Loqtorzi – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

LOQTORZI 240 mg concentraat voor oplossing voor infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Eén injectieflacon concentraat voor oplossing voor infusie bevat 240 mg toripalimab.

Elke ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 40 mg toripalimab.

Toripalimab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam (monoclonal antibody, mAb) van immunoglobuline G4 (IgG4), geproduceerd in ovariumcellen van Chinese hamsters door middel van recombinant-DNA-technologie.

Hulpstof met bekend effect

Elke injectieflacon van 6 ml bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium en 1,2 mg polysorbaat 80

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie.

Heldere tot enigszins opaalachtige, kleurloze tot enigszins gele oplossing die nagenoeg vrij is van zichtbare deeltjes. Het concentraat voor oplossing heeft een pH van 5,5-6,5 en een osmolaliteit van 260-340 mOsmol/kg.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

LOQTORZI is in combinatie met cisplatine en gemcitabine geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met recidiverend, niet voor chirurgie of radiotherapie in aanmerking komend, of gemetastaseerd nasofaryngeaal carcinoom.

LOQTORZI is in combinatie met cisplatine en paclitaxel geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met niet-reseceerbaar, gevorderd, recidiverend of gemetastaseerd oesofageaal plaveiselcelcarcinoom.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling dient te worden gestart door en te gebeuren onder toezicht van artsen met ervaring in de behandeling van kanker.

Dosering

Het aanbevolen toedieningsschema van LOQTORZI is 240 mg om de 3 weken (q3w) als intraveneuze infusie gedurende 60 minuten voor de eerste infusie. Indien er tijdens de eerste infusie geen aanzienlijke infusiegerelateerde reacties zijn opgetreden, kunnen de volgende infusies worden toegediend gedurende 30 minuten.

De behandeling dient te worden voortgezet tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of tot een maximale duur van 24 maanden.

Dosiswijzigingen

Aanbevolen wijzigingen om bijwerkingen te behandelen, worden verstrekt in tabel 1.

Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken (SmPC) van andere producten die in combinatie met LOQTORZI worden gebruikt.

Tabel 1: Aanbevolen behandelingswijzigingen voor LOQTORZI

¹ Gebaseerd op National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0

² LOQTORZI hervatten bij patiënten met verbetering naar graad 0-1 na afbouwen van corticosteroïden. Definitief staken indien niet minder dan graad 1 binnen 12 weken na het starten met steroïden of niet kunnen verminderen van prednison naar 10 mg per dag of minder (of equivalent) binnen 12 weken na het starten met steroïden, of voor endocrinopathieën die niet klinisch kunnen worden gestabiliseerd op hormoonsubstitutietherapie.

Patiëntenkaart

Alle voorschrijvers van LOQTORZI dienen patiënten te informeren over de Patiëntenkaart en hen uit te leggen wat ze moeten doen als ze symptomen van immuungerelateerde bijwerkingen krijgen. De arts zal elke patiënt een Patiëntenkaart geven.

Speciale patiëntengroepen

Ouderen

Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen voor patiënten van 65 jaar of ouder (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis. Er zijn onvoldoende gegevens over patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis voor doseringsadviezen (zie rubriek 5.2).

Leverfunctiestoornis

Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis. Er zijn onvoldoende gegevens over patiënten met een matige of ernstige nierfunctiestoornis voor doseringsadviezen (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van LOQTORZI bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

LOQTORZI is uitsluitend voor intraveneus gebruik en moet worden toegediend door middel van infusie. De eerste infusie dient te worden toegediend gedurende 60 minuten via een infusiepomp door een in-line filter (met een poriegrootte van 0,2 micron of 0,22 micron). Indien er tijdens de eerste infusie geen infusiegerelateerde reacties zijn opgetreden, kunnen de volgende infusies worden toegediend gedurende 30 minuten.

Dien geen andere geneesmiddelen gelijktijdig door dezelfde intraveneuze lijn toe.

Bij toediening op dezelfde dag als chemotherapie dient LOQTORZI vóór de chemotherapie te worden toegediend.

Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hupstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Immuungerelateerde bijwerkingen

Immuungerelateerde bijwerkingen, die ernstig of fataal kunnen zijn, kunnen optreden bij patiënten die worden behandeld met antilichamen die de route geprogrammeerde celdood eiwit-1 / geprogrammeerde celdood ligand-1 (PD-1/PD-L1) blokkeren, waaronder toripalimab. Immuungerelateerde bijwerkingen treden gewoonlijk tijdens de behandeling met PD-1/PD-L1-blokkerende antilichamen op, maar de symptomen kunnen ook verschijnen na stopzetting van de behandeling. Immuungerelateerde bijwerkingen kunnen optreden in elk orgaan of elk weefsel en kunnen meer dan één lichaamssysteem tegelijk treffen. De lijst met belangrijke immuungerelateerde bijwerkingen in deze rubriek bevat niet alle mogelijke ernstige en fatale immuungerelateerde reacties.

Vroege vaststelling en behandeling van immuungerelateerde bijwerkingen zijn essentieel voor een veilig gebruik van PD-1/PD-L1-blokkerende antilichamen. Patiënten dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op symptomen en tekenen van immuungerelateerde bijwerkingen. Klinisch-chemische waarden, waaronder leverenzymen, creatinine en de schildklierfunctie, dienen bij baseline en periodiek tijdens de behandeling te worden geëvalueerd. In gevallen van vermoede immuungerelateerde bijwerkingen dient aangewezen onderzoek te worden gestart om andere etiologieën, waaronder infecties, uit te sluiten. Er dient onmiddellijk een medische behandeling te worden ingesteld, waaronder indien nodig raadpleging van specialisten.

De behandeling met toripalimab dient te worden onderbroken of definitief gestaakt, afhankelijk van het type en de ernst van de bijwerking (zie rubriek 4.2). Indien de behandeling met toripalimab dient te worden onderbroken of definitief gestaakt, moet een systemische behandeling met corticosteroïden worden toegediend (1 tot 2 mg/kg/dag prednison of equivalent) tot verbetering naar graad 1 of minder. Indien myocarditis wordt vermoed, dient met hooggedoseerde steroïden (bijv. methylprednisolon 1 g/dag intraveneus gedurende 3-5 dagen) te worden gestart. Bij verbetering naar graad 1 of minder moet worden begonnen met het afbouwen van de corticosteroïden. Overweeg toediening van andere systemische immunosuppressiva bij patiënten bij wie de immuungerelateerde bijwerkingen niet onder controle worden gebracht met een behandeling met corticosteroïden. Indien gerechtvaardigd dient hormoonsubstitutietherapie voor endocrinopathieën te worden ingesteld.

De behandeling met toripalimab kan worden hervat binnen 12 weken na de laatste dosis toripalimab als de bijwerking herstelt naar graad ≤1 en de dosis corticosteroïden is verlaagd naar ≤10 mg prednison of equivalent per dag.

De behandeling met toripalimab moet definitief worden gestaakt indien een immuungerelateerde bijwerking van graad 3 terugkeert en in geval van toxiciteit door immuungerelateerde bijwerkingen van graad 4, met uitzondering van endocrinopathieën die onder controle zijn met substitutiehormonen (zie rubriek 4.2 en 4.8).

De richtlijnen voor behandeling van toxiciteit voor bijwerkingen waarvoor niet noodzakelijk systemische steroïden nodig zijn (bijv. endocrinopathieën en huidreacties) worden hieronder besproken.

Bij patiënten met een bestaande auto-immuunziekte suggereren gegevens uit observationele onderzoeken dat het risico op immuungemedieerde bijwerkingen na behandeling met immuun-‘checkpoint’-remmers mogelijk verhoogd is vergeleken met het risico bij patiënten zonder bestaande auto-immuunziekte. Bovendien kwamen opvlammingen van de onderliggende auto-immuunziekte frequent voor, maar het merendeel daarvan was licht en beheersbaar.

Immuungerelateerde pneumonitis

Toripalimab kan immuungerelateerde pneumonitis veroorzaken (zie rubriek 4.8). Patiënten dienen te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van pneumonitis. Vermoede pneumonitis dient te worden bevestigd met radiografische beeldvorming en andere oorzaken dienen te worden uitgesloten. Patiënten dienen te worden behandeld met wijzigingen in de behandeling met toripalimab en corticosteroïden, zoals klinisch aangewezen (zie rubriek 4.2 en instructies voor behandeling met corticosteroïden in rubriek 4.4 hierboven).

Immuungerelateerde colitis

Toripalimab kan immuungerelateerde colitis veroorzaken, die zich kan uiten als diarree (zie rubriek 4.8). Patiënten dienen te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van colitis en te worden behandeld met wijzigingen in de behandeling met toripalimab, middelen tegen diarree en corticosteroïden, zoals klinisch aangewezen (zie rubriek 4.2 en instructies voor behandeling met corticosteroïden in rubriek 4.4 hierboven). Overweeg in gevallen van voor corticosteroïden refractaire colitis herhaald onderzoek naar infecties om andere etiologieën uit te sluiten. Infectie met / reactivering van cytomegalovirus (CMV) is gemeld bij patiënten die andere PD-1/PD-L1-blokkerende antilichamen kregen bij voor corticosteroïden refractaire immuungerelateerde colitis.

Hepatotoxiciteit en immuungerelateerde hepatitis

Toripalimab kan immuungerelateerde hepatitis veroorzaken (zie rubriek 4.8). Patiënten dienen periodiek en zoals klinisch aangewezen te worden gecontroleerd op veranderingen in de leverfunctie, gebaseerd op een klinische evaluatie. Patiënten dienen te worden behandeld met wijzigingen in de behandeling met toripalimab (zie rubriek 4.2) en corticosteroïden, zoals klinisch aangewezen (zie instructies voor behandeling met corticosteroïden in rubriek 4.4 hierboven).

Immuungerelateerde endocrinopathieën

Bijnierinsufficiëntie

Toripalimab kan primaire of secundaire bijnierinsufficiëntie veroorzaken (zie rubriek 4.8). Patiënten dienen te worden gecontroleerd op klinische tekenen en symptomen van bijnierinsufficiëntie. Bij bijnierinsufficiëntie van graad 2-4 dient toripalimab te worden onderbroken totdat de patiënt klinisch stabiel is op fysiologische hormoonsubstitutietherapie (zie rubriek 4.2).

Hypofysitis

Toripalimab kan immuungerelateerde hypofysitis veroorzaken (zie rubriek 4.8). Hypofysitis kan zich voordoen met acute symptomen die gepaard gaan met massa-effecten zoals hoofdpijn, fotofobie of gezichtsvelduitval. Hypofysitis kan hypopituïtarisme veroorzaken. Patiënten dienen te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van hypofysitis. Bij hypofysitis van graad 2-4 dient toripalimab te worden onderbroken totdat de patiënt klinisch stabiel is op fysiologische hormoonsubstitutietherapie (zie rubriek 4.2).

Schildklieraandoeningen

Toripalimab kan immuungerelateerde schildklieraandoeningen veroorzaken (zie rubriek 4.8). Vóór en periodiek tijdens de behandeling, en indien aangewezen gebaseerd op een klinische evaluatie, dienen patiënten te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van schildklieraandoeningen.

Hypothyroïdie kan worden behandeld met substitutietherapie zonder onderbreking van toripalimab en zonder corticosteroïden (zie rubriek 4.2). Thyroïditis kan zich voordoen met of zonder gelijktijdige schildklierdisfunctie. Thyroïditis en hyperthyroïdie kunnen symptomatisch worden behandeld, wat onderdrukking van de schildklier en/of behandeling met corticosteroïden voor acute thyroïditis kan omvatten. Toripalimab dient te worden onderbroken bij thyroïditis of hyperthyroïdie van graad ≥3 totdat ze onder controle zijn gebracht met medische behandeling en de patiënt klinisch stabiel is. Patiënten dienen te worden gecontroleerd op hypothyroïdie die na hyperthyroïdie of thyroïditis kan volgen. Om een passende hormoonsubstitutie te verzekeren, dienen de schildklierfunctie en de hormoonspiegels te worden gecontroleerd.

Type 1-diabetes mellitus, die zich kan uiten als diabetische ketoacidose

Toripalimab kan immuungerelateerde type I-diabetes mellitus veroorzaken (zie rubriek 4.8). Patiënten dienen te worden gecontroleerd op hyperglykemie of andere tekenen en symptomen van diabetes. Indien klinisch aangewezen dient voor type I-diabetes mellitus een behandeling met insuline te worden gestart en toripalimab dient te worden onderbroken bij patiënten met hyperglykemie van graad ≥3. De behandeling met toripalimab kan worden hervat wanneer de diabetes onder controle is gebracht met medische behandeling, waaronder behandeling met insuline, en de patiënt klinisch stabiel is (zie rubriek 4.2).

Immuungerelateerde nefritis

Toripalimab kan immuungerelateerde nefritis veroorzaken (zie rubriek 4.8). Patiënten dienen te worden gecontroleerd op veranderingen in de nierfunctie en andere oorzaken van nierdisfunctie dienen te worden uitgesloten. De behandeling met toripalimab dient te worden gewijzigd (zie rubriek 4.2) en er dient te worden begonnen met corticosteroïden, zoals klinisch aangewezen (zie instructies voor behandeling met corticosteroïden in rubriek 4.4 hierboven).

Immuungerelateerde huidbijwerkingen

Toripalimab kan immuungerelateerde rash of dermatitis veroorzaken (zie rubriek 4.8). Exfoliatieve dermatitis, waaronder Stevens-Johnson-syndroom, geneesmiddelenrash met eosinofilie en systemische symptomen en toxische epidermale necrolyse zijn gemeld bij patiënten die PD-1/PD-L1-blokkerende antilichamen kregen.

Patiënten dienen te worden gecontroleerd op huidbijwerkingen en behandeld met wijzigingen in de behandeling met toripalimab (zie rubriek 4.2) en corticosteroïden, zoals klinisch aangewezen (zie instructies voor behandeling met corticosteroïden in rubriek 4.4 hierboven).

Immuungerelateerde myocarditis

Toripalimab kan immuungerelateerde myocarditis veroorzaken (zie rubriek 4.8). Patiënten dienen te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van myocarditis. Indien myocarditis wordt vermoed, dient onmiddellijk met hooggedoseerde steroïden te worden gestart en worden overlegd met een cardioloog met diagnostisch onderzoek volgens de geldende klinische richtlijnen. Patiënten dienen te worden behandeld met wijzigingen in de behandeling met toripalimab (zie rubriek 4.2) en corticosteroïden, zoals klinisch aangewezen (zie instructies voor behandeling met corticosteroïden in rubriek 4.4 hierboven). Overweeg toevoeging van immunosuppressiva als het voorval niet binnen 48 uur na aanvang van de behandeling met corticosteroïden verbetert.

Immuungerelateerde myositis

Toripalimab kan immuungerelateerde myositis veroorzaken (zie rubriek 4.8). Patiënten dienen te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van myositis. Controleer bij vermoede myositis seriële aldolase en creatinekinase en overweeg diagnostisch onderzoek volgens de geldende klinische richtlijnen. Patiënten dienen te worden behandeld met wijzigingen in de behandeling met toripalimab (zie rubriek 4.2) en corticosteroïden, zoals klinisch aangewezen (zie instructies voor behandeling met corticosteroïden in rubriek 4.4 hierboven).

Overige immuungerelateerde bijwerkingen

Gezien het werkingsmechanisme van toripalimab kunnen zich nog andere mogelijke immuungerelateerde bijwerkingen voordoen, waaronder mogelijk ernstige voorvallen (bijv. encefalitis, demyeliniserende neuropathie [waaronder Guillain-Barré-syndroom] myastheen syndroom, sarcoïdose, vasculitis, rabdomyolyse). Klinisch significante immuungerelateerde bijwerkingen die werden gemeld bij minder dan 1% van de patiënten die in de klinische onderzoeken werden behandeld met toripalimab, zijn onder andere pancreatitis, iritis, uveïtis, immuungerelateerde inflammatoire artritis en immuungerelateerde cystitis. Patiënten dienen te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van immuungerelateerde bijwerkingen en behandeld met wijzigingen in de behandeling met toripalimab (zie rubriek 4.2) en corticosteroïden, zoals klinisch aangewezen (zie instructies voor behandeling met corticosteroïden in rubriek 4.4 hierboven).

Transplantaatgerelateerde bijwerkingen

Afstoting van vaste orgaantransplantaten is gemeld in de postmarketingsetting bij patiënten die werden behandeld met PD-1-remmers. Behandeling met toripalimab kan het risico op afstoting verhogen bij ontvangers van een vast orgaantransplantaat. Bij deze patiënten dient het voordeel van de behandeling met toripalimab te worden afgewogen tegen het risico van mogelijke orgaanafstoting.

Bij patiënten die een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) kregen voor- of nadat ze werden behandeld met een PD-1/PD-L1-blokkerend antilichaam, kunnen fatale en andere ernstige complicaties optreden. Transplantaatgerelateerde complicaties zijn hyperacute graft-versus-host-ziekte (GVHD), acute GVHD, chronische GVHD, veno-occlusieve leverziekte na conditionering met verminderde intensiteit, en febriel syndroom waarvoor steroïden nodig zijn zonder vastgestelde infectieziekte. Deze complicaties kunnen zich voordoen ondanks interveniërende behandeling tussen PD-1/PD-L1-blokkade en de allogene HSCT. Volg patiënten nauwlettend in verband met aanwijzingen voor transplantaatgerelateerde complicaties en grijp meteen in. Weeg vóór of na een allogene HSCT het voordeel van een behandeling met een PD-1/PD-L1-blokkerend antilichaam af tegen de risico's ervan.

Infusiegerelateerde reacties

Toripalimab kan ernstige en mogelijk levensbedreigende infusiegerelateerde reacties veroorzaken (zie rubriek 4.8). Patiënten dienen te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van infusiegerelateerde reacties. Patiënten dienen te worden behandeld met wijzigingen in de behandeling met toripalimab en ondersteunende zorg, zoals klinisch aangewezen (zie rubriek 4.2). Voor patiënten met infusiegerelateerde reacties kan premedicatie met antipyretica en antihistaminica worden overwogen om het risico op volgende infusiereacties te verlagen.

Patiënten uitgesloten van klinische onderzoeken

Patiënten met actieve infecties (actieve tuberculose of hepatitis B- of C- of hiv-infectie), een immuungecompromitteerde toestand (systemische corticosteroïden >10 mg prednison-equivalenten per dag in de 2 weken vóór de randomisatie), actieve, systemische auto-immuunziekten (met uitzondering van hypothyroïdie of diabetes mellitus die onder controle zijn), actieve of onbehandelde metastasen in het centraal zenuwstelsel, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-prestatiestatus (PS) ≥2, of een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte kwamen niet in aanmerking voor inschrijving in klinische onderzoeken naar toripalimab. Er is beperkte informatie over patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of een matige tot ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).

Vanwege een gebrek aan gegevens dient toripalimab met voorzichtigheid te worden gebruikt bij deze populaties na een zorgvuldige afweging van de voordelen en risico's voor de patiënt.

Hulpstof met bekend effect

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Dit medicijn bevat 1,2 mg polysorbaat 80 in elke injectieflacon van 6 ml. Dit komt overeen met 0,2 mg/ml. Polysorbaten kunnen allergische reacties veroorzaken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen formeel onderzoek naar interacties uitgevoerd. Aangezien toripalimab door middel van katabolisme uit de bloedsomloop wordt geklaard, worden er geen metabole interacties tussen geneesmiddelen verwacht. Toripalimab is geen substraat voor cytochroom P450 of transporteiwitten van de werkzame stof. Toripalimab is geen cytokine en het is onwaarschijnlijk dat het een cytokinemodulator is. Daarnaast wordt farmacokinetische (PK) interactie van toripalimab met werkzame stoffen in de vorm van kleine moleculen niet verwacht. Er zijn geen aanwijzingen voor interactie gemedieerd door niet-specifieke klaring van lysosoomafbraak voor antilichamen.

Het gebruik van systemische corticosteroïden of immunosuppressiva vóór aanvang van toripalimab dient te worden vermeden vanwege hun mogelijke verstoring van de farmacodynamische activiteit en werkzaamheid van toripalimab. Systemische corticosteroïden of andere immunosuppressiva kunnen na aanvang van toripalimab wel worden gebruikt om immuungerelateerde bijwerkingen te behandelen (zie rubriek 4.4). Corticosteroïden kunnen ook worden gebruikt als premedicatie, wanneer toripalimab wordt gebruikt in combinatie met chemotherapie, als profylaxe tegen braken en/of om aan de chemotherapie gerelateerde bijwerkingen te verlichten.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met toripalimab en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis toripalimab.

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van toripalimab bij zwangere vrouwen. Er is geen onderzoek bij dieren uitgevoerd met toripalimab. Uit dieronderzoek is echter gebleken dat remming van de PD-1/PD-L1-route kan leiden tot een verhoogd risico op immuungerelateerde afstoting van de zich ontwikkelende foetus en kan resulteren in foetale dood (zie rubriek 5.3). Van humane immunoglobuline G4 (IgG4) is bekend dat deze de placentabarrière passeert. Daarom kan toripalimab mogelijk overgedragen worden van de moeder op de zich ontwikkelende foetus. Toripalimab mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie toepassen, tenzij het klinische voordeel opweegt tegen het mogelijke risico.

Borstvoeding

Het is niet bekend of toripalimab in de moedermelk wordt uitgescheiden. Het is bekend dat antilichamen (waaronder IgG4) in de moedermelk worden uitgescheiden; risico voor met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met toripalimab moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Als een vrouw ervoor kiest om met toripalimab te worden behandeld, dient ze de instructie te krijgen geen borstvoeding te geven zolang ze toripalimab krijgt en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis toripalimab.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om het effect van toripalimab op de vruchtbaarheid te evalueren (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Toripalimab heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bij sommige patiënten zijn duizeligheid en vermoeidheid gemeld na toediening van toripalimab (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Toripalimab in combinatie met platinabevattende chemotherapie (zie rubriek 4.2) De veiligheid van toripalimab in combinatie met platinabevattende chemotherapie werd geëvalueerd bij 403 patiënten met nasofaryngeaal carcinoom (NPC) of oesofageaal plaveiselcelcarcinoom (OSCC) die in JUPITER-02 of JUPITER-06 elke 3 weken 240 mg toripalimab kregen. De mediane duur van de behandeling bedroeg bij deze patiënten 6,5 maanden (spreiding 1 dag-2,1 jaar). De frequenties hieronder en in tabel 2 zijn gebaseerd op alle gemelde bijwerkingen, ongeacht de beoordeling van het oorzakelijk verband door de onderzoeker. Bij deze patiëntenpopulatie waren de vaakst voorkomende bijwerkingen anemie (44,9%), leukopenie (41,7%), neutropenie (39,0%), trombocytopenie (30,3%), nausea (29,8%), braken (27,3%), verminderde eetlust (23,8%), rash (23,8%), vermoeidheid (23,6%), leverfunctietest abnormaal (22,3%), hypothyroïdie (18,4%), constipatie (16,6%), neuropathie (15,1%), colitis (14,1%), pyrexie (13,6%), hoesten (11,4%), pruritus (11,4%), creatinineklaring, renaal verlaagd (11,2%) en hyponatriëmie (10,2%). De incidentie van bijwerkingen van graad 3-5 bij patiënten met NPC was 81,5% voor combinatietherapie met toripalimab en 83,9% voor alleen chemotherapie en bij patiënten met OSCC 24,9% voor combinatietherapie met toripalimab en 13,6% voor alleen chemotherapie.

Tabel met bijwerkingen

De bijwerkingen die werden waargenomen in klinische onderzoeken naar toripalimab als monotherapie of in combinatie met chemotherapie, worden vermeld in tabel 2. De bijwerkingen worden weergegeven per systeem/orgaanklasse en per frequentie. De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiecategorie worden de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.

In tabel 2 zijn alleen behandelingsgerelateerde bijwerkingen opgenomen. De frequenties van de bijwerkingen uit klinische onderzoeken zijn gebaseerd op de frequenties van bijwerkingen ongeacht de oorzaak, terwijl een percentage van de voorvallen voor een bijwerking andere oorzaken kan hebben dan het geneesmiddel, zoals de ziekte, andere geneesmiddelen of niet-gerelateerde oorzaken. De bijwerkingen die in klinische onderzoeken werden gerapporteerd, worden vermeld per systeem/orgaanklasse en per frequentie.

De veiligheidsgegevens zijn gebaseerd op 1.514 aan toripalimab blootgestelde patiënten (van wie 1.000 patiënten aan toripalimab als monotherapie en 514 patiënten in combinatie met chemotherapie waren blootgesteld) met een gemiddelde (spreiding 0,03 maanden tot 35,9 maanden) duur van blootstelling aan toripalimab van 7,0 maanden en een mediane blootstellingsduur van 3,7 maanden (interkwartielbereik 8,7 maanden) in 15 klinische fase 1-, 2- of 3-onderzoeken. Zie rubriek 5.1 voor informatie over de demografische kenmerken en baselinekenmerken van de deelnemers aan de klinische hoofdonderzoeken.

Wanneer toripalimab wordt toegediend in combinatie met chemotherapie, raadpleeg dan vóór aanvang van de behandeling de samenvatting van de productkenmerken van de respectieve componenten van de combinatietherapie.

Tabel 2: Bijwerkingen bij patiënten behandeld met toripalimab

De volgende termen vertegenwoordigen een groep van verwante voorvallen die een medische aandoening in plaats van een afzonderlijk voorval beschrijven.

¹ Oorinfecties omvat mastoïditis, myringitis en otitis media

² Tand- en oralewekedeleninfecties omvat orale candidiasis, pericoronitis en periodontitis. ³ Huid- en onderhuidsweefselinfecties omvat cellulitis, folliculitis en subcutaan abces. ⁴ Zuur-basestoornis omvat metabole acidose, metabole alkalose en metabole stoornis. ⁵ Neuropathie omvat anesthesie, anosmie, formicatie, hypo-esthesie, teken van Lhermitte, zenuwletsel, neuropathie perifeer, paresthesie, parosmie, perifere motorische neuropathie, perifere sensorische neuropathie, peroneale zenuwverlamming, tongparalyse, stoornis zesde zenuw, letsel aan zesde hersenzenuw en stembandparalyse.

⁶ Oogontsteking omvat oogontsteking, iritis, keratitis en uveïtis.

⁷ Ooraandoening omvat oorpijn, aandoening van de buis van Eustachius, hypoacusis, middenoorontsteking, otorroe en tinnitus.

⁸ Gebaseerd op een standaardvraag waaronder bradyaritmieën en tachyaritmieën.

⁹ Bovensteluchtwegaandoeningen omvat catarre, droge keel, larynxoedeem, laryngeale pijn, neusobstructie, rinalgie, rinorroe en keelirritatie.

¹⁰Hepatitis omvat geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel, leverfalen, leverfunctie afwijkend en immuungemedieerde hepatitis.

¹¹Rash omvat dermatitis, acneïforme dermatitis, dermatitis allergisch, geneesmiddeleneruptie, eczeem, erytheem, erythema multiforme, dermatitis van de hand, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, papel, rash, rash erythemateus, rash gegeneraliseerd, rash maculo-papulair, rash papulair, rash pruritus, pustuleuze rash, rash vesiculair, plaque op huid en urticaria.

¹²Pijn omvat borstongemak, borstkaspijn, oogpijn, lymfeknooppijn, niet-cardiale pijn op de borst en pijn. ¹³Oogaandoening omvat cataract, diplopie, droog oog, oogpruritus en oogzwelling. ¹⁴Urineanalyse abnormaal omvat bilirubine urine aanwezig, urinekristal aanwezig, glucose urine aanwezig, ureum urine verhoogd, urinesediment, urinecilinders aanwezig, urinesediment aanwezig, urine bilirubine verhoogd, urine ketonlichaam aanwezig, urobilinogeen urine verhoogd en witte bloedcellen urine positief. ¹⁵Hartonderzoek abnormaal omvat bloed creatinefosfokinase MB verhoogd, breinnatriuretisch peptide verhoogd en troponine verhoogd.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

De gegevens voor de volgende immuungerelateerde bijwerkingen zijn gebaseerd op 403 patiënten die toripalimab kregen in een dosis van 240 mg q3w in combinatie met platina- en gemcitabinechemotherapie (n=146) of in combinatie met cisplatine en paclitaxel (n=257). De behandelingsrichtlijnen voor deze bijwerkingen worden beschreven in rubriek 4.2 en 4.4.

Immuungerelateerde bijwerkingen (zie rubriek 4.4)

Immuungerelateerde pneumonitis

Immuungerelateerde pneumonitis trad op bij 3,2% (13/403) van de patiënten die toripalimab kregen in JUPITER-02 en JUPITER-06, waaronder 2 (0,5%) bijwerkingen van graad 3, en 7 (1,7%) bijwerkingen van graad 2. De mediane tijd tot het ontstaan van pneumonitis was 5,4 maanden (spreiding 1,3 tot 16,6 maanden). De mediane duur bedroeg 2,8 maanden (spreiding 0,8 tot 20,9 maanden). Corticosteroïden werden toegediend aan 69,2% (9/13) van de patiënten. Definitieve stopzetting van toripalimab kwam voor bij 3 (0,7%) patiënten en onderbreking van toripalimab bij 5 (1,2%) patiënten. Immuungerelateerde pneumonitis verdween bij 31,0% (4/13) van de patiënten.

Immuungerelateerde colitis

Immuungerelateerde colitis trad op bij 0,7% (3/403) van de patiënten die toripalimab kregen in JUPITER-02 en JUPITER-06, waaronder 2 (0,5%) bijwerkingen van graad 3 en 1 (0,2%) bijwerking van graad 2. De mediane tijd tot het ontstaan van colitis was 3,7 maanden (spreiding 1,5 tot 5,1 maanden). De mediane duur bedroeg 1,3 maanden (spreiding 1,3 tot 1,3 maanden). Corticosteroïden werden toegediend aan 66,7% (2/3) van deze patiënten. Definitieve stopzetting van toripalimab kwam voor bij 2 (0,5%) patiënten en onderbreking van toripalimab bij 1 (0,2%) patiënt. Immuungerelateerde colitis verdween bij 33% (1/3) van deze patiënten.

Hepatotoxiciteit en immuungerelateerde hepatitis

Immuungerelateerde hepatitis trad op bij 2,0% (8/403) van de patiënten die toripalimab kregen in JUPITER-02 en JUPITER-06, waaronder 2 (0,5%) bijwerkingen van graad 4, 5 (1,2%) bijwerkingen van graad 3 en 1 (0,2%) bijwerking van graad 2. De mediane tijd tot het ontstaan van hepatitis was 4,0 maanden (spreiding 0,7 tot 22,7 maanden). De mediane duur bedroeg 0,6 maand (spreiding 0,4 tot 3,2 maanden). Corticosteroïden werden toegediend aan 7 van de 8 (87,5%) patiënten. Definitieve stopzetting van toripalimab kwam voor bij 5 (1,2%) patiënten en onderbreking van toripalimab bij 2 (0,5%) patiënten. Immuungerelateerde hepatitis verdween bij 87,5% (7/8) van deze patiënten.

Immuungerelateerde endocrinopathieën

Immuungerelateerde bijnierinsufficiëntie trad op bij 0,2% (1/403) van de patiënten die toripalimab kregen in JUPITER-02 en JUPITER-06, waaronder 1 (0,2%) bijwerking van graad 3. De tijd tot het ontstaan van de bijwerking was 2,0 maanden. Deze patiënt kreeg corticosteroïden toegediend. De behandeling met toripalimab werd definitief gestaakt.

Thyroïditis trad op bij 2,0% (8/403) van de patiënten die toripalimab kregen in JUPITER-02 en JUPITER-06, waaronder 4 bijwerkingen van graad 2 (1,0%) en 4 bijwerkingen van graad 1 (1,0%). De mediane tijd tot het ontstaan van thyroïditis was 5,9 maanden (spreiding 0,7 tot 13,5 maanden). De mediane duur bedroeg 11,7 maanden (spreiding 7,4 tot 17,8 maanden). Corticosteroïden waren nodig bij 1/8 (12,5%) patiënten en hormoonsubstitutie bij 5/8 (62,5%) patiënten. Definitieve stopzetting van toripalimab kwam voor bij 1/403 (0,2%) patiënten en onderbreking van toripalimab bij 1/403 (0,2%) patiënten. Thyroïditis verdween bij 12,5% (1/8) van deze patiënten.

Bij patiënten die toripalimab kregen in JUPITER-02 en JUPITER-06, trad hyperthyroïdie op bij 2,0% (8/403) van de patiënten. Alle bijwerkingen waren van graad 1. De mediane tijd tot het ontstaan van hyperthyroïdie was 6,5 maanden (spreiding 1,5 tot 12,5 maanden). De mediane duur bedroeg 1,4 maanden (spreiding 0,7 tot 3,7 maanden).

Hypothyroïdie trad op bij 17,1% (69/403) van de patiënten die toripalimab kregen in JUPITER-02 en JUPITER-06, waaronder 46 bijwerkingen van graad 2 (11,4%) en 23 bijwerkingen van graad 1 (5,7%). De mediane tijd tot het ontstaan van hypothyroïdie was 5,9 maanden (spreiding 1,2 tot 20,7 maanden). De mediane duur bedroeg 3,2 maanden (spreiding 0,4 tot 30,6 maanden). Schildklierhormoonsubstitutietherapie was nodig bij 72,5% (50/69) van de patiënten. Corticosteroïden werden toegediend aan 1/69 (1,4%) patiënten. Bij geen enkele patiënt werd de behandeling definitief gestaakt en bij 1,2% (5/403) van de patiënten werd de behandeling met toripalimab onderbroken.

Bij de patiënten die toripalimab kregen in JUPITER-02 en JUPITER-06, trad diabetes mellitus op bij 0,2% (1/403) van de patiënten, waaronder 1 (0,2%) bijwerking van graad 3 en geen bijwerkingen van graad 2. De tijd tot het ontstaan van diabetes mellitus was 0,7 maanden. De patiënt kreeg geen corticosteroïden, maar werd behandeld met insuline. De behandeling met toripalimab werd bij deze patiënt niet definitief gestaakt of onderbroken.

Bij de patiënten die toripalimab kregen in JUPITER-02 en JUPITER-06, trad hypofysitis op bij 0,2% (1/403) van de patiënten, met 1 (0,2%) bijwerking van graad 2. De tijd tot het ontstaan van hypofysitis was 23,7 maanden. Er werden corticosteroïden toegediend en de toediening van toripalimab werd bij deze patiënt niet definitief gestaakt of onderbroken.

Immuungerelateerde huidbijwerkingen

Immuungerelateerde huidbijwerkingen traden op bij 9,4% (38/403) van de patiënten die toripalimab kregen in JUPITER-02 en JUPITER-06, waaronder 12 bijwerkingen van graad 3 (3,0%) en 8 bijwerkingen van graad 2 (2,0%). De mediane tijd tot het ontstaan van immuungerelateerde huidbijwerkingen was 1,0 maand (spreiding 0,1 tot 23,1 maanden). De mediane duur bedroeg 1,2 maanden (spreiding 0,1 tot 13,1 maanden). Systemische corticosteroïden waren nodig bij 18,4% (7/38) van de patiënten met immuungerelateerde huidbijwerkingen. Immuungerelateerde huidbijwerkingen leidden tot definitieve stopzetting of onderbreking van toripalimab bij 1,5% (6) van de patiënten. Immuungerelateerde huidbijwerkingen verdwenen bij 73,7% (28/38) van deze patiënten.

Immuungerelateerde myocarditis

Immuungerelateerde myocarditis trad op bij 0,7% (3/403) van de patiënten die toripalimab kregen in JUPITER-02 en JUPITER-06, waaronder 2 (0,5%) bijwerkingen van graad 4 en 1 (0,2%) bijwerking van graad 3. De mediane tijd tot het ontstaan van immuungerelateerde myocarditis was 1,7 maanden (spreiding 1,4 tot 4,1 maanden). De mediane duur bedroeg 1,3 maanden (spreiding 1,0 tot 1,6 maanden). Alle drie patiënten met immuungerelateerde myocarditis kregen corticosteroïden. Bij twee patiënten werd de behandeling met toripalimab definitief gestaakt en bij geen enkele patiënt werd de toediening onderbroken. Immuungerelateerde myocarditis verdween bij 33,3% (1/3) van deze patiënten.

Immuungerelateerde myositis

Immuungerelateerde myositis trad op bij 0,5% (2/403) van de patiënten die toripalimab kregen in JUPITER-02 en JUPITER-06, waaronder 2 (0,5%) bijwerkingen van graad 3 en geen bijwerkingen van graad 2. De mediane tijd tot het ontstaan van immuungerelateerde myositis was 2,5 maanden (spreiding 1,2 tot 3,9 maanden). De twee patiënten met immuungerelateerde myositis kregen corticosteroïden en bij beide patiënten werd de behandeling met toripalimab definitief gestaakt.

Immuungerelateerde nefritis

Immuungerelateerde nefritis trad op bij 0,2% (1/403) van de patiënten die toripalimab kregen in JUPITER-02 en JUPITER-06. De tijd tot het ontstaan van immuungerelateerde nefritis was 18,2 maanden en de duur bedroeg 3,3 maanden. De patiënt met immuungerelateerde nefritis (graad 4) had systemische corticosteroïden nodig en nefritis leidde tot stopzetting van toripalimab. Nefritis verdween bij deze patiënt.

Overige immuungerelateerde bijwerkingen

Immuungerelateerde cystitis trad op bij 0,5% (2/403) van de patiënten die toripalimab kregen in JUPITER-02 en JUPITER-06, waaronder 1 bijwerking van graad 3 (0,2%) en 1 bijwerking van graad 1 (0,2%). De mediane tijd tot het ontstaan van immuungerelateerde cystitis was 5,0 maanden (spreiding 3,4 tot 6,6 maanden). Behandeling met corticosteroïden was nodig bij de ene patiënt met cystitis van graad 3, en de behandeling met toripalimab werd bij deze patiënt definitief gestaakt. Bij de andere patiënt werd de toediening niet onderbroken. Immuungerelateerde cystitis verdween bij de enige patiënt met cystitis van graad 3 die met corticosteroïden werd behandeld.

Infusiegerelateerde reacties

Van de 403 patiënten die toripalimab in combinatie met platinabevattende chemotherapie kregen in JUPITER-02 of JUPITER-06, traden infusiegerelateerde reacties op bij 11 patiënten (2,7%), waaronder bijwerkingen van graad 4 (0,2%), bijwerkingen van graad 3 (0,2%) en bijwerkingen van graad 2 (0,5%).

Over het geheel traden infusiegerelateerde reacties op bij 28 (1,8%) van de 1.514 patiënten die met toripalimab werden behandeld, waaronder reacties van graad 4 (0,07%) en reacties van graad 3 (0,13%). Infusiegerelateerde reacties leidden tot definitieve stopzetting van toripalimab bij 3 (0,2%) patiënten. Vaak voorkomende symptomen van infusiegerelateerde reacties zijn koorts, koude rillingen, rash, pruritus, nausea en hypotensie.

Immunogeniciteit

Net zoals bij alle therapeutische eiwitten bestaat er een kans op immunogeniciteit. Bij patiënten die toripalimab kregen, werden tijdens de behandeling ontwikkelde antilichamen tegen toripalimab gedetecteerd bij 8,7% (128/1.479) van de evalueerbare patiënten die werden getest. Er waren geen aanwijzingen voor klinisch relevante effecten van de ontwikkeling van antilichamen tegen toripalimab op de farmacokinetiek ervan. In alle onderzoeken was de mediane tijd tot het ontstaan van ADA's 46 dagen (spreiding 14 tot 506 dagen). Er zijn onvoldoende aantallen patiënten om het effect van ADA's op de werkzaamheid adequaat te kunnen beoordelen.

Ouderen

Van de 403 patiënten die in klinische onderzoeken met toripalimab in combinatie met platinabevattende chemotherapie werden behandeld, was 73,2% (295/403) jonger dan 65 jaar en 26,8% (108/403) 65 jaar of ouder.

Er werden geen algemene verschillen in veiligheid waargenomen tussen patiënten ≥65 jaar en jongere patiënten die toripalimab kregen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

In het geval van overdosering dienen patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van bijwerkingen en dient een passende symptomatische behandeling te worden ingesteld.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische groep: Antineoplastische middelen, ATC-code: L01FF13

Werkingsmechanisme

Toripalimab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam van IgG4 dat zich bindt aan de PD-1-receptor en de interactie ervan met PD-L1 en PD-L2 blokkeert, waardoor remming van de immuunrespons gemedieerd door de PD-1-route plaatsvindt, waaronder de immuunrespons tegen de tumor. Binding van de PD-1-liganden, PD-L1 en PD-L2, aan de PD-1 receptor die zich op T-cellen bevindt, remt proliferatie van T-cellen, de productie van cytokinen en cytotoxische activiteit.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Nasofaryngeaal carcinoom

De werkzaamheid van toripalimab in combinatie met cisplatine en gemcitabine werd onderzocht in JUPITER-02, een gerandomiseerd, multicentrisch, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij 289 patiënten met gemetastaseerd of recidiverend, lokaal gevorderd nasofaryngeaal carcinoom (NPC) die niet in aanmerking kwamen voor curatieve behandeling en die geen eerdere systemische chemotherapie hadden gekregen voor recidiverende of gemetastaseerde ziekte. Bij patiënten met recidiverend NPC na behandeling met curatieve intentie moest er een periode van ten minste 6 maanden zijn tussen de laatste dosis radiotherapie of chemotherapie en het recidief. Patiënten met een andere auto-immuunziekte dan stabiele hypothyroïdie of type I-diabetes en patiënten die systemische immunosuppressie nodig hadden, kwamen niet in aanmerking.

De randomisatie werd bij toelating tot het onderzoek gestratificeerd volgens ECOG-PS (0 versus 1) en ziektestadium (recidiverend versus gemetastaseerd). De patiënten werden gerandomiseerd (1:1) naar een van de volgende behandelingen:

• toripalimab 240 mg intraveneus op dag 1 in combinatie met cisplatine 80 mg/m² op dag 1 en gemcitabine 1.000 mg/m² op dag 1 en 8 om de 3 weken gedurende maximaal 6 cycli, gevolgd door toripalimab 240 mg elke 3 weken, of

• placebo intraveneus op dag 1 in combinatie met cisplatine 80 mg/m² op dag 1 en gemcitabine

  1.000 mg/m² op dag 1 en 8 om de 3 weken gedurende maximaal 6 cycli, gevolgd door placebo elke 3 weken.

De behandeling met toripalimab of placebo werd voortgezet tot ziekteprogressie volgens de evaluatiecriteria voor respons bij solide tumoren (RECIST) v1.1 (met de hieronder vermelde uitzondering), onaanvaardbare toxiciteit of gedurende maximaal 2 jaar. Toediening van toripalimab na radiografische progressie was toegestaan indien de patiënt er volgens de beoordeling van de onderzoeker baat bij ondervond. Gedurende de eerste 12 maanden werden tumorbeoordelingen om de 6 weken uitgevoerd en daarna om de 9 weken. De belangrijkste uitkomstmaat was progressievrije overleving (progression-free survival, PFS) beoordeeld door een geblindeerde, onafhankelijke beoordelingscommissie (Blinded Independent Review Committee, BIRC) volgens RECIST v1.1.

De kenmerken van de onderzoekspopulatie waren: mediane leeftijd 48 jaar (spreiding: 19 tot 72), 4,8% in de leeftijd van 65 jaar of ouder, 83% man, 100% Aziatisch en een ECOG-PS van 0 (57%) of 1 (43%). Ongeveer 86% van de onderzoekspopulatie had gemetastaseerde ziekte bij randomisatie, met histologische subtypes van NPC, waaronder 98% niet-keratiniserend, 1% keratiniserend plaveiselcelcarcinoom en 1% niet-geclassificeerd NPC/overig. De meeste patiënten (63%) hadden serumtiters voor Epstein-Barrvirus (EBV) ≥2.000 E/ml.

Het onderzoek liet statistisch significante verbeteringen in de door de BIRC beoordeelde PFS en OS zien voor patiënten die waren gerandomiseerd naar toripalimab in combinatie met cisplatine/gemcitabine vergeleken met cisplatine en gemcitabine met placebo.

De werkzaamheidsresultaten worden samengevat in tabel 3, figuur 1 en figuur 2 hieronder.

Tabel 3: Werkzaamheidsresultaten in JUPITER-02

¹ De eindanalyse van de PFS was gebaseerd op de datum van stopzetting van de gegevensverzameling van 8 juni 2021 en de eindanalyse van de OS was gebaseerd op de datum van stopzetting van de gegevensverzameling van 18 november 2022. ² De hazardratio en het betrouwbaarheidsinterval ervan werden berekend met een gestratificeerd 'Cox proportional hazards'-model.

³ Tweezijdige p-waarde, gebaseerd op de gestratificeerde log-rank-toets.

BIRC = geblindeerde, onafhankelijke beoordelingscommissie; BI = betrouwbaarheidsinterval; NS = niet schatbaar

Figuur 1: Kaplan-Meier-curves voor door de BIRC beoordeelde PFS in JUPITER-02

datum stopzetting gegevensverzameling: 8 juni 2021

Figuur 2: Kaplan-Meier-curves voor algehele overleving in JUPITER-02

datum stopzetting gegevensverzameling: 18 november 2022

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Maanden

Behandeling

Toripalimab

Placebo

Mediaan

(maand)

21,4

8,2

HR (95%-BI)

0,52 (0,37; 0,73)

Nominale p-waarde

<0,0001

146

143

125

126

101

91

83

51

64

31

56

24

46

14

35 10

9 2

2 2

0 0 Toripalimab:

Placebo:

Aantal met risico

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51

Maanden

Behandeling

Toripalimab

Placebo

Mediaan

(maand)

NS

33,7

HR (95%-BI)

0,63 (0,45; 0,89)

p-waarde

0,0083

146

143

143

140

139

135

133

130

128

121

122

115

116

102

111

94

106

86

102

78

97

73

89 69

79 64

51 49

25 21

6 7

0 1 0 Toripalimab:

Placebo:

Aantal met risico

In verkennende subgroepanalyses van de PFS en OS bleek de omvang van de behandelingseffecten vergelijkbaar te zijn bij subgroepen van patiënten op basis van PD-L1-expressie of EBV-titers.

Oudere patiënten

Een minderheid van de patiënten (4,8%; 14/289) was ≥65 jaar. De gegevens zijn te beperkt om conclusies over deze patiëntengroep te kunnen trekken.

Oesofageaal plaveiselcelcarcinoom

De werkzaamheid van toripalimab in combinatie met paclitaxel en cisplatine werd onderzocht in JUPITER-06, een gerandomiseerd, multicentrisch, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek in één regio bij 514 patiënten met gemetastaseerd of recidiverend, lokaal gevorderd oesofageaal plaveiselcelcarcinoom (OSCC) die geen eerdere systemische chemotherapie hadden gehad voor recidiverende of gemetastaseerde ziekte. Bij patiënten met recidiverend OSCC na behandeling met curatieve intentie moest er een periode van ten minste 6 maanden zijn tussen de laatste dosis adjuvante, neoadjuvante chemotherapie, radiotherapie of chemoradiotherapie en het recidief, of ten minste 12 maanden tussen de laatste dosis adjuvante chemotherapie/chemoradiotherapie met paclitaxel en cisplatine. Patiënten met een andere auto-immuunziekte dan stabiele hypothyroïdie of type I-diabetes en patiënten die systemische immunosuppressie nodig hadden, kwamen niet in aanmerking.

De randomisatie werd gestratificeerd volgens ECOG-PS (0 versus 1) en eerdere radiotherapie (ja versus nee). De patiënten werden gerandomiseerd (1:1) naar een van de volgende behandelingen:

• toripalimab 240 mg intraveneus in combinatie met paclitaxel 175 mg/m² intraveneus en cisplatine 75 mg/m² intraveneus op dag 1 om de 3 weken gedurende 4 tot 6 cycli, gevolgd door toripalimab 240 mg elke 3 weken, of
• placebo intraveneus in combinatie met paclitaxel 175 mg/m² intraveneus en cisplatine 75 mg/m² intraveneus op dag 1 om de 3 weken gedurende 4 tot 6 cycli, gevolgd door placebo elke 3 weken.

De behandeling met toripalimab of placebo werd voortgezet tot ziekteprogressie volgens RECIST v1.1, onaanvaardbare toxiciteit (met de hieronder vermelde uitzondering) of gedurende maximaal 2 jaar. Gedurende de eerste 12 maanden werden tumorbeoordelingen om de 6 weken uitgevoerd en daarna om de 9 weken. De coprimaire eindpunten waren progressievrije overleving (PFS), beoordeeld door een geblindeerde, onafhankelijke beoordelingscommissie (BIRC) volgens RECIST v1.1, en OS.

De kenmerken van de onderzoekspopulatie waren: mediane leeftijd 63 jaar (spreiding: 20 tot 75), 38% in de leeftijd van 65 jaar of ouder, 85% man, 100% Aziatisch en een ECOG-PS van 0 (26%) of 1 (74%). Negenenzeventig procent van de patiënten had bij toelating tot het onderzoek gemetastaseerde ziekte.

De resultaten van de eindanalyse van de door de BIRC beoordeelde PFS lieten een statistisch significante verbetering van de PFS zien. Bij de eindanalyse van de OS (datum stopzetting gegevensverzameling 23 februari 2023) vertoonde het onderzoek een consistente verbetering van de OS (HR 0,72; 95%-BI 0,58-0,88).

De werkzaamheidsresultaten voor de OS en de door de BIRC bepaalde PFS worden samengevat in tabel 4, figuur 3 en figuur 4 hieronder.

Tabel 4: Werkzaamheidsresultaten in JUPITER-06

¹ De datum van stopzetting van de gegevensverzameling voor de eindanalyse van de OS 23 februari 2023. ² De hazardratio en het betrouwbaarheidsinterval ervan werden berekend met een gestratificeerd 'Cox proportional hazards'-model.

³ Tweezijdige p-waarde, gebaseerd op de gestratificeerde log-rank-toets.

⁴ De datum voor stopzetting van de gegevensverzameling voor de eindanalyse van de PFS was 22 maart 2021 BIRC = geblindeerde, onafhankelijke beoordelingscommissie; BI = betrouwbaarheidsinterval

Figuur 3: Kaplan-Meier-curves voor algehele overleving in JUPITER-06

datum stopzetting gegevensverzameling: 23 februari 2023

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51

Maanden

Behandeling

Toripalimab

Placebo

Mediaan

(maand)

17,7

12,9

HR (95%-BI)

0,72 (0,58; 0,88)

Nominale p-waarde

0,0016

257

257

246

243

226

212

189

175

164

138

140

104

126

85

110

76

98

63

85

58

53

27

28 13

20 8

15 5

11 3

1 1

0 0 Toripalimab:

Placebo:

Aantal met risico

Figuur 4: Kaplan-Meier-curves voor door de BIRC beoordeelde PFS in JUPITER-06

datum stopzetting gegevensverzameling: 22 maart 2021

Werkzaamheid en PD-L1-status

In verkennende subgroepanalyses van de PFS en OS leek de omvang van de behandelingseffecten vergelijkbaar te zijn bij subgroepen van patiënten op basis van PD-L1-expressie.

Oudere patiënten

Er waren 195 patiënten (38%) van 65 jaar of ouder. Er werden geen algemene verschillen in werkzaamheid waargenomen tussen patiënten ≥65 jaar en jongere patiënten die toripalimab in combinatie met paclitaxel/cisplatine kregen.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met LOQTORZI in alle subgroepen van pediatrische patiënten bij de behandeling van alle aandoeningen in de categorie maligne neoplasmata (met uitzondering van CZS, hematopoëtisch en lymfeweefsel en melanoom) (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van toripalimab werd gekarakteriseerd met behulp van populatie-PK-analyses met gegevens van 574 patiënten uit 5 klinische onderzoeken met verschillende solide tumoren die een vaste dosering (80 tot 480 mg q2w of q3w) of een op het gewicht gebaseerde dosering (spreiding: 1 tot 10 mg/kg q2w) kregen, onder wie 92 patiënten met NPC en 236 patiënten met OSCC die toripalimab in doses van 240 mg om de 3 weken kregen in respectievelijk JUPITER-02 en JUPITER-06.

De farmacokinetische parameters van toripalimab worden weergegeven als geometrisch gemiddelde (variatiecoëfficiënt [CV]%), tenzij anders vermeld.

Absorptie

Toripalimab wordt toegediend via de intraveneuze route en is daarom volledig biologisch beschikbaar.

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Maanden

Behandeling

Toripalimab

Placebo

Mediaan

(maand)

5,7

5,5

HR (95%-BI)

0,58 (0,46; 0,74)

p-waarde

<0,0001

257

257

189

170

70

42

36

9

19

3

9

2

7

1

1 0

0 Toripalimab:

Placebo:

Aantal met risico

Distributie

Toripalimab wordt voornamelijk verdeeld in het plasma met een geometrisch gemiddeld distributievolume bij steady-state van ongeveer 3,8 l (CV=27,4%).

Biotransformatie

Er zijn geen specifieke onderzoeken naar het metabolisme uitgevoerd. Als monoklonaal antilichaam wordt toripalimab naar verwachting gemetaboliseerd in kleine peptiden, aminozuren en kleine koolhydraten via katabole routes of door middel van door receptoren gemedieerde endocytose. De afbraakproducten worden verwijderd door uitscheiding via de nieren of teruggebracht naar de nutriëntenpool zonder biologische effecten.

Eliminatie

De farmacokinetiek van toripalimab volgde een 2-compartimentenmodel met een in de tijd variërende klaring (clearance, CL). De gemiddelde CL bedroeg 12,01 ml/h (CV=27%) na de eerste dosis en 8,49 ml/h (CV=24,4%) bij steady-state. De geometrische gemiddelde waarde (CV%) voor de terminale halfwaardetijd is 14 dagen (32,5%) bij steady-state waarbij toripalimab werd toegediend met 240 mg q3w.

Lineariteit/non-lineariteit

Blootstelling aan toripalimab, uitgedrukt in piekconcentraties (C_max), zorgde voor een toename van de dosisproportionaliteit over het dosisbereik van 80 tot 480 mg q2w. De geometrisch gemiddelde dalconcentraties (C_min) bij steady-state werden in het populatie-PK-model geschat op 26,3 µg/ml bij patiënten die om de 3 weken 240 mg kregen. De gemiddelde accumulatie van C_min bij steady-state is 2,7 keer groter dan de C_min na de eerste dosis.

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie(s)

De relaties tussen de blootstelling aan en de respons op toripalimab voor de werkzaamheid zijn nagenoeg vlak over het bereik van de blootstellingen die werden bereikt voor nasofaryngeaal carcinoom in JUPITER-02 en voor OSCC in JUPITER-06. De relaties tussen de blootstelling aan en de respons op toripalimab voor de veiligheid vertoonden negatieve (omgekeerde) relaties over het bereik van de bereikte blootstellingen. Dit is waarschijnlijk echter een artefact dat accumulatie van toripalimab weerspiegelt.

De verwachte volledige receptorbezetting van PD-1 in immuuncellen werd bereikt bij blootstellingen beneden de gemiddelde dalconcentraties na de eerste dosis en steady-state bij een dosis van 240 mg q3w.

Speciale patiëntengroepen

Er werden geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van toripalimab waargenomen op basis van leeftijd (spreiding: 19 tot 85 jaar), lichaamsgewicht (spreiding: 39 tot 164 kg), geslacht, gelijktijdige chemotherapie, lichte of matige nierfunctiestoornis, lichte leverfunctiestoornis, tumorlast en primaire kanker.

Nierfunctiestoornis

Het effect van een nierfunctiestoornis op basis van de geschatte creatinineklaring op de klaring en het distributievolume van toripalimab werden geëvalueerd met behulp van populatie-farmacokinetische analyses. Er werden geen verschillen in de klaring of het distributievolume gevonden tussen patiënten met een lichte (CLcr 60 tot 89 ml/min; n=483) of matige (CLcr 30 tot 59 ml/min; n=114) nierfunctiestoornis en patiënten met een normale nierfunctie. Het effect van een ernstige (CLcr 15 tot 29 ml/min) nierfunctiestoornis op de farmacokinetiek van toripalimab is niet onderzocht.

Leverfunctiestoornis

De effecten van een leverfunctiestoornis op basis van het graderingssysteem van het National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) voor leverdisfunctie op de klaring en het distributievolume van toripalimab werden geëvalueerd met behulp van populatie-farmacokinetische analyses. Er werden geen verschillen in de klaring of het distributievolume gevonden tussen patiënten met een lichte (graad 1, n=166) leverfunctiestoornis (totaal bilirubine maximaal 1,5 keer de bovengrens van normaal (upper limit of normal, ULN) of totaal bilirubine binnen de normale grenzen en aspartaataminotransferase (ASAT) of alanineaminotransferase (ALAT) >1 en ≤3 ULN) vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie. Er werden slechts enkele patiënten met een matige (graad 2, n=1; totaal bilirubine >1,5 tot 3 keer ULN en elke ASAT) leverfunctiestoornis en geen patiënten met een ernstige (graad 3; totaal bilirubine >3 keer ULN en elke ASAT) leverfunctiestoornis ingeschreven in de klinische onderzoeken naar toripalimab.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Er is geen onderzoek uitgevoerd om het potentieel van toripalimab voor carcinogeniteit of genotoxiciteit te testen.

Er zijn met toripalimab geen onderzoeken uitgevoerd naar de reproductie bij dieren om het effect op de reproductie en de ontwikkeling van de foetus te evalueren. Een belangrijke functie van de PD-1/PD-L1-route is het behouden van de zwangerschap door de maternale immuuntolerantie voor de foetus te handhaven. In modellen met drachtige muizen is aangetoond dat blokkering van de PD-L1-signalering de tolerantie voor de foetus verstoort en resulteert in een toename van foetaal verlies.

Er zijn geen vruchtbaarheidsonderzoeken met toripalimab uitgevoerd. In een 4 weken en een 26 weken durend onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering bij cynomolgus-apen waren er geen ongunstige of noemenswaardige effecten op de mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen. Deze dieren waren echter waarschijnlijk niet geslachtsrijp.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Citroenzuur-monohydraat

Mannitol

Polysorbaat 80

Natriumchloride

Natriumcitraat-dihydraat

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3 Houdbaarheid

Ongeopende injectieflacon

3 jaar.

Na verdunning

De chemische en fysische stabiliteit bij gebruik na verdunning is aangetoond gedurende 24 uur bij 2 ºC tot 8 ºC of bij 20 °C tot 25 °C. Vanuit microbiologisch oogpunt moet het geneesmiddel onmiddellijk worden gebruikt, tenzij de verdunningsmethode het risico op microbiële contaminatie uitsluit. Indien niet onmiddellijk gebruikt, zijn de opslagtijden en -omstandigheden bij gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).

Niet in de vriezer bewaren.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Type 1 neutraal borosilicaat glazen injectieflacon verzegeld met een chloorbutylrubber stop en afgesloten met een 20 mm flip-off verzegeling (aluminium), met 6 ml concentraat voor oplossing voor infusie.

Elke verpakking bevat één injectieflacon.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Bereiding

• Controleer de oplossing visueel op deeltjes en verkleuring. De oplossing is helder tot enigszins opaalachtig, kleurloos tot enigszins geel. Gooi de injectieflacon weg als er zichtbare deeltjes worden waargenomen.
• Vóór intraveneuze toediening dient LOQTORZI te worden verdund.
• Trek het vereiste volume LOQTORZI op en injecteer het langzaam in een infuuszak van 100 ml met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie. Meng de verdunde oplossing door de infuuszak voorzichtig om te keren. Niet schudden. De eindconcentratie van de verdunde oplossing dient tussen 1 mg/ml en 3 mg/ml te zijn.

Toediening

• Dien de verdunde oplossing intraveneus toe via een infusiepomp met een steriel in-line filter

  (met een poriegrootte van 0,2 micron of 0,22 micron).

• Eerste infusie: infunderen gedurende ten minste 60 minuten.
• Volgende infusies: indien er tijdens de eerste infusie geen infusiegerelateerde reacties zijn opgetreden, kunnen de volgende infusies worden toegediend gedurende 30 minuten.
• Dien geen andere geneesmiddelen gelijktijdig door dezelfde intraveneuze lijn toe.
• Bij toediening op dezelfde dag als chemotherapie dient LOQTORZI vóór de chemotherapie te worden toegediend.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Topalliance Biosciences Europe Limited

Ground Floor

Two Dockland Central

Guild Street

I.f.s.c.

Dublin 1

Co. Dublin

D01 K2C5

Ierland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/24/1853/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 19-09-2024

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.