de behandeling van recidief en refractair multipel myeloom bij volwassen patiënten die ten minste twee eerdere behandelingen hebben gekregen inclusief lenalidomide en een proteasoomremmer en die ziekteprogressie vertoonden bij de laatste behandeling (zie rubriek 4.2 en 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling met elotuzumab moet worden gestart door en onder toezicht staan van artsen met ervaring in de behandeling van multipel myeloom.

Premedicatie ter preventie van infusiegerelateerde reacties (infusion related reactionsIRR's) Patiënten moeten de volgende premedicatie 45-90 minuten vóór de infusie met Empliciti toegediend krijgen (zie rubriek 4.4):

• Dexamethason 8 mg intraveneus
• H1-blokker: difenhydramine (25-50 mg oraal of intraveneus) of equivalente H1-blokker.
• H2-blokker: ranitidine (50 mg intraveneus of 150 mg oraal) of equivalente H2-blokker.
• Paracetamol (650-1000 mg oraal).

Behandeling van IRR's

Indien zich een IRR ≥ graad 2 voordoet tijdens toediening van Empliciti, moet de infusie stopgezet worden. Na resolutie tot ≤ graad 1 moet Empliciti opnieuw opgestart worden bij 0,5 ml/min en kan het, zoals verdragen, stapsgewijs met een snelheid van 0,5 ml/min elke 30 minuten verhoogd worden tot de snelheid waarbij de IRR zich voordeed. Als de IRR zich niet opnieuw voordoet, kan de escalatie hervat worden (zie tabel 3 en 4).

Bij patiënten die een IRR krijgen, moeten elke 30 minuten tot 2 uur na het einde van de infusie met Empliciti de vitale functies gecontroleerd worden. Als de IRR zich opnieuw voordoet, moet de infusie met Empliciti stopgezet worden en mag deze die dag niet hervat worden (zie rubriek 4.4). Zeer ernstige IRR's (≥ graad 3) vereisen mogelijk permanente stopzetting van de behandeling met Empliciti en starten van noodbehandeling.

Dosering voor toediening met lenalidomide en dexamethason

De duur van iedere behandelingscyclus is 28 dagen, zie het doseerschema in tabel 1. Behandeling moet worden vervolgd tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

De aanbevolen dosis Empliciti bedraagt 10 mg/kg lichaamsgewicht elke week intraveneus toegediend, op dag 1, 8, 15 en 22 voor de eerste twee behandelingscycli en daarna elke 2 weken op dag 1 en 15.

De aanbevolen dosis lenalidomide bedraagt 25 mg oraal eenmaal daags op dag 1-21 van herhaalde 28 dagen durende cycli, en ten minste 2 uur na de infusie met Empliciti wanneer het op dezelfde dag wordt toegediend.

De toediening van dexamethason verloopt als volgt:

• Op dagen dat Empliciti wordt toegediend, moet 28 mg dexamethason eenmaal daags oraal gegeven worden tussen 3 en 24 uur voorafgaand aan Empliciti, plus 8 mg intraveneus tussen 45 en 90 minuten vóór toediening van Empliciti op dag 1, 8, 15 en 22 van herhaalde 28 dagen durende cycli.

• Op dagen dat Empliciti niet wordt toegediend maar wel een dosis dexamethason is gepland

  (dag 8 en 22 van cyclus 3 en alle daaropvolgende cycli), moet dexamethason 40 mg oraal toegediend worden.

Tabel 1: Aanbevolen doseerschema van Empliciti in combinatie met lenalidomide en dexamethason

Zie de overeenkomstige samenvatting van de productkenmerken voor aanvullende informatie over lenalidomide en dexamethason.

Dosering voor toediening met pomalidomide en dexamethason

De duur van iedere behandelingscyclus is 28 dagen, zie het doseerschema in tabel 2. Behandeling moet worden vervolgd tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

De aanbevolen dosis Empliciti bedraagt 10 mg/kg lichaamsgewicht elke week intraveneus toegediend, op dag 1, 8, 15 en 22 van elke behandelingscyclus voor de eerste twee cycli en daarna 20 mg/kg lichaamsgewicht toegediend op dag 1 van iedere behandelingscyclus.

De aanbevolen dosis pomalidomide bedraagt 4 mg oraal eenmaal daags op dag 1-21 van herhaalde 28 dagen durende cycli, en ten minste 2 uur na de infusie met Empliciti wanneer het op dezelfde dag wordt toegediend.

Toediening van dexamethason aan volwassenen ≤ 75 jaar oud en > 75 jaar oud:

• Op dagen dat Empliciti wordt toegediend: geef patiënten ≤ 75 jaar oud 28 mg dexamethason oraal tussen 3 en 24 uur voorafgaand aan Empliciti plus 8 mg intraveneus tussen 45 en 90 minuten voorafgaand aan Empliciti. Geef patiënten > 75 jaar oud 8 mg dexamethason oraal tussen 3 en 24 uur voorafgaand aan Empliciti plus 8 mg intraveneus tussen 45 en 90 minuten voorafgaand aan Empliciti.

• Op dagen dat Empliciti niet wordt toegediend maar wel een dosis dexamethason is gepland

  (dag 8, 15 en 22 van cyclus 3 en alle daaropvolgende cycli): geef 40 mg oraal aan patiënten ≤ 75 jaar oud en 20 mg oraal aan patiënten > 75 jaar oud.

Tabel 2: Aanbevolen doseerschema van Empliciti in combinatie met pomalidomide en dexamethason

Zie de overeenkomstige samenvatting van de productkenmerken voor aanvullende informatie over pomalidomide en dexamethason.

Zie de rubriek "Wijze van toediening" hieronder voor instructies over de infusiesnelheden.

Dosisuitstel, -onderbreking of -stopzetting

Indien de dosis van een geneesmiddel in het regime uitgesteld, onderbroken of stopgezet wordt, kan de behandeling met de andere geneesmiddelen zoals gepland verder gaan. Indien echter orale of intraveneuze toediening van dexamethason wordt uitgesteld of stopgezet, moet de toediening van Empliciti gebaseerd worden op klinisch oordeel (bijv. risico op overgevoeligheid) (zie rubriek 4.4).

Speciale populaties

Ouderen

Er is geen dosisaanpassing voor Empliciti nodig voor patiënten ouder dan 65 jaar (zie rubriek 5.2). Gegevens over de werkzaamheid en de veiligheid van Empliciti bij patiënten ≥ 85 jaar zijn zeer beperkt. De dosis voor dexamethason in combinatie met pomalidomide wordt aangepast op basis van leeftijd. Zie 'Toediening van dexamethason aan volwassenen ≤ 75 jaar oud en > 75 jaar oud' hierboven.

Nierfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing voor Empliciti nodig voor patiënten met lichte (creatinineklaring (CrCl) = 60 - 89 ml/min), matige (CrCl = 30 - 59 ml/min), ernstige (CrCl < 30 ml/min) nierfunctiestoornissen of eindstadium van nierfalen die dat dialyse vereist (zie rubriek 5.2).

Leverfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing voor Empliciti nodig voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (totaalbilirubine (TB) ≤ de bovengrens van de normaalwaarde (Upper Limit of Normal, ULN) en aspartaataminotransferase (ASAT) > ULN, of TB < 1 tot 1,5 × ULN en welke ASAT-waarde ook). Empliciti werd niet bestudeerd bij patiënten met een matige (TB > 1,5 tot 3 × ULN en welke ASAT-waarde ook) of ernstige (TB > 3 × ULN en welke ASAT-waarde ook) leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

Er is geen relevant gebruik van Empliciti in de pediatrische populatie voor de indicatie multipel myeloom.

Wijze van toediening

Empliciti is enkel voor intraveneus gebruik.

Infusiesnelheid voor Empliciti 10 mg/kg lichaamsgewicht

De toediening van de gereconstitueerde en verdunde oplossing moet gestart worden met een infusiesnelheid van 0,5 ml/min. Als de infusie goed verdragen wordt, kan de infusiesnelheid stapsgewijs verhoogd worden, zoals beschreven in tabel 3. De maximale infusiesnelheid mag niet hoger zijn dan 5 ml/min.

Tabel 3: Infusiesnelheid voor Empliciti 10 mg/kg lichaamsgewicht

* Houd deze snelheid aan tot de infusie voltooid is.

Infusiesnelheid voor Empliciti 20 mg/kg lichaamsgewicht

De toediening van de gereconstitueerde en verdunde oplossing moet gestart worden met een infusiesnelheid van 3 ml/min. Als de infusie goed verdragen wordt, kan de infusiesnelheid stapsgewijs verhoogd worden, zoals beschreven in tabel 4. De maximale infusiesnelheid mag niet hoger zijn dan 5 ml/min.

Bij patiënten waarbij de snelheid verhoogd is naar 5 ml/min bij de dosis van 10 mg/kg lichaamsgewicht moet de snelheid worden verlaagd naar 3 ml/min bij de eerste infusie van 20 mg/kg lichaamsgewicht.

Tabel 4: Infusiesnelheid voor Empliciti 20 mg/kg lichaamsgewicht

* Houd deze snelheid aan tot de infusie voltooid is.

Voor instructies over reconstitutie en verdunning van Empliciti voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

De samenvatting van de productkenmerken voor lenalidomide, pomalidomide en dexamethason die gebruikt worden in combinatie met Empliciti moet geraadpleegd worden voordat met behandeling begonnen wordt.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

IRR's

IRR's werden gemeld bij patiënten die elotuzumab kregen (zie rubriek 4.8).

Premedicatie bestaande uit dexamethason, H1-blokker, H2-blokker en paracetamol moeten toegediend worden vóór de infusie met Empliciti (zie rubriek 4.2 Premedicatie). Het percentage van IRR's was veel hoger bij patiënten die geen premedicatie kregen.

In geval dat een symptoom van een IRR een graad ≥ 2 bereikt, moet de infusie met Empliciti onderbroken worden en moeten gepaste medische en ondersteunende maatregelen ingesteld worden. Vitale functies moeten elke 30 minuten tot 2 uur na het einde van de infusie met Empliciti gecontroleerd worden. Zodra de reactie verdwenen is (symptomen ≤ graad 1) kan men de infusie met Empliciti opnieuw opstarten met de aanvankelijke infusiesnelheid van 0,5 ml/min. Indien de symptomen zich niet opnieuw voordoen, kan de infusiesnelheid elke 30 minuten stapsgewijs verhoogd worden tot een maximum van 5 ml/min (zie rubriek 4.2 Wijze van toediening).

Zeer ernstige IRR's vereisen mogelijk permanente stopzetting van de behandeling met Empliciti en starten van noodbehandeling. Patiënten met lichte tot gematigde IRR's kunnen Empliciti krijgen met een lagere infusiesnelheid en onder strikt toezicht (zie rubriek 4.2 "Wijze van toediening").

Gebruikscondities voor geneesmiddelen die samen met Empliciti gebruikt worden Empliciti wordt gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen. De gebruikscondities die van toepassing zijn op die geneesmiddelen zijn daarom ook van toepassing op de combinatiebehandeling. De samenvatting van de productkenmerken voor alle geneesmiddelen die gebruikt worden in combinatie met Empliciti moet geraadpleegd worden voordat met behandeling begonnen wordt.

Infecties

In klinische onderzoeken bij patiënten met multipel myeloom was de incidentie van alle infecties, inclusief pneumonie, hoger bij patiënten die behandeld werden met Empliciti (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten onder toezicht gehouden worden en infecties moeten behandeld worden met standaardbehandeling.

Tweede primaire maligniteiten (Second primary malignancies, SPM’s)

In een klinisch onderzoek bij patiënten met multipel myeloom waarin Empliciti in combinatie met lenalidomide en dexamethason werd vergeleken met behandeling met lenalidomide en dexamethason (CA204004), was de incidentie van SPM’s, en specifiek van vaste tumoren en niet-melanome huidkanker, hoger bij patiënten die behandeld werden met Empliciti (zie rubriek 4.8). Van SPM’s is bekend dat ze geassocieerd zijn met blootstelling aan lenalidomide, wat toenam bij patiënten die behandeld werden met Empliciti in combinatie met lenalidomide en dexamethason vs. lenalidomide en dexamethason. Het percentage hematologische maligniteiten was hetzelfde voor de twee behandelingsgroepen. Patiënten moeten worden gecontroleerd op de ontwikkeling van SPM’s.

Hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat 3,92 mg natrium per flacon van 300 mg of 5,23 mg natrium per flacon van 400 mg, wat overeenkomt met respectievelijk 0,2% of 0,3%, van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar farmacokinetische interacties uitgevoerd. Er wordt niet verwacht dat Empliciti, als gehumaniseerd monoklonaal antilichaam, gemetaboliseerd zal worden door cytochroom-P450- (CYP-)enzymen of andere geneesmiddelmetaboliserende enzymen. Er wordt niet verwacht dat remming of inductie van deze enzymen door gelijktijdig toegediende geneesmiddelen invloed zal hebben op de farmacokinetiek van Empliciti.

Empliciti kan worden gedetecteerd in de serumeiwit-elektroforese (serum protein electrophoresis, SPEP)- en serumimmunofixatie-bepalingen bij myeloompatiënten, en het middel kan de juiste classificatie van de respons verstoren. De aanwezigheid van elotuzumab in het serum van de patiënt kan een kleine piek veroorzaken in de vroege gamma-regio bij SPEP die IgGƙ bij serumimmunofixatie is. Deze interferentie kan invloed hebben op de bepaling van complete respons en mogelijk recidief vanuit complete respons bij patiënten met myeloomproteïne van het type IgG kappa. In geval van detectie van bijkomende pieken op de serumimmunofixatie, moet de mogelijkheid van een biklonale gammopathie uitgesloten worden.

De samenvatting van de productkenmerken voor lenalidomide, pomalidomide en dexamethason die gebruikt worden in combinatie met Empliciti moet geraadpleegd worden voordat met behandeling begonnen wordt.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie bij mannen en vrouwen. Empliciti mag niet gebruikt worden bij vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij de klinische toestand van de vrouw een behandeling met elotuzumab vereist. Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en tot 120 dagen na afloop van de behandeling. Mannen moeten effectieve anticonceptiemaatregelen nemen gedurende en 180 dagen na de behandeling indien hun partner zwanger is of zwanger kan worden en geen effectieve anticonceptie gebruikt.

Zwangerschap

Er is geen menselijke ervaring met elotuzumab tijdens de zwangerschap. Elotuzumab zal gegeven worden in combinatie met lenalidomide, wat gecontra-indiceerd is tijdens zwangerschap. Er zijn geen gegevens uit dieronderzoek beschikbaar over het effect op reproductieve toxiciteit wegens het ontbreken van een gepast diermodel. Empliciti mag niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met elotuzumab vereist.

De samenvatting van de productkenmerken voor alle geneesmiddelen die gebruikt worden in combinatie met Empliciti moet geraadpleegd worden voordat met behandeling begonnen wordt. Wanneer Empliciti gebruikt wordt met lenalidomide of pomalidomide bestaat er een risico op foetaal letsel, inclusief ernstige levensbedreigende menselijke geboorteafwijkingen die in verband zijn gebracht met deze middelen, en is er de noodzaak om te handelen naar de vereisten aangaande het vermijden van zwangerschap, inclusief tests en anticonceptie. Lenalidomide en pomalidomide zijn aanwezig in het bloed en het sperma van patiënten die het geneesmiddel krijgen. Zie de samenvatting van de productkenmerken voor vereisten aangaande anticonceptie, vanwege de aanwezigheid en transmissie in sperma, en voor aanvullende bijzonderheden. Patiënten die Empliciti krijgen in combinatie met lenalidomide of pomalidomide moeten het programma voor zwangerschapspreventie voor respectievelijk lenalidomide of pomalidomide volgen.

Borstvoeding

Van elotuzumab wordt niet verwacht dat het in de moedermelk uitgescheiden zal worden. Elotuzumab wordt echter toegediend in combinatie met lenalidomide of pomalidomide. De borstvoeding moet worden gestaakt vanwege het gebruik van lenalidomide of pomalidomide.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om het effect van elotuzumab op de vruchtbaarheid te evalueren. Het effect van elotuzumab op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid is dus onbekend.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Op basis van de gemelde bijwerkingen wordt niet verwacht dat Empliciti invloed heeft op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. Patiënten die IRR's ervaren, moeten het advies krijgen niet te rijden en geen machines te bedienen totdat de symptomen zijn verminderd.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De veiligheidsgegevens van elotuzumab werden beoordeeld vanuit een totaal van 682 patiënten met multipel myeloom die behandeld werden met elotuzumab in combinatie met lenalidomide en dexamethason (451 patiënten), bortezomib en dexamethason (103 patiënten), of pomalidomide en dexamethason (128 patiënten) samengebracht vanuit 8 klinische onderzoeken. De meeste bijwerkingen waren licht tot matig van aard (graad 1 of 2).

De ernstigste bijwerking die zich kan voordoen tijdens behandeling met elotuzumab is pneumonie.

De vaakst voorkomende bijwerkingen (doen zich voor bij > 10% van de patiënten) tijdens behandeling met elotuzumab waren IRR's, diarree, herpes zoster, nasofaryngitis, hoesten, pneumonie, infectie van de bovenste luchtwegen, lymfopenie en gewichtsverlies.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Bijwerkingen die gemeld werden bij 682 patiënten met multipel myeloom die in 8 klinische onderzoeken behandeld werden met elotuzumab worden weergegeven in tabel 5.

Deze bijwerkingen worden weergegeven per systeem/orgaanklasse en per frequentie. De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep, zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.

Tabel 5: Bijwerkingen bij patiënten met multipel myeloom die behandeld werden met

Empliciti

^a Het begrip ‘pneumonie’ is een groepering van de volgende begrippen: pneumonie, atypische pneumonie, bronchopneumonie, lobaire pneumonie, bacteriële pneumonie, pneumonie door schimmels, influenzapneumonie en pneumokokkenpneumonie

^b Het begrip ‘herpes zoster’ is een groepering van de volgende begrippen: herpes zoster, orale herpes en herpesvirusinfectie. ^c Het begrip ‘lymfopenie’ omvat de volgende begrippen: lymfopenie en verlaging in aantal lymfocyten. ^d Het begrip ‘hoesten’ omvat de volgende begrippen: hoest, productieve hoest en hoestsyndroom van de bovenste luchtwegen.

Voor blootstelling gecorrigeerde percentages voor bijwerkingen (alle graden en graad 3/4) in CA204004, een klinisch onderzoek bij patiënten met multipel myeloom waarin Empliciti in combinatie met behandeling met lenalidomide en dexamethason (n = 318) wordt vergeleken met behandeling met lenalidomide en dexamethason (n = 317), worden getoond in tabel 6.

Tabel 6: CA204004 Voor blootstelling gecorrigeerde percentages voor bijwerkingen voor met

Empliciti behandelde patiënten versus met lenalidomide en dexamethason behandelde patiënten [omvat meerdere voorvallen bij alle behandelde patiënten]

^a Het begrip ‘hoesten’ omvat de volgende begrippen: hoest, productieve hoest en hoestsyndroom van de bovenste luchtwegen.

^b Het begrip ‘lymfopenie’ omvat de volgende begrippen: lymfopenie en verlaging in aantal lymfocyten. ^c Het begrip ‘pneumonie’ is een groepering van de volgende begrippen: pneumonie, atypische pneumonie, bronchopneumonie, lobaire pneumonie, bacteriële pneumonie, pneumonie door schimmels, grieppneumonie en pneumokokkenpneumonie.

^d Het begrip ‘herpes zoster’ is een groepering van de volgende begrippen: herpes zoster, orale herpes en infectie met het herpesvirus.

Voor blootstelling gecorrigeerde percentages voor bijwerkingen (alle graden en graad 3/4) in CA204125, een klinisch onderzoek bij patiënten met multipel myeloom waarin Empliciti in combinatie met behandeling met pomalidomide en dexamethason (N = 60) werd vergeleken met behandeling met pomalidomide en dexamethason (N = 55), worden getoond in tabel 7.

Tabel 7: CA204125 Voor blootstelling gecorrigeerde percentages voor bijwerkingen voor met

Empliciti behandelde patiënten versus met pomalidomide en dexamethason behandelde patiënten [omvat meerdere voorvallen bij alle behandelde patiënten]

^a Het begrip ‘hoesten’ omvat de volgende begrippen: hoest, productieve hoest en hoestsyndroom van de bovenste luchtwegen.

^b Het begrip ‘lymfopenie’ omvat de volgende begrippen: lymfopenie en verlaging in aantal lymfocyten. ^c Het begrip ‘pneumonie’ is een groepering van de volgende begrippen: pneumonie, atypische pneumonie, bronchopneumonie, lobaire pneumonie, bacteriële pneumonie, pneumonie door schimmels, grieppneumonie en pneumokokkenpneumonie.

^d Het begrip ‘herpes zoster’ is een groepering van de volgende begrippen: herpes zoster, orale herpes, infectie met het herpesvirus en herpes zoster ophthalmicus.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

IRR's

In de klinisch onderzoeken bij patiënten met multipel myeloom werden IRR's gemeld bij ongeveer 10% van de patiënten die premedicatie kregen en die behandeld werden met Empliciti in combinatie met lenalidomide en dexamethason (N = 318) en 3% van de patiënten die premedicatie kregen en die behandeld werden met Empliciti in combinatie met pomalidomide en dexamethason (N=60) (zie rubriek 4.4). Het percentage lichte tot gematigde IRR's was > 50% bij patiënten die geen premedicatie kregen. Alle meldingen van IRR's waren ≤ graad 3. IRR's van graad 3 deden zich voor bij 1% van de patiënten. De vaakst voorkomende symptomen van een IRR in studie CA204004 omvatten koorts, rillingen en hoge bloeddruk. Vijf procent (5%) van de patiënten had een onderbreking nodig van de toediening van Empliciti voor een mediane duur van 25 minuten vanwege een IRR, en 1% van de patiënten stopte vanwege IRR's. Van de patiënten die een IRR ervaarden, kreeg 70% (23/33) de reactie tijdens de eerste dosis. Alle IRR's die werden gemeld in studie CA204125 deden zich voor tijdens de eerste behandelingscyclus en waren ≤ graad 2.

Infecties

De incidentie van infecties, inclusief pneumonie, lag hoger bij Empliciti-behandeling dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4). In een klinisch onderzoek bij patiënten met multipel myeloom (CA204004) werden infecties gemeld bij 81,4% van de patiënten uit de groep met Empliciti in combinatie met lenalidomide en dexamethason (n = 318), en 74,4% uit de groep met lenalidomide en dexamethason (n = 317). Infecties van graad 3-4 werden opgemerkt bij 28% en 24,3% van respectievelijk de patiënten die behandeld werden met Empliciti in combinatie met lenalidomide en dexamethason en de patiënten die behandeld werden met lenalidomide en dexamethason. Fatale infecties kwamen niet vaak voor en werden gemeld bij 2,5% van de patiënten die behandeld werden met Empliciti in combinatie met lenalidomide en dexamethason en bij 2,2% van de patiënten die behandeld werden met lenalidomide en dexamethason. De incidentie van pneumonie was hoger in de groep met Empliciti in combinatie met lenalidomide en dexamethason in vergelijking met de groep met lenalidomide en dexamethason, gemeld als respectievelijk 15,1% vs. 11,7%, met een fataal resultaat bij respectievelijk 0,6% vs. 0%.

In een klinisch onderzoek bij patiënten met multipel myeloom (CA204125) werden infecties gemeld bij 65% van de patiënten uit de groep met Empliciti in combinatie met pomalidomide en dexamethason (N = 60), en 65,5% uit de groep met pomalidomide en dexamethason (N = 55). Infecties van graad 3-4 werden opgemerkt bij 13,3% en 21,8% van respectievelijk de patiënten die behandeld werden met Empliciti in combinatie met pomalidomide en dexamethason en de patiënten die behandeld werden met pomalidomide en dexamethason. Fatale infecties (d.w.z. graad 5 infecties) kwamen niet vaak voor en werden gemeld bij 5% van de patiënten die behandeld werden met Empliciti in combinatie met pomalidomide en dexamethason en bij 3,6% van de patiënten die behandeld werden met pomalidomide en dexamethason.

SPM's

De incidentie van SPM’s lag hoger bij Empliciti-behandeling dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4). In het klinisch onderzoek bij patiënten met multipel myeloom (CA204004) werden invasieve SPM’s waargenomen bij 6,9% van de patiënten uit de groep met Empliciti in combinatie met lenalidomide en dexamethason (n = 318) en 4,1% uit de groep met lenalidomide en dexamethason (n = 317). Van SPM’s is bekend dat ze geassocieerd zijn met blootstelling aan lenalidomide, wat werd uitgebreid naar patiënten die behandeld werden met Empliciti in combinatie met lenalidomide en dexamethason vs. lenalidomide en dexamethason. Het percentage hematologische maligniteiten was hetzelfde voor de twee behandelingsgroepen (1,6%). Vaste tumoren werden gemeld bij 2,5% en 1,9% van respectievelijk de patiënten die behandeld werden met Empliciti in combinatie met lenalidomide en dexamethason en de patiënten die behandeld werden met lenalidomide en dexamethason. Niet-melanome huidkanker werd gemeld bij 3,1% en 1,6% van respectievelijk de patiënten die behandeld werden met Empliciti in combinatie met lenalidomide en dexamethason en de patiënten die behandeld werden met lenalidomide en dexamethason.

Er werden geen SPM voorvallen gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met Empliciti in combinatie met pomalidomide en dexamethason (N = 60) en 1 voorval (1,8%) bij patiënten die behandeld werden met pomalidomide en dexamethason (N = 55) in studie CA204125.

Diepe veneuze trombose

In een klinisch onderzoek met patiënten met multipel myeloom (CA204004), werd diepe veneuze trombose gerapporteerd bij 7,2% van de patiënten die behandeld werden met Empliciti gecombineerd met lenalidomide en dexamethason (N = 318) en 3,8% van de patiënten behandeld met lenalidomide en dexamethason (N = 317). Van de patiënten die behandeld werden met aspirine, werd diepe veneuze trombose gerapporteerd bij 4,1 % van de patiënten die behandeld werden met Empliciti gecombineerd met lenalidomide en dexamethason (E-Ld) en bij 1,4% van de patiënten behandeld met lenalidomide en dexamethason (Ld). De percentages diepe veneuze trombose geobserveerd tussen de behandelingsgroepen waren gelijkaardig voor patiënten aan wie profylactisch laagmoleculairgewicht-heparine gegeven werd (2,2% in beide groepen), en voor patiënten aan wie vitamine K-antagonisten gegeven werd, waren de percentages 0% voor patiënten behandeld met E-Ld en 6,7% voor patiënten behandeld met Ld.

Immunogeniciteit

Net als bij alle therapeutische eiwitten bestaat er een kans op immunogeniciteit tegen Empliciti. Van 390 patiënten in vier klinische onderzoeken die behandeld werden met Empliciti en die evalueerbaar waren voor de aanwezigheid van antilichamen tegen het product, testten 72 patiënten (18,5%) positief op tijdens de behandeling optredende antilichamen tegen het product, gemeten met een elektrochemiluminescente (ECL) bepaling. Neutraliserende antilichamen werden gedetecteerd bij 19 van de 299 patiënten in CA204004. Bij de meeste patiënten deed immunogeniciteit zich vroeg in de behandeling voor en was deze kortstondig (verdween in 2 tot 4 maanden). Er was geen duidelijk causaal bewijs van gewijzigde farmacokinetische, werkzaamheids- of toxiciteitsprofielen met de ontwikkeling van antilichamen tegen het product, op basis van de populatieanalyses inzake farmacokinetiek en blootstelling-respons.

Van de 53 patiënten in CA204125 die behandeld werden met Empliciti en die evalueerbaar waren voor de aanwezigheid van antilichamen tegen het product, testten 19 patiënten (36%) positief, waarvan 1 patiënt persistent positief, op tijdens de behandeling optredende antilichamen tegen het product, gemeten met een elektrochemiluminescente (ECL) bepaling. De antilichamen tegen het product kwamen bij deze 19 patiënten op binnen de eerste 2 maanden na starten van de behandeling met Empliciti. Bij 18 (95%) van deze 19 patiënten verdwenen de antilichamen tegen het product in 2 tot 3 maanden. Neutraliserende antilichamen werden gedetecteerd bij 2 van de 53 patiënten.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Van één patiënt werd een overdosis gemeld met 23,3 mg/kg lichaamsgewicht elotuzumab in combinatie met lenalidomide en dexamethason. De patiënt had geen symptomen, vereiste geen behandeling voor de overdosis en was in staat verder te gaan met de elotuzumab-behandeling.

In geval van overdosering moeten patiënten nauwkeurig worden gecontroleerd op tekenen of symptomen van bijwerkingen, en moet een geschikte symptomatische behandeling worden gestart.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen, en antilichaam-geneesmiddelconjugaten, andere monoklonale antilichamen en antilichaam-geneesmiddelconjugaten. ATC-code: L01FX08.

Werkingsmechanisme

Elotuzumab is een immunostimulerend gehumaniseerd, IgG1-monoklonaal antilichaam dat zich specifiek richt op het eiwit signalerend lymfocytactivatiemolecuulfamilielid 7 (SLAMF7). SLAMF7 wordt in hoge mate tot expressie gebracht op multipel myeloom-cellen, onafhankelijk van cytogenetische afwijkingen. SLAMF7 wordt eveneens tot expressie gebracht op naturalkillercellen (NK), normale plasmacellen en andere immuuncellen, inclusief sommige T-celsubsets, monocyten, B-cellen, macrofagen en pDC’s (plasmacytoïde dendritische cellen), maar wordt niet gedetecteerd op normale vaste weefsels of hemopoëtische stamcellen.

Elotuzumab activeert naturalkillercellen rechtstreeks via zowel de SLAMF7-route als via Fc-receptoren die de antimyeloomactiviteit in vitro verhogen. Elotuzumab richt zich eveneens op SLAMF7 op myeloomcellen en via interacties met Fc receptoren op specifieke immuuncellen, bevordert de vernietiging van myeloomcellen via NK cel-gemedieerde antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) en macrofaag gemedieerde antilichaamafhankelijke cellulaire fagocytose (ADCP). In niet-klinische modellen werd aangetoond dat elotuzumab synergistische activiteit heeft wanneer het gecombineerd wordt met lenalidomide, pomalidomide of bortezomib.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Empliciti in combinatie met lenalidomide en dexamethason (CA204004)

CA204004 is een gerandomiseerd, open-label onderzoek werd uitgevoerd ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van Empliciti in combinatie met lenalidomide en dexamethason (E-Ld) bij patiënten met multipel myeloom die een tot drie eerdere behandelingen hadden gekregen. Alle patiënten hadden gedocumenteerde progressie volgend op hun meest recente behandeling. Patiënten die refractair waren voor lenalidomide werden uitgesloten en 6% van de patiënten had eerdere behandeling met lenalidomide gekregen. Patiënten moesten minimaal 12 weken herstellen na een autologe stamceltransplantatie (SCT), en 16 weken van allogene SCT. Patiënten met een cardiale amyloïdose of plasmacellenleukemie werden van dit onderzoek uitgesloten

Geschikte patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 om behandeld te worden met ofwel Empliciti in combinatie met lenalidomide en dexamethason, ofwel lenalidomide en dexamethason (Ld). Behandeling werd toegediend in cycli van 4 weken tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Elotuzumab 10 mg/kg lichaamsgewicht werd elke week voor de eerste 2 cycli en daarna om de 2 weken intraveneus toegediend. Voorafgaand aan infusie met Empliciti werd dexamethason toegediend als een verdeelde dosis: een orale dosis van 28 mg en een intraveneuze dosis van 8 mg. In de controlegroep en in weken zonder Empliciti werd 40 mg dexamethason wekelijks als een enkelvoudige orale dosis toegediend. Lenalidomide 25 mg werd eenmaal daags oraal ingenomen voor de eerste 3 weken van elke cyclus. Beoordeling van de tumorrespons werd om de 4 weken uitgevoerd.

In totaal werden 646 patiënten gerandomiseerd voor behandeling: 321 naar Empliciti in combinatie met lenalidomide en dexamethason en 325 naar lenalidomide en dexamethason.

Demografische kenmerken en baselinekenmerken waren evenwichtig verdeeld over de behandelingsgroepen. De mediane leeftijd bedroeg 66 jaar (bereik van 37 tot 91); 57% van de patiënten was ouder dan 65 jaar; 60% van de patiënten was mannelijk; blanken maakten 84% van de onderzoekspopulatie uit, Aziaten 10% en zwarten 4%. Het stadium volgens het International Staging System (ISS) was I bij 43%, II bij 32% en III bij 21% van de patiënten. De cytogenetische categorieën met hoog risico van del17p en t(4;14) waren aanwezig bij respectievelijk 32% en 9% van de patiënten. Het mediane aantal eerdere behandelingen bedroeg 2. Vijfendertig procent (35%) van de patiënten was refractair (progressie tijdens of binnen 60 dagen na laatste behandeling) en 65% had een recidief (progressie na 60 dagen na laatste behandeling). Eerdere behandelingen omvatten: stamceltransplantatie (55%), bortezomib (70%), melfalan (65%), thalidomide (48%) en lenalidomide (6%).

De primaire eindpunten van dit onderzoek, progressievrije overleving (progression-free survival, PFS), zoals beoordeeld aan de hand van de kansverhouding (HR – hazardratio), en het totale responspercentage (overall response rate, ORR), werden bepaald op basis van beoordelingen die door een geblindeerde onafhankelijke toetsingscommissie (IRC) uitgevoerd werden. Werkzaamheidsresultaten worden weergegeven in tabel 8 en in figuur 1. Het mediane aantal behandelingscycli bedroeg 19 voor de Empliciti-groep en 14 voor de vergelijkingsgroep.

Totale overleving (overall survival, OS) was een secundair eindpunt. Vooraf was gepland dat de definitieve OS-analyse zou plaatsvinden na ten minste 427 sterfgevallen.

Tabel 8: CA204004 Werkzaamheidsresultaten

E-Ld

N = 321

Ld n = 325

PFS (ITT)

Risicoverhouding [97,61%-BI] 0,68 [0,55, 0,85]

Gestratificeerde log-ranktest p-waarde^a 0,0001

1-jarig PFS-percentage (%) [95%-BI] 68 [63, 73] 56 [50, 61]

2-jarig PFS-percentage (%) [95%-BI] 39 [34, 45] 26 [21, 31]

3-jarig PFS-percentage^b (%) [95%-BI] 23 [18, 28] 15 [10, 20]

Mediane PFS in maanden [95%-BI] 18,5 [16,5, 21,4] 14,3 [12,0, 16,0]

Respons

Totale respons (ORR)^c n (%) [95%-BI] 252 (78,5) [73,6, 82,9] 213 (65,5) [60,1, 70,7]

p-waarde^d 0,0002

Complete respons (CR + sCR)^e n (%) 14 (4,4)^f 24 (7,4)

Zeer goede partiële respons (Very Good

Partial Response, VGPR) n (%)

91 (28,3) 67 (20,6)

Partiële respons (RR/PR) n (%) 147 (45,8) 122 (37,5)

Gecombineerde responsen (CR+sCR+VGPR) n

(%)

105 (32,7) 91 (28,0)

Totale overleving^g

Risicoverhouding [95,4%-BI] 0,82 [0,68, 1,00]

Gestratificeerde log-ranktest p-waarde 0,0408^h

Mediane OS in maanden [95%-BI] 48,30 [40,34, 51,94] 39,62 [33,25, 45,27] ^a p-waarde op basis van de log-ranktest, gestratificeerd naar B2-microglobulinen (< 3,5 mg/l versus ≥ 3,5 mg/l), aantal eerdere behandelingslijnen (1 versus 2 of 3), en eerdere immunomodulerende behandeling (geen versus eerder alleen thalidomide versus andere).

^b Een vooraf gespecificeerde analyse voor percentage 3-jarige PFS werd uitgevoerd op basis van een minimale follow-upduur van 33 maanden.

^c Criteria van de European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).

^d p-waarde op basis van de Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadraattest, gestratificeerd naar B2-microglobulinen

(< 3,5 mg/l versus ≥ 3,5 mg/l), aantal eerdere behandelingslijnen (1 versus 2 of 3), en eerdere immunomodulerende behandeling (geen versus alleen eerder thalidomide versus andere).

^e Complete respons (CR) + strikte complete respons (sCR).

^f Percentages complete respons in de Empliciti-groep worden mogelijk onderschat vanwege interferentie van het monoklonaal antilichaam elotuzumab met de immunofixatiebepaling en de serumeiwit-elektroforesebepaling. ^g Een vooraf gespecificeerde definitieve analyse voor OS werd uitgevoerd op basis van ten minste 427 sterfgevallen met een minimale follow-upduur van 70,6 maanden.

^h De definitieve OS-analyse voldeed aan de in het protocol gespecificeerde grens voor statistische significantie

(p ≤ 0,046).

BI: betrouwbaarheidsinterval

Figuur 1: CA204004 Progressievrije overleving

Progressievrije overleving (maanden) Aantal proefpersonen met risico

E-Ld 321 282 240 206 164 133 87 43 12 1 Ld 325 262 204 168 130 97 53 24 7

Verbeteringen waargenomen in PFS waren consistent voor de verschillende subsets, ongeacht leeftijd (< 65 jaar versus ≥ 65 jaar), risicostatus, aanwezigheid of afwezigheid van cytogenetische categorieën del17p of t(4:14), ISS-stadium, aantal eerdere behandelingen, eerdere immunomodulerende blootstelling, eerdere blootstelling aan bortezomib, status als recidief ondervindend of refractair, of nierfunctie, zoals getoond wordt in tabel 9.

Tabel 9: CA204004 Werkzaamheidsresultaten voor subsets

E-Ld

N = 321

Ld

N = 325

Subset beschrijving Mediane PFS

(maanden) [95%-BI]

Mediane PFS (maanden) [95%-BI]

HR [95%-BI]

Leeftijd

< 65 jaar 19,4 [15,9, 23,1] 15,7 [11,2, 18,5] 0,74 [0,55, 1,00]

≥ 65 jaar 18,5 [15,7, 22,2] 12,9 [10,9, 14,9] 0,64 [0,50, 0,82]

Risicofactoren

Hoog risico 14,8 [9,1, 19,6] 7,2 [5,6, 11,2] 0,63 [0,41, 0,95]

Standaard risico 19,4 [16,5, 22,7] 16,4 [13,9, 18,5] 0,75 [0,59, 0,94]

Cytogenetische categorie

Aanwezigheid van del17p 19,6 [15,8, NE] 14,9 [10,6, 17,5] 0,65 [0,45, 0,93]

Afwezigheid van del17p 18,5 [15,8, 22,1] 13,9 [11,1, 16,4] 0,68 [0,54, 0,86]

Aanwezigheid van t(4;14) 15,8 [8,4, 18,4] 5,5 [3,1, 10,3] 0,55 [0,32, 0,98]

Afwezigheid van t(4;14) 19,6 [17,0, 23,0] 14,9 [12,4, 17,1] 0,68 [0,55, 0,84]

ISS-stadium

I 22,2 [17,8, 31,3] 16,4 [14,5, 18,6] 0,61 [0,45, 0,83]

II 15,9 [9,5, 23,1] 12,9 [11,1, 18,5] 0,83 [0,60, 1,16]

III 14,0 [9,3, 17,3] 7,4 [5,6, 11,7] 0,70 [0,48, 1,04] W_aa^rs

chi^jn

lijk

heⁱd

v

an p_rogressⁱev^r

ij (

%

)

E-Ld

N = 321

Ld

N = 325

Subset beschrijving Mediane PFS

(maanden) [95%-BI]

Mediane PFS (maanden) [95%-BI]

HR [95%-BI]

Eerdere behandelingen

Lijnen van eerdere

behandeling = 1

18,5 [15,8, 20,7] 14,5 [10,9, 17,5] 0,71 [0,54, 0,94]

Lijnen van eerdere

behandeling = 2 of 3

18,5 [15,9, 23,9] 14,0 [11,1, 15,7] 0,65 [0,50, 0,85]

Eerdere blootstelling van

thalidomide

18,4 [14,1, 23,1] 12,3 [9,3, 14,9] 0,61 [0,46, 0,80]

Geen eerdere

immunomodulerende

blootstelling

18,9 [15,8, 22,2] 17,5 [13,0, 20,0] 0,78 [0,59, 1,04]

Eerdere blootstelling aan

bortezomib

17,8 [15,8, 20,3] 12,3 [10,2, 14,9] 0,67 [0,53, 0,84]

Geen eerdere blootstelling aan

bortezomib

21,4 [16,6, NE] 17,5 [13,1, 21,3] 0,70 [0,48, 1,00]

Respons op de behandeling

Recidief 19,4 [16,6, 22,2] 16,6 [13,0, 18,9] 0,75 [0,59, 0,96]

Refractair 16,6 [14,5, 23,3] 10,4 [6,6, 13,3] 0,55 [0,40, 0,76]

Nierfunctiestoornis

Baseline CrCl < 60 ml/min 18,5 [14,8, 23,3] 11,7 [7,5, 17,4] 0,56 [0,39, 0,80]

Baseline CrCl ≥ 60 ml/min 18,5 [15,9, 22,2] 14,9 [12,1, 16,7] 0,72 [0,57, 0,90]

De 1-, 2-, 3-, 4- en 5-jarige percentages totale overleving voor Empliciti in combinatie met behandeling met lenalidomide en dexamethason bedroegen respectievelijk 91%, 73%, 60%, 50% en 40%, in vergelijking met 83%, 69%, 53%, 43% en 33% voor behandeling met lenalidomide en dexamethason (zie figuur 2).

De vooraf geplande definitieve OS-analyse werd uitgevoerd na 212 sterfgevallen in de E-Ld-groep en 225 sterfgevallen in de Ld-groep. De minimale follow-up was 70,6 maanden. Een statistisch significant OS-voordeel werd waargenomen in patiënten in de E-Ld-groep vergeleken met patiënten in de Ld-groep. Mediane OS in de E-Ld-groep was 48,30 maanden vergeleken met 39,62 maanden in de Ld-groep. Patiënten in de E-Ld-groep hadden een 18% verlaagd overlijdensrisico vergeleken met patiënten in de Ld-groep (HR = 0,82; 95,4%-BI: 0,68, 1,00; p-waarde = 0,0408). Zie tabel 8 en figuur 2.

Figuur 2: CA204004 Totale overleving

Totale overleving (maanden) Aantal proefpersonen met risico

E-Ld 321 303 283 250 224 197 181 163 149 129 115 105 57 15 2 Ld 325 287 255 228 208 184 159 142 128 116 98 86 47 9

Empliciti in combinatie met pomalidomide en dexamethason (CA204125)

CA204125 is een gerandomiseerd open-label onderzoek dat werd uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van Empliciti in combinatie met pomalidomide en dexamethason (E-Pd) te evalueren bij patiënten met refractair of recidief en refractair multipel myeloom die ten minste twee eerdere behandelingen hadden gekregen, inclusief lenalidomide en een proteasoomremmer en die ziekteprogressie vertoonden bij de laatste behandeling of binnen 60 dagen daarna. Patiënten waren refractair als ze progressie vertoonden tijdens of binnen 60 dagen na de behandeling met lenalidomide en een proteasoomremmer en tijdens of binnen 60 dagen na de laatste behandeling. Patiënten waren recidief en refractair als ze ten minste een partiële respons hadden op eerdere behandeling met lenalidomide en een proteasoomremmer, maar binnen 6 maanden progressie vertoonden en een progressieve ziekte hadden ontwikkeld tijdens of binnen 60 dagen na het voltooien van de laatste behandeling. Patiënten met een graad 2 of hogere perifere neuropathie werden uitgesloten van klinisch onderzoek met E-Pd.

In totaal werden 117 patiënten gerandomiseerd in een 1:1 ratio voor behandeling: 60 naar elotuzumab in combinatie met pomalidomide en dexamethason (E-Pd) en 57 naar pomalidomide en dexamethason (Pd). Behandeling werd toegediend in cycli van 4 weken (28 dagen) tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Gedurende de eerste 2 cycli werd iedere week elotuzumab 10 mg/kg lichaamsgewicht intraveneus toegediend en daarna iedere 4 weken 20 mg/kg lichaamsgewicht.

Dexamethason werd toegediend op dag 1, 8, 15 en 22 van iedere cyclus. In weken met Empliciti infusie werd dexamethason toegediend voorafgaand aan Empliciti als een verdeelde dosis: patiënten ≤ 75 jaar kregen een orale dosis van 28 mg en een intraveneuze dosis van 8 mg; patiënten > 75 jaar kregen een orale dosis van 8 mg en een intraveneuze dosis van 8 mg. In weken zonder een Empliciti-infusie en in de controle-groep werd dexamethason toegediend als een orale dosis van 40 mg bij patiënten ≤ 75 jaar en als een orale dosis van 20 mg bij patiënten > 75 jaar. Beoordeling van de tumorrespons werd om de 4 weken uitgevoerd.

Demografische kenmerken en baselinekenmerken waren evenwichtig verdeeld over de behandelingsgroepen. De mediane leeftijd bedroeg 67 jaar (spreiding van 36 tot 81); 62% van de patiënten was ouder dan 65 jaar; 57% van de patiënten was mannelijk; blanken maakten 77% van de W_aa^rs

chi^jn

lijk

heⁱd

_lev

end

onderzoekspopulatie uit, Aziaten 21% en zwarten 1%. Het stadium volgens het International Staging System (ISS) was I bij 50%, II bij 38% en III bij 12% van de patiënten. De chromosomale afwijkingen als bepaald door de FISH van del(17p), t(4;14) en t(14;16) waren aanwezig in respectievelijk 5%, 11% en 7% van de patiënten. Elf (9,4%) patiënten had hoog-risico myeloom. Het mediane aantal eerdere behandelingen bedroeg 3. Zevenentachtig procent (87%) van de patiënten was refractair voor lenalidomide, 80% was refractair voor een proteasoomremmer en 70% was refractair voor zowel lenalomide en een proteasoomremmer. Eerdere behandelingen omvatten: stamceltransplantatie (55%), bortezomib (100%), lenalidomide (99%), cyclofosfamide (66%) melfalan (63%), carfilzomib (21%) ixazomib (6%) en daratumumab (3%).

Het mediane aantal behandelingscycli bedroeg 9 voor de E-Pd-groep en 5 voor de Pd-groep. Het primaire eindpunt was PFS zoals beoordeeld door de onderzoeker, volgens de gewijzigde criteria van de Internationale Myeloom Werkgroep (IMWG). Mediane PFS per ITT was 10,25 maanden (95%-BI: 5,59, kon niet worden geschat (non-estimable; NE)) in de E-Pd-groep en 4,67 maanden (95%-BI: 2,83, 7,16) in de Pd-groep. PFS en ORR werden ook beoordeeld door de IRC.

PFS-resultaten volgens de onderzoeker en IRC worden samengevat in tabel 10 (minimale follow-up van 9,1 maanden). De Kaplan-Meier-curve voor PFS volgens de onderzoeker is weergegeven in figuur 3.

Tabel 10: CA204125 Progressievrije overleving en totale respons

Beoordeeld door de

onderzoeker

IRC beoordeeld^f

E-Pd

N = 60

Pd

N = 57

E-Pd

N = 60

Pd

N = 57

PFS (ITT)

Risicoverhouding [95%-BI] 0,54 [0,34, 0,86] 0,51 [0,32, 0,82]

Gestratificeerde log-ranktest p-waarde^a 0,0078 0,0043

Mediane PFS in maanden [95%-BI] 10,25

[5,59, NE]

4,67

[2,83, 7,16]

10,25

[6,54, NE]

4,70

[2,83, 7,62]

Respons

Totale respons (ORR)^b n (%) [95%-BI] 32 (53,3)

[40,0, 66,3]

15 (26,3)

[15,5, 39,7]

35 (58,3)

[44,9, 70,9]

14 (24,6) [14,1, 37,8]

p-waarde^c 0,0029 0,0002

Complete Respons (CR + sCR)^d n (%) 5 (8,3)^e 1 (1,8) 0 (0,0)^e 0 (0,0)

Zeer goede partiële respons (Very Good Partial

Response, VGPR) n (%)

7 (11,7) 4 (7,0) 9 (15,0) 5 (8,8)

Partiële respons (RR/PR) n (%) 20 (33,3) 10 (17,5) 26 (43,3) 9 (15,8)

Gecombineerde responsen (CR+sCR+VGPR) n

(%)

12 (20,0) 5 (8,8) 9 (15,0) 5 (8,8)

^a p-waarde gebaseerd op de log-rank test gestratificeerd voor stadium van de ziekte bij aanvang onderzoek

(International Staging System I-II vs III) en aantal eerdere lijnen van behandeling (2-3 vs ≥ 4) op moment van randomisatie.

^b gewijzigde criteria van de Internationale Myeloom Werkgroep (IMWG).

^c p-waarde gebaseerd op de Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test gestratificeerd voor stadium van de ziekte bij aanvang onderzoek (International Staging System I-II vs III) en aantal eerdere lijnen van behandeling (2-3 vs ≥ 4) op moment van randomisatie.

^d Complete respons (CR) + strikte complete respons (sCR).

^e Percentages complete respons in de Empliciti-groep worden mogelijk onderschat vanwege interferentie van het monoklonaal antilichaam elotuzumab met de immunofixatiebepaling en de serumeiwit-elektroforesebepaling. ^f IRC beoordeling werd post-hoc uitgevoerd. NE: non-estimable, kon niet worden geschat

Figuur 3: CA204125 Progressievrije overleving volgens de onderzoeker

Aantal proefpersonen met risico

E-Pd 60 48 43 37 32 25 7 1 1 1 1 Pd 57 42 31 22 16 10 6 2 1

PFS ITT beoordeling volgens de onderzoeker werd geëvalueerd in verschillende subgroepen, inclusief leeftijd (< 65 versus ≥ 65), ras, ISS-stadium, eerdere behandelingen, transplantatie, risico categorie, ECOG-status, creatinineklaring en cytogenetische afwijkingen. Onafhankelijk van de subgroep die werd geëvalueerd was PFS over het algemeen consistent met die waargenomen in de ITT populatie voor de behandelgroepen. De resultaten moeten echter met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd, aangezien de beoordeling van consistentie van effect binnen verschillende subgroepen werd bemoeilijkt door het zeer beperkte aantal patiënten in de verschillende subgroepen.

Totale overleving (overall survival, OS) was een belangrijk secundair eindpunt van het onderzoek. Een vooraf geplande definitieve OS-analyse werd uitgevoerd na ten minste 78 sterfgevallen. De minimale follow-up was 45,0 maanden. De OS-resultaten bij de definitieve analyse bereikten statistische significantie. Een significant langere OS werd waargenomen bij patiënten in de E-Pd-groep vergeleken met patiënten in de Pd-groep (HR = 0,59; 95%-BI: 0,37, 0,93; p-waarde 0,0217), wat een 41% verlaagd overlijdensrisico weergeeft. Werkzaamheidsresultaten worden weergegeven in tabel 11 en in figuur 4.

Tabel 11: CA204125 Resultaten totale overleving

E-Pd

N = 60

Pd

N = 57 Algehele overleving (OS)^**

Risicoverhouding [95%-BI] 0,59 [0,37, 0,93]

Gestratificeerde log-ranktest p-waarde^* 0,0217^***

Mediane OS in maanden [95%-BI] 29,80 [22,87, 45,67] 17,41 [13,83, 27,70] ^* p-waarde gebaseerd op de log-ranktest gestratificeerd voor stadium van de ziekte bij aanvang onderzoek

(International Staging System I-II vs III) en aantal eerdere lijnen van behandeling (2-3 vs ≥ 4) op moment van randomisatie.

^** Een vooraf gespecificeerde definitieve analyse voor OS werd uitgevoerd op basis van ten minste 78 sterfgevallen

(minimale follow-upduur van 45,0 maanden).

^*** De definitieve OS-analyse overschreed zowel de vooraf bepaalde alfagrens voor statistische significantie (p ≤ 0,20)

als het strikte niveau van 0,05.

Waa^rs

chi^jn

lijk

heⁱd

v

an p_rogressⁱev^r

ij (

%

)

Progressievrije overleving (maanden) Figuur 4: CA204125 Totale overleving

OS (maanden)

Aantal proefpersonen met risico

E-Pd 60 57 53 48 43 41 37 36 34 29 27 25 21 21 21 15 7 1 0 Pd 57 49 43 36 34 29 25 22 22 18 17 15 14 12 10 8 3 1 0

──∆─── E-Pd (voorvallen: 37/60), mediaan en 95%-BI: 29,80 (22,87, 45,67)

• - -○- - - Pd (voorvallen: 41/57), mediaan en 95%-BI: 17,41 (13,83, 27,70)

  E-Pd vs Pd - risicoverhouding en 95%-BI: 0,59 (0,37, 0,93) 80%-BI: 0,59 (0,44, 0,79), p-waarde: 0,0217

Bijgesteld alfaniveau = 0,2.

Symbolen geven gecensureerde observaties weer.

Gestratificeerd voor stadium van de ziekte bij aanvang onderzoek (International Staging System I-II vs III) en aantal eerdere lijnen van behandeling (2-3 vs ≥ 4) op moment van randomisatie.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoeken in alle subgroepen van pediatrische patiënten bij de behandeling van multipel myeloom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek (FK) van elotuzumab werd bestudeerd bij patiënten met multipel myeloom. Elotuzumab geeft niet-lineaire FK met verminderde klaring bij een verhoging van de dosering van 0,5-20 mg/kg lichaamsgewicht.

Absorptie

Elotuzumab wordt intraveneus gedoseerd en is daarom onmiddellijk en volledig biologisch beschikbaar.

Waa^rs

chi^jn

lijk

heⁱd

_lev

end

Distributie

Het geometrisch gemiddelde distributievolume van elotuzumab bij het aanbevolen doseringsregime in combinatie met lenalidomide/dexamethason of pomalidomide/dexamethason bij steady state is respectievelijk 5,7 l (variatiecoëfficiënt [CV]: 23%) en 5,6 l (CV: 21%).

Biotransformatie

Het metabolische pad van elotuzumab is niet gekarakteriseerd. Elotuzumab is een IgG-monoklonaal antilichaam waarvan wordt verwacht dat het via katabole paden afgebroken wordt in kleine peptiden en aminozuren.

Eliminatie

De geometrisch gemiddelde totale klaring van elotuzumab bij 10 mg/kg lichaamsgewicht (in combinatie met lenalidomide en dexamethason) bij steady state is 0,194 l/dag (CV: 62,9%). Na stopzetting van elotuzumab in combinatie met lenalidomide en dexamethason of in combinatie met pomalidomide en dexamethason zullen concentraties van elotuzumab afnemen tot ongeveer 3% (ongeveer 97% uitwassing, geschat door 5 halfwaardetijden) van de voor de populatie voorspelde maximale serumconcentratie bij steady state in 3 maanden.

Speciale populaties

Op basis van een farmacokinetische populatieanalyse met gegevens van 440 patiënten nam de klaring van elotuzumab met toenemend lichaamsgewicht toe, wat een op gewicht gebaseerde dosis ondersteunt. Farmacokinetische populatieanalyse suggereerde dat de volgende factoren geen klinisch belangrijk effect hadden op de klaring van elotuzumab: leeftijd, geslacht, ras, baseline‑lactaatdehydrogenase (LDH), albumine, nierfunctiestoornis, lichte leverfunctiestoornis en gelijktijdige toediening met lenalidomide/dexamethason of pomalidomide/dexamethason. Doelgemedieerde klaring van elotuzumab nam toe bij hogere serumconcentraties M-proteïne.

Nierfunctiestoornis

In een open-label onderzoek (CA204007) werd de farmacokinetiek van elotuzumab in combinatie met lenalidomide en dexamethason geëvalueerd bij patiënten met multipel myeloom, met verschillende maten van nierfunctiestoornis (geclassificeerd aan de hand van de CrCl-waarden). Het effect van een nierfunctiestoornis op de farmacokinetiek van elotuzumab werd geëvalueerd bij patiënten met normale nierfunctie (CrCl > 90 ml/min; N = 8), een ernstige nierfunctiestoornis die geen dialyse vereist (CrCl < 30 ml/min; N = 9), of eindstadium van nierfalen dat dialyse vereist (CrCl < 30 ml/min; N = 9). Er werden geen klinisch belangrijke verschillen in de farmacokinetiek van elotuzumab gevonden tussen patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (met en zonder dialyse) en patiënten met normale nierfunctie (zie rubriek 4.2).

Leverfunctiestoornis

Empliciti is een IgG1-monoklonaal antilichaam, dat voornamelijk via katabolisme geklaard wordt. Het is dus niet waarschijnlijk dat een leverfunctiestoornis de klaring ervan wijzigt. Het effect van een leverfunctiestoornis op de klaring van Empliciti werd geëvalueerd aan de hand van farmacokinetische populatieanalyses bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (TB ≤ ULN en ASAT > ULN, of TB < 1 tot 1,5 × ULN en welke ASAT-waarde ook; N = 33). Er werden geen klinisch belangrijke verschillen in de klaring van Empliciti gevonden tussen patiënten met een lichte leverfunctiestoornis en patiënten met een normale leverfunctie. Elotuzumab is niet bestudeerd bij patiënten met een matige (TB > 1,5 tot 3 × ULN en welke ASAT-waarde ook) of ernstige (TB > 3 × ULN en welke ASAT-waarde ook) leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Elotuzumab herkent enkel humaan SLAMF7-proteïne. Omdat elotuzumab niet-humane vormen van het SLAMF7-proteïne niet herkent, zijn in-vivo-veiligheidsgegevens uit dieronderzoeken irrelevant. Op dezelfde manier zijn er geen carcinogeniteitsgegevens beschikbaar voor elotuzumab bij dieren, noch werden vruchtbaarheids- en embryo-foetale toxiciteitsonderzoeken uitgevoerd. Niet-klinische veiligheidsinformatie bestaat voornamelijk uit beperkte in vitro uitgevoerde huma(a)n(e) cel-/weefselonderzoeken waar geen veiligheidsbevindingen geïdentificeerd werden.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Sucrose

Natriumcitraat

Citroenzuurmonohydraat

Polysorbaat 80 (E433)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

Ongeopende injectieflacon

4 jaar.

Na reconstitutie en verdunning

De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk uit de flacon worden overgebracht naar de infuuszak.

Chemische en fysische stabiliteit bij gebruik van de gereconstitueerde en verdunde oplossing werd aangetoond voor 24 uur bij 2°C - 8°C en beschermd tegen licht.

Vanuit microbiologisch oogpunt moet de oplossing voor infusie onmiddellijk worden gebruikt. Indien het niet onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de bewaartijden en bewaaromstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen deze normaliter niet meer bedragen dan 24 uur bij 2°C - 8°C, beschermd tegen licht. De gereconstitueerde of verdunde oplossing niet in de vriezer bewaren. De oplossing voor infusie kan maximaal 8 uur van de totale 24 uur bewaard worden bij 20°C - 25°C en bij kamerverlichting. Deze periode van 8 uur is inclusief de periode voor het toedienen van het product.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).

Niet in de vriezer bewaren.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie of verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Type-I-glazen injectieflacons met een inhoud van 20 ml, afgesloten met grijze butylstoppers en verzegeld met aluminium krimpverzegeling met een polypropyleen flip-off-dop, die 300 mg of 400 mg elotuzumab bevat. De kleur van de verzegelende flip-off-dop is ivoor voor de injectieflacon van 300 mg en blauw voor de injectieflacon van 400 mg.

Verpakkingsgrootte van 1 injectieflacon.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Berekening van de dosis

Bereken de dosis (mg) en bepaal het aantal benodigde injectieflacons voor de dosis (10 mg/kg of 20 mg/kg) op basis van het lichaamsgewicht van de patiënt. Er kan meer dan één injectieflacon Empliciti nodig zijn om de totale dosis aan de patiënt toe te dienen.

• De totale dosis elotuzumab in mg is gelijk aan het lichaamsgewicht van de patiënt in kg vermenigvuldigd met de dosis elotuzumab (10 of 20 mg/kg, zie rubriek 4.2).

Reconstitutie van de injectieflacons

Reconstitueer elke injectieflacon Empliciti aseptisch met een injectiespuit van voldoende grootte en een naald van 18 Gauge of kleiner, zoals getoond in tabel 12. Er kan een lichte tegendruk ervaren worden bij het toedienen van het water voor injecties, wat als normaal beschouwd wordt.

Tabel 12: Instructies reconstitutie

Houd de injectieflacon rechtop en meng de oplossing door de injectieflacon rond te draaien om de gelyofiliseerde koek op te lossen. Draai de injectieflacon dan een paar keer om om het poeder op te lossen dat mogelijk nog aanwezig is bovenaan bovenin de injectieflacon of op de stopper. Vermijd krachtige agitatie, NIET SCHUDDEN. Het gelyofiliseerde poeder moet in minder dan 10 minuten oplossen.

Nadat de resterende vaste stoffen volledig opgelost zijn, laat u de gereconstitueerde oplossing voor 5 tot 10 minuten staan. De gereconstitueerde oplossing is kleurloos tot lichtgeel, en doorzichtig tot zeer opaalachtig. Empliciti moet visueel worden gecontroleerd op deeltjes en verkleuring voordat het wordt toegediend. Voer de oplossing af indien deeltjes of verkleuring worden waargenomen.

Voorbereiden van de oplossing voor infusie

De gereconstrueerde oplossing dient verdund te worden met 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie of 5% glucose-injectie om een uiteindelijk concentratiebereik voor infusie tussen de 1 mg/ml en 6 mg/ml te verkrijgen. Het volume van de 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie of 5% glucose-injectie moet aangepast worden zodat de 5 ml/kg lichaamsgewicht van de patiënt bij welke gegeven dosis Empliciti ook niet wordt overschreden.

Bereken het benodigde volume (ml) van het verdunningsmiddel (ofwel 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie of 5% glucose-injectie) om de oplossing voor infusie voor de patiënt te bereiden.

Trek het noodzakelijke volume voor de berekende dosis op uit elke injectieflacon, tot een maximum van 16 ml uit een injectieflacon van 400 mg en 12 ml uit een injectieflacon van 300 mg. Iedere injectieflacon bevat een lichte overvulling om voldoende extraheerbaar volume te garanderen.

Breng het opgetrokken volume uit alle injectieflacons die nodig waren volgens de berekende dosis voor deze patiënt over in een enkele infusiezak gemaakt van polyvinylchloride of polyolefine die het berekende volume van het verdunningsmiddel bevat. Meng de infusie voorzichtig door middel van handmatige rotatie. Niet schudden.

Empliciti is enkel voor eenmalig gebruik. Gooi al het overgebleven middel in de injectieflacon weg.

Toediening

De gehele infusie met Empliciti moet toegediend worden met een infusieset en een steriel, niet-pyrogeen, laagproteïnebindend filter (met poriegrootte van 0,2-1,2 µm) met gebruikmaking van een geautomatiseerde infusiepomp.

De infusie met Empliciti is verenigbaar met:

• containers uit PVC en polyolefine;
• PVC-infusiesets;
• polyethersulfon en nylon inlinefilters met poriegrootten van 0,2 μm tot 1,2 μm.

Empliciti moet worden gestart met een infusiesnelheid van 0,5 ml/min voor de dosis van 10 mg/kg lichaamsgewicht en 3 ml/min voor de dosis van 20 mg/kg lichaamsgewicht. Als het goed verdragen wordt, kan de infusiesnelheid stapsgewijs verhoogd worden, zoals beschreven in tabel 3 en 4 (zie rubriek 4.2 "Wijze van toediening"). De maximale infusiesnelheid mag niet hoger zijn dan 5 ml/min.

De infusieoplossing met Empliciti moet onmiddellijk gebruikt worden. Indien het niet onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de bewaartijden en bewaaromstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen deze normaliter niet meer bedragen dan 24 uur bij 2°C - 8°C, beschermd tegen licht. De gereconstitueerde of verdunde oplossing niet in de vriezer bewaren. De oplossing voor infusie kan maximaal 8 uur van de totale 24 uur bewaard worden bij 20°C - 25°C en bij kamerverlichting. Deze periode van 8 uur is inclusief de periode voor het toedienen van het product.

Verwijdering

Bewaar geen ongebruikte delen van de infusieoplossing voor hergebruik. Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Ierland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/16/1088/001-002

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 11 mei 2016

Datum van laatste verlenging: 17 december 2020

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.