Besponsa – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

BESPONSA 1 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon bevat 1 mg inotuzumab ozogamicine.

Na reconstitutie (zie rubriek 6.6) bevat 1 ml oplossing 0,25 mg inotuzumab ozogamicine.

Inotuzumab ozogamicine is een antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC, antibody-drug conjugate) dat bestaat uit een recombinant gehumaniseerd monoklonaal antilichaam van het type IgG4 kappa gericht tegen CD22 (geproduceerd in ovariumcellen van Chinese hamsters door middel van DNA-recombinatietechniek) dat covalent gekoppeld is aan

N-acetyl-gamma-calicheamicinedimethylhydrazide.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (poeder voor concentraat).

Witte tot gebroken witte, gelyofiliseerde koek of poeder.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

BESPONSA is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van volwassenen met gerecidiveerde of refractaire CD22-positieve precursor-B-cel acute lymfoblastische leukemie (ALL). Bij patiënten met Philadelphiachromosoom-positieve (Ph⁺) gerecidiveerde of refractaire precursor-B-cel ALL dient ten minste 1 tyrosinekinaseremmer (TKI) niet werkzaam te zijn gebleken.

BESPONSA is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van kinderen van 1 jaar en ouder met CD22-positieve precursor-B-cel ALL: bij het eerste recidief na allohematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT); na ieder eerste recidief bij patiënten met ziekte met zeer hoog risico (VHR, Very High Risk) (zie rubriek 5.1); na een tweede of later recidief; en bij degenen met refractaire ziekte. Bij patiënten met Philadelphiachromosoom-positieve (Ph⁺) ziekte dienen relevante op BCR-ABL gerichte behandelingsopties te zijn uitgeput.

4.2 Dosering en wijze van toediening

BESPONSA dient te worden toegediend onder toezicht van een arts met ervaring in het uitvoeren van kankerbehandelingen en in een omgeving waar volledige reanimatievoorzieningen onmiddellijk beschikbaar zijn.

Indien het gebruik van BESPONSA wordt overwogen als behandeling voor gerecidiveerde of refractaire B-cel ALL dient er, voordat de behandeling wordt gestart, sprake te zijn van een baseline CD22-positiviteit van > 0%, die is vastgesteld met behulp van een gevalideerde en gevoelige test (zie rubriek 5.1).

Bij patiënten met circulerende lymfoblasten wordt, vóór de eerste dosis, cytoreductie met een combinatie van hydroxyureum, steroïden en/of vincristine tot een aantal blasten in perifeer bloed ≤ 10.000/mm³ aanbevolen.

Vóór de toediening wordt premedicatie met een corticosteroïd, een antipyreticum en een antihistaminicum aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Bij patiënten met een hoge tumorlast worden, vóór toediening, premedicatie om de urinezuurgehaltes te verlagen en hydratatie aanbevolen (zie rubriek 4.4).

De patiënten dienen tijdens en gedurende ten minste 1 uur na het einde van de infusie te worden geobserveerd op symptomen van infusiegerelateerde reacties (zie rubriek 4.4).

Dosering

BESPONSA dient te worden toegediend in cycli van 3 tot 4 weken.

Bij patiënten bij wie wordt overgegaan tot HSCT is de aanbevolen behandelduur 2 cycli. Een derde cyclus kan worden overwogen bij patiënten die na 2 cycli geen complete remissie (CR) of complete remissie met incompleet hematologisch herstel (CRi) en minimale residuale ziekte (MRD, minimal residual disease) -negativiteit bereiken (zie rubriek 4.4). Bij patiënten bij wie niet wordt overgegaan tot HSCT kunnen maximaal 6 cycli worden toegediend. Alle patiënten die binnen 3 cycli geen CR/CRi bereiken, dienen met de behandeling te stoppen.

Tabel 1 geeft de aanbevolen doseringsschema’s weer.

Voor de eerste cyclus bedraagt de aanbevolen totale dosering BESPONSA voor alle patiënten 1,8 mg/m² per cyclus, gegeven als 3 doses verdeeld over dag 1 (0,8 mg/m²), dag 8 (0,5 mg/m²) en dag 15 (0,5 mg/m²). De duur van cyclus 1 bedraagt 3 weken, maar kan worden verlengd tot 4 weken als de patiënt een CR of CRi bereikt en/of om de patiënt de gelegenheid te geven om te herstellen van toxiciteit.

Voor de volgende cycli bedraagt de aanbevolen totale dosering BESPONSA 1,5 mg/m² per cyclus, gegeven als 3 doses verdeeld over dag 1 (0,5 mg/m²), dag 8 (0,5 mg/m²) en dag 15 (0,5 mg/m²) voor patiënten die een CR/CRi bereiken of 1,8 mg/m² per cyclus gegeven als 3 doses verdeeld over dag 1 (0,8 mg/m²), dag 8 (0,5 mg/m²) en dag 15 (0,5 mg/m²) voor patiënten die geen CR/CRi bereiken. De volgende cycli hebben een duur van 4 weken.

Tabel 1. Doseringsschema bij volwassenen en kinderen voor cyclus 1 en daaropvolgende cycli, afhankelijk van de respons op de behandeling

Afkortingen: ANC = absolute neutrophil count (absoluut neutrofielenaantal); CR = complete remissie; CRi = complete remissie met incompleet hematologisch herstel.

^a +/- 2 dagen (houd minimaal 6 dagen tussen de doses aan).

^b Bij patiënten die een CR/CRi bereiken en/of om de patiënt de gelegenheid te geven om te herstellen van toxiciteit, kan de duur van de cyclus worden verlengd tot maximaal 28 dagen (d.w.z. een behandelingsvrij interval van 7 dagen dat begint op dag 21).

^c CR wordt gedefinieerd als < 5% blasten in het beenmerg en afwezigheid van leukemische blasten in perifeer bloed, volledig herstel van perifere bloedceltellingen (bloedplaatjes ≥ 100 × 10⁹/l en ANC ≥ 1 × 10⁹/l) en verdwijnen van enige extramedullaire ziekte.

^d CRi wordt gedefinieerd als < 5% blasten in het beenmerg en afwezigheid van leukemische blasten in perifeer bloed, gedeeltelijk herstel van perifere bloedceltellingen (bloedplaatjes < 100 × 10⁹/l en/of ANC < 1 × 10⁹/l) en verdwijnen van enige extramedullaire ziekte.

^e Behandelingsvrij interval van 7 dagen dat begint op dag 21.

Dosisaanpassingen

Op basis van de individuele veiligheid en verdraagbaarheid kan het nodig zijn om de dosis BESPONSA aan te passen (zie rubriek 4.4). Voor de behandeling van sommige bijwerkingen kunnen onderbrekingen van de toediening en/of dosisverlagingen dan wel definitieve stopzetting van BESPONSA nodig zijn (zie rubriek 4.4 en 4.8). Indien de dosis wordt verlaagd als gevolg van BESPONSA-gerelateerde toxiciteit, dient de dosis niet weer te worden verhoogd.

In tabel 2 en tabel 3 staan de richtlijnen voor dosisaanpassingen voor respectievelijk hematologische en niet-hematologische toxiciteiten vermeld. Vanwege neutropenie of trombocytopenie hoeven de doses BESPONSA binnen een behandelingscyclus (d.w.z. dag 8 en/of dag 15) niet te worden onderbroken, maar voor niet-hematologische toxiciteiten worden wel onderbrekingen van de toediening binnen een cyclus aanbevolen.

Tabel 2. Dosisaanpassingen voor hematologische toxiciteiten aan het begin van een behandelingscyclus (dag 1)

Afkorting: ANC = absolute neutrophil count (absoluut neutrofielenaantal).

^a De bloedplaatjes telling die wordt gebruikt voor de dosering dient onafhankelijk van bloedtransfusie te zijn.

Tabel 3. Dosisaanpassingen voor niet-hematologische toxiciteiten op enig moment gedurende de behandeling

Afkortingen: ALAT = alanineaminotransferase; ASAT = aspartaataminotransferase; ULN = upper limit of normal (bovengrens van de normaalwaarde); VOD/SOS = veno-occlusieve ziekte/sinusoïdaal-obstructiesyndroom.

^a Graad van ernst volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events

(NCI CTCAE) versie 3.0.

In tabel 4 staan de richtlijnen voor dosisaanpassingen afhankelijk van de duur van de onderbrekingen van de toediening als gevolg van toxiciteit.

Tabel 4. Dosisaanpassingen afhankelijk van de duur van de onderbreking van de toediening als gevolg van toxiciteit

Speciale populaties

Ouderen

Er is geen aanpassing van de startdosering nodig gebaseerd op leeftijd (zie rubriek 5.2).

Leverinsufficiëntie

Er is geen aanpassing van de startdosering nodig bij patiënten met leverinsufficiëntie, gedefinieerd als totaal bilirubine ≤ 1,5 × de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) en aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 × ULN (zie rubriek 5.2). Er is beperkte veiligheidsinformatie beschikbaar bij patiënten met totaal bilirubine > 1,5 × ULN en ASAT/ALAT > 2,5 × ULN vóór de toediening. Onderbreek de toediening tot herstel van totaal bilirubine tot ≤ 1,5 × ULN en ASAT/ALAT tot ≤ 2,5 × ULN vóór elke dosis tenzij de waarden het gevolg zijn van het syndroom van Gilbert of hemolyse. Staak de behandeling definitief indien totaal bilirubine niet herstelt tot ≤ 1,5 × ULN of ASAT/ALAT niet herstelt tot ≤ 2,5 × ULN (zie tabel 3 en rubriek 4.4).

Nierinsufficiëntie

Er is geen aanpassing van de startdosering nodig bij patiënten met lichte, matige of ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring [CL_cr] respectievelijk 60-89 ml/min, 30-59 ml/min of 15-29 ml/min) (zie rubriek 5.2). De veiligheid en werkzaamheid van BESPONSA zijn niet onderzocht bij patiënten met nierfalen.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van BESPONSA bij kinderen jonger dan 1 jaar zijn niet vastgesteld.

Wijze van toediening

BESPONSA is bestemd voor intraveneus gebruik. De infusie dient te worden toegediend over een periode van 1 uur. Om het risico op QT-verlenging te beperken, dient de infusieduur te worden verlengd tot 1,5 uur bij kinderen die minder wegen dan 35 kg.

BESPONSA dient niet te worden toegediend als snelle intraveneuze injectie of intraveneuze bolus.

BESPONSA dient vóór de toediening te worden gereconstitueerd en verdund. Voor instructies over reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Patiënten die eerder een bevestigde diagnose van ernstige of aanhoudende veno-occlusieve leverziekte/sinusoïdaal-obstructiesyndroom (VOD/SOS) hebben gehad.
• Patiënten met een ernstige aanhoudende leverziekte (bijv. cirrose, nodulaire regeneratieve hyperplasie, actieve hepatitis).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren dienen de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.

Hepatotoxiciteit, waaronder VOD/SOS

Hepatotoxiciteit, waaronder ernstige, levensbedreigende en soms fatale hepatische VOD/SOS, is gemeld bij patiënten met gerecidiveerde of refractaire ALL die BESPONSA kregen (zie rubriek 4.8). BESPONSA verhoogde het risico op VOD/SOS significant in vergelijking met standaard chemotherapieschema’s bij deze patiëntenpopulatie. Dit risico was het opvallendst bij patiënten die nadien HSCT ondergingen.

In de volgende subgroepen was de gerapporteerde frequentie van VOD/SOS na HSCT ≥ 50%:

• patiënten die een HSCT-conditioneringsschema met 2 alkylerende middelen kregen;
• patiënten van ≥ 65 jaar; en
• patiënten met een serumbilirubine ≥ ULN voorafgaand aan HSCT.

Het gebruik van HSCT-conditioneringsschema’s die 2 alkylerende middelen bevatten dient te worden vermeden. De voordelen/risico’s dienen zorgvuldig te worden overwogen vóór toediening van BESPONSA aan patiënten bij wie het toekomstige gebruik van HSCT-conditioneringsschema’s met 2 alkylerende middelen waarschijnlijk onvermijdelijk is.

Bij patiënten bij wie het serumbilirubine voorafgaand aan HSCT ≥ ULN dient pas te worden overgegaan tot HSCT na BESPONSA-behandeling na zorgvuldige afweging van de voordelen/risico’s. Als deze patiënten toch HSCT krijgen, dienen ze zorgvuldig te worden gecontroleerd op verschijnselen en symptomen van VOD/SOS (zie rubriek 4.2).

Andere patiëntgebonden factoren die gepaard blijken te gaan met een verhoogd risico op VOD/SOS na HSCT omvatten een eerdere HSCT, leeftijd ≥ 55 jaar, een voorgeschiedenis van leverziekte en/of hepatitis vóór de behandeling, salvagebehandelingen opgestart in een later stadium en een groter aantal behandelingscycli.

Er dient een zorgvuldige afweging te worden gemaakt voordat BESPONSA wordt toegediend aan patiënten die een eerdere HSCT hebben gehad. Geen van de patiënten met gerecidiveerde of refractaire ALL die werden behandeld met BESPONSA in klinische onderzoeken, had in de 4 voorafgaande maanden HSCT ondergaan.

Patiënten met een voorgeschiedenis van leverziekte dienen vóór behandeling met BESPONSA zorgvuldig te worden onderzocht (bijv. echografie, testen op virale hepatitis) om ernstige aanhoudende leverziekte uit te sluiten (zie rubriek 4.3).

Vanwege het risico op VOD/SOS is bij patiënten bij wie wordt overgegaan tot HSCT, de aanbevolen behandelduur met inotuzumab ozogamicine 2 cycli; een derde cyclus kan worden overwogen bij patiënten die na 2 cycli geen CR of CRi en MRD-negativiteit bereiken (zie rubriek 4.2).

Verschijnselen en symptomen van VOD/SOS dienen nauwlettend gecontroleerd te worden bij alle patiënten, met name na HSCT. Verschijnselen zijn onder andere stijgingen in totaal bilirubine, hepatomegalie (hetgeen pijnlijk kan zijn), snelle gewichtstoename en ascites. Controleren van alleen totaal bilirubine identificeert mogelijk niet alle patiënten met een risico op VOD/SOS. Vóór en na elke dosis BESPONSA dienen bij alle patiënten de levertesten te worden gecontroleerd, waaronder ALAT, ASAT, totaal bilirubine en alkalische fosfatase. Bij patiënten die abnormale uitslagen bij de levertesten ontwikkelen, dienen levertesten en klinische verschijnselen en symptomen van hepatotoxiciteit frequenter gecontroleerd te worden. Bij patiënten bij wie wordt overgegaan tot HSCT dienen de levertesten nauwlettend gecontroleerd te worden gedurende de eerste maand na HSCT, vervolgens minder vaak, in overeenstemming met de standaard klinische praktijk. Bij stijgingen in de levertesten kunnen onderbreking van de toediening, dosisverlaging of definitieve stopzetting van het gebruik van BESPONSA nodig zijn (zie rubriek 4.2).

De behandeling dient definitief gestopt te worden indien er VOD/SOS optreedt (zie rubriek 4.2). Als ernstige VOD/SOS optreedt, dient de patiënt behandeld te worden volgens de standaard medische praktijk.

Myelosuppressie/cytopenieën

Bij patiënten die inotuzumab ozogamicine kregen, zijn neutropenie, trombocytopenie, anemie, leukopenie, febriele neutropenie, lymfopenie en pancytopenie, waarvan sommige levensbedreigend waren, gemeld (zie rubriek 4.8).

Bij patiënten die inotuzumab ozogamicine kregen, werden bij sommige patiënten complicaties die verband houden met neutropenie en trombocytopenie (waaronder respectievelijk infecties en bloedingen) gemeld (zie rubriek 4.8).

Vóór elke dosis BESPONSA dienen volledige bloedceltellingen gecontroleerd te worden en tijdens de behandeling dienen verschijnselen en symptomen van infectie tijdens de behandeling en na HSCT (zie rubriek 5.1), bloeding en andere effecten van myelosuppressie gecontroleerd te worden. Indien van toepassing dienen profylactische middelen tegen infecties te worden toegediend en dient toezicht te worden gehouden door middel van testen tijdens en na de behandeling.

Voor behandeling van een ernstige infectie, een bloeding en andere effecten van myelosuppressie, waaronder ernstige neutropenie of trombocytopenie, kan onderbreking van de toediening, dosisverlaging of staken van de behandeling nodig zijn (zie rubriek 4.2).

Infusiegerelateerde reacties

Bij patiënten die inotuzumab ozogamicine kregen, werden infusiegerelateerde reacties gemeld (zie rubriek 4.8).

Vóór de toediening wordt premedicatie met een corticosteroïd, een antipyreticum en antihistamine aanbevolen (zie rubriek 4.2).

Patiënten dienen nauwlettend tijdens en gedurende ten minste 1 uur na het einde van de infusie gecontroleerd te worden op het mogelijk ontstaan van infusiegerelateerde reacties, waaronder symptomen zoals hypotensie, opvliegers of problemen met de ademhaling. Indien een infusiegerelateerde reactie optreedt, dient de infusie te worden onderbroken en dient een geschikte medische behandeling ingesteld te worden. Afhankelijk van de ernst van de infusiegerelateerde reactie dient stopzetting van de infusie of toediening van steroïden en antihistaminica overwogen te worden (zie rubriek 4.2). De behandeling dient definitief gestaakt te worden in geval van ernstige of levensbedreigende infusiereacties (zie rubriek 4.2).

Tumorlysissyndroom (TLS)

Bij patiënten die inotuzumab ozogamicine kregen, werd TLS gemeld, hetgeen levensbedreigend of fataal kan zijn (zie rubriek 4.8).

Bij patiënten met een hoge tumorlast worden, vóór toediening, premedicatie om de urinezuurgehaltes te verlagen en hydratatie aanbevolen (zie rubriek 4.2).

Patiënten dienen op verschijnselen en symptomen van TLS gecontroleerd te worden en behandeld te worden volgens de standaard medische praktijk.

Verlenging van het QT-interval

Bij patiënten die inotuzumab ozogamicine kregen, werd verlenging van het QT-interval waargenomen (zie rubriek 4.8 en 5.2).

BESPONSA dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met een voorgeschiedenis van of die vatbaar zijn voor verlenging van het QT-interval, die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen (zie rubriek 4.5) en bij patiënten met elektrolytstoornissen. Vóór aanvang van de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling dient een ECG te worden gemaakt en dienen de elektrolyten te worden gemeten (zie rubriek 4.8 en 5.2).

Verhoogd amylase en lipase

Bij volwassen patiënten en kinderen die inotuzumab ozogamicine kregen, zijn verhogingen van amylase en lipase gemeld (zie rubriek 4.8).

Patiënten dienen op verhogingen van amylase en lipase gecontroleerd te worden. Er dient nagegaan te worden of er sprake is van eventuele lever- en galaandoeningen en deze dienen behandeld te worden volgens de standaard medische praktijk.

Immunisaties

De veiligheid van immunisaties met levende virale vaccins tijdens of na BESPONSA-behandeling is niet bestudeerd. Vaccinatie met levende virale vaccins wordt niet aanbevolen gedurende ten minste 2 weken vóór de start van de BESPONSA-behandeling, tijdens de behandeling en tot het herstel van B-lymfocyten na de laatste behandelcyclus.

Hulpstoffen

Natriumgehalte

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 1 mg inotuzumab ozogamicin, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Dit geneesmiddel kan verder worden bereid voor toediening met oplossingen die natrium bevatten (zie rubriek 4.2 en 6.6) en hiermee dient rekening te worden gehouden in verband met de totale hoeveelheid natrium van alle bronnen die aan de patiënt zullen worden toegediend.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd (zie rubriek 5.2).

Gebaseerd op in-vitro gegevens is het onwaarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van inotuzumab ozogamicine met remmers of inductoren van geneesmiddelmetaboliserende cytochroom-P450- (CYP-) of uridinedifosfaat-glucuronosyltransferase- (UGT-) enzymen de blootstelling aan N-acetyl-gamma-calicheamicinedimethylhydrazide veranderen. Daarnaast is het onwaarschijnlijk dat inotuzumab ozogamicine en N-acetyl-gamma-calicheamicinedimethylhydrazide de blootstelling van substraten van CYP-enzymen veranderen en is het onwaarschijnlijk dat

N-acetyl-gamma-calicheamicinedimethylhydrazide de blootstelling van substraten van UGT-enzymen of belangrijke geneesmiddeltransporteiwitten verandert.

Bij patiënten die inotuzumab ozogamicine kregen, werd verlenging van het QT-interval waargenomen (zie rubriek 4.4). Daarom dient gelijktijdig gebruik van inotuzumab ozogamicine met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen of dat ze torsades de pointes veroorzaken, zorgvuldig te worden overwogen. Het QT-interval dient te worden gecontroleerd in geval van combinaties van dergelijke geneesmiddelen (zie rubriek 4.4, 4.8 en 5.2).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden dienen een zwangerschap te vermijden in de periode dat ze BESPONSA krijgen.

Vrouwen dienen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met BESPONSA en gedurende ten minste 8 maanden na de einddosis. Mannen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden dienen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met BESPONSA en gedurende ten minste 5 maanden na de einddosis.

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van inotuzumab ozogamicine bij zwangere vrouwen. Op basis van niet-klinische veiligheidsgegevens kan inotuzumab ozogamicine schade aan het embryo of de foetus veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

BESPONSA dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij het mogelijke voordeel voor de moeder opweegt tegen de mogelijke risico's voor de foetus. Zwangere vrouwen of patiënten die zwanger worden in de periode dat ze inotuzumab ozogamicine krijgen, of behandelde mannelijke patiënten als partners van zwangere vrouwen, dienen te worden ingelicht over het mogelijke gevaar voor de foetus.

Borstvoeding

Er zijn geen gegevens over de aanwezigheid van inotuzumab ozogamicine of de metabolieten ervan in moedermelk, de effecten op kinderen die borstvoeding krijgen of de effecten op de melkproductie. Vanwege de kans op bijwerkingen bij kinderen die borstvoeding krijgen, dienen vrouwen geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling met BESPONSA en gedurende ten minste 2 maanden na de einddosis (zie rubriek 5.3).

Vruchtbaarheid

Op basis van niet-klinische gegevens kan behandeling met inotuzumab ozogamicine de vruchtbaarheid bij mannen en vrouwen verstoren (zie rubriek 5.3). Er is geen informatie over vruchtbaarheid bij patiënten. Zowel mannen als vrouwen dienen vóór de behandeling advies in te winnen over het behoud van de vruchtbaarheid.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

BESPONSA heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten kunnen zich vermoeid voelen tijdens de behandeling met BESPONSA (zie rubriek 4.8). Daarom is voorzichtigheid geboden bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel bij volwassen patiënten

De vaakst voorkomende (≥ 20%) bijwerkingen bij volwassen patiënten waren trombocytopenie (51%), neutropenie (49%), infectie (48%), anemie (36%), leukopenie (35%), vermoeidheid (35%), bloeding (33%), pyrexie (32%), misselijkheid (31%), hoofdpijn (28%), febriele neutropenie (26%), verhoogde transaminasen (26%), buikpijn (23%), verhoogd gamma-glutamyltransferase (21%) en hyperbilirubinemie (21%).

Bij volwassen patiënten die BESPONSA kregen waren de vaakst voorkomende (≥ 2%) ernstige bijwerkingen infectie (23%), febriele neutropenie (11%), bloeding (5%), buikpijn (3%), pyrexie (3%), VOD/SOS (2%) en vermoeidheid (2%).

Tabel met bijwerkingen

Tabel 5 toont de bijwerkingen die werden gemeld bij volwassen patiënten met gerecidiveerde of refractaire ALL die BESPONSA kregen.

De bijwerkingen worden weergegeven per systeem/orgaanklasse (SOC) en frequentiecategorie, gedefinieerd met de volgende conventie: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.

Tabel 5. Bijwerkingen die werden gemeld bij volwassen patiënten met gerecidiveerde of refractaire precursor B-cel ALL die BESPONSA kregen

Bijwerkingen omvatten tijdens de behandeling optredende voorvallen ongeacht de oorzaak die begonnen op of na dag 1 van cyclus 1 tot en met 42 dagen na de einddosis BESPONSA, maar vóór de aanvang van een nieuwe behandeling tegen kanker (waaronder HSCT).

Voorkeurstermen zijn afkomstig uit de Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) versie 19.1. Afkortingen: ALL = acute lymfoblastische leukemie; VOD/SOS = veno-occlusieve leverziekte/sinusoïdaal-obstructiesyndroom; ECG = elektrocardiogram; GGT = gamma-glutamyltransferase; HSCT = hematopoëtische stamceltransplantatie.

^a Infectie omvat ook andere soorten infecties (11%). Opmerking: patiënten kunnen > 1 soort infectie hebben gehad.

^b Pancytopenie omvat de volgende gemelde voorkeurstermen: beenmergfalen, febriele aplasie van het beenmerg en pancytopenie.

^c Bloeding omvat ook andere soorten bloedingen (17%). Opmerking: patiënten kunnen > 1 soort bloeding hebben gehad.

^d VOD/SOS omvat 1 extra patiënt met VOD die optrad op dag 56 zonder tussenliggende HSCT. VOD/SOS werd ook gemeld bij 18 patiënten na een na de behandeling uitgevoerde HSCT.

Samenvatting van het veiligheidsprofiel bij kinderen

BESPONSA is geëvalueerd bij 53 kinderen in de leeftijd van ≥ 1 en < 18 jaar met gerecidiveerde of refractaire precursor B-cel CD22-positieve ALL in de fase 1 en fase 2 cohorten van onderzoek ITCC-059 (zie rubriek 5.1).

De vaakst voorkomende (> 30%) bijwerkingen in het pediatrische onderzoek (N=53) waren trombocytopenie (51%), pyrexie (49%), anemie (45%), braken (45%), neutropenie (40%), infectie (38%), bloeding (36%), leukopenie (32%) en misselijkheid (32%).

De vaakst voorkomende (≥ 2%) ernstige bijwerkingen in het pediatrische onderzoek waren febriele neutropenie (15%), VOD (15%) en infectie (13%).

In cohort 3 van het fase 2 onderzoek ITCC-059 hadden 35 VHR BCP-ALL-patiënten met een eerste recidief ten minste 1 bijwerking ≥ graad 3. De vaakst voorkomende niet-hematologische bijwerking was koorts (57%). Vier gevallen van SOS werden gemeld bij 23 patiënten die een transplantatie hadden ondergaan (17,4%) (zie rubriek 5.1). Tabel met bijwerkingen

Tabel 6 toont de bijwerkingen die werden gemeld bij kinderen met gerecidiveerde of refractaire ALL die BESPONSA kregen.

De bijwerkingen worden weergegeven per SOC en frequentiecategorie, gedefinieerd met de volgende conventie: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.

Tabel 6. Bijwerkingen die werden gemeld bij kinderen met gerecidiveerde of refractaire precursor B-cel ALL die BESPONSA kregen*

Bijwerkingen omvatten tijdens de behandeling optredende voorvallen, ongeacht de oorzaak, die begonnen op of na dag 1 van cyclus 1, maar binnen 10 weken na de laatste dosis BESPONSA of 1 dag vóór de begindag van een nieuwe behandeling tegen kanker, elk binnen 1 jaar na de eerste dosis ongeacht de oorzaak. Voorkeurstermen zijn afkomstig uit de Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) versie 25.1. * Bijwerkingen uit de fase 1 en 2 monotherapie vastgelegd in de tabel

** Op zichzelf staand voorval

^a Infectie omvat alle gemelde voorkeurstermen voor de systeem/orgaanklasse Infecties en parasitaire aandoeningen. Deze omvatten een reeks aan bacteriële, virale en schimmelinfecties die meerdere organen en systemen beïnvloeden, waaronder ernstige gevallen die overgingen in sepsis.

^b Neutropenie omvat de volgende voorkeurstermen: neutropenie en neutrofielentelling verlaagd. ^c Leukopenie omvat de volgende voorkeurstermen: leukopenie, monocytopenia en wittebloedceltelling verlaagd.

^d Lymfopenie omvat de volgende voorkeurstermen: lymfopenie en lymfocytentelling verlaagd. ^e Hoofdpijn omvat de volgende voorkeurstermen: hoofdpijn, migraine en sinus hoofdpijn. ^f Bloeding omvat alle gemelde voorkeurstermen binnen de nauw begrensde termen voor bloedingen (met uitzondering van laboratoriumtermen) (SMQ), die een reeks van bloedingen omvatten die meerdere organen en systemen beïnvloeden.

^g Veno-occlusieve ziekte omvat de volgende voorkeurstermen: veno-occlusieve ziekte en veno-occlusieve leverziekte.

^h Hyperbilirubinemie omvat de volgende voorkeurstermen: bloed bilirubine verhoogd en hyperbilirubinemie. ⁱ Vermoeidheid omvat de volgende voorkeurstermen: asthenie en vermoeidheid.

^j Transaminase verhoogd omvat de volgende voorkeurstermen: aspartaataminotransferase verhoogd en alanineaminotransferase verhoogd, hepatocellulair letsel en hypertransaminasemie. ^k Waarnemingen met betrekking tot maximale toename van het QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met de

Fridericia formule (QTcF) ten opzichte van de baseline ≥ 60 msec en maximale absolute waarde van QTcF tijdens de behandeling > 500 msec zonder relevante cardiale bijwerkingen werden weergegeven bij Verlenging van het QT-interval.

^l Infusiegerelateerde reactie omvat de volgende voorkeurstermen: infusiegerelateerde reactie en overgevoeligheid.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Hepatotoxiciteit, waaronder VOD/SOS

In het klinisch kernonderzoek bij volwassenen (N=164) werd VOD/SOS gemeld bij 23 (14%) patiënten, met inbegrip van 5 (3%) patiënten bij wie de VOD/SOS zich voordeed tijdens de onderzoeksbehandeling of tijdens de follow-up zonder een tussenliggende HSCT. Van de 79 patiënten bij wie na de behandeling werd overgegaan tot een HSCT (van wie er 8 aanvullende salvagebehandelingen kregen na behandeling met BESPONSA voordat werd overgegaan op HSCT), werd VOD/SOS gemeld bij 18 (23%) patiënten. Vijf van de 18 VOD/SOS-voorvallen die na de HSCT optraden, waren fataal (zie rubriek 5.1).

VOD/SOS werd gemeld tot 56 dagen na de einddosis inotuzumab ozogamicine zonder een tussenliggende HSCT. De mediane tijd van HSCT tot het ontstaan van VOD/SOS bedroeg 15 dagen (spreiding: 3-57 dagen). Van de 5 patiënten die VOD/SOS kregen tijdens behandeling met inotuzumab ozogamicine, maar zonder een tussenliggende HSCT, hadden 2 patiënten ook een HSCT ondergaan vóór de behandeling met BESPONSA.

Van de patiënten bij wie werd overgegaan tot HSCT na behandeling met BESPONSA werd VOD/SOS gemeld bij 5/11 (46%) patiënten die een HSCT ondergingen zowel vóór als na de behandeling met BESPONSA en bij 13/68 (19%) patiënten die alleen na de behandeling met BESPONSA een HSCT ondergingen.

Met betrekking tot andere risicofactoren werd VOD/SOS gemeld bij 6/11 (55%) patiënten die een HSCT-conditioneringsschema kregen met 2 alkylerende middelen en bij 9/53 (17%) patiënten die een HSCT-conditioneringsschema met 1 alkylerend middel kregen, bij 7/17 (41%) patiënten die ≥ 55 jaar oud waren en bij 11/62 (18%) patiënten die jonger dan 55 jaar waren, bij 7/12 (58%) patiënten met een serumbilirubine ≥ ULN vóór HSCT en bij 11/67 (16%) patiënten met een serumbilirubine < ULN vóór HSCT.

In het kernonderzoek bij volwassenen (N=164) werden hyperbilirubinemie en verhoogde transaminasen gemeld bij respectievelijk 35 (21%) en 43 (26%) patiënten. Hyperbilirubinemie van graad ≥ 3 en verhoogde transaminasen werden gemeld bij respectievelijk 9 (6%) en 11 (7%) patiënten. De mediane tijd tot het ontstaan van hyperbilirubinemie en verhoogde transaminasen bedroeg respectievelijk 73 dagen en 29 dagen.

In het pediatrische onderzoek (N=53) trad VOD op bij 8 (15%) patiënten die werden behandeld met BESPONSA als monotherapie. Van de 26 kinderen die een HSCT ondergingen, trad VOD op bij 5 (19%) patiënten.

Bij kinderen traden afwijkingen op in levertesten met verhogingen van graad 3 of 4 in ASAT, ALAT en bloed bilirubine bij respectievelijk 11/53 (21%), 11/53 (21%) en 5/53 (9%) patiënten.

Voor klinische behandeling van hepatotoxiciteit, waaronder VOD/SOS, zie rubriek 4.4.

Myelosuppressie/cytopenieën

In het kernonderzoek bij volwassenen (N=164) werden trombocytopenie en neutropenie gemeld bij respectievelijk 83 (51%) en 81 (49%) patiënten. Trombocytopenie en neutropenie van graad 3 werden gemeld bij respectievelijk 23 (14%) en 33 (20%) patiënten. Trombocytopenie en neutropenie van graad 4 werden gemeld bij respectievelijk 46 (28%) en 45 (27%) patiënten. Febriele neutropenie, hetgeen levensbedreigend kan zijn, werd gemeld bij 43 (26%) patiënten.

In het pediatrische onderzoek (N=53) werden anemie van graad 3 en febriele neutropenie van graad 3 gemeld bij respectievelijk 20 (38%) en 15 (28%) patiënten. Een verlaagde bloedplaatjestelling (n=27 [51%]) was van graad 4 bij 22 (42%). Een verlaagde neutrofielentelling (n=21 [40%]) was van graad 4 bij 17 (32%).

Voor klinische behandeling van myelosuppressie/cytopenieën, zie rubriek 4.4.

Infecties

In het kernonderzoek bij volwassenen (N=164) werden infecties, waaronder ernstige infecties, waarvan sommige levensbedreigend of fataal waren, gemeld bij 79 (48%) patiënten. De frequenties van specifieke infecties waren: sepsis en bacteriëmie (17%), ondersteluchtweginfectie (12%), bovensteluchtweginfectie (12%), schimmelinfectie (9%), virale infectie (7%), maag-darmstelselinfectie (4%), huidinfectie (4%) en bacteriële infectie (1%). Fatale infecties, waaronder pneumonie, neutropenie sepsis, sepsis, septische shock en Pseudomonas-sepsis, werden gemeld bij 8 (5%) patiënten.

In het pediatrische onderzoek (N=53) hadden 23 (43%) patiënten infecties. De frequenties van de specifieke infecties waren: rhinitis van graad 1/2, sepsis van graad 3 en hoger (n=4 [8%] elk), hulpmiddelgerelateerde infectie van graad 3/4 en huidinfectie van graad 1/3 (n=3 [6%] elk).

Voor klinische behandeling van infecties, zie rubriek 4.4.

Bloeding

In het kernonderzoek bij volwassenen (N=164) werden bloedingen, meestal licht van ernst, gemeld bij 54 (33%) patiënten. De frequenties van specifieke bloedingen waren: bloedneus (15%), bloeding in het bovenste deel van het maag-darmstelsel (6%), bloeding in het onderste deel van het maag-darmstelsel (4%) en bloeding in het centraal zenuwstelsel (CZS-bloeding) (1%). Bloedingen van graad 3/4 werden gemeld bij 8/164 (5%) patiënten. Er werd één bloeding van graad 5 (intra-abdominale bloeding) gemeld.

In het pediatrische onderzoek (N=53) hadden 22 (42%) patiënten een bloeding. De frequenties van specifieke bloedingen waren hematoom 8 (15%), mondbloeding 6 (11%), bloedneus 6 (11%).

Voor klinische behandeling van bloedingen, zie rubriek 4.4.

Infusiegerelateerde reacties

In het kernonderzoek bij volwassenen (N=164) werden infusiegerelateerde reacties gemeld bij 17 (10%) patiënten. Alle voorvallen waren graad ≤ 2 van ernst. Infusiegerelateerde reacties traden over het algemeen op in cyclus 1 en kort na afloop van de infusie van inotuzumab ozogamicine, en verdwenen spontaan of met medische behandeling.

In het pediatrische onderzoek (N=53) werden infusiegerelateerde reacties gemeld bij 23 (43%) patiënten. De vaakst gemelde reactie was pyrexie (n=17 [32%]), alle voorvallen waren graad 1 of 2.

Voor klinische behandeling van infusiegerelateerde reacties, zie rubriek 4.4.

Tumorlysissyndroom (TLS)

In het kernonderzoek bij volwassenen (N=164) werd TLS, hetgeen levensbedreigend of fataal kan zijn, gemeld bij 4/164 (2%) patiënten. TLS van graad 3/4 werd gemeld bij 3 (2%) patiënten. TLS trad kort na afloop van de infusie van inotuzumab ozogamicine op en verdween met medische behandeling.

In het pediatrische onderzoek (N=53) hadden 6 (11%) patiënten TLS van graad 3.

Voor klinische behandeling van TLS, zie rubriek 4.4.

Verlenging van het QT-interval

In het kernonderzoek bij volwassenen (N=164) werden maximale verlengingen van QTcF ≥ 30 msec en ≥ 60 msec ten opzichte van de baseline gemeten bij respectievelijk 30/162 (19%) en 4/162 (3%) patiënten. Een toename in het QTcF-interval van > 450 msec werd waargenomen bij 26/162 (16%) patiënten. Er waren geen patiënten met een toename in het QTcF-interval > 500 msec. Verlenging van het QT-interval van graad 2 werd gemeld bij 2/164 (1%) patiënten. Er werden geen verlenging van het QT-interval van graad ≥ 3 of voorvallen van torsades de pointes gemeld.

In het pediatrische onderzoek (N=53) traden toenames in het QTcF-interval op van > 60 msec ten opzichte van de baseline bij 7/49 (14%) patiënten. Er werden geen relevante cardiale bijwerkingen gemeld. Bij 3/52 (6%) patiënten werden QTcF-waarden van > 500 msec waargenomen, zonder daarmee verband houdende gemelde bijwerkingen. In de cohorten met monotherapie had 1 (1,9%) deelnemer een verlengde QT van graad 1 die dezelfde dag verdween.

Voor periodieke controle van ECG en elektrolytenspiegels, zie rubriek 4.4.

Verhoogd amylase en lipase

In het kernonderzoek bij volwassenen (N=164) werden verhogingen van amylase en lipase gemeld bij respectievelijk 8 (5%) en 15 (9%) patiënten. Verhoogd amylase en lipase van graad ≥ 3 werden gemeld bij respectievelijk 3 (2%) en 7 (4%) patiënten.

In het pediatrische onderzoek (N=53) werden verhogingen van amylase gemeld bij 1 (2%) patiënt als graad 1.

Voor periodieke controle van verhoogde amylase en lipase, zie rubriek 4.4.

Immunogeniciteit

In klinische onderzoeken met inotuzumab ozogamicine bij volwassen patiënten met gerecidiveerde of refractaire ALL testten 7/236 (3%) patiënten positief voor antilichamen tegen inotuzumab ozogamicine (ADA, anti-drug antibodies). Geen van de patiënten testte positief voor neutraliserende ADA. Bij patiënten die positief testten voor ADA werd op basis van de farmacokinetische populatieanalyse geen effect op de klaring van BESPONSA waargenomen. Het aantal patiënten met positieve ADA was te klein om de impact van ADA op de werkzaamheid en veiligheid te beoordelen.

In klinisch onderzoek ITCC-059 naar inotuzumab ozogamicine bij kinderen met gerecidiveerde of refractaire ALL (N=51) was de incidentie van ADA tegen inotuzumab ozogamicine 0%.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

In klinische onderzoeken bij patiënten met gerecidiveerde of refractaire ALL bedroegen de maximale enkelvoudige en meervoudige doses inotuzumab ozogamicine respectievelijk 0,8 mg/m² en 1,8 mg/m² per cyclus, gegeven als 3 doses verdeeld over dag 1 (0,8 mg/m²), dag 8 (0,5 mg/m²), en dag 15 (0,5 mg/m²) (zie rubriek 4.2). Overdoses kunnen leiden tot bijwerkingen die overeenkomen met de bijwerkingen die worden waargenomen bij de aanbevolen therapeutische dosis (zie rubriek 4.8).

In geval van een overdosis dient de infusie tijdelijk te worden onderbroken en dienen de patiënten te worden gecontroleerd op lever- en hematologische toxiciteiten (zie rubriek 4.2). Wanneer alle toxiciteiten verdwenen zijn, dient opnieuw opstarten van BESPONSA in de juiste therapeutische dosis te worden overwogen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische en immunomodulerende middelen, monoklonale antilichamen en antilichaam-geneesmiddelconjugaten, CD22 (cluster of differentiation 22) remmers, ATC-code: L01FB01.

Werkingsmechanisme

Inotuzumab ozogamicine is een ADC dat bestaat uit een tegen CD22 gericht monoklonaal antilichaam dat covalent gekoppeld is aan N-acetyl-gamma-calicheamicinedimethylhydrazide. Inotuzumab is een gehumaniseerd antilichaam van immunoglobulineklasse G subtype 4 (IgG4) dat specifiek humaan CD22 herkent. Het kleine molecuul, N-acetyl-gamma-calicheamicine, is een cytotoxisch product.

N-acetyl-gamma-calicheamicine is covalent gekoppeld aan het antilichaam via een door middel van zuur splitsbare linker. Niet-klinische gegevens wijzen erop dat de antikankeractiviteit van BESPONSA het gevolg is van de binding van het ADC aan tumorcellen die CD22 tot expressie brengen, gevolgd door internalisatie van het ADC-CD22-complex en de intracellulaire afgifte van N-acetyl-gamma-calicheamicinedimethylhydrazide via hydrolytische splitsing van de linker. Activatie van N-acetyl-gamma-calicheamicinedimethylhydrazide induceert breuken in dubbelstrengs DNA, waardoor vervolgens stilstand van de celcyclus en apoptotische celdood worden geïnduceerd.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Patiënten met gerecidiveerde of refractaire ALL die 1 of 2 eerdere behandelingsschema’s voor ALL hebben gekregen - Onderzoek 1

De veiligheid en werkzaamheid van BESPONSA bij patiënten met gerecidiveerde of refractaire CD22-positieve ALL werden geëvalueerd in een open-label, internationaal, multicenter fase 3-onderzoek (Onderzoek 1) waarin patiënten werden gerandomiseerd naar het ontvangen van BESPONSA (N=164 [164 werden behandeld]) of een door de onderzoeker gekozen chemotherapie (N=162 [143 werden behandeld]), met name fludarabine plus cytarabine plus granulocytenkoloniestimulerende factor (FLAG) (N=102 [93 werden behandeld]), mitoxantron/cytarabine (MXN/Ara-C) (N=38 [33 werden behandeld]) of hooggedoseerde cytarabine (HIDAC) (N=22 [17 werden behandeld]).

Geschikte patiënten waren ≥ 18 jaar oud met Philadelphiachromosoom-negatieve (Ph^-) of Ph⁺ gerecidiveerde of refractaire precursor B-cel CD22-positieve ALL.

De CD22-expressie werd beoordeeld met behulp van flowcytometrie gebaseerd op beenmergaspiraat. Bij patiënten met een ontoereikend beenmergaspiraatmonster werd een monster van perifeer bloed getest. Als alternatief werd de CD22-expressie beoordeeld met behulp van immuunhistochemie bij patiënten met een ontoereikend beenmergaspiraat en onvoldoende circulerende blasten.

In het klinisch onderzoek was de gevoeligheid van sommige lokale testen lager dan die van de test van het centrale laboratorium. Daarom dienen alleen gevalideerde testen met een aangetoond hoge gevoeligheid te worden gebruikt.

Alle patiënten moesten ≥ 5% beenmergblasten hebben en 1 of 2 eerdere

inductiechemotherapieschema’s voor ALL hebben gekregen. Bij patiënten met Ph⁺ precursor B-cel ALL mocht behandeling met ten minste 1 TKI van de tweede of de derde generatie en standaardchemotherapie niet aangeslagen zijn. Tabel 1 (zie rubriek 4.2) toont het doseringsschema dat werd gebruikt om patiënten te behandelen.

De coprimaire eindpunten waren CR/CRi, beoordeeld door een geblindeerde, onafhankelijke Endpoint Adjudication Committee (EAC), en algehele overleving (OS, overall survival). De secundaire eindpunten omvatten MRD-negativiteit, duur van remissie (DoR, duration of remission), HSCT-percentage en progressievrije overleving (PFS, progression-free survival). De primaire analyse van CR/CRi en MRD-negativiteit werd uitgevoerd bij de eerste 218 gerandomiseerde patiënten en de analyse van OS, PFS, DoR en HSCT-percentage werd uitgevoerd bij alle 326 gerandomiseerde patiënten.

Van alle 326 gerandomiseerde patiënten (ITT-populatie) hadden 215 (66%) patiënten 1 eerder behandelingsschema voor ALL ontvangen en 108 (33%) patiënten 2 eerdere behandelingsschema’s. De mediane leeftijd was 47 jaar (spreiding: 18-79 jaar), 206 (63%) patiënten hadden een duur van eerste remissie < 12 maanden en 55 (17%) patiënten hadden een HSCT ondergaan vóór de behandeling met BESPONSA of een door de onderzoeker gekozen chemotherapie. De 2 behandelingsgroepen waren over het algemeen evenwichtig wat betreft de demografische gegevens en ziektekenmerken bij baseline. In totaal hadden 276 (85%) patiënten Ph^- ALL. Van de 49 (15%) patiënten met Ph⁺ ALL kregen 4 patiënten geen eerdere TKI, 28 patiënten kregen 1 eerdere TKI en 17 patiënten kregen 2 eerdere TKI’s. Dasatinib was de meest gebruikte TKI (42 patiënten), gevolgd door imatinib (24 patiënten).

Baseline kenmerken waren vergelijkbaar bij de eerste 218 gerandomiseerde patiënten.

Van de 326 patiënten (ITT-populatie) hadden 253 patiënten monsters die evalueerbaar waren voor CD22-testen door zowel een lokaal als het centrale laboratorium. Volgens metingen in de testen in het centrale en de lokale laboratoria hadden respectievelijk 231/253 (91,3%) patiënten en 130/253 (51,4%) patiënten ≥ 70% CD22-positieve leukemische blasten bij aanvang.

Tabel 7 toont de werkzaamheidsresultaten van dit onderzoek.

Tabel 7. Onderzoek 1: Werkzaamheidsresultaten bij patiënten ≥ 18 jaar met gerecidiveerde of refractaire precursor B cel ALL die 1 of 2 eerdere behandelingsschema’s voor ALL kregen

Afkortingen: ALL = acute lymfoblastische leukemie; ANC = absolute neutrophil count (absoluut neutrofielenaantal); Ara-C = cytarabine; BI = betrouwbaarheidsinterval; CR = complete remissie; CRi = complete remissie met incompleet hematologisch herstel; DoR = duration of remission (duur van remissie); EAC = Endpoint Adjudication Committee; FLAG = fludarabine + cytarabine + granulocytenkoloniestimulerende factor; HIDAC = high dose cytarabine (hooggedoseerde cytarabine); HSCT = hematopoëtische stamceltransplantatie; ITT = intent-to-treat; MRD = minimale residuele ziekte; MXN = mitoxantron; N/n = aantal patiënten; OS = overall survival (algehele overleving); PFS = progression-free survival (progressievrije overleving).

^a CR werd volgens de EAC gedefinieerd als < 5% blasten in het beenmerg en afwezigheid van leukemische blasten in perifeer bloed, volledig herstel van perifere bloedceltellingen (bloedplaatjes ≥ 100 × 10⁹/l en ANC ≥ 1 × 10⁹/l) en verdwijnen van extramedullaire ziekte.

^b CRi werd volgens de EAC gedefinieerd als < 5% blasten in het beenmerg en afwezigheid van leukemische blasten in perifeer bloed, gedeeltelijk herstel van perifere bloedeltellingen (bloedplaatjes < 100 × 10⁹/l en/of ANC < 1 × 10⁹/l) en verdwijnen van extramedullaire ziekte.

^c MRD-negativiteit werd gedefinieerd aan de hand van flowcytometrie als leukemiecellen met < 1 × 10^-4

(< 0,01%) genucleëerde beenmergcellen.

^d Percentage werd gedefinieerd als het aantal patiënten dat MRD-negativiteit bereikte gedeeld door het totale aantal patiënten dat volgens de EAC CR/CRi bereikte.

^e PFS werd gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van randomisatie tot de vroegste datum van de volgende voorvallen: overlijden, progressieve ziekte (waaronder objectieve progressie, terugval van CR/CRi, stopzetting van de behandeling vanwege algemene verslechtering van de gezondheidstoestand) en aanvang van nieuwe inductietherapie of HSCT na behandeling zonder CR/CRi te bereiken. ^f Volgens de standaard definitie van PFS, gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van randomisatie tot de vroegste datum van de volgende voorvallen: overlijden, progressieve ziekte (waaronder objectieve progressie en terugval van CR/CRi), was de hazardratio 0,568 (2-zijdige p-waarde=0,0002) en mediane PFS was 5,6 maanden en 3,7 maanden in respectievelijk de BESPONSA-groep en de door de onderzoeker gekozen chemotherapie groep.

^g Duur van remissie werd gedefinieerd als de tijd sinds de eerste respons van CR^a of CRi^b volgens de beoordeling van de onderzoeker tot de datum van een PFS-voorval of censuurdatum als er geen PFS-voorval werd gedocumenteerd. De analyse was gebaseerd op de ITT-populatie, waarbij de patiënten zonder remissie een PFS-voorval kregen toegewezen met een duur van nul.

Van de eerste 218 gerandomiseerde patiënten bereikten 64/88 (73%) en 21/88 (24%) patiënten, die volgens de EAC op de behandeling reageerden, een CR/CRi in respectievelijk cyclus 1 en cyclus 2 in de BESPONSA-groep. Na cyclus 3 waren er in de BESPONSA-groep geen extra patiënten meer die nog een CR/CRi bereikten.

De CR/CRi- en MRD-negativiteitsbevindingen kwamen bij de eerste 218 gerandomiseerde patiënten overeen met de resultaten die werden gezien bij alle 326 gerandomiseerde patiënten.

Van alle 326 gerandomiseerde patiënten was de kans op overleving na 24 maanden 22,8% in de BESPONSA-groep en 10% in de groep met door de onderzoeker gekozen chemotherapie.

In totaal 79/164 (48,2%) patiënten in de BESPONSA-groep en 36/162 (22,2%) patiënten in de groep met door de onderzoeker gekozen chemotherapie hadden een vervolg-HSCT. Dit omvatte 70 en 18 patiënten in respectievelijk de BESPONSA-groep en de groep met door de onderzoeker gekozen chemotherapie die direct overgingen naar HSCT. Bij de patiënten die direct overgingen naar HSCT was er een mediane periode van 4,8 weken (spreiding: 1-19 weken) tussen de einddosis inotuzumab ozogamicine en HSCT. De verbetering van OS bij BESPONSA versus die bij door de onderzoeker gekozen chemotherapiegroep werd geobserveerd bij patiënten die HSCT ondergingen. Hoewel de frequentie van vroege sterfgevallen na HSCT (op dag 100) hoger was in de BESPONSA-groep, waren er aanwijzingen voor een laat overlevingsvoordeel voor BESPONSA-groep. Bij patiënten die een vervolg-HSCT ondergingen was de mediane OS 11,9 maanden (95% BI: 9,2; 20,6) voor BESPONSA versus 19,8 maanden (95% BI: 14,6; 26,7) voor de door de onderzoeker gekozen chemotherapie. Na 24 maanden was de waarschijnlijkheid van overleven 38,0% (95% BI: 27,4; 48,5) versus 35,5% (95% BI: 20,1; 51,3) voor respectievelijk BESPONSA en de door de onderzoeker gekozen chemotherapie. Voorts was de waarschijnlijkheid van overleven na 24 maanden 38,0% (95% BI: 27,4; 48,5) voor patiënten die een vervolg-HSCT hadden ondergaan versus 8,0% (95% BI: 3,3; 15,3) voor patiënten in de BESPONSA-groep die geen vervolg-HSCT hadden ondergaan.

BESPONSA verbeterde de OS versus de door de onderzoeker gekozen chemotherapie op alle stratificatiefactoren, waaronder duur tot eerste remissie ≥ 12 maanden, salvage 1-status en leeftijd bij randomisatie < 55 jaar. Er was ook sprake van een tendens richting een verbeterde OS met BESPONSA voor patiënten met andere prognostische factoren (Ph^-, geen eerdere HSCT, ≥ 90% leukemische blasten CD22-positief bij baseline, geen perifere blasten bij baseline en hemoglobine bij baseline ≥ 10 g/dl, gebaseerd op verkennende analyses). Patiënten met 'mixed-lineage leukaemia' (MLL) -genherschikkingen, waaronder t(4;11), die vóór de behandeling over het algemeen minder CD22-expressie hebben, hadden na de behandeling met BESPONSA of door de onderzoeker gekozen chemotherapie een slechtere uitkomst voor de OS.

In de door de patiënt gerapporteerde uitkomsten waren de meeste scores op het gebied van functioneren en symptomen in het voordeel van BESPONSA in vergelijking met de door de onderzoeker gekozen chemotherapie. De door de patiënt gerapporteerde uitkomsten, gemeten met de European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Core Questionnaire (EORTC QLQ-C30), waren voor BESPONSA significant beter wat betreft de geschatte gemiddelde postbaseline-scores (respectievelijk BESPONSA en door de onderzoeker gekozen chemotherapie) voor rolgebonden functioneren (64,7 versus 53,4; verbeteringsgraad laag), lichamelijk functioneren (75,0 versus 68,1; verbeteringsgraad laag), sociaal functioneren (68,1 versus 59,8; verbeteringsgraad middelmatig) en gebrek aan eetlust (17,6 versus 26,3; verbeteringsgraad laag) dan voor de door de onderzoeker gekozen chemotherapie. Er was sprake van een tendens ten gunste van BESPONSA, verbeteringsgraad laag, wat betreft de geschatte gemiddelde postbaseline-scores (respectievelijk BESPONSA en door de onderzoeker gekozen chemotherapie) voor algemene gezondheidsstatus/kwaliteit van leven (QoL) (62,1 versus 57,8), cognitief functioneren (85,3 versus 82,5), dyspneu (14,7 versus 19,4), diarree (5,9 versus 8,9), vermoeidheid (35,0 versus 39,4). Er was sprake van een tendens ten gunste van BESPONSA wat betreft de geschatte gemiddelde postbaseline-scores gemeten met behulp van de EuroQoL 5 Dimension (EQ-5D) vragenlijst (respectievelijk BESPONSA en door de onderzoeker gekozen chemotherapie) voor de EQ-5D index (0,80 versus 0,76; minimaal significant verschil voor kanker=0,06).

Patiënten met gerecidiveerde of refractaire ALL die 2 of meer eerdere behandelingsschema’s voor ALL hebben gekregen - Onderzoek 2

De veiligheid en werkzaamheid van BESPONSA werden geëvalueerd in een eenarmig, open-label, multicenter fase 1/2-onderzoek (Onderzoek 2). Geschikte patiënten waren ≥ 18 jaar oud met gerecidiveerde of refractaire precursor B-cel ALL.

Van de 93 gescreende patiënten kregen 72 patiënten onderzoeksmedicatie toegewezen en werden behandeld met BESPONSA. De mediane leeftijd was 45 jaar (spreiding: 20-79 jaar); 76,4% had een Salvage status ≥ 2; 31,9% had eerder een HSCT gekregen en 22,2% was Ph⁺. De meest voorkomende redenen voor het stopzetten van de behandeling waren: ziekteprogressie/terugval (30 [41,7%)], ziekteresistentie (4 [5,6%]); HSCT (18 [25,0%]) en bijwerkingen (13 [18,1%]).

In fase 1 van het onderzoek kregen 37 patiënten BESPONSA in een totale dosis van 1,2 mg/m² (N=3), 1,6 mg/m² (N=12) of 1,8 mg/m² (N=22). De aanbevolen dosis BESPONSA werd vastgesteld op 1,8 mg/m²/cyclus, toegediend in een dosis van 0,8 mg/m² op dag 1 en 0,5 mg/m² op dag 8 en dag 15 van een 28-daagse cyclus met een dosisverlaging bij het bereiken van CR/CRi

In fase 2 van het onderzoek dienden patiënten ten minste 2 eerdere behandelschema’s voor ALL gekregen te hebben en patiënten met Ph⁺ B-cel ALL dienden op ten minste 1 TKI gefaald te hebben. Van de 9 patiënten met Ph⁺ B-cel ALL had 1 patiënt 1 eerdere TKI gekregen en had 1 patiënt niet eerder een TKI gekregen.

Tabel 8 toont de werkzaamheidsresultaten van dit onderzoek.

Tabel 8. Onderzoek 2: Werkzaamheidsresultaten bij patiënten ≥ 18 jaar met gerecidiveerde of refractaire precursor B-cel ALL die 2 of meer eerdere behandelingsschema’s voor ALL kregen

Afkortingen: ALL = acute lymfoblastische leukemie; ANC = absolute neutrophil count (absoluut neutrofielenaantal); BI = betrouwbaarheidsinterval; CR = complete remissie; CRi = complete remissie met incompleet hematologisch herstel; DoR = duration of remission (duur van remissie); HSCT = hematopoëtische stamceltransplantatie; MRD = minimale residuele ziekte; N/n = aantal patiënten; OS = overall survival (algehele overleving); PFS = progression-free survival (progressievrije overleving). ^a,b,c,d,e,f Voor uitleg, zie tabel 7 (met de uitzondering dat CR/CRi in Onderzoek 2 niet volgens EAC was).

In fase 2 van het onderzoek hadden 8/35 (22,9%) patiënten een vervolg-HSCT.

Pediatrische patiënten

Onderzoek ITCC-059 is uitgevoerd in overeenstemming met het goedgekeurd pediatrisch implementatieplan (PIP) (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Een multicenter, enkelarmig, open-label fase 1/2-onderzoek werd uitgevoerd bij 53 kinderen in de leeftijd van ≥ 1 en < 18 jaar met gerecidiveerde of refractaire CD22-positieve precursor-B-cel ALL om een aanbevolen fase 2-dosis te identificeren (fase 1) en de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van de geselecteerde dosis BESPONSA als monotherapie verder te evalueren (fase 2). Het onderzoek evalueerde ook de farmacokinetiek en farmacodynamiek van BESPONSA als monotherapie (zie rubriek 5.2). Van de 53 ingeschreven en behandelde patiënten in de fase 1- en fase 2-cohorten was 67,9% mannelijk. De mediane leeftijd was 9 jaar (spreiding: 1-17 jaar) en de mediane BSA was 1,18 m² (spreiding: 1-2 m²). Het aantal patiënten dat ten minste één eerdere HSCT kreeg, was 12 (48%) voor subgroep 1A, 14 (50%) voor fase 2 en in totaal 26 (49,1%).

In het fase 1-cohort (N=25) werden twee dosisniveaus onderzocht (een aanvangsdosis van 1,4 mg/m² per cyclus en een aanvangsdosis van 1,8 mg/m² per cyclus). In het fase 2-cohort (N=28) werden patiënten behandeld met de aanvangsdosis van 1,8 mg/m² per cyclus (0,8 mg/m² op dag 1, 0,5 mg/m² op dag 8 en 15) gevolgd door een dosisverlaging tot 1,5 mg/m² per cyclus voor patiënten in remissie. In beide cohorten kregen de patiënten een mediaan van 2 behandelingscycli (spreiding: 1 tot 4 cycli). In het fase 1-cohort was de mediane leeftijd 11 jaar (spreiding: 1-16 jaar) en 52% van de patiënten had tweede of verder gerecidiveerde precursor-B-cel ALL. In het fase 2-cohort was de mediane leeftijd 7,5 jaar (spreiding: 1-17 jaar) en 57% van de patiënten had tweede of verder gerecidiveerde precursor-B-cel ALL.

De werkzaamheid werd geëvalueerd op basis van het objectieve responspercentage (ORR, Objective Response Rate), gedefinieerd als het percentage patiënten met CR+CRi+CRp in het fase 2-cohort. De primaire doelstelling werd aangetoond, namelijk dat het CR/CRi/CRp-percentage significant hoger was dan het percentage van 30% van de nulhypothese met een 1-zijdige p-waarde van < 0,0019. Er waren 22 patiënten die een objectieve respons (CR/CRi/CRp) bereikten onder de 28 patiënten in de analyseset met een evalueerbare respons (CR: 18, CRp: 1, CRi: 3), met een geschat ORR van 78,6% (95%-BI: 59,0-91,7). Achttien (64,3%) patiënten kregen een HSCT na de behandeling met inotuzumab ozogamicine. Tabel 9 toont verdere werkzaamheidsresultaten voor de 28 patiënten die met BESPONSA als monotherapie werden behandeld.

Tabel 9. Werkzaamheidsresultaten bij patiënten ≥ 1 en < 18 jaar met gerecidiveerde of refractaire precursor B-cell ALL

Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; CR = complete remissie; CRi = complete remissie met incompleet hematologisch herstel; CRp = complete remissie met incompleet herstel van bloedplaatjes; DoCR = duration of complete remission (duur van complete remissie); DoR = duration of remission (duur van remissie); MRD = minimale residuele ziekte; N/n = aantal patiënten.

^a CR werd gedefinieerd als geen bewijs voor circulerende blasten of extramedullaire ziekte, met < 5% blasten in het beenmerg en herstel van perifere tellingen (bloedplaatjes > 50.000/μl en ANC > 500/μl). ^b CRi werd gedefinieerd als geen bewijs voor circulerende blasten of extramedullaire ziekte; een beenmerg met < 5% blasten (M1-merg) en een ANC < 500/μl of bloedplaatjes ≤ 50.000/μl. ^c CRp werd gedefinieerd als geen bewijs voor circulerende blasten of extramedullaire ziekte; een beenmerg met < 5% blasten (M1-merg); en een ANC > 500/μl, maar bloedplaatjes ≤ 50.000/μl. ^d Duur van remissie werd gedefinieerd als de tijd tussen het bereiken van een remissie (CR, CRi of CRp) na aanvang van de onderzoeksbehandeling en een gedocumenteerd recidief of overlijden. ^e Duur van complete remissie werd gedefinieerd als de tijd tussen het bereiken van een complete remissie na aanvang van de onderzoeksbehandeling en gedocumenteerd recidief of overlijden.

In cohort 3 van onderzoek ITCC-059 werden 37 VHR BCP-ALL-patiënten met een eerste recidief geïncludeerd, waarbij VHR is gedefinieerd als patiënten die hoog-risico genetische eigenschappen hebben (KTM2A::AFF1, TCF3::PBX1, TCF3::HLF, lage hypodiploïdie, TP53) en/of een vroegtijdig recidief (binnen 18 maanden na de initiële diagnose). Patiënten werden behandeld met inotuzumab ozogamicine met een initiële dosis van 1,8 mg/m² in cyclus 1. Mediaan werden 3 doses/patiënt toegediend (spreiding: 2-9). Patiënten die een transplantatie kregen, werden uitgesloten van cohort 3. Van de 37 ingeschreven en behandelde patiënten was 59,5% mannelijk. The mediane leeftijd was 11 jaar (spreiding: 1-17 jaar).

De mate van remissie na cyclus 1 bij VHR eerste recidief ALL was ORR 68% (25/37, 95%-BI: 50,2-82,0). MRD-negativiteit (gedefinieerd als ofwel MRD niveau < 1x10^-4 met real-time quantitative-polymerase-chain-reaction (PCR-MRD) of een resultaat met flowcytometrie < 0,01% wanneer de PCR-MRD negatief was, maar het kwantitatieve bereik (QR, quantitative range) boven 10^-4 lag) als beste respons werd bereikt bij 49% (18/37, 95%-BI: 31,9-65,5) van de patiënten en bij 72% (18/25, 95%-BI: 50,6-87,9) van de patiënten met een respons. Zeventien patiënten waren in CR, 7 in CRi en 1 in CRp.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met BESPONSA in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten als monotherapie voor de behandeling van kinderen van 1 jaar en ouder met CD22-positieve precursor-B-cel ALL (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Bij patiënten met gerecidiveerde of refractaire ALL die werden behandeld met inotuzumab ozogamicine in de aanbevolen startdosering van 1,8 mg/m²/cyclus (zie rubriek 4.2), werd de blootstelling bij steady-state bereikt in cyclus 4. De gemiddelde (SD) maximale serumconcentratie (C_max) van inotuzumab ozogamicine bedroeg 308 ng/ml (362). De gemiddelde (SD) gesimuleerde totale oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve (AUC, area under curve) per cyclus bij steady-state bedroeg 100 mcg•u/ml (32,9).

Distributie

In vitro is de binding van N-acetyl-gamma-calicheamicinedimethylhydrazide aan humane plasma-eiwitten ongeveer 97%. In vitro is N-acetyl-gamma-calicheamicinedimethylhydrazide een substraat van P-glycoproteïne (P-gp). Bij de mens bedroeg het totale distributievolume van inotuzumab ozogamicine ongeveer 12 l.

Biotransformatie

In vitro werd N-acetyl-gamma-calicheamicinedimethylhydrazide voornamelijk gemetaboliseerd via niet-enzymatische reductie. Bij de mens lagen de serumspiegels van

N-acetyl-gamma-calicheamicinedimethylhydrazide meestal onder de grens van kwantificeerbaarheid (50 pg/ml), maar bij sommige patiënten werden sporadisch meetbare niveaus van niet-geconjugeerd calicheamicine tot 276 pg/ml waargenomen.

Eliminatie

De farmacokinetiek van inotuzumab ozogamicine werd goed gekarakteriseerd met een 2-compartimentenmodel met lineaire en tijdsafhankelijke klaringscomponenten. Bij 234 patiënten met gerecidiveerde of refractaire ALL bedroeg de klaring van inotuzumab ozogamicine bij steady state 0,0333 l/u en de terminale eliminatiehalfwaardetijd (t_½) bedroeg aan het einde van cyclus 4 ongeveer 12,3 dagen. Na toediening van meerdere doses werd tussen cyclus 1 en cyclus 4 een 5,3-voudige accumulatie van inotuzumab ozogamicine waargenomen.

Gebaseerd op een farmacokinetische populatieanalyse bij 765 patiënten bleek de lichaamsoppervlakte een significante invloed te hebben op de beschikbaarheid van inotuzumab ozogamicine. De dosis inotuzumab ozogamicine wordt toegediend op basis van de lichaamsoppervlakte (zie rubriek 4.2).

Farmacokinetiek in specifieke groepen proefpersonen of patiënten

Leeftijd, etnische herkomst en geslacht

Gebaseerd op een farmacokinetische populatieanalyse hadden leeftijd, etnische herkomst en geslacht geen significante invloed op de beschikbaarheid van inotuzumab ozogamicine.

Leverinsufficiëntie

Er zijn geen formele farmacokinetische onderzoeken naar inotuzumab ozogamicine uitgevoerd bij patiënten met leverinsufficiëntie.

Gebaseerd op een farmacokinetische populatieanalyse bij 765 patiënten was de klaring van inotuzumab ozogamicine bij patiënten met leverinsufficiëntie gedefinieerd als National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG) categorie B1 (totaal bilirubine ≤ ULN en ASAT > ULN; N=133) of B2 (totaal bilirubine > 1,0-1,5 × ULN en elke willekeurige ASAT-waarde; N=17) vergelijkbaar met de klaring bij patiënten met een normale leverfunctie (totaal bilirubine/ASAT ≤ ULN; N=611) (zie rubriek 4.2). Bij 3 patiënten met leverinsufficiëntie gedefinieerd als NCI-ODWG-categorie C (totaal bilirubine > 1,5-3 × ULN en elke willekeurige ASAT-waarde) en bij 1 patiënt met leverinsufficiëntie gedefinieerd als NCI-ODWG-categorie D (totaal bilirubine > 3 × ULN en elke willekeurige ASAT-waarde) leek de klaring van inotuzumab ozogamicine niet verminderd te zijn.

Nierinsufficiëntie

Er zijn geen formele farmacokinetische onderzoeken naar inotuzumab ozogamicine uitgevoerd bij patiënten met nierinsufficiëntie.

Gebaseerd op een farmacokinetische populatieanalyse bij 765 patiënten was de klaring van inotuzumab ozogamicine bij patiënten met lichte nierinsufficiëntie (CL_cr 60-89 ml/min; N=237), matige nierinsufficiëntie (CL_cr 30-59 ml/min; N=122) of ernstige nierinsufficiëntie (CL_cr 15-29 ml/min; N=4) vergelijkbaar met de klaring bij patiënten met een normale nierfunctie (CL_cr ≥ 90 ml/min; N=402) (zie rubriek 4.2). Inotuzumab ozogamicine is niet onderzocht bij patiënten met nierfalen (zie rubriek 4.2).

Pediatrische patiënten

Bij de aanbevolen dosis was de blootstelling bij paediatrische patiënten met ALL (≥ 1 jaar en < 18 jaar oud) in algemene zin vergelijkbaar met de blootstelling bij volwassen patiënten met ALL. Bij pediatrische patiënten die echter minder dan 35 kg wegen, wordt een verhoogde C_max verwacht, die verminderd wordt door een langere infusieduur.

Cardiale elektrofysiologie

De farmacokinetische/farmacodynamische populatieanalyse duidde op een correlatie tussen toenemende serumconcentraties van inotuzumab ozogamicine en verlenging van QTc-intervallen bij ALL- en non-Hodgkin lymfoom (NHL)-patiënten. De mediaan (hoogste bovengrens van het 95% BI) voor de verandering in QTcF bij een supratherapeutische C_max-concentratie bedroeg 3,87 msec (7,54 msec).

In een gerandomiseerd klinisch onderzoek bij patiënten met gerecidiveerde of refractaire ALL (Onderzoek 1) werden maximale toenames in het QTcF-interval van ≥ 30 msec en ≥ 60 msec ten opzichte van baseline gemeten bij respectievelijk 30/162 (19%) en 4/162 (3%) patiënten in de groep met inotuzumab ozogamicine, versus respectievelijk 18/124 (15%) en 3/124 (2%) patiënten in de groep met door de onderzoeker gekozen chemotherapie. Toenames in het QTcF-interval van > 450 msec en > 500 msec werden waargenomen bij respectievelijk 26/162 (16%) en geen van de patiënten in de groep met inotuzumab ozogamicine, versus respectievelijk 12/124 (10%) en 1/124 (1%) patiënten in de groep met door de onderzoeker gekozen chemotherapie (zie rubriek 4.8).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Toxiciteit bij herhaalde dosis

Bij dieren waren de primaire doelorganen de lever, het beenmerg en lymfoïde organen met bijbehorende hematologische veranderingen, de nieren en het zenuwstelsel. Andere waargenomen veranderingen waren effecten op de mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen (zie hieronder) en preneoplastische en neoplastische leverletsels (zie hieronder). De meeste effecten waren reversibel tot gedeeltelijk reversibel, met uitzondering van effecten in de lever en het zenuwstelsel. De relevantie van de irreversibele bevindingen bij dieren voor de mens is onduidelijk.

Genotoxiciteit

Inotuzumab ozogamicine was in vivo clastogeen in het beenmerg van mannetjesmuizen. Dit komt overeen met de bekende inductie van DNA-breuken door calicheamicine.

N-acetyl-gamma-calicheamicinedimethylhydrazide (de cytotoxische stof die wordt vrijgegeven uit inotuzumab ozogamicine) was mutageen in een in vitro uitgevoerde bacteriële reverse-mutatietest (Ames-test).

Carcinogeen potentieel

Er zijn geen formele onderzoeken naar carcinogeniciteit uitgevoerd met inotuzumab ozogamicine. In onderzoeken naar toxiciteit ontwikkelden ratten hyperplasie van ovale cellen, veranderde hepatocellulaire foci en hepatocellulaire adenomen in de lever bij ongeveer 0,3 keer de klinische blootstelling bij de mens, gebaseerd op de AUC. Bij 1 aap werd een haard van hepatocellulaire verandering waargenomen bij ongeveer 3,1 keer de klinische blootstelling bij de mens, gebaseerd op de AUC, aan het einde van de 26 weken durende toedieningsperiode. De relevantie van deze bevindingen bij dieren voor de mens is onduidelijk.

Reproductietoxiciteit

Toediening van inotuzumab ozogamicine aan vrouwelijke ratten in de maternaal toxische dosis (ongeveer 2,3 keer de klinische blootstelling bij de mens, gebaseerd op de AUC) vóór het paren en tijdens de eerste week van de dracht resulteerde in embryo-foetale toxiciteit, waaronder meer resorpties en minder levensvatbare embryo's. De maternaal toxische dosis (ongeveer 2,3 keer de klinische blootstelling bij de mens, gebaseerd op de AUC) resulteerde ook in foetale groeiachterstand, waaronder een verlaagd foetaal gewicht en vertraagde skeletossificatie. Een geringe foetale groeiachterstand bij ratten trad ook op bij ongeveer 0,4 keer de klinische blootstelling bij de mens, gebaseerd op de AUC (zie rubriek 4.6).

Op basis van niet-klinische bevindingen wordt aangenomen dat inotuzumab ozogamicine de voortplantingsfunctie en de vruchtbaarheid bij mannen en vrouwen kan aantasten (zie rubriek 4.6). In onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering bij ratten en apen omvatten de bevindingen met betrekking tot de vrouwelijke voortplanting atrofie van de eierstokken, de baarmoeder, de vagina en de borstklieren. Het 'No observed Adverse Effect Level' (NOAEL, hoogste concentratie zonder waarneembaar effect) voor de effecten op vrouwelijke voortplantingsorganen bij ratten en apen bedroeg respectievelijk ongeveer 2,2 en 3,1 keer de klinische blootstelling bij de mens, gebaseerd op de AUC. Bij onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering bij ratten omvatten de bevindingen met betrekking tot de mannelijke voortplanting testiculaire degeneratie, in combinatie met hypospermie, en atrofie van de prostaat en de zaadblaasjes. De NOAEL werd niet vastgesteld voor de effecten op de mannelijke voortplantingsorganen, die werden waargenomen bij ongeveer 0,3 keer de klinische blootstelling bij de mens, gebaseerd op de AUC.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Sucrose

Polysorbaat 80

Natriumchloride

Tromethamine

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

Ongeopende injectieflacon

5 jaar.

Gereconstitueerde oplossing

BESPONSA bevat geen bacteriostatische conserveringsmiddelen. De gereconstitueerde oplossing dient onmiddellijk te worden gebruikt. Indien de gereconstitueerde oplossing niet onmiddellijk gebruikt kan worden, kan deze gedurende maximaal 4 uur in de koelkast (2 °C-8 °C) worden bewaard. Bescherm tegen licht en niet in de vriezer bewaren.

Verdunde oplossing

De verdunde oplossing dient onmiddellijk te worden gebruikt of te worden bewaard op kamertemperatuur (20 °C-25 °C) of in de koelkast (2 °C-8 °C). De maximale tijd van reconstitutie tot het einde van de toediening dient ≤ 8 uur te zijn, met ≤ 4 uur tussen reconstitutie en verdunning. Bescherm tegen licht en niet in de vriezer bewaren.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2 °C-8 °C).

Niet in de vriezer bewaren.

Bewaren in de oorspronkelijke doos ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Amberkleurig type I-glas met chloorbutylrubberen stop en krimpzegel met flip-offdop met 1 mg poeder.

Elke doos bevat 1 injectieflacon.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Instructies voor reconstitutie, verdunning en toediening

Gebruik een geschikte aseptische techniek voor de reconstitutie- en verdunningsprocedure. Inotuzumab ozogamicine (dat een dichtheid heeft van 1,02 g/ml bij 20 °C) is lichtgevoelig en dient tijdens de reconstitutie, verdunning en toediening te worden beschermd tegen ultraviolet licht.

De maximale tijd van reconstitutie tot het einde van de toediening dient ≤ 8 uur te zijn, met ≤ 4 uur tussen reconstitutie en verdunning.

Reconstitutie

• Bereken de dosis (mg) en het aantal benodigde injectieflacons BESPONSA.

• Reconstitueer elke injectieflacon van 1 mg met 4 ml water voor injectie om een oplossing van

  0,25 mg/ml BESPONSA voor eenmalig gebruik te verkrijgen.

• Draai de injectieflacon voorzichtig rond om het uiteenvallen te bevorderen. Niet schudden.
• Inspecteer de gereconstitueerde oplossing op deeltjes en verkleuring. De gereconstitueerde oplossing dient helder tot licht troebel te zijn, kleurloos en in wezen vrij van zichtbare vreemde deeltjes. Gebruik de oplossing niet als er deeltjes of verkleuring wordt waargenomen.
• BESPONSA bevat geen bacteriostatische conserveringsmiddelen. De gereconstitueerde oplossing dient onmiddellijk te worden gebruikt. Indien de gereconstitueerde oplossing niet onmiddellijk gebruikt kan worden, kan deze gedurende maximaal 4 uur in de koelkast (2 °C-8 °C) worden bewaard. Bescherm tegen licht en niet in de vriezer bewaren.

Verdunning

• Trek uit de injectieflacon(s) het benodigde volume van de gereconstitueerde oplossing op dat nodig is om de juiste dosis in overeenstemming met de lichaamsoppervlakte van de patiënt te verkrijgen. Bescherm tegen licht. Voer ongebruikte, in de injectieflacon achtergebleven gereconstitueerde BESPONSA-oplossing af.

• Verdun de gereconstitueerde BESPONSA-oplossing in 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing voor injectie, in de geschikte infusiecontainer volgens tabel 10. Bescherm tegen licht.

  Tabel 10. Informatie over de infusiecontainer

• Keer de infusiecontainer voorzichtig om, om de verdunde oplossing te mengen. Niet schudden.
• De verdunde oplossing dient onmiddellijk te worden gebruikt of te worden bewaard op kamertemperatuur (20 °C-25 °C) of in de koelkast (2 °C-8 °C). De maximale tijd van reconstitutie tot het einde van de toediening dient ≤ 8 uur te zijn, met ≤ 4 uur tussen reconstitutie en verdunning. Bescherm tegen licht en niet in de vriezer bewaren.

Toediening

• Indien de verdunde oplossing wordt bewaard in de koelkast (2 °C-8 °C) dient de oplossing gedurende ongeveer 1 uur vóór de toediening de gelegenheid te krijgen om te equilibreren op kamertemperatuur (20 °C-25 °C).
• Filteren van de verdunde oplossing is niet nodig. Als de verdunde oplossing toch wordt gefilterd, worden filters van polyethersulfon (PES), polyvinylideenfluoride (PVDF) of hydrofiel polysulfon (HPS) aanbevolen. Gebruik geen filters van nylon of gemengde cellulose-ester (MCE).
• Bescherm de intraveneuze zak tijdens de infusie tegen licht met behulp van een ultraviolet licht blokkerende hoes (bijv. amberkleurige, donkerbruine of groene zakken of aluminiumfolie). De infuuslijn hoeft niet beschermd te worden tegen licht.
• Infundeer de verdunde oplossing over een periode van 1 uur met een snelheid van 50 ml/u bij kamertemperatuur (20 °C-25 °C). Bescherm tegen licht. Infuuslijnen gemaakt van PVC (DEHP- of niet-DEHP-houdend), polyolefin (polypropyleen en/of polyethyleen) of polybutadieen worden aanbevolen.
• Voor infusies met een injectiespuit moet een spuitpomp met een microbore i.v.-slang worden gebruikt.

Meng BESPONSA niet en dien BESPONSA niet toe als infusie met andere geneesmiddelen.

Tabel 11 toont de bewaartijden en -condities voor reconstitutie, verdunning en toediening van BESPONSA.

Tabel 11. Bewaartijden en -condities voor gereconstitueerde en verdunde BESPONSA-oplossing

^a Met ≤ 4 uur tussen reconstitutie en verdunning.

Verwijdering

BESPONSA is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Brussel

België

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/17/1200/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 29 juni 2017

Datum van laatste verlenging: 16 februari 2022

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau: https://www.ema.europa.eu.