Voydeya – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Voydeya 50 mg filmomhulde tabletten

Voydeya 100 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Voydeya 50 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg danicopan.

Voydeya 100 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg danicopan.

Hulpstof met bekend effect

Elke tablet van 50 mg bevat 57,5 mg lactose in de vorm van lactosemonohydraat. Elke tablet van 100 mg bevat 115 mg lactose in de vorm van lactosemonohydraat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.

Voydeya 50 mg filmomhulde tabletten

Witte tot gebroken witte, ronde, filmomhulde tabletten met de inscriptie ‘DCN’ boven ‘50’ aan één zijde, vlak aan de andere zijde. Elke tablet is ongeveer 8 mm.

Voydeya 100 mg filmomhulde tabletten

Witte tot gebroken witte, ronde, filmomhulde tabletten met de inscriptie ‘DCN’ boven ‘100’ aan één zijde, vlak aan de andere zijde. Elke tablet is ongeveer 10,3 mm.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Voydeya is geïndiceerd als aanvulling op ravulizumab of eculizumab voor de behandeling van volwassen patiënten met paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) die residuale hemolytische anemie hebben (zie rubriek 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Een behandeling moet worden ingesteld door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met ervaring in de behandeling van patiënten met hematologische aandoeningen.

Dosering

De aanbevolen startdosis is 150 mg driemaal daags, oraal toegediend met een tussenperiode van ongeveer 8 uur (± 2 uur). De dosis kan na een behandeling van ten minste 4 weken worden verhoogd tot 200 mg driemaal daags, afhankelijk van de klinische respons.

• schema van 100 mg: 100 mg tweemaal daags gedurende 3 dagen, gevolgd door 100 mg eenmaal daags gedurende 3 dagen.
• schema van 150 mg: 100 mg driemaal daags gedurende 3 dagen, gevolgd door 50 mg driemaal daags gedurende 3 dagen.
• schema van 200 mg: 100 mg driemaal daags gedurende 3 dagen, gevolgd door 100 mg tweemaal daags gedurende 3 dagen.

Bijzondere populaties

Ouderen

Er is geen dosisaanpassing nodig bij oudere patiënten. De ervaring met danicopan bij patiënten ≥ 65 jaar is echter beperkt (zie rubriek 5.1).

Nierfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte nierfunctiestoornis (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [eGFR] ≥60-<90 ml/min/1,73 m²) of een matige nierfunctiestoornis (eGFR ≥30-<60 ml/min/1,73 m²). Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/ 1,73 m²) is de aanbevolen startdosering 100 mg driemaal daags, oraal toegediend met een tussenperiode van ongeveer 8 uur (± 2 uur). De dosis kan worden verhoogd tot 150 mg driemaal daags na een behandeling van ten minste 4 weken, afhankelijk van de klinische respons (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Leverfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte (Child-Pugh-klasse A) tot matige (Child-Pugh-klasse B) leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2). Er is geen onderzoek uitgevoerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse-C). Daarom wordt danicopan niet aanbevolen bij deze patiëntenpopulatie (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Voydeya bij kinderen in de leeftijd tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Oraal gebruik.

Tabletten moeten met voedsel (een maaltijd of snack) worden ingenomen (zie rubriek 5.2).

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Patiënten met een niet opgeloste infectie met Neisseria meningitidis bij het instellen van een behandeling (zie rubriek 4.4).
• Patiënten die momenteel niet gevaccineerd zijn tegen Neisseria meningitidis, tenzij zij een profylactische behandeling met gepaste antibiotica krijgen tot 2 weken na vaccinatie (zie rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Algemeen

Danicopan mag niet als monotherapie worden toegediend, omdat de werkzaamheid niet is vastgesteld. Het mag uitsluitend als aanvulling op ravulizumab of eculizumab worden voorgeschreven.

Ernstige infecties

Meningokokkeninfecties

Patiënten die therapie krijgen met een complementremmer, kunnen vatbaarder zijn voor meningokokkeninfecties (Neisseria meningitidis). Patiënten moeten up-to-date zijn met hun meningokokkenvaccins in overeenstemming met de huidige nationale richtlijnen voor vaccinatiegebruik voordat ze de eerste dosis danicopan krijgen.

Patiënten die binnen 2 weken na toediening van een meningokokkenvaccin starten met een behandeling moeten tot 2 weken na vaccinatie behandeld worden met gepaste profylactische antibiotica. Patiënten moeten zijn gevaccineerd tegen serogroep A, C, Y en W135 om de veelvoorkomende pathogene serogroepen van meningokokken te voorkomen. Vaccinatie tegen serogroep B, waar beschikbaar, wordt ook aanbevolen. De officiële richtlijnen over het gepaste gebruik van antibacteriële middelen moeten in overweging worden genomen.

Alle patiënten die worden behandeld met danicopan, moeten worden gemonitord voor vroege tekenen van een meningokokkeninfectie en sepsis, moeten onmiddellijk worden geëvalueerd bij een vermoeden van infectie en moeten worden behandeld met gepaste antibiotica. Patiënten moeten worden geïnformeerd over deze tekenen en symptomen en het advies krijgen stappen te ondernemen om onmiddellijk medisch advies in te winnen.

Andere ernstige infecties

Danicopan moet met voorzichtigheid worden toegediend bij patiënten met een actieve systemische infectie. Danicopan blokkeert op selectieve wijze de activatie van de alternatieve route van het complement, waardoor patiënten vatbaarder kunnen zijn voor ernstige infecties (andere dan Neisseria meningitidis). Voordat danicopan als aanvulling op ravulizumab of eculizumab wordt ingesteld, wordt aanbevolen dat patiënten starten met immunisatie in overeenstemming met de huidige richtlijnen voor immunisatie.

Ernstige nierfunctiestoornis

Patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis bij wie de dosering wordt verhoogd tot 150 mg driemaal daags, moeten tijdens de behandeling met danicopan worden gemonitord voor bijwerkingen vanwege de hogere blootstelling die bij deze patiënten wordt verwacht.

Laag lichaamsgewicht

Patiënten die < 60 kg wegen, moeten tijdens de behandeling met danicopan worden gemonitord voor bijwerkingen vanwege de hogere blootstelling die bij deze patiënten wordt verwacht.

Verhoogde leverenzymwaarden

Verhogingen van alanineaminotransferase (ALAT) zijn waargenomen in klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8). Het wordt aanbevolen om leverenzymtests uit te voeren voordat wordt gestart met een behandeling. Na het instellen van een behandeling wordt routinematige controle met chemisch laboratoriumonderzoek aanbevolen volgens de behandeling van PNH. Onderbreking of stopzetting van de behandeling moet worden overwogen als verhogingen klinisch significant zijn of als patiënten symptomen ontwikkelen. Danicopan wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).

Staken van behandeling

daags, kwamen bij gezonde proefpersonen

Hulpstoffen met bekend effect

Lactose

Dit geneesmiddel bevat lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Natrium

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per filmomhulde tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Effecten van danicopan op andere geneesmiddelen

Substraten van P-glycoproteïne (P-gp)

Gelijktijdige toediening van een enkele orale dosis van 180 mg fexofenadine, een P-gp-substraat, met driemaaldaagse doses van 150 mg danicopan leidde tot een verhoogde C_max en AUC_0-inf van fexofenadine met respectievelijk een factor 1,42 en 1,62. De resultaten doen vermoeden dat danicopan een matige remmer is van P-gp. Voorzichtigheid is mogelijk geboden bij gelijktijdige toediening van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze substraten zijn van P-gp (zoals dabigatran, digoxine, edoxaban, fexofenadine, tacrolimus).

BCRP-substraten

Gelijktijdige toediening van een enkele orale dosis van 20 mg rosuvastatine, een BCRP-substraat, met driemaaldaagse doses van 200 mg danicopan leidde tot een verhoogde C_max en AUC_0-inf van rosuvastatine met respectievelijk een factor 3,29 en 2,25. De resultaten doen vermoeden dat danicopan een remmer is van BCRP. Voorzichtigheid is mogelijk geboden bij gelijktijdige toediening van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze substraten zijn van BCRP (zoals rosuvastatine en sulfasalazine).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van danicopan bij zwangere vrouwen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit bij een therapeutisch relevante dosis (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van Voydeya te vermijden tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat danicopan/metabolieten in melk wordt/worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3). Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Voydeya mag niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven en er mag niet worden gestart met borstvoeding tot 3 dagen na stopzetting van de behandeling.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens van mensen beschikbaar over het effect van danicopan op de vruchtbaarheid. Uit dieronderzoek blijkt dat er potentiële effecten op de mannelijke vruchtbaarheid en het voortplantingsvermogen zijn (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Voydeya heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst voorkomende bijwerkingen zijn pyrexie (28,1%), hoofdpijn (25,0%) en leverenzym verhoogd (11,5%).

Lijst met bijwerkingen in tabelvorm

Tabel 1 omvat bijwerkingen die in klinische onderzoeken met danicopan zijn gemeld. Bijwerkingen worden vermeld volgens systeem/orgaanklasse en voorkeursterm aan de hand van MedDRA met de volgende indeling voor frequentie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10) en soms (≥ 1/1.000, < 1/100). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.

Tabel 1: Lijst met bijwerkingen in tabelvorm

^a Leverenzym verhoogd omvat de voorkeurstermen alanineaminotransferase verhoogd, leverfunctie afwijkend, leverenzym verhoogd en transaminasen verhoogd.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Leverenzym verhoogd

Tijdens de 12 weken durende, gerandomiseerde, gecontroleerde periode van onderzoek ALXN2040-PNH-301 zijn afwijkende laboratoriumwaarden in verband met verhoogde ALAT-waarden waargenomen bij 14,0% van de patiënten behandeld met danicopan. Bij de met danicopan behandelde patiënten kwamen ALAT-verhogingen > 3 × de bovengrens van normaal (upper limit of normal, ULN) en ≤ 5 × ULN voor bij 8,8% van de patiënten en > 5 × ULN en ≤ 10 × ULN bij 5,3% van de patiënten. Alle patiënten waren asymptomatisch en alle verhogingen waren tijdelijk van aard. Bepaalde verhogingen kwamen voor bij hemolyse.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Gezonde vrijwilligers hebben enkelvoudige doses tot 1.200 mg en meervoudige doses tot 800 mg tweemaal daags ingenomen. Bij 2 proefpersonen die gedurende 14 dagen 500 mg en 800 mg tweemaal daags kregen, kwamen ALAT-verhogingen voor na stopzetting van de behandeling zonder deze af te bouwen. Alle afwijkende ALAT-bevindingen waren tijdelijk van aard, zonder aanwijzingen voor een afwijkende leverfunctie, en verdwenen spontaan.

In geval van overdosering kunnen verhogingen van aminotransferase en andere leverparameters voorkomen. Algemene ondersteunende maatregelen worden aanbevolen. Het is niet bekend of danicopan met dialyse kan worden verwijderd.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva, Complementremmers, ATC-code: L04AJ09

Werkingsmechanisme

Danicopan bindt op omkeerbare wijze aan complementfactor D (FD) en werkt als een selectieve remmer van de FD-functie. Door FD te remmen, blokkeert danicopan op selectieve wijze de activatie van de alternatieve route (alternative pathway, AP) van het complement, wat leidt tot preventie van de productie van meerdere effectoren, waaronder C3-fragmenten, na activatie van AP. De 2 overige routes van het complement (klassieke en lectine) blijven actief. Het remmende effect van danicopan op AP-activatie remt de depositie van C3-fragmenten op rode bloedcellen bij PNH; die depositie is een belangrijke oorzaak van de extravasale hemolyse (EVH) die klinisch significant kan worden bij een kleine subgroep van patiënten met PNH die behandeld worden met een C5-remmer. Behoud van C5-remming brengt de levensbedreigende pathofysiologische gevolgen van terminale complementactivatie als onderliggende factor van PNH onder controle.

Farmacodynamische effecten

In een klinisch onderzoek bij patiënten met PNH met klinisch significante EVH die werden behandeld met ravulizumab of eculizumab, vertoonde danicopan het verwachte remmende effect op de AP-activiteit, vermindering van de plasmawaarde van Bb (een door FD gesplitst product van complementfactor B) evenals een vermindering van de depositie van C3-fragment op de circulerende rode bloedcellen bij PNH.

Elektrofysiologie van het hart

Enkelvoudige orale doses danicopan die werden toegediend bij 400 mg, 800 mg of 1.200 mg, leidden niet tot een verlenging van het QTc-interval. Er waren geen uitgesproken redenen tot zorg met betrekking tot intervallen of een afwijkende golfvorm op een elektrocardiogram.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid en veiligheid van danicopan bij volwassen patiënten met PNH die klinisch significante EVH hebben, werden beoordeeld in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek in meerdere regio’s (ALXN2040-PNH-301). In het onderzoek werden 86 patiënten met PNH opgenomen die eerder waren behandeld met een stabiele dosis ravulizumab of eculizumab gedurende ten minste de 6 voorafgaande maanden en die anemie hadden (hemoglobine [Hb] ≤ 9,5 g/dl [5,9 mmol/l]) met een absolute reticulocytentelling van ≥ 120 × 10⁹/l, met of zonder ondersteunende transfusie.

Danicopan werd toegediend in overeenstemming met de in rubriek 4.2 aanbevolen dosering (150 mg driemaal daags, en tot maximaal 200 mg driemaal daags, afhankelijk van de klinische respons).

Patiënten werden geëvalueerd op voorgeschiedenis van vaccinatie en moesten gevaccineerd zijn tegen meningokokkeninfectie vóór of op het moment van instellen van de behandeling met danicopan als de vaccinatiestatus binnen 3 jaar niet kon worden geverifieerd.

Patiënten werden in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd naar danicopan of placebo driemaal daags gedurende 12 weken als aanvulling op een achtergrondbehandeling met ravulizumab of eculizumab in beide groepen. Na week 12 kregen alle patiënten danicopan als aanvulling op hun achtergrondbehandeling met ravulizumab of eculizumab tot week 24. Aan het einde van de behandelingsperiodes (week 24) kregen patiënten de mogelijkheid om mee te doen aan een vervolgperiode op lange termijn (long term extension, LTE); ze bleven danicopan krijgen met een achtergrondbehandeling met ravulizumab of eculizumab.

Demografische gegevens of kenmerken bij de uitgangssituatie waren doorgaans evenwichtig verdeeld over de behandelingsgroepen. De medische voorgeschiedenis van PNH was vergelijkbaar tussen de behandelingsgroep en de controlegroep met placebo. De gemiddelde leeftijd bij de uitgangssituatie was 52,8 jaar en de meerderheid van de patiënten bestond uit vrouwen (62,8%). De gemiddelde hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie was 7,75 g/dl [4,81 mmol/l] en de gemiddelde reticulocytentelling was 239,40 x 10⁹/l. In de 24 weken vóór de eerste dosis hadden 76 patiënten (88,4%) transfusies met pRBC/volbloed, waarbij het gemiddelde aantal transfusies 2,6 was. De gemiddelde LDH-waarde was 298,13 E/l en de gemiddelde Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT)-Fatigue-score was 33,24. In het onderzoek werden 51 patiënten (59,3%) opgenomen die ravulizumab gebruiken en 35 patiënten (40,7%) die eculizumab gebruikten.

Het primaire eindpunt was de verandering in de Hb-waarde vanaf de uitgangssituatie tot week 12. Secundaire eindpunten waren het aandeel patiënten met een Hb-stijging van ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] in week 12 zonder transfusies, het aandeel patiënten die een transfusie konden vermijden tot en met week 12, de verandering in FACIT-Fatigue-scores in week 12 ten opzichte van de uitgangssituatie, en verandering in absolute reticulocytentelling in week 12 ten opzichte van de uitgangssituatie. Het vermijden van een transfusie werd geacht alleen te zijn bereikt door de patiënten die geen transfusie kregen en die niet voldeden aan de in het protocol gespecificeerde richtlijnen voor een transfusie vanaf de uitgangssituatie tot en met week 12 van behandelingsperiode 1.

De primaire analyse van aanwijzingen voor de werkzaamheid is gebaseerd op een vooraf gespecificeerde analyse die werd uitgevoerd wanneer de eerste 63 gerandomiseerde deelnemers het einde bereikten (ofwel voltooiing of stopzetting) van de 12 weken durende behandelingsperiode 1. Danicopan als aanvulling op ravulizumab of eculizumab was superieur aan placebo als aanvulling op ravulizumab of eculizumab voor het primaire eindpunt en leidde tot een statistisch significante verhoging van de Hb vanaf de uitgangssituatie tot week 12. De verandering in kleinste-kwadratengemiddelde (LS-gemiddelde verandering) van Hb ten opzichte van de uitgangssituatie was 2,94 g/dl [1,82 mmol/l] in de danicopangroep vergeleken met 0,50 g/dl (0,31 mmol/l) in de placebogroep. Het verschil tussen de behandelingsgroepen was 2,44 g/dl [1,51 mmol/l] (95%-BI: 1,69 [1,05]; 3,20 [1,99]); p < 0,0001). In vergelijking met placebo bereikte danicopan ook een statistisch significante verbetering voor alle 4 secundaire eindpunten: het aandeel patiënten met een Hb-stijging van ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] zonder transfusies (59,5% vs. 0%; behandelingsverschil: 46,9 [95%-BI: 29,2; 64,7]; p < 0,0001), het aandeel patiënten die een transfusie konden vermijden (83,3% vs. 38,1%; behandelingsverschil: 41,7 [95%-BI: 22,7; 60,8]; p = 0,0004), de verandering in FACIT-Fatigue-score (7,97 vs. 1,85; behandelingsverschil: 6,12 [95%-BI: 2,33; 9,91]; p = 0,0021) en verandering in absolute reticulocytentelling (-83,8 vs. 3,5; behandelingsverschil: -87,2 [95%-BI: -117,7; -56,7]; p < 0,0001).

Aanvullende resultaten in week 12 op basis van alle gerandomiseerde patiënten (N = 86) komen overeen met die van de primaire werkzaamheidsanalyse (N = 63). Danicopan als aanvulling op ravulizumab of eculizumab was superieur aan placebo als aanvulling op ravulizumab of eculizumab voor het primaire eindpunt en leidde tot een statistisch significante verhoging van de Hb vanaf de uitgangssituatie tot week 12 (zie tabel 2 en figuur 1). In vergelijking met placebo bereikte danicopan ook een statistisch significante verbetering voor alle 4 secundaire eindpunten (zie tabel 2).

Tijdens de 12 weken durende behandelingsperiode 1 werd bij 14 van de 57 (24,6%) patiënten in de groep met danicopan als aanvulling de dosering verhoogd van 150 mg tot 200 mg driemaal daags. Vier patiënten (2 gerandomiseerd naar danicopan en 2 gerandomiseerd naar placebo) stopten met de behandeling tijdens behandelingsperiode 1. Er werden geen behandelingen gestaakt vanwege hemolyse.

Tabel 2: Analyse van de primaire en secundaire eindpunten in week 12 (alle gerandomiseerde patiënten)

* Gebaseerd op de methode Mixed effect Model for Repeated Measures (MMRM). ** Verschil in percentages en overeenkomstig 95%-BI worden berekend met de methode van Miettinen en Nurminen, aangepast voor stratificatiefactoren.

Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy

Figuur 1: Gemiddelde verandering in hemoglobinewaarde vanaf de uitgangssituatie tot week 12 (alle gerandomiseerde patiënten)

Resultaten in week 24 kwamen overeen met die in week 12 en staven het behoud van het effect. Van de 55 patiënten met PNH die danicopan kregen gedurende 24 weken was in week 24 de LS-gemiddelde verandering van Hb ten opzichte van de uitgangssituatie 2,95 g/dl [1,83 mmol/l] (95%-BI: 2,42 [1,50]; 3,48 [2,16]); 69,1% kon een transfusie blijven vermijden tot en met week 24 en 41,8% had een Hb-verhoging van ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] zonder transfusie in week 24. Deze patiënten hadden ook een consistente verbetering van FACIT-Fatigue-scores die behouden bleven tot en met week 24; de gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangssituatie was 6,19 (95%-BI: 4,10; 8,29).

In totaal namen 80 patiënten deel aan de LTE, waarbij alle patiënten danicopan kregen. De werkzaamheidsresultaten tot week 72 komen overeen met die in week 12 en week 24. Bij patiënten die gedurende 72 weken danicopan kregen (N = 38), was in week 72 de gemiddelde verandering in Hb ten opzichte van de uitgangssituatie 2,81 g/dl [1,74 mmol/l].

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Voydeya in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met PNH (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Danicopan wordt snel geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de gemiddelde tijd tot maximale concentratie ongeveer 3 uur na de dosis is waargenomen. Over het dosisbereik van 200 mg tot 800 mg steeg de C_max minder dan dosisproportioneel, waarschijnlijk als gevolg van de door de oplosbaarheid beperkte absorptie.

Wanneer danicopan werd toegediend met een vetrijke maaltijd waren de AUC en C_max respectievelijk ongeveer 25% en 93% hoger ten opzichte van de nuchtere toestand. Wanneer danicopan werd toegediend in de niet-nuchtere of nuchtere toestand was de mediane T_max vergelijkbaar na respectievelijk ongeveer 3,0 en 2,5 uur (zie rubriek 4.2).

Danicopan is in hoge mate doorlaatbaar en is in vitro een P-gp-substraat, maar met lage effluxratio. De orale blootstelling van danicopan blijkt niet te worden beïnvloed door P-gp-efflux in het maag-darmstelsel. Danicopan is geen substraat van BCRP, OATP1B1 of OATP1B3.

Distributie

Danicopan wordt in sterke mate gebonden aan humane plasma-eiwitten (91,5% tot 94,3%) en wordt voornamelijk gedistribueerd in plasma met een verhouding van volbloed tot gemiddelde AUC_0-∞ in plasma van 0,545. Plasmaconcentraties van danicopan bleken na T_max op bifasische wijze af te nemen. Het geschatte orale schijnbare distributievolume voor een persoon van 75 kg met gebruikmaking van het farmacokinetische populatiemodel was 168 l voor Vc/F en 234 l voor Vp/F (402 l in totaal), wat duidt op een matige distributie van danicopan naar perifeer weefsel.

Biotransformatie

Na orale toediening wordt danicopan in grote mate gemetaboliseerd (96%) via de routes van oxidatie, reductie en hydrolyse, waarbij hydrolyse van amide wordt geïdentificeerd als de belangrijkste eliminatieroute. Metabolisme door CYP-gemedieerde mechanismen is minimaal.

Eliminatie

Na orale toediening is de belangrijkste eliminatieroute in de feces (ongeveer 69% van de toegediende dosis ten opzichte van ongeveer 25% van de toegediende dosis in urine). Bij de farmacokinetische populatieanalyse van patiënten met PNH die klinisch significante EVH hebben, heeft de t_½ een geschatte gemiddelde waarde van 7,91 uur.

Bijzondere populaties

Op basis van geslacht, leeftijd of ras, gebaseerd op een farmacokinetische populatieanalyse, zijn er geen klinisch significante verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van danicopan.

Nierfunctiestoornis

In vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie steeg de mate van blootstelling aan danicopan (AUC) met ongeveer 50% na orale toediening van 200 mg danicopan bij proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²). Uitscheiding via de nieren is niet de belangrijkste route voor de klaring van danicopan uit het lichaam, ook niet bij proefpersonen met een normale nierfunctie (zie rubriek 4.2).

Leverfunctiestoornis

In vergelijking met proefpersonen met een normale leverfunctie is er geen significant verschil waargenomen in blootstelling aan danicopan bij proefpersonen met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) (zie rubriek 4.2). Er is geen onderzoek uitgevoerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In het 6 maanden durend toxiciteitsonderzoek bij ratten (diersoort die niet farmacologisch gevoelig is voor danicopan) werden bij de dosis van 1.000 mg/kg/dag (~26 maal hoger dan de blootstelling bij mensen bij 200 mg driemaal daags op basis van de AUC) hypertrofie van de lever, schildklier en bijnieren waargenomen.

In het 9 maanden durend toxiciteitsonderzoek bij honden werd de dosis van 150 mg/kg/dag niet verdragen. Er werden doelorgaaneffecten waargenomen in de lever die overeenkwamen met hepatobiliaire cholestase en onder meer bestonden uit hypertrofie/hyperplasie van de galwegen en pigmentaccumulatie in de kupffercellen en hepatocyten, wat overeenkwam met galpigment. Stijgingen van ASAT, ALAT, AF, GGT en TBIL correleerden met histologische bevindingen in de lever. Hypertrofie/hyperplasie van de galwegen werd waargenomen bij mannelijke dieren bij doses van 75 mg/kg/dag of meer (~5 maal hoger dan de blootstelling bij mensen bij 200 mg driemaal daags op basis van de AUC). De bevindingen bij de dosis van 75 mg/kg/dag waren echter minder ernstig en minder omvangrijk en leiden niet tot correlatieve klinische pathologische bevindingen.

Genotoxiciteit/carcinogeniciteit

Danicopan was niet genotoxisch in de bacteriële omgekeerde mutatietest van Ames, in de in vitro uitgevoerde micronucleustest bij menselijke perifere bloedlymfocyten of in de in vivo uitgevoerde micronucleustest bij ratten.

Danicopan was niet carcinogeen in het 6 maanden durende carcinogeniciteitsonderzoek bij TgRasH2-muizen en in het 2 jaar durende carcinogeniciteitsonderzoek bij ratten. In het onderzoek bij ratten werd echter een hogere incidentie van neoplasmata van het endometriumepitheel waargenomen bij de hoogste dosis van 500 mg/kg/dag dan bij de controledieren, hoewel bij deze de rattenstam een hoge achtergrondincidentie van endometriumcarcinomen kan voorkomen. De klinische relevantie van deze bevinding is niet bekend.

Reproductie-/ontwikkelingstoxiciteit

In het onderzoek naar de vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij konijnen werd bij mannelijke en vrouwelijke dieren een verminderd voortplantingsvermogen waargenomen bij 500 mg/kg/dag, een dosis die gepaard gaat met een slechte verdraagbaarheid. De NOAEL voor de mannelijke en vrouwelijke reproductietoxiciteit werd geacht 250 mg/kg/dag te zijn (7,2 maal en 8,8 maal hoger dan de blootstelling bij mensen).

In het onderzoek naar pre- en postnatale ontwikkeling bij konijnen werd ten opzichte van de controledieren bij de F1-mannetjesdieren een daling (19%, 20% en 18%) van de spermaconcentratie in de cauda epididymidis waargenomen in alle dosisgroepen (respectievelijk 50, 125 en 250 mg/kg/dag), wat alleen statistisch significant is in de groep met een lage dosis en met een middelhoge dosis. Dit had geen invloed op het voortplantingsvermogen van de F1-generatie.

Er waren geen effecten op de vroege embryonale ontwikkeling en foetale ontwikkeling bij konijnen tot een gemiddelde blootstelling van het moederdier die ~20 maal hoger was dan de blootstelling bij mensen of tijdens de postnatale ontwikkeling. Bij de ratten waren er geen effecten op de embryofoetale ontwikkeling bij een blootstelling van het moederdier die tot ~30 maal hoger was dan de blootstelling bij mensen bij 200 mg driemaal daags.

Uitscheiding in melk

Danicopan werd na orale toediening in de melk van zogende konijnen uitgescheiden van lactatiedag 4 tot 10, waarbij melkconcentraties ongeveer 5 en 3,5 maal hoger waren dan de plasmaconcentraties van respectievelijk 50 en 250 mg/kg/dag bij het moederdier.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Lactosemonohydraat

Microkristallijne cellulose

Croscarmellosenatrium

Natriumlaurylsulfaat

Magnesiumstearaat

Hydrofoob, colloïdaal siliciumdioxide

Hypromelloseacetaatsuccinaat

Filmomhulling

Polyvinylalcohol

Titaandioxide (E171)

Macrogol 4000

Talk

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

48 maanden in een fles van polyethyleen van hoge dichtheid (HDPE) Na eerste opening van de fles: 48 dagen

2 jaar in blisterverpakkingen van polyvinylchloride (PVC)/polychloortrifluorethyleen (PCTFE)/PVC

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Fles

Flessen van HDPE met 90 filmomhulde tabletten met droogmiddel en kindveilige verzegeling. Elke verpakking bevat 180 filmomhulde tabletten.

De volgende verpakkingsgrootten zijn verkrijgbaar:

• verpakkingen met 1 fles met 90 × 50 mg filmomhulde tabletten en 1 fles met 90 × 100 mg filmomhulde tabletten.
• verpakkingen met 2 flessen met 90 × 100 mg filmomhulde tabletten.

Blisterverpakking

Blisterverpakking van PVC/PCTFE/PVC. Elke verpakking bevat 168 filmomhulde tabletten.

De volgende verpakkingsgrootten zijn verkrijgbaar:

• verpakking met 4 blisterverpakkingen in zakformaat (kindveilig), met elk 21 × 50 mg filmomhulde tabletten en 21 × 100 mg filmomhulde tabletten.
• verpakking met 4 blisterverpakkingen op zakformaat (kindveilig), met elk 42 × 100 mg filmomhulde tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Alexion Europe SAS

103-105 rue Anatole France

92300 Levallois-Perret

FRANKRIJK

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/24/1792/001

EU/1/24/1792/002

EU/1/24/1792/003

EU/1/24/1792/004

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 april 2024

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.