Qarziba – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Qarziba 4,5 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

1 ml concentraat bevat 4,5 mg dinutuximab bèta.

Elke flacon bevat 20 mg dinutuximab bèta in 4,5 ml.

Dinutuximab bèta is een chimerisch humaan-muis monoklonaal IgG1-antilichaam geproduceerd in een zoogdiercellijn (CHO) via recombinant-DNA-techniek.

Hulpstof met bekend effect

Elke flacon van 4,5 ml bevat 0,45 mg polysorbaat 20.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie.

Kleurloze tot lichtgele vloeistof.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Qarziba is geïndiceerd voor de behandeling van hoogrisico-neuroblastoom bij patiënten van 12 maanden en ouder, die eerder werden behandeld met inductiechemotherapie en minstens een partiële respons bereikten, gevolgd door myeloablatieve therapie en stamceltransplantatie, evenals bij patiënten met een voorgeschiedenis van gerecidiveerd of refractair neuroblastoom, met of zonder restziekte. Voorafgaand aan de behandeling van gerecidiveerd neuroblastoom dient een eventuele actief progressieve ziekte te worden gestabiliseerd met andere passende maatregelen.

Bij patiënten met een voorgeschiedenis van gerecidiveerde/refractaire ziekte en bij patiënten die geen complete respons bereikten na eerstelijnsbehandeling, dient Qarziba te worden gecombineerd met interleukine-2 (IL-2).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Qarziba mag alleen in een ziekenhuis worden gebruikt en het moet worden toegediend onder toezicht van een arts met ervaring op het gebied van oncologische therapieën. Het moet worden toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg die in staat is ernstige allergische reacties waaronder anafylaxie te behandelen in een setting waarin alle hulpmiddelen voor reanimatie direct beschikbaar zijn.

Dosering

Behandeling met Qarziba omvat 5 opeenvolgende kuren, elk van 35 dagen. De individuele dosis wordt vastgesteld op basis van het lichaamsoppervlak en dient in totaal 100 mg/m² per kuur te zijn.

Er zijn twee wijzen van toediening mogelijk:

• een continue infusie gedurende de eerste 10 dagen van elke kuur (in totaal 240 uur) met de dagelijkse dosis van 10 mg/m²
• of vijf dagelijkse infusies van 20 mg/m² toegediend in 8 uur, op de eerste 5 dagen van elke kuur.

Wanneer IL-2 wordt gecombineerd met Qarziba moet dit worden toegediend als een subcutane injectie van 6×10⁶ IE/m²/dag, gedurende 2 perioden van 5 opeenvolgende dagen, resulterend in een totale dosis van 60×10⁶ IE/m² per kuur. De eerste kuur van 5 dagen moet beginnen 7 dagen voor de eerste infusie van dinutuximab bèta en de tweede kuur van 5 dagen moet gelijktijdig starten met de infusie van dinutuximab bèta (dag 1 tot en met 5 van elke kuur met dinutuximab bèta).

Voorafgaand aan het begin van elke behandelkuur moeten de volgende klinische parameters worden beoordeeld en de behandeling moet zo nodig worden uitgesteld tot deze waarden worden bereikt:

• pulsoximetrie > 94% met kamerlucht
• toereikende beenmergfunctie: absolute neutrofielentelling ≥ 500/µl, plaatjestelling ≥ 20.000/µl, hemoglobine > 8,0 g/dl

• toereikende leverfunctie: alanineaminotransferase (ALAT)/aspartaataminotransferase (ASAT)

  < 5 keer de bovengrens van normaal (ULN)

• toereikende nierfunctie: creatinineklaring of glomerulaire filtratiesnelheid (GRF)

  > 60 ml/min/1,73 m²

Dosisaanpassing van dinutuximab bèta

Op grond van de beoordeling door de arts van de ernst van de bijwerkingen met dinutuximab bèta kan de dosis met 50% worden verlaagd of de infusie tijdelijk worden onderbroken. Om de totale dosis toe te dienen duurt hierdoor de infusieperiode langer tenzij verhoging van de infusiesnelheid tot 3 ml/uur (continue infusie) door de patiënt wordt verdragen.

Aanbevolen dosisaanpassingen voor dinutuximab bèta

De behandeling met dinutuximab bèta moet blijvend worden stopgezet als de volgende toxiciteiten optreden:

• anafylaxie van graad 3 of 4
• langdurige perifere motorische neuropathie van graad 2
• perifere neuropathie van graad 3
• oogtoxiciteit van graad 3
• hyponatriëmie van graad 4 (<120 mEq/l) ondanks adequaat vochtbeleid
• recidiverend capillaireleksyndroom of capillaireleksyndroom van graad 4 (maakt kunstmatige beademing noodzakelijk)
• ernstige centrale neurotoxiciteit met inbegrip van graad 3 of 4 met aanzienlijk langdurig neurologisch deficit zonder detecteerbare reden, recidiverende neurotoxiciteit van graad 1-3 en permanent neurologisch deficit
• alle graden van posterieur reversibel encefalopathiesyndroom en myelitis transversa

Nier- en leverfunctiestoornis

Er zijn gegevens beschikbaar bij patiënten met een nier- en leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Qarziba bij kinderen jonger dan 12 maanden zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Qarziba is bedoeld voor intraveneuze infusie. De oplossing moet worden toegediend via een perifere of centrale intraveneuze lijn. Andere, gelijktijdig intraveneus toegediende middelen dienen via een afzonderlijke infusielijn te worden toegediend (zie rubriek 6.6).

Voor continue infusie moet de oplossing worden toegediend met een snelheid van 2 ml per uur (48 ml per dag) met gebruikmaking van een infusiepomp.

Voor de dagelijkse infusie van 8 uur moet de oplossing worden toegediend met een snelheid van ongeveer 13 ml per uur.

Voor het starten van elke infusie moet altijd premedicatie worden overwogen (zie rubriek 4.4).

Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Acute graft-versus-hostziekte (GvHD) van graad 3 of 4 of uitgebreide chronische graft-versus-hostziekte (GvHD).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Pijn

Neuropathische pijn treedt meestal op aan het begin van de behandeling en premedicatie met analgetica, waaronder intraveneuze opioïden, voorafgaand aan elke infusie van dinutuximab bèta is vereist. Voor pijnbestrijding wordt een tripeltherapie met onder meer niet-opioïde analgetica (volgens WHO-richtsnoeren), gabapentine en opioïden aanbevolen. De individuele dosis kan sterk variëren.

Niet-opioïde analgetica

Niet-opioïde analgetica moeten permanent tijdens de behandeling worden gebruikt, bijv. paracetamol of ibuprofen.

Gabapentine

De patiënt moet worden geprimed met 10 mg/kg/dag, te beginnen 3 dagen voorafgaand aan de infusie van dinutuximab bèta. De dagdosis gabapentine wordt opgehoogd tot 2×10 mg/kg/dag oraal op de volgende dag en tot 3×10 mg/kg/dag oraal op de dag voor het begin van de infusie van dinutuximab bèta en de daaropvolgende dagen. De maximale enkelvoudige dosis gabapentine is 300 mg. Dit toedieningsschema moet worden aangehouden zolang als nodig is voor de patiënt. Oraal gabapentine moet geleidelijk worden verlaagd na afwennen van de intraveneuze infusie van morfine, uiterlijk nadat de infusiebehandeling met dinutuximab bèta is stopgezet.

Opioïden

Behandeling met opioïden is standaard met dinutuximab bèta. De eerste infusiedag en kuur vereisen doorgaans een hogere dosis dan de daaropvolgende dagen en kuren.

• Voor instelling van een continue intraveneuze infusie van morfine moet worden gestart met een bolusinfusie van 0,02 tot 0,05 mg/kg/uur morfine te beginnen 2 uur vóór de infusie van dinutuximab bèta.
• Daarna wordt een toedieningssnelheid van 0,03 mg/kg/uur aanbevolen gelijktijdig met de infusie van dinutuximab bèta.
• Bij de dagelijkse infusies van dinutuximab bèta moet de infusie van morfine worden voortgezet met een lagere snelheid (bijv. 0,01 mg/kg/uur) gedurende 4 uur na beëindiging van de infusie van dinutuximab bèta.
• Bij continue infusie kan het, in reactie op de pijnperceptie van de patiënt, mogelijk zijn de morfine over een periode van 5 dagen af te wennen door progressief de toedieningssnelheid te verlagen (bijv. tot 0,02 mg/kg/uur, 0,01 mg/kg/uur, 0,005 mg/kg/uur).
• Als continue infusie van morfine gedurende meer dan 5 dagen nodig is, moet de behandeling geleidelijk worden verlaagd met 20% per dag na de laatste dag van de infusie van dinutuximab bèta.

Na afwennen van intraveneuze morfine kan in geval van hevige neuropathische pijn oraal morfinesulfaat (0,2 tot 0,4 mg/kg elke 4 tot 6 uur) naar behoefte worden toegediend. Voor matige neuropathische pijn kan oraal tramadol worden toegediend.

Overgevoeligheidsreacties

Ondanks het gebruik van premedicatie kunnen zich ernstige infusiegerelateerde reacties voordoen, zoals het cytokinenvrijgavesyndroom (CRS), anafylactische en overgevoeligheidsreacties. Het optreden van een ernstige infusiegerelateerde reactie (waaronder CRS) vereist onmiddellijke stopzetting van de behandeling met dinutuximab bèta en kan spoedbehandeling noodzakelijk maken.

Het cytokinenvrijgavesyndroom manifesteert zich vaak binnen minuten tot uren na het starten van de eerste infusie en wordt gekenmerkt door systemische symptomen zoals koorts, hypotensie en urticaria.

Anafylactische reacties kunnen al binnen enkele minuten na de eerste infusie van dinutuximab bèta optreden en gaan vaak gepaard met bronchospasme en urticaria.

Premedicatie

Premedicatie met een antihistaminicum (bijv. difenhydramine) moet worden toegediend door intraveneuze injectie ongeveer 20 minuten voor het starten van elke infusie van dinutuximab bèta. Aanbevolen wordt de toediening van het antihistaminicum tijdens de infusie van dinutuximab zo nodig elke 4 tot 6 uur te herhalen.

Patiënten moeten nauwlettend worden gemonitord op anafylaxie en allergische reacties, in het bijzonder gedurende de eerste en tweede behandelkuur.

Behandeling van overgevoeligheidsreacties

Voor de behandeling van levensbedreigende allergische reacties moeten een intraveneus antihistaminicum, epinefrine (adrenaline) en prednisolon voor intraveneuze toediening direct beschikbaar zijn aan het bed tijdens de toediening van dinutuximab bèta. Aanbevolen wordt dat bij de behandeling van dergelijke reacties prednisolon wordt toegediend als intraveneuze bolus, en epinefrine als intraveneuze bolus zo nodig elke 3 tot 5 minuten, afhankelijk van de klinische respons. In geval van een bronchiale en/of pulmonale overgevoeligheidsreactie wordt inhalatie van epinefrine (adrenaline) aanbevolen en dit moet elke 2 uur worden herhaald, afhankelijk van de klinische respons.

Capillaireleksyndroom (CLS)

CLS wordt gekenmerkt door een verlies van vaattonus en extravasatie van plasma-eiwitten en vocht naar de extravasculaire ruimte. CLS ontstaat meestal binnen uren na instelling van de behandeling, terwijl klinische symptomen (d.w.z. hypotensie, tachycardie) na 2 tot 12 uur worden gemeld. Zorgvuldige monitoring van de circulatoire en respiratoire functie is vereist.

Neurologische oogafwijkingen

Er kunnen zich oogaandoeningen voordoen aangezien dinutuximab bèta bindt aan cellen van de nervus opticus. In geval van problemen met het accommodatievermogen zijn geen dosisaanpassingen nodig indien deze kunnen worden gecorrigeerd met een bril, zolang als dit als verdraagbaar wordt beoordeeld.

De behandeling moet worden onderbroken bij patiënten bij wie sprake is van oogtoxiciteit van graad 3 (d.w.z. subtotaal verlies van gezichtsvermogen per toxiciteitsschaal). In geval van oogproblemen moeten patiënten direct worden doorverwezen naar een oogarts.

Perifere neuropathie

Incidenteel optreden van perifere neuropathie is gemeld met Qarziba. Gevallen van motorische of sensorische neuropathie langer dan 4 dagen moeten worden beoordeeld en niet-inflammatoire oorzaken, zoals ziekteprogressie, infecties, metabole syndromen en gelijktijdig gebruikte medicatie, moeten worden uitgesloten.

De behandeling moet blijvend worden stopgezet bij patiënten bij wie sprake is van objectieve langdurige zwakte die is toe te schrijven aan de toediening van dinutuximab bèta. Voor patiënten met matige (graad 2) neuropathie (motorisch met of zonder sensorisch) moet de behandeling worden onderbroken en kan deze worden hervat nadat de neurologische symptomen zijn verdwenen.

Centrale neurotoxiciteit

Centrale neurotoxiciteit is gemeld na behandeling met Qarziba. Als centrale neurotoxiciteit optreedt, moet de infusie onmiddellijk worden onderbroken, moet de patiënt symptomatisch worden behandeld en moeten andere beïnvloedende factoren zoals actieve infectie, gemetastaseerde verspreiding van neuroblastoom naar het centraal zenuwstelsel en gelijktijdige neurotoxische medicatie worden uitgesloten.

De behandeling met dinutuximab bèta moet definitief worden stopgezet na het optreden van ernstige neurotoxiciteit met inbegrip van centrale neurotoxiciteit van graad 3 of 4 met aanzienlijk langdurig neurologisch deficit zonder een detecteerbare reden, recidiverende neurotoxiciteit van graad 1-3 en/of permanent neurologisch deficit en alle graden van posterieur reversibel encefalopathiesyndroom en myelitis transversa.

Systemische infecties

Als gevolg van eerdere behandelingen is het waarschijnlijk dat patiënten immuungecompromitteerd zijn Aangezien ze meestal een centrale veneuze katheter in situ hebben, is er bij hen sprake van een risico van het ontstaan van een systemische infectie. Bij patiënten mogen geen aanwijzingen zijn voor een systemische infectie en elke vastgestelde infectie moet onder controle zijn voor de behandeling wordt gestart.

Hematologische toxiciteiten

Met Qarziba zijn hematologische toxiciteiten gemeld, zoals erytropenie, trombocytopenie en neutropenie. Voor hematologische toxiciteiten van graad 4, die bij aanvang van de volgende behandelkuur zijn verbeterd tot ten minste graad 2 of tot baselinewaarden, is geen dosisaanpassing vereist.

Laboratoriumafwijkingen

Regelmatige monitoring van de leverfunctie en elektrolyten wordt aanbevolen.

Atypisch hemolytisch-uremisch syndroom

Er zijn gevallen gemeld van atypisch hemolytisch-uremisch syndroom (aHUS) bij patiënten die dinutuximab bèta kregen, soms met dodelijke afloop. Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van aHUS. In geval van een aHUS-diagnose moet onmiddellijk behandeling worden geboden en moet het gebruik van dinutuximab bèta permanent worden stopgezet.

Hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat 0,45 mg polysorbaat 20 in elke flacon van 4,5 ml. Dit komt overeen met 0,1 mg/ml. Polysorbaten kunnen allergische reacties veroorzaken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Een risico van indirecte vermindering van CYP-activiteit als gevolg van hogere spiegels van TNF-α en IL-6 en dus interacties met gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, kan niet worden uitgesloten.

Corticosteroïden

Door hun immunosuppressieve werking wordt gelijktijdige behandeling met corticosteroïden niet aanbevolen binnen 2 weken voor de eerste behandelkuur tot 1 week na de laatste behandelkuur met dinutuximab bèta, behalve in levensbedreigende situaties.

Vaccinaties

Vaccinaties moeten worden vermeden tijdens de toediening van dinutuximab bèta tot 10 weken na de laatste behandelkuur, vanwege immuunstimulatie door dinutuximab bèta en een mogelijk risico van zeldzame neurologische toxiciteiten.

Intraveneus immunoglobuline

Gelijktijdig gebruik van intraveneuze immunoglobulinen wordt niet aanbevolen aangezien ze kunnen interfereren met van dinutuximab bèta afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over zwangere vrouwen. Er zijn geen gegevens afkomstig van dieren beschikbaar over teratogeniciteit of embryotoxiciteit. Het doelwit van dinutuximab bèta (GD2) komt tot expressie op neuronale weefsels, in het bijzonder tijdens de embryo-foetale ontwikkeling en kan de placenta passeren; daardoor kan Qarziba foetale schade veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen.

Qarziba mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Er zijn geen gegevens over vrouwen die borstvoeding geven. Het is niet bekend of dinutuximab bèta bij de mens overgaat in de moedermelk. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Qarziba en gedurende 6 maanden na de laatste dosis.

Vruchtbaarheid

De effecten van dinutuximab bèta op de vruchtbaarheid bij de mens zijn niet bekend. Bij dieren zijn geen specifieke vruchtbaarheidsonderzoeken uitgevoerd, maar er zijn geen negatieve effecten waargenomen op de voortplantingsorganen in toxiciteitsonderzoeken uitgevoerd bij cavia’s en cynomolgusapen.

Qarziba mag niet worden gebruikt bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Het wordt aanbevolen dat vrouwen die zwanger kunnen worden, anticonceptie gebruiken gedurende 6 maanden na stopzetting van de behandeling met dinutuximab bèta.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Dinutuximab bèta heeft een grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten dienen geen machines te bedienen of een voertuig te besturen tijdens behandeling met dinutuximab bèta.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De veiligheid van dinutuximab bèta is beoordeeld bij 795 patiënten met hoogrisico-neuroblastoom en gerecidiveerd/refractair neuroblastoom, die het toegediend kregen als een continue infusie (379) of als herhaalde dagelijkse infusies (416). Het werd bij de meeste patiënten gecombineerd met 13-cis-retinoïnezuur en bij 307 patiënten met IL-2.

De meest voorkomende bijwerkingen in academische, door de onderzoeker gefinancierde onderzoeken (met uitzondering van APN311-302 waarin alleen ernstige ongewenste voorvallen (serious adverse events, SAE’s) werden geregistreerd) waren: pyrexie (86%), hoesten (60%), braken (52%), diarree (48%), hypotensie (47%) en pijn (46%) ondanks behandeling met analgetica. Andere vaak voorkomende bijwerkingen waren: constipatie (46%), pruritus (46%), anemie (44%) en capillaireleksyndroom (35%).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Bijwerkingen die zijn gemeld in klinische onderzoeken en na het in de handel brengen worden in onderstaande tabel per systeem/orgaanklasse en frequentie vermeld en samengevat. De bijwerkingen worden weergegeven per MedDRA-systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties worden ingedeeld in de volgende categorieën: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000) en frequentie niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

1: Infecties omvat vaak voorkomende infecties zoals bronchitis, cheilitis, Clostridium difficile-infectie, conjunctivitis, C-reactief proteïne verhoogd, gastro-enteritis, herpes zoster, griepachtige ziekte, lymfadenopathie, slijmvliesontsteking, nasofaryngitis, faryngitis, pneumonie, rhinitis, tonsillitis, bovenste-luchtweginfectie en urineweginfectie.

2: Metabole acidose omvat anion gap verhoogd en bloed bicarbonaat verlaagd.

3: Oogaandoeningen omvat accommodatieafwijking, droog oog, oculaire hyperemie, oogtoxiciteit en pupilreactie gestoord.

4: Oftalmoplegie omvat cycloplegie, ooglidptose en iridoplegie.

5: Luchtwegaandoeningen omvat dysfonie, dyspneu, dyspneu in rust, longaandoening, pulmonale hypertensie en keelbeklemming.

6: Bronchospasme omvat bronchiale obstructie en piepen.

7: Respiratoir falen omvat acuut ademhalingsnoodsyndroom, hypoventilatie, respiratoire acidose, ademnood en ademhalingsfrequentie verlaagd.

8: Gastro-intestinale bloeding omvat anale hemorragie, maagulcusbloeding en bloederige feces.

9: Maag-darmstelselobstructie omvat ileus, ileus paralytisch, verminderde maaglediging, dunnedarmobstructie en subileus.

10: Enterocolitis omvat Clostridium difficile-colitis, colitis, ischemische colitis, enteritis en enterocolitis infectieus.

11: Pruritus omvat oogpruritus, orale pruritus, genitale pruritus en vulvovaginale pruritus.

12: Rash omvat gegeneraliseerde rash, rash vlekkerig, rash maculo-papulair, rash papulair en rash pruritus.

13: Erytheem omvat anaal erytheem, gehoorgangerytheem, erythema multiforme, erytheem van het ooglid, lip erytheem, palmerytheem, peniel erytheem en vulvovaginaal erytheem.

14: Dermatitis omvat luierdermatitis, exfoliatieve dermatitis, gegeneraliseerde exfoliatieve dermatitis, eczeem en eczeem van oogleden.

15: Huidaandoening omvat huidverkleuring en huidhyperpigmentatie.

16: Nierfalen omvat acuut nierletsel, anurie en azotemie.

17: Pijn omvat buikpijn, pijn in extremiteit, orofaryngeale pijn en rugpijn, artralgie, injectieplaatspijn, skeletspierstelselpijn, botpijn, borstkaspijn en nekpijn.

18: Oedeem omvat hersenoedeem, gezichtsoedeem, oedeem perifeer en lokale zwelling.

19: Prestatiestatus verminderd omvat asthenie, vermoeidheid, somnolentie en malaise.

20: Injectieplaatsreacties omvat injectieplaatspijn, injectieplaatsontsteking, injectieplaatsoedeem, injectieplaatserytheem, injectieplaatspruritus, injectieplaatsrash, injectieplaatshematoom en injectieplaatsurticaria.

21: Bloed elektrolyten abnormaal omvat hyperkaliëmie, hypermagnesiëmie, hypercalciëmie en hypernatriëmie.

22: Bloedtest abnormaal omvat transaminasen abnormaal, bloed chloride abnormaal, bloed magnesium verhoogd, bloed ureum verlaagd, basofielen-, eosinofielen- en neutrofielentelling abnormaal, mean cell hemoglobin concentration en mean cell volume abnormaal.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Overgevoeligheid

De vaakst voorkomende overgevoeligheidsreactie waren onder andere hypotensie (48,0%), urticaria (13,3%) en bronchospasme (9,3%). Cytokinenvrijgavesyndroom kwam voor bij 1,6% van de patiënten en ernstige anafylactische reacties kwamen voor bij minder dan 1% van de patiënten.

Pijn

Pijn treedt doorgaans op tijdens de eerste infusie van dinutuximab bèta en neemt in de loop van de behandelkuren af. Patiënten meldden het vaakst abdominale pijn, pijn in de extremiteiten, rugpijn, borstkaspijn of artralgie.

Capillaireleksyndroom (CLS)

In totaal was 5,2% van de gevallen van CLS ernstig (graad 3-4) en de frequentie ervan nam af in de loop van de behandelkuren.

Oogproblemen

Deze omvatten accommodatiestoornis die te corrigeren is met een bril, evenals mydriase (5,6%), oogoedeem waaronder periorbitaal/orbitaal en ooglidoedeem (13,3%), wazig zien (4,7%) of fotofobie (2,1%), die gewoonlijk reversibel waren na stopzetting van de behandeling. Ernstige oogaandoeningen waaronder oftalmoplegie en papiloedeem werden gemeld bij 2,5% van de patiënten.

Perifere neuropathie

Zowel motorische als sensorische perifere neuropathieën zijn gemeld, in totaal bij 1,9% van de patiënten.

Centrale neurotoxiciteit

Er zijn meldingen ontvangen van centrale neurotoxiciteit en ernstige neurotoxiciteit, met inbegrip van insulten bij 1,6% en posterieur reversibel encefalopathiesyndroom bij minder dan 1% van de patiënten.

Veiligheidsprofiel met en zonder IL-2

De combinatie van Qarziba met IL-2 verhoogt het risico van bijwerkingen vergeleken met Qarziba zonder IL-2, in het bijzonder wat betreft pyrexie (88% vs. 83%), CLS (44% vs. 14%), pijn gerelateerd aan dinutuximab bèta (46% vs. 33%), hypotensie (51% vs. 39%) en perifere neuropathie (2,4% vs. 0,7%).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er zijn geen gevallen van overdosering met dinutuximab bèta gemeld.

In het geval van overdosering moeten patiënten nauwlettend worden gemonitord op klachten en symptomen van bijwerkingen en moet indien nodig ondersteunende zorg worden gegeven.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen, ATC-code: L01FX06

Werkingsmechanisme

Dinutuximab bèta is een chimerisch monoklonaal IgG1-antilichaam specifiek gericht tegen het koolhydraatgedeelte van disialoganglioside 2 (GD2), dat in overmaat tot expressie wordt gebracht op neuroblastoomcellen.

Farmacodynamische effecten

In vitro is aangetoond dat dinutuximab bèta bindt aan neuroblastoomcellijnen waarvan bekend is dat deze GD2 tot expressie brengen en dat het zowel complementafhankelijke cytotoxiciteit (CDC) induceert als antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC). In de aanwezigheid van humane effectorcellen, waaronder nucleaire cellen en granulocyten uit perifeer bloed van normale menselijke donoren, bleek dat dinutuximab bèta dosisafhankelijk de lysis medieerde van humane neuroblastoom- en melanoomcellijnen. Ook werd in in-vivo-onderzoeken aangetoond dat dinutuximab bèta levermetastasen kon onderdrukken in een syngeen muismodel voor levermetastasen.

Neurotoxiciteit gerelateerd aan dinutuximab bèta is waarschijnlijk het gevolg van de inductie van mechanische allodynie die kan worden gemedieerd door de reactiviteit van dinutuximab bèta met het GD2-antigeen gelokaliseerd op het oppervlak van perifere zenuwvezels en myeline.

Klinische werkzaamheid

De werkzaamheid van dinutuximab bèta is beoordeeld in een gerandomiseerd gecontroleerd vergelijkend onderzoek naar de toediening van dinutuximab bèta met of zonder IL-2 bij de eerstelijnsbehandeling van patiënten met hoogrisico-neuroblastoom en in twee onderzoeken met één behandelarm in de gerecidiveerde/refractaire setting.

Gerecidiveerde en refractaire patiënten

In een ‘compassionate use’-programma (onderzoek 1) kregen 54 patiënten 10 mg/m²/dag dinutuximab bèta toegediend als continue intraveneuze infusie gedurende 10 dagen in een behandelkuur van 5 weken, gelijktijdig met subcutaan IL-2 (6x10⁶ IE/m²/dag toegediend op dag 1-5 en 8-12 van elke kuur) en gevolgd door behandeling met oraal 13-cis-retinoïnezuur (160 mg/m²/dag gedurende 14 dagen per kuur). Hetzelfde behandelschema werd aangehouden in een fase 2-onderzoek (onderzoek 2) waaraan 122 patiënten deelnamen.

In het algemeen hadden deze 176 patiënten primair refractair neuroblastoom (84) of gerecidiveerd neuroblastoom (83) terwijl nog eens 9 patiënten werden opgenomen na eerstelijnstherapie. Deze 176 patiënten omvatten 103 jongens en 73 meisjes in de leeftijd van 1 tot 27 jaar (mediaan 5,5 jaar). De meesten hadden een initiële diagnose van stadium 4 (internationaal neuroblastoma stadiëringssysteem – INSS) zonder amplificatie van het n-myc-gen (22% van deze proefpersonen in stadium 4 had met het n-myc-gen geamplificeerde tumoren en bij 6% ontbrak informatie over amplificatie van het n-myc-gen). De meeste patiënten met gerecidiveerde ziekte werden na hun eerste recidief in het onderzoek opgenomen en de mediane tijd van diagnose tot eerste recidief was ongeveer 14 maanden. De behandeling van de ziekte voor immunotherapie omvatte intensieve chemotherapie gevolgd door autologe stamceltransplantatie (ASCT), radiotherapie en chirurgie. Bij baseline hadden 117 patiënten meetbare of detecteerbare ziekte en was bij 59 patiënten de ziekte niet aantoonbaar.

De overlevingspercentages (gebeurtenisvrije overleving, totale overleving) staan weergegeven per ziektetype in tabel 1. Het totale responspercentage (complete plus partiële respons) bij patiënten met aanwijzingen voor ziekte bij baseline was 52% (95%-betrouwbaarheidsinterval [42; 61]) en was gunstiger bij patiënten met refractaire ziekte (58% [44; 70]) dan bij patiënten met gerecidiveerde ziekte (44% [31; 59]).

Tabel 1: Percentages voor gebeurtenisvrije overleving (EFS) en totale overleving (OS) bij gerecidiveerde en refractaire patiënten

Eerstelijnspatiënten die autologe stamceltransplantatie ondergingen

In onderzoek 3 werden patiënten met hoogrisico-neuroblastoom opgenomen nadat ze waren behandeld met inductiechemotherapie en minstens een partiële respons hadden bereikt, gevolgd door myeloablatieve therapie en stamceltransplantatie. Patiënten met progressieve ziekte werden uitgesloten. Dinutuximab bèta werd toegediend in een dosis van 20 mg/m²/dag op 5 opeenvolgende dagen, gegeven door middel van intraveneuze infusie gedurende 8 uur in een behandelkuur van 5 weken en werd gecombineerd met 13-cis-retinoïnezuur en met of zonder aanvullend subcutaan IL-2 in dezelfde doseringen als in de eerdere onderzoeken.

In totaal werden er 370 patiënten gerandomiseerd en behandeld. Deze omvatten 64% mannelijke en 36% vrouwelijke patiënten met een mediane leeftijd van 3 jaar (0,6 tot 20); 89% had een tumor INSS-stadium 4 en amplificatie van het n-myc-gen werd gemeld in 44% van de gevallen. Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was de 3-jarige EFS en het secundaire eindpunt OS. De percentages voor EFS en OS zijn weergegeven in tabel 2 en 3 volgens de aanwijzingen voor ziekte bij baseline en in tabel 4 voor de totale populatie.

Voor patiënten zonder aanwijzingen voor ziekte bij baseline leidde toevoeging van IL-2 niet tot verbetering van EFS en OS.

Tabel 2: Percentages voor gebeurtenisvrije overleving (EFS) en totale overleving (OS) [95%-betrouwbaarheidsinterval] bij patiënten zonder aanwijzingen voor ziekte bij baseline (complete respons op initiële behandeling)

Tabel 3: Percentages voor gebeurtenisvrije overleving (EFS) en totale overleving (OS) [95%-betrouwbaarheidsinterval] bij patiënten met aanwijzingen voor ziekte bij baseline (geen complete respons op initiële behandeling)

Tabel 4 Samenvatting van de resultaten voor gebeurtenisvrije overleving (EFS) en totale overleving (OS) in de eerstelijnssetting

Immunogeniciteit

In 4 onderzoeken had 52,9% (181/342) van de patiënten ten minste één positieve meting van tegen het geneesmiddel gerichte antilichamen (anti-drug antibodies, ADA) tijdens de behandeling met DB. Van alle ADA-positieve patiënten die werden beoordeeld, was 64,8% (83/128) positief voor neutraliserende antilichaamactiviteit. De waargenomen incidentie van ADA en neutraliserende antilichamen is in hoge mate afhankelijk van de sensitiviteit en specificiteit van de test. Om deze redenen kan vergelijking van de incidentie van ADA in de onderzoeken die hier worden beschreven met de incidentie van ADA in andere onderzoeken misleidend zijn.

Er was een algemene tendens van een lagere concentratie dinutuximab bèta naarmate de ADA_max-titer (de maximale titer gemeten voor iedere patiënt) toenam, gecategoriseerd als laag, gemiddeld en hoog. Bij 15,8% (54/342) met een hoge ADA_max-titer had de afname van de concentratie dinutuximab bèta invloed op de farmacodynamische responsen, weerspiegeld door een afname van complementafhankelijke cytotoxiciteit (complement dependent cytotoxicity, CDC). Activatie van NK-cellen wordt niet beïnvloed door de aanwezigheid van hoge ADA-titers. Op basis van de beschikbare gegevens is het niet mogelijk om een kwantitatief verband vast te stellen tussen ADA-titer en effect op de werkzaamheid.

Er zijn geen duidelijke verbanden waargenomen tussen de ADA-respons en relevante geselecteerde veiligheidsvoorvallen.

Vanuit het oogpunt van werkzaamheid en veiligheid is er geen reden om de behandeling aan te passen of te staken op basis van de gemeten ADA-responsen.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Qarziba in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met neuroblastoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Dit geneesmiddel is geregistreerd onder ‘uitzonderlijke omstandigheden’.

Dit betekent dat om ethische redenen het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen. Het Europees Geneesmiddelenbureau zal alle nieuwe informatie die beschikbaar kan komen, ieder jaar beoordelen en zo nodig deze SPC aanpassen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Dinutuximab bèta is onderzocht bij gebruik van kortdurende infusies (short-term infusions, STI – 8 uur durende infusies van 20 mg/m²/dag gedurende vijf dagen) en langdurige infusies (long-term infusions, LTI – continue infusie van 100 mg/m² gedurende 10 dagen).

Absorptie

Dinutuximab bèta wordt toegediend als een intraveneuze infusie. De maximale concentratie (gemiddelde (± %RSD)) aan het einde van de langdurige infusie in cyclus 1 bij patiënten die de voorgeschreven dosis kregen, bedroeg 10,6 (± 23%) mg/l. Andere toedieningswegen zijn niet onderzocht.

Distributie

De schatting van het populatiegemiddelde (± %RSD) voor het centrale distributievolume was 2,45 (± 27%) l/m² en voor het perifere distributievolume 3,18 (± 36%) l/m².

Biotransformatie

Het metabolisme van dinutuximab bèta is niet onderzocht. Dinutuximab bèta is een eiwit waarvoor de verwachte metabole route bestaat uit afbraak tot kleine peptiden en afzonderlijke aminozuren door algemeen voorkomende proteolytische enzymen.

Eliminatie

De klaring na LTI was 0,76 (± 32%) l/d/m². De ratio’s van C_max tijdens de 5^e LTI ten opzichte van de 1^e LTI varieerden van 1,1 tot 1,5 voor proefpersonen die de voorgeschreven dosis kregen in 3 onderzoeken. De schijnbare terminale eliminatie t_1/2 was 11,4 (± 63%) dagen (gemiddelde (± RSD)). De klaring van dinutuximab bèta nam toe in aanwezigheid van hoge ADA-titers, ongeacht de neutraliserende activiteit (zie ‘Immunogeniciteit’ in rubriek 5.1).

Lineariteit/non-lineariteit

Variaties in de dosis van de eerste infusie in onderzoek 2 toonden een dosisproportionele toename van de blootstelling (AUC∞) tot de aanbevolen dosis van 100 mg/m² per kuur van 10 dagen.

Specifieke populaties

De leeftijd van de patiënten varieerde van 1 tot 27 jaar (mediaan 6 jaar). Het lichaamsgewicht varieerde van 9 tot 75 kg (mediaan 18,5 kg) en het lichaamsoppervlak varieerde van 0,44 tot 1,94 m² (mediaan 0,75 m²). Met gegevens van 224 patiënten in vier onderzoeken (STI 30 patiënten, LTI 194 patiënten) werd een farmacokinetisch populatiemodel ontwikkeld op basis van twee compartimenten met een eerste-orde eliminatie van het centrale compartiment. De parameters voor volume en klaring stegen over het hele bereik naarmate de lichaamsomvang toenam. Lichaamsgewicht en ADA-titer waren covariabelen voor de klaring terwijl lichaamsgewicht, leeftijd en gelijktijdige toediening van IL-2 covariabelen waren voor het distributievolume.

Leeftijd

De farmacokinetische populatieanalyses toonden een vergelijkbare blootstelling aan dinutuximab bèta bij patiënten van alle leeftijden die onderzocht werden na toediening van 100 mg/m².

Geslacht

De farmacokinetische populatieanalyse met 89 vrouwelijke (40%) en 135 mannelijke (60%) patiënten toonde geen klinisch betekenisvol effect van geslacht op de farmacokinetiek van dinutuximab bèta.

Ras

Aangezien de farmacokinetische populatieanalyse voornamelijk uit Kaukasische (92,9%) patiënten bestond, werd het ras niet formeel onderzocht als een mogelijke covariabele voor de farmacokinetiek.

Gewicht

Dosering op basis van lichaamsoppervlak biedt een consistente blootstelling in alle populaties.

Nierfunctiestoornis

Er is geen formeel onderzoek uitgevoerd bij patiënten met een nierfunctiestoornis. De nierfunctie was geen significante covariabele in de farmacokinetische populatieanalyses met patiënten die een normale nierfunctie of een lichte nierfunctiestoornis hadden.

Leverfunctiestoornis

Er is geen formeel onderzoek uitgevoerd bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Proefpersonen met ALAT > 3 x ULN hadden een farmacokinetiek die vergelijkbaar was met proefpersonen met ALAT ≤ 3 x ULN.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Algemene toxicologie

Dinutuximab bèta is toegediend aan juveniele cavia’s (mannetjes en vrouwtjes), evenals aan jonge cynomolgusapen (mannetjes en vrouwtjes) in schema’s met herhaalde doses die hoger waren dan de aanbevolen klinische dosis. Opmerkelijke bevindingen waren onder meer veranderingen (afname) in het gewicht van de thymus evenals beenmergveranderingen (atrofie van myeloïde en erytroïde precursorcellijnen). De beenmergveranderingen waren licht tot ernstig en herstelden na stopzetting van de toediening. Bij de apen werden geen effecten op cardiovasculaire functies (ECG, bloeddruk) waargenomen.

Overige

Er zijn geen niet-klinische onderzoeken uitgevoerd voor beoordeling van het vermogen van dinutuximab bèta om carcinogeniciteit, genotoxiciteit of de ontwikkeling van ontwikkelings- en reproductietoxiciteit te veroorzaken. In toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses met cavia’s en cynomolgusapen werden geen bijwerkingen van dinutuximab bèta waargenomen op de voortplantingsorganen bij blootstellingsniveaus hoger dan klinische waarden.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Histidine

Sucrose

Polysorbaat 20

Water voor injecties

Zoutzuur (voor pH-aanpassing)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3 Houdbaarheid

Ongeopende injectieflacon

4 jaar

Verdunde oplossing (oplossing voor infusie)

Chemische en fysische ‘in-use’-stabiliteit is aangetoond voor maximaal 48 uur bij 25°C (injectiespuit van 50 ml) en gedurende maximaal 7 dagen bij 37ºC (infusiezak van 250 ml), na cumulatieve opslag in een koelkast (2°C – 8°C) gedurende 72 uur (zie rubriek 6.6).

Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Indien het middel niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden na opening en de bewaarcondities voor het gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker; deze zijn normaal gesproken niet langer dan 24 uur bij 2 tot 8ºC, tenzij de verdunning is uitgevoerd onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).

De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Heldere glazen injectieflacon van type I (6 ml) met een halobutylrubber stop en aluminium ‘flip-off’-dop, met een minimaal op te zuigen volume van 4,5 ml concentraat voor oplossing voor infusie.

Elke kartonnen doos bevat 1 injectieflacon.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

De oplossing voor infusie moet onder aseptische omstandigheden worden bereid. De oplossing mag niet worden blootgesteld aan direct zonlicht of warmte.

De voor de patiënt specifieke dagdosis Qarziba wordt berekend op basis van het lichaamsoppervlak (zie rubriek 4.2).

Qarziba moet aseptisch worden verdund tot de voor de patiënt specifieke concentratie/dosis met 0,9% (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor infusie met daarin 1% humaan albumine (bijv. 5 ml 20% humaan albumine per 100 ml natriumchlorideoplossing).

Voor continue infusies kan de oplossing voor infusie dagelijks vers worden bereid of in een hoeveelheid voldoende voor maximaal 5 dagen continue infusie. De dagdosis is 10 mg/m². De hoeveelheid oplossing die per dag moet worden geïnfundeerd (binnen een behandelkuur van 10 opeenvolgende dagen), moet 48 ml bedragen met 240 ml voor een toediening van 5 dagen. Aanbevolen wordt om 50 ml oplossing te bereiden in een injectiespuit van 50 ml of 250 ml in een infusiezak die met de infusiepomp kan worden gebruikt, d.w.z. een overvulling van 2 ml (injectiespuit) of 10 ml (infusiezak) als compensatie voor het dode volume van de infusiesystemen.

Voor herhaalde dagelijkse infusies van 8 uur is de dagdosis 20 mg/m² en de berekende dosis moet worden verdund in 100 ml 0,9% (9 mg/ml) natriumchloride met daarin 1% humaan albumine.

De oplossing voor infusie moet worden toegediend via een perifere of centrale intraveneuze lijn. Andere, gelijktijdig intraveneus toegediende middelen moeten via een afzonderlijke infusielijn worden afgegeven. De verpakking dient voor toediening visueel op deeltjes te worden geïnspecteerd. Aanbevolen wordt om tijdens de infusie een inlinefilter van 0,22 micrometer te gebruiken.

Voor continue infusies kan elk medisch hulpmiddel worden gebruikt dat geschikt is voor infusie met een snelheid van 2 ml per uur, bijv. een spuitinfusiepomp/infusor, elektronische draagbare infusiepomp. Denk eraan dat elastomeerpompen niet geschikt worden geacht voor gebruik in combinatie met inlinefilters.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Recordati Netherlands B.V.

Beechavenue 54,

1119PW Schiphol-Rijk

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/17/1191/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 mei 2017

Datum van laatste verlenging: 06 januari 2022

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

{MM/JJJJ}

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.