Ziihera – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Ziihera 300 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Eén injectieflacon met poeder bevat 300 mg zanidatamab.

Na reconstitutie bevat één injectieflacon 50 mg/ml zanidatamab.

Zanidatamab is een gehumaniseerd (IgG1-) bispecifiek antilichaam geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO) met behulp van recombinant-DNA-technologie.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (poeder voor concentraat).

Witte gelyofiliseerde cake.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Ziihera als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met niet-reseceerbaar, plaatselijk gevorderd of gemetastaseerd HER2-positief (IHC 3+) galwegcarcinoom dat al is behandeld met ten minste één eerdere lijn systemische therapie (zie rubriek 4.2 voor selectie van patiënten op basis van biomarker).

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling met Ziihera dient te worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met het diagnosticeren en behandelen van patiënten met galwegcarcinoom. Het geneesmiddel dient te worden toegediend door een gekwalificeerde beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg, waarbij geschikte reanimatieapparatuur beschikbaar dient te zijn.

Selectie van patiënten

Patiënten die met Ziihera worden behandeld vanwege galwegcarcinoom, dienen een gedocumenteerde HER2-positieve tumorstatus te hebben, gedefinieerd als een immunohistochemiescore (IHC) van 3+, vastgesteld met behulp van een medisch hulpmiddel voor in-vitrodiagnostiek (IVD) met CE-markering bestemd voor het desbetreffende doeleinde. Indien er geen IVD met CE-markering beschikbaar is, dan dient er een andere gevalideerde test te worden gebruikt.

Dosering

De aanbevolen dosering van Ziihera is 20 mg/kg, toegediend als een intraveneuze infusie elke 2 weken (elke 14 dagen) tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit. Zie tabel 4 voor de duur van de infusie.

Premedicatie

Premedicatie dient 30 tot 60 minuten voorafgaand aan elke infusie te worden toegediend om eventuele infusiegerelateerde reacties te voorkomen. Aanbevolen wordt om een corticosteroïde, antihistaminicum en antipyreticum in de premedicatie op te nemen (zie rubriek 4.4).

Dosisaanpassingen voor linkerventrikeldisfunctie

De functie van het linkerventrikel moet worden beoordeeld bij baseline en tijdens de behandeling met regelmatige tussenpozen. De aanbevelingen voor dosisaanpassingen in het geval van een verminderde linkerventrikelejectiefractie (LVEF) zijn weergegeven in tabel 1.

Tabel 1. Dosisaanpassingen voor linkerventrikeldisfunctie

Dosisaanpassingen bij infusiegerelateerde reacties

Voor het behandelen van infusiegerelateerde reacties (IRR’s) kunnen een lagere infusiesnelheid, dosisonderbreking of staking van de behandeling nodig zijn, zoals beschreven in tabel 2.

Tabel 2. Aanpassingen in dosis en infusieduur bij infusiegerelateerde reacties

Dosisaanpassingen voor pneumonitis

Voor het behandelen van pneumonitis kan staking van de behandeling nodig zijn, zoals beschreven in tabel 3.

Tabel 3. Dosisaanpassingen voor pneumonitis

Gemiste dosis

Indien een patiënt een dosis Ziihera heeft gemist, dient de geplande dosis zo spoedig mogelijk te worden toegediend. Het toedieningsschema dient te worden aangepast zodat het interval tussen doses 2 weken blijft.

Speciale populaties

Nierfunctiestoornissen

Dosisaanpassingen zijn niet vereist voor patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis (eGFR 30 tot 89 ml/min volgens schatting met gebruikmaking van CKD-EPI). Zanidatamab is niet geëvalueerd bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis en bij patiënten met nierziekte in het eindstadium, al dan niet met dialyse. Vanwege de geringe betrokkenheid van de nieren bij de klaring van zanidatamab wordt voor patiënten met een nierfunctiestoornis echter geen dosisaanpassing aanbevolen, aangezien er geen verschil in blootstelling wordt verwacht (zie rubriek 5.2).

Leverfunctiestoornissen

Dosisaanpassingen zijn niet vereist voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (totaal bilirubine ≤ bovengrens van normaal [ULN] en aspartaataminotransferase (ASAT) > ULN, of totaal bilirubine tussen 1 en 1,5 maal ULN en ongeacht welke ASAT). Zanidatamab is niet geëvalueerd bij patiënten met een matige (totaal bilirubine > 1,5 tot ≤ 3 ULN en ongeacht welke ASAT) tot ernstige (totaal bilirubine > 3 ULN en ongeacht welke ASAT) leverfunctiestoornis. Vanwege de geringe betrokkenheid van de lever bij de klaring van zanidatamab wordt voor patiënten met een leverfunctiestoornis echter geen dosisaanpassing aanbevolen, aangezien er geen verschil in blootstelling wordt verwacht (zie rubriek 5.2).

Ouderen

Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten van 65 jaar en ouder (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

Kinderen jonger dan 18 jaar waren niet opgenomen in de klinische onderzoeken. De veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van zanidatamab zijn dan ook niet vastgesteld bij deze groep patiënten.

Wijze van toediening

Ziihera wordt toegediend via een intraveneuze infusie. Het geneesmiddel mag niet worden toegediend als intraveneuze ‘push’ of door middel van een snelle enkelvoudige bolusinjectie.

De verdunde oplossing voor infusie dient een eindconcentratie van 0,4 tot 6 mg/ml zanidatamab te hebben.

Voor instructies over reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

Tabel 4. Aanbevolen infusieduur

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren, moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Embryofoetale toxiciteit, zwangerschap en anticonceptie

Op basis van het werkingsmechanisme kan zanidatamab bij toediening aan een zwangere vrouw foetale schade veroorzaken. Bij postmarketingmeldingen van andere HER2-gerichte antilichamen leidde gebruik tijdens de zwangerschap tot gevallen van oligohydramnion, die zich manifesteerden als longhypoplasie, skeletafwijkingen en neonataal overlijden (zie rubriek 4.6).

Patiënten dienen geadviseerd te worden om niet zwanger te worden terwijl ze Ziihera krijgen. Om zwangerschap uit te sluiten dient een zwangerschapstest te worden uitgevoerd voordat wordt gestart met de behandeling.

Vrouwen die kinderen kunnen krijgen, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens het gebruik van Ziihera en gedurende 4 maanden na de laatste dosis (zie rubriek 4.6).

Linkerventrikeldisfunctie

Verlagingen van de LVEF zijn gemeld bij het gebruik van geneesmiddelen die de werking van HER2 blokkeren, waaronder zanidatamab. De LVEF dient te worden beoordeeld door middel van een echocardiogram of een MUGA-scan (multigated acquisition) voordat wordt gestart met Ziihera, en tijdens de behandeling met regelmatige tussenpozen om te controleren of de LVEF binnen normale grenswaarden ligt. Indien de LVEF daalt en bij de daaropvolgende beoordeling niet is verbeterd of verder is gedaald, dient de behandeling met Ziihera te worden stopgezet zoals aanbevolen in tabel 1 (zie rubriek 4.2).

Zanidatamab is niet onderzocht bij patiënten die vóór de behandeling een LVEF-waarde van < 50% hadden, die in de 6 maanden ervoor een myocardinfarct of onstabiele angina pectoris hadden gehad, die een troponinewaarde hadden die past bij een myocardinfarct, of die een klinisch significante hartaandoening hadden, zoals ventriculaire aritmie die behandeling vereist, onbeheersbare hypertensie of een voorgeschiedenis van symptomatische hartdecompensatie met stuwing (CHF).

Infusiegerelateerde reacties

Ziihera kan infusiegerelateerde reacties (IRR’s) veroorzaken (zie rubriek 4.8). Premedicatie dient te worden toegediend voorafgaand aan elke dosis om het risico op IRR’s te beperken (zie rubriek 4.2).

Patiënten dienen op tekenen en symptomen van IRR’s te worden gemonitord tijdens de toediening en zoals klinisch geïndiceerd na afloop van de infusie. De nodige noodmedicatie en apparatuur voor de behandeling van IRR’s dienen voor onmiddellijk gebruik beschikbaar te zijn en IRR’s dienen te worden behandeld zoals aanbevolen in tabel 2 (zie rubriek 4.2).

Pneumonitis

Pneumonitis is gemeld bij het gebruik van geneesmiddelen die de werking van HER2 blokkeren, waaronder Ziihera. Pneumonitis is gemeld bij 0,4% van de 233 patiënten die met intraveneus Ziihera 20 mg/kg werden behandeld als monotherapie in klinische onderzoeken. Patiënten dienen op tekenen en symptomen van pneumonitis te worden gemonitord. In het geval van bevestigde pneumonitis graad ≥ 2 dient de behandeling definitief te worden gestaakt (zie rubriek 4.2).

Hulpstoffen met bekend effect

Natrium

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Polysorbaat 20

Dit geneesmiddel bevat 0,63 mg polysorbaat 20 in elke injectieflacon. Dit komt overeen met 0,105 mg/ml. Polysorbaten kunnen allergische reacties veroorzaken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er zijn geen specifieke klinische onderzoeken uitgevoerd naar eventuele geneesmiddelinteracties van zanidatamab. Zanidatamab is een antilichaam waarvan niet wordt verwacht dat het de enzymen van cytochroom P450 beïnvloedt. Van zanidatamab is ook niet gebleken dat het zich richt op mechanismen die verband houden met pro-inflammatoire cytokinen, of in elk geval niet op mechanismen die verband houden met pro-inflammatoire cytokinen die effect kunnen hebben op de farmacokinetiek van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden / anticonceptie bij vrouwen

Om zwangerschap uit te sluiten moeten vrouwen die zwanger kunnen worden een zwangerschapstest doen voordat wordt gestart met Ziihera.

Op basis van het werkingsmechanisme kan zanidatamab bij toediening tijdens de zwangerschap embryonale/foetale schade veroorzaken. Vrouwelijke patiënten moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met Ziihera en gedurende 4 maanden na de laatste dosis.

Zwangerschap

Op basis van het werkingsmechanisme kan zanidatamab bij toediening aan een zwangere vrouw foetale schade veroorzaken. Er zijn geen gegevens over het gebruik van zanidatamab tijdens de zwangerschap bij mensen of dieren. Bij postmarketingmeldingen van andere HER2-gerichte antilichamen leidde gebruik tijdens de zwangerschap tot gevallen van oligohydramnion, die zich manifesteerden als longhypoplasie, skeletafwijkingen en neonataal overlijden. Ziihera wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de mogelijke risico’s voor de foetus.

Vrouwen die Ziihera hebben gekregen tijdens de zwangerschap of in de 4 maanden voorafgaand aan de conceptie, moeten worden gemonitord op oligohydramnion. Indien oligohydramnion optreedt, dient de foetus te worden onderzocht door middel van een test die geschikt is voor de zwangerschapsduur en in overeenstemming is met de lokale zorgstandaard.

Borstvoeding

Het is niet bekend of zanidatamab wordt uitgescheiden in de moedermelk of welk effect het middel heeft op kinderen die borstvoeding krijgen of op de melkproductie.

Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling moet worden gestaakt, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling met Ziihera voor de vrouw in overweging moeten worden genomen. Hierbij moet ook rekening worden gehouden met de uitwasperiode van 4 maanden (zie rubriek 5.2).

Vruchtbaarheid

Er is geen onderzoek naar vruchtbaarheid uitgevoerd met zanidatamab.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Zanidatamab heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Vermoeidheid is gemeld bij het gebruik van Ziihera. Derhalve moet patiënten worden aangeraden om voorzichtig te zijn met het besturen van voertuigen en het bedienen van machines.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De samengevoegde veiligheidspopulatie voor Ziihera weerspiegelt blootstelling van 233 patiënten aan wie intraveneus Ziihera 20 mg/kg werd toegediend als monotherapie in twee eenarmige onderzoeken. Van de 233 patiënten die Ziihera kregen, werd 39% blootgesteld gedurende 6 maanden of langer en werd 17% blootgesteld gedurende langer dan een jaar.

In de samengevoegde gegevens werden ernstige bijwerkingen gezien bij 8,2% van de patiënten. De meest voorkomende ernstige bijwerkingen waren diarree (1,7%) en vermoeidheid (1,3%).

De meest voorkomende bijwerkingen die in de samengevoegde gegevens werden gezien, waren diarree (48,5%), infusiegerelateerde reactie (30,5%), vermoeidheid (26,2%), anemie (21,9%) en rash (21,5%).

De veiligheid van Ziihera bij volwassen patiënten met galwegcarcinoom (N=87) werd geëvalueerd in onderzoek 203, een open-label multicenteronderzoek met meerdere cohorten.

In onderzoek 203 (N=87) traden ernstige bijwerkingen op bij 16,1% van de patiënten. De vaakst voorkomende ernstige bijwerkingen waren diarree (2,3%), vermoeidheid (2,3%) en alanine-aminotransferase verhoogd (2,3%).

De meest voorkomende bijwerkingen in onderzoek 203 (N=87) waren diarree (46%), infusiegerelateerde reactie (33,3%), buikpijn (26,4%), anemie (25,3%) en vermoeidheid (24,1%).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Tenzij anders is vermeld, zijn de frequenties van de bijwerkingen gebaseerd op de frequenties van de bijwerkingen door alle oorzaken die werden gezien bij 233 patiënten die werden blootgesteld aan een intraveneus toegediende dosis Ziihera van 20 mg/kg als monotherapie in twee eenarmige onderzoeken.

De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

In elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen in afnemende ernst weergegeven.

Tabel 5. Bijwerkingen bij patiënten die Ziihera als monotherapie kregen, gemeld in de samengevoegde veiligheidspopulatie (N=233)

^a Buikpijn omvat buikpijn en bovenbuikpijn.

^b Rash omvat acneïforme dermatitis, rash, maculo-papulaire rash, rash pruritus en urticaria.

^c Vermoeidheid omvat asthenie, vermoeidheid en malaise.

* Zie “Beschrijving van bepaalde bijwerkingen” hieronder.

Beschrijving van bepaalde bijwerkingen in de samengevoegde veiligheidspopulatie (N=233)

Diarree

Diarree werd gemeld bij 48,5% van de patiënten die Ziihera kregen. De incidentie van gemelde bijwerkingen van graad 3 bij de patiënten was 5,2%. Er werden geen bijwerkingen van graad 4 of graad 5 gezien. De mediane tijd tot het eerste begin van de klachten bedroeg 10 dagen en de mediane tijd tot het verdwijnen ervan bedroeg 3 dagen. De dosis Ziihera werd vanwege diarree verlaagd bij 1,3% van de patiënten en de dosering werd onderbroken of uitgesteld bij 2,6% van de patiënten. Er waren geen gevallen waarin de behandeling werd stopgezet vanwege diarree.

Infusiegerelateerde reacties

Infusiegerelateerde reacties (IRR’s) werden gemeld bij 30,5% van de patiënten die Ziihera kregen. De incidentie van gemelde bijwerkingen van graad 3 was 0,4%. Er werden geen bijwerkingen van graad 4 of graad 5 gezien. De mediane tijd tot het eerste begin bedroeg 1 dag en de mediane tijd tot het verdwijnen ervan was 1 dag. De infusie van Ziihera werd bij 25,3% van de patiënten onderbroken en bij 0,4% van de patiënten stopgezet vanwege IRR’s (zie rubriek 4.4).

Anemie

Anemie werd gemeld bij 21,9% van de patiënten die Ziihera kregen. De incidentie van gemelde bijwerkingen van graad 3 bij patiënten was 9,9%, de incidentie van gemelde bijwerkingen van graad 4 was 0,4% en er werden geen bijwerkingen van graad 5 gezien. De mediane tijd tot het eerste begin van de klachten bedroeg 42 dagen en de mediane tijd tot het verdwijnen ervan bedroeg 14 dagen. De infusie van Ziihera werd onderbroken of uitgesteld bij 0,4% van de patiënten en er werden geen andere acties ondernomen betreffende Ziihera vanwege anemie.

ALAT verhoogd

Een verhoogde ALAT werd gemeld bij 12,4% van de patiënten die Ziihera kregen. De incidentie van gemelde bijwerkingen van graad 3 was 1,7%, de incidentie van gemelde bijwerkingen van graad 4 was 0,4% en er werden geen bijwerkingen van graad 5 gezien. De mediane tijd tot het eerste begin van de klachten bedroeg 78 dagen en de mediane tijd tot het verdwijnen ervan bedroeg 16 dagen. De infusie van Ziihera werd onderbroken of uitgesteld bij 7 patiënten (3%) en er werden geen andere maatregelen genomen vanwege een verhoogde ALAT.

ASAT verhoogd

Een verhoogde ASAT werd gemeld bij 11,6% van de patiënten die Ziihera kregen. De incidentie van gemelde bijwerkingen van graad 3 was 1,3%, de incidentie van gemelde bijwerkingen van graad 4 was 0,9% en er werden geen bijwerkingen van graad 5 gezien. De mediane tijd tot het eerste begin van de klachten bedroeg 87 dagen en de mediane tijd tot het verdwijnen ervan bedroeg 15 dagen. Bij 6 patiënten (2,6%) werd de dosering van Ziihera onderbroken of uitgesteld en er werden geen andere maatregelen genomen vanwege een verhoogde ASAT.

Linkerventrikeldisfunctie

Afnames van de LVEF zijn gemeld bij het gebruik van geneesmiddelen die de werking van HER2 blokkeren, waaronder Ziihera. Bij 10 patiënten (4,3%) werden twaalf gevallen van een verminderde LVEF waargenomen; waarvan er één als ernstig werd beschouwd. De incidentie van gemelde bijwerkingen van graad 3 bedroeg 1,3%; er werden geen bijwerkingen van graad 4 of graad 5 gezien. De mediane tijd tot het eerste begin van de klachten bedroeg 171 dagen en de mediane tijd tot het verdwijnen ervan bedroeg 27 dagen. Bij 1 patiënt (0,4%) werd de dosis Ziihera verlaagd, bij 5 patiënten (2,1%) werd de dosering onderbroken of uitgesteld en bij 2 patiënten (0,9%) werd de behandeling stopgezet.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

De maximaal verdragen dosis zanidatamab is niet vastgesteld. In klinische studies was de maximaal onderzochte dosis 30 mg/kg. In geval van overdosering moet de patiënt nauwlettend worden gemonitord op tekenen en symptomen van bijwerkingen en dient zo nodig een passende symptomatische behandeling te worden ingesteld.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastica, HER2 (humane epidermale groeifactorreceptor 2) -remmers, ATC-code: L01FD07.

Werkingsmechanisme

Zanidatamab is een HER2-gericht, bispecifiek antilichaam dat de extracellulaire domeinen 2 en 4 tegelijkertijd bindt op afzonderlijke monomeren van HER2 (binding in trans). De binding van zanidatamab aan HER2 resulteert in internalisatie, wat leidt tot een afname van het aantal receptoren op het celoppervlak. Zanidatamab brengt complementafhankelijke cytotoxiciteit (CDC), antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (ADCC) en antilichaamafhankelijke cellulaire fagocytose (ADCP) teweeg. Deze mechanismen resulteren in de remming van tumorgroei en in tumorceldood.

Immunogeniciteit

De waargenomen incidentie van anti-drug-antistoffen (ADA’s) is sterk afhankelijk van de sensitiviteit en specificiteit van het assay. Verschillen in assay-methoden verhinderen zinvolle vergelijkingen van de incidentie van anti-drug-antistoffen in de hieronder beschreven onderzoeken en de incidentie van ADA’s in andere onderzoeken.

ADA’s werden zelden gevonden. Zanidatamab wordt beschouwd als een molecuul met laag risico voor de opwekking van een immuunreactie; dit op basis van de beoordeling van de immunogeniciteitsrisicofactoren en de lage incidentie van ADA die is waargenomen in onderzoek 203 (1,2% [1 van de 85 evalueerbare deelnemers]). Er is geen bewijs gezien dat ADA’s effect zouden hebben op de farmacokinetiek, werkzaamheid of veiligheid. De hoeveelheid beschikbare gegevens is echter beperkt.

Cardiale elektrofysiologie

De relatie tussen in tijd afgestemde serumconcentraties zanidatamab en ΔQTcF-meetwaarden werd geëvalueerd op basis van gegevens verkregen tijdens de behandeling met zanidatamab van deelnemers aan onderzoek 101. De gegevensverzameling voor C-QT-analyse omvatte meetwaarden van QTcF afkomstig van 179 van de 192 deelnemers aan onderzoek 101. Zanidatamab heeft geen effect op het QTc-interval en er was geen relatie tussen blootstelling aan zanidatamab en veranderingen in het QTc-interval.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid van Ziihera werd geëvalueerd in cohort 1 (N=62) van ZWI-ZW25-203 (onderzoek 203), een open-label, eenarmig multicenteronderzoek met patiënten met lokaal gevorderd, niet-reseceerbaar of gemetastaseerd galwegcarcinoom die ten minste één eerdere gemcitabine-bevattende, systemische chemokuur voor gevorderde ziekte hadden gekregen, die ziekteprogressie hadden na of intolerantie ontwikkelden voor de meest recente eerdere therapie en van wie de tumor HER2-positief (IHC3+) werd bevonden.

De patiënten kregen elke 2 weken intraveneus een dosis Ziihera van 20 mg/kg toegediend. Het geneesmiddel werd toegediend totdat er ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit optrad. De voornaamste werkzaamheidsuitkomstmaatstaven waren bevestigd objectief responspercentage (cORR) en duur van respons (DoR) zoals bepaald door een onafhankelijke centrale beoordeling (ICR) volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) v1.1.

De mediane leeftijd was 64 jaar (bereik: 38 tot 79 jaar), 47% van de patiënten was 65 jaar of ouder, 55% was vrouw; 61% was Aziatisch en 31% was blank. Alle patiënten hadden bij aanvang van het onderzoek een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus van 0 (32%) of 1 (68%).

Drieënvijftig procent van de patiënten had galblaascarcinoom, 27% had intrahepatisch cholangiocarcinoom en 19% had extrahepatisch cholangiocarcinoom. Veertig procent van de patiënten had meer dan één eerdere lijn therapie ondergaan voor gemetastaseerde of lokaal gevorderde ziekte. De meest voorkomende eerdere behandelingen, behalve gemcitabine, omvatten: cisplatine (76%), oxaliplatine (16%), 5-fluoro-uracil (39%) en PD-1- of PD-L1-remmer (26%). De mediane algehele overleving (OS) in de groep met IHC 3+ was 18,1 maanden (95%-BI: 12,2; 22,9). De mediane duur van de onderzoeksopvolging in de groep met IHC 3+ was 34,0 maanden.

De werkzaamheidsresultaten zijn opgenomen in tabel 6.

Tabel 6. Werkzaamheidsresultaten in onderzoek 203

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Ziihera in alle subgroepen van pediatrische patiënten met galwegcarcinoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Voorwaardelijke vergunning

Dit geneesmiddel is geregistreerd in het kader van een zogeheten ‘voorwaardelijke toelating’. Dit betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht. Het Europees Geneesmiddelenbureau zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel op zijn minst eenmaal per jaar beoordelen en zo nodig deze SPC aanpassen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van zanidatamab vertoont een niet-lineaire kinetiek met een snellere klaring (CL) bij lage doses, variërend van 5 tot 30 mg/kg. Na de eerste dosis was de geometrisch gemiddelde C_max van zanidatamab dosisproportioneel met toenemende doses, terwijl de totale systemische blootstelling (AUC_0-∞) groter dan dosisproportioneel was met toenemende doses.

De geometrisch gemiddelde C_dal accumulatie-index van zanidatamab is ongeveer 2,4. De waargenomen blootstelling an zanidatamab en de farmacokinetische parameters na de eerste toediening in de eerste kuur en steady state, op basis van het beschikbare bemonsteringsschema, worden beschreven in tabel 7.

De farmacokinetiek van zanidatamab na intraveneuze infusie bij deelnemers met kankertypen met HER2-expressie werd geëvalueerd in een farmacokinetische modelanalyse van de populatie van 279 deelnemers. Op basis van de farmacokinetische populatieanalyse werd voorspeld dat deelnemers met galwegcarcinoom een typische CL van 0,0110 l/uur, een typisch distributievolume van het centraal compartiment (Vc) van 3,22 l, een typisch distributievolume van het perifeer compartiment (Vp) van 3,20 l en een geschatte t_½ van circa 19 dagen zouden hebben. Op basis van de geschatte t_½ zou het circa 3,2 maanden (oftewel 5 halfwaardetijden) duren voordat een steady state werd bereikt na toediening van meerdere doses zanidatamab.

Tabel 7. Onderzoek 203: Farmacokinetische parameters (geometrisch gemiddelde [procentuele variatiecoëfficiënt]) van zanidatamab na de eerste toediening van zanidatamab in een dosering van 20 mg/kg Q2W in kuur 1 en steady state bij patiënten met galwegcarcinoom

Afkortingen: AUC0-tau = oppervlakte onder de curve tijdens het toedieningsinterval; Cmax = maximale concentratie; Cdal = dalconcentratie; Q2W = eenmaal per 2 weken.

Opmerking: naar kuur 1 en kuur 4 wordt verwezen als respectievelijk “eerste dosis” en “steady state”; deze termen zijn onderling uitwisselbaar.

Absorptie

Ziihera wordt toegediend als intraveneuze infusie.

Distributie

Na intraveneuze toediening vindt er een bifasische eliminatie van zanidatamab plaats vanuit de circulatie. Op basis van een farmacokinetische populatieanalyse werd voorspeld dat deelnemers met door HER2 versterkt galwegcarcinoom een typische Vc van 3,22 l en een typische Vp van 3,20 l zouden hebben.

Eliminatie

Op basis van de farmacokinetische populatieanalyse werd voorspeld dat deelnemers met galwegcarcinoom een typische CL van 0,0110 l/uur en een geschatte t_1/2 van circa 19 dagen van zanidatamab, toegediend in een dosering van 20 mg/kg elke 2 weken tijdens steady state, zouden hebben.

Specifieke populaties

Op basis van de farmacokinetische populatieanalyse werden geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van zanidatamab gezien op basis van leeftijd (24 tot 88 jaar), geslacht, ras (blank, zwart, Aziatisch) en lichaamsgewicht (35,4 kg tot 128 kg).

Nierfunctiestoornissen

Op basis van de farmacokinetische populatieanalyse werden geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van zanidatamab gezien op basis van lichte en matige nierfunctiestoornissen (eGFR 30 tot 89 ml/min, geschat met gebruikmaking van CKD-EPI). De farmacokinetiek van zanidatamab bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen en nierziekte in het eindstadium, al dan niet met hemodialyse, is niet bekend. Aangezien monoklonale IgG-antilichamen echter niet in hoofdzaak via de nieren worden geklaard, wordt niet verwacht dat een verandering in de nierfunctie van invloed is op de blootstelling an zanidatamab.

Leverfunctiestoornissen

Op basis van de farmacokinetische populatieanalyse werden geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van zanidatamab gezien op basis van lichte leverfunctiestoornissen (totaal bilirubine ≤ bovengrens van normaal [ULN] en ASAT > ULN of totaal bilirubine tussen 1 en 1,5 maal ULN en ongeacht welke ASAT). De farmacokinetiek van zanidatamab bij patiënten met een matige (totaal bilirubine > 1,5 tot ≤ 3 ULN en ongeacht welke ASAT) of ernstige leverstoornis (totaal bilirubine > 3 ULN en ongeacht welke ASAT) is niet bekend. Aangezien monoklonale IgG-antilichamen echter niet in hoofdzaak via de lever worden geklaard, wordt niet verwacht dat een verandering in de leverfunctie van invloed is op de blootstelling an zanidatamab.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Carcinogeniciteit

Er is geen onderzoek uitgevoerd naar het carcinogene potentieel van zanidatamab.

Genotoxiciteit

Er is geen onderzoek uitgevoerd naar het mutagene potentieel van zanidatamab.

Toxiciteit bij herhaalde dosering

Zanidatamab werd in het algemeen goed verdragen in een 13 weken durend onderzoek met herhaalde doses naar toxiciteit bij cynomolgus-apen die het middel eenmaal per week (intraveneus) kregen toegediend op dosisniveaus die resulteerden in blootstellingsgrenzen tot ten minste 10 maal de blootstelling bij mensen. Bij klinisch relevante blootstelling werd niet-ernstige, voorbijgaande, niet-dosisafhankelijke, behandelingsgerelateerde zachte of waterige ontlasting waargenomen. Bij sommige, maar niet alle dieren hield zachte of waterige ontlasting verband met niet-ernstige veranderingen in bloedconcentraties van ureumstikstof en bloedconcentraties van albumine. Vanaf dag 22 waren de bloedconcentraties van ureumstikstof in het algemeen verhoogd (maximaal tot 45%) en waren de bloedconcentraties van albumine vaak verlaagd (maximaal tot 12%) gedurende de volledige periode van toediening. Deze waarden waren echter niet dosisgerelateerd en bleven binnen historische controlebereiken.

Ontwikkelings- en reproductietoxiciteit

Er zijn geen onderzoeken naar reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit uitgevoerd met zanidatamab. Er is echter gezien dat antilichamen die aan HER2 binden, ernstige embryofoetale toxiciteit veroorzaken. Er is geen onderzoek naar vruchtbaarheid uitgevoerd met zanidatamab. In een 13 weken durend onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering bij cynomolgus-apen die het middel eenmaal per week (intraveneus) kregen toegediend op dosisniveaus die resulteerden in blootstellingsgrenzen tot ten minste 10 maal de blootstelling bij mensen, had zanidatamab geen effect op de mannelijke of vrouwelijke voortplantingsorganen bij beoordeling aan de hand van orgaangewicht en histopathologie.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Polysorbaat 20 (E432)

Dinatriumsuccinaat

Butaandizuur (E363)

Sucrose

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3 Houdbaarheid

Ongeopende injectieflacon

3 jaar.

Gereconstitueerde oplossing

De chemische en fysische stabiliteit na opening van de gereconstitueerde oplossing is aangetoond gedurende maximaal 6 uur bij kamertemperatuur (18°C tot 24°C) en gedurende maximaal 24 uur bij 2°C tot 8ºC.

Vanuit een microbiologisch oogpunt dient de gereconstitueerde oplossing onmiddellijk te worden gebruikt, tenzij de methode voor reconstitutie het risico op microbiële besmetting voorkomt. Indien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en -condities na opening de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen deze niet langer zijn dan 4 uur bij kamertemperatuur (18℃ tot 24℃) of in de koelkast (2℃ tot 8℃).

Verdunde oplossing

De chemische en fysische stabiliteit na opening van de verdunde oplossing is aangetoond gedurende maximaal 24 uur bij kamertemperatuur (18°C tot 24°C) en bij 2°C tot 8°C.

Vanuit een microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Indien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijd en -condities na opening de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen deze niet langer zijn dan 12 uur bij kamertemperatuur (18°C tot 24°C) of 24 uur in de koelkast bij 2°C tot 8°C. Deze bewaartijden gaan in vanaf het moment van reconstitutie.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).

Niet in de vriezer bewaren.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

20ml-injectieflacon van type I-glas met een chloorbutyl stop en flip-offdop.

Elke verpakking bevat ofwel 1 injectieflacon, ofwel 2 injectieflacons.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Ziihera moet worden gereconstitueerd met steriel water voor injecties en moet vervolgens worden verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of 5% glucose voor infusie.

Voor de reconstitutie en verdunning van Ziihera moet een aseptische techniek worden gebruikt.

Reconstitutie

• Bereken de aanbevolen dosis Ziihera op basis van het gewicht van de patiënt om te bepalen hoeveel injectieflacons nodig zijn.
• Neem de injectieflacon(s) uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur komen.

• Reconstitueer elke injectieflacon met 5,7 ml steriel water voor injecties om een concentratie van

  50 mg/ml in een extraheerbaar volume van 6 ml te verkrijgen.

• Draai de injectieflacon voorzichtig rond totdat het product volledig opgelost is. Niet schudden.

  De reconstitutie zou niet langer dan 10 minuten moeten duren.

• Laat de gereconstitueerde injectieflacon rusten, zodat eventuele belletjes verdwijnen.
• Inspecteer de gereconstitueerde oplossing visueel op zwevende deeltjes en verkleuring. Het gereconstitueerde product moet een kleurloze tot lichtgele, heldere tot licht opalescente oplossing zijn die vrijwel geen deeltjes bevat. Gooi de gereconstitueerde injectieflacon weg indien verkleuring of zwevende deeltjes zichtbaar zijn.

Verdunning

• Trek uit de injectieflacons het volume op dat nodig is voor de berekende dosis.
• Voeg het benodigde dosisvolume langzaam toe aan een geschikte maat infuuszak met daarin natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of 5% glucose voor infusie. De eindconcentratie van de verdunde oplossing moet tussen 0,4 mg/ml en 6 mg/ml zijn.
• Meng de verdunde oplossing door voorzichtig omkeren. Niet schudden.

• De oplossing voor infusie moet een heldere, kleurloze oplossing zonder zichtbare deeltjes zijn.

  Indien zwevende deeltjes of verkleuring worden gezien, moet de oplossing worden weggegooid.

• Compatibiliteit van materialen voor intraveneuze toediening met de verdunde Ziihera-oplossing is aangetoond voor de volgende materialen:

  • Intraveneuze zak: polyvinylchloride (PVC), polyolefine (PO), ethyleenvinylacetaat

    (EVA), polypropyleen (PP) en ethyleenpropyleencopolymeer.

  • Infuussets: polyvinylchloride/bis(2-ethylhexyl)ftalaat (PVC/DEHP), polyurethaan (PUR), polyethyleen-gevoerd (PE-gevoerd) acrylonitril-butadieen-styreen (ABS).

  • Inline-filters: polyethersulfonoplossingfilter (PES), polyvinylideenfluoride luchtfilter

    (PVDF).

  • Overbrengingshulpmiddelen voor gesloten systeem: acrylonitril-butadieen-styreen

    (ABS), acrylcopolymeer, polycarbonaat (PC), polyisopreen (PI), polyesterpolypropyleen (PP), polytetrafluorethyleen (PTFE), silicone en roestvrij staal (SS).

Toediening

• Dien Ziihera toe als intraveneuze infusie met een filter van 0,2 of 0,22 micron.
• Dien Ziihera niet tegelijk met andere intraveneuze geneesmiddelen toe via dezelfde intraveneuze lijn.

Afvoeren

Ziihera-injectieflacons zijn uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.

Mocht een deel van de gereconstitueerde oplossing ongebruikt blijven, dan moet dit worden weggegooid.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd

5^th Floor, Waterloo Exchange

Waterloo Road

Dublin 4

D04 E5W7

Ierland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/25/1931/001

EU/1/25/1931/002

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 27 juni 2025

Datum van laatste verlenging: 23 april 2026

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.