Opfolda – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Opfolda 65 mg harde capsules

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke harde capsule bevat 65 mg miglustat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Capsule, hard

Maat 2 harde capsule (6,35x18,0 mm) met een grijze opake dop en witte, ondoorzichtige huls met "AT2221" in zwart afgedrukt op de huls, met wit tot gebroken wit poeder.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Opfolda (miglustat) is geïndiceerd als een enzymstabilisator van cipaglucosidase alfa voor langdurige enzymvervangende behandeling bij volwassenen met op latere leeftijd gemanifesteerde ziekte van Pompe (zure α-glucosidase [GAA]-deficiëntie).

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling dient onder toezicht te staan van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met de ziekte van Pompe of andere erfelijke metabole of neuromusculaire aandoeningen.

Miglustat 65 mg harde capsules moet worden gebruikt in combinatie met cipaglucosidase alfa. De samenvatting van de productkenmerken (SmPC) voor cipaglucosidase alfa moet worden geraadpleegd voordat u miglustat inneemt.

Dosering

De aanbevolen dosis moet om de andere week oraal worden ingenomen door volwassenen van 18 jaar en ouder en is gebaseerd op het lichaamsgewicht:

• Voor patiënten die ≥ 50 kg wegen, is de aanbevolen dosis 260 mg (4 capsules van 65 mg).

• Voor patiënten die ≥ 40 kg tot < 50 kg wegen, is de aanbevolen dosis 195 mg (3 capsules van

  65 mg).

Miglustat 65 mg harde capsules moeten ongeveer 1 uur maar niet langer dan 3 uur voor aanvang van de cipaglucosidase alfa-infusie worden ingenomen.

Afbeelding 1. Tijdlijn dosis

* Miglustat 65 mg harde capsules moeten ongeveer 1 uur maar niet langer dan 3 uur voor aanvang van de cipaglucosidase alfa-infusie worden ingenomen.

De respons van de patiënt op de behandeling moet regelmatig worden beoordeeld op basis van een uitgebreide evaluatie van alle klinische manifestaties van de ziekte. In geval van een ontoereikende respons of onaanvaardbare veiligheidsrisico's, moet stopzetting van 65 mg miglustat harde capsules in combinatie met cipaglucosidase alfa worden overwogen. Beide geneesmiddelen moeten ofwel worden voortgezet of stopgezet.

Gemiste dosis

Als de miglustat-dosis wordt gemist, moet de behandeling zo snel mogelijk plaatsvinden. Als dit niet wordt gedaan, begin dan niet met de cipaglucosidase alfa-infusie. De cipaglucosidase alfa-infusie kan 1 uur nadat miglustat wordt genomen, beginnen.

Speciale populaties

Patiënten met een verslechterde nier- en leverfunctie

De veiligheid en werkzaamheid van miglustat in combinatie met cipaglucosidase alfa zijn niet geëvalueerd bij patiënten met nier- en/of leverinsufficiëntie. Bij het om de andere week toedienen wordt van een toename van miglustatblootstelling als gevolg van matige of ernstige nier- of leverinsufficiëntie niet verwacht dat het een merkbaar effect op de cipaglucosidase alfa-blootstelling zou hebben, en wordt niet verwacht dat het de werkzaamheid en veiligheid van cipaglucosidase alfa op een klinisch betekenisvolle manier zou beïnvloeden. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie.

Ouderen

Er is beperkte ervaring met het gebruik van miglustat in combinatie met cipaglucosidase alfa bij patiënten boven de 65 jaar. Er is geen dosisaanpassing vereist bij oudere patiënten.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van miglustat in combinatie met cipaglucosidase alfa bij pediatrische patiënten jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

cipaglucosidase alfa

Wijze van toediening

Miglustat is voor oraal gebruik.

Miglustat harde capsules hebben een krimpverzegeling om te voorkomen dat de capsulehulzen openen, en moeten in hun geheel worden doorgeslikt en worden ingenomen op een lege maag.

Patiënten moeten 2 uur vóór en 2 uur na inname van miglustat 65 mg harde capsules vasten (zie rubriek 5.2). Tijdens deze 4 uur durende periode van vasten mogen water, vetvrije (magere) koemelk, en thee of koffie zonder koffiemelk, suikers of zoetstoffen worden genuttigd. De patiënt mag 2 uur na inname van miglustat weer normaal eten en drinken.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Contra-indicatie voor cipaglucosidase alfa.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Bijwerkingen kunnen optreden bij het gebruik van miglustat in combinatie met cipaglucosidase alfa (zie rubriek 4.8).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met betrekking tot het gebruik van miglustat.

Voedselinteractie

Het is bekend dat miglustat een rechtstreeks effect heeft op de enzymatische functie van belangrijke disacharidases van het darmepitheel. Miglustat remt specifiek disacharidases met alfa-glycosidebindingen zoals sucrase, maltase en isomaltase. De kracht van mogelijke interacties kan onmiddellijk de vertering van sucrose, maltose en isomaltose, wat leidt tot een slechte spijsvertering, osmotische instroom van water, verhoogde fermentatie en productie van irriterende metabolieten. Patiënten moeten 2 uur vóór en 2 uur na inname van miglustat vasten.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Gebruik van anticonceptie bij vrouwen

Betrouwbare anticonceptie moet worden gebruikt door vruchtbare vrouwen tijdens de behandeling met miglustat in combinatie met cipaglucosidase alfa, en gedurende 4 weken na stopzetting van de behandeling (zie rubriek 5.3). Het geneesmiddel wordt niet aanbevolen voor vruchtbare vrouwen die geen betrouwbare anticonceptie gebruiken.

Zwangerschap

Er zijn geen klinische gegevens over het gebruik van miglustat in combinatie met cipaglucosidase alfa bij zwangere vrouwen. Miglustat passeert de placenta. Uit dieronderzoek met miglustat in combinatie met cipaglucosidase alfa alsmede met miglustat alleen is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Behandeling met miglustat in combinatie met cipaglucosidase alfa wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of miglustat en cipaglucosidase alfa in de moedermelk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3). Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat miglustat wordt afgescheiden en cipaglucosidase alfa wordt uitgescheiden in melk. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet

worden gestaakt of dat behandeling met miglustat in combinatie met cipaglucosidase alfa moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de effecten van miglustat in combinatie met cipaglucosidase alfa op de vruchtbaarheid.

Er werden geen effecten op spermaconcentratie, motiliteit of morfologie waargenomen bij 7 gezonde volwassen mannen die miglustat 100 milligram oraal tweemaal daags innamen gedurende 6 weken.

Bij mannelijke ratten werd geen effect op de spermatogenese waargenomen na toediening van miglustat in combinatie met cipaglucocidase alfa of miglustat alleen. Preklinische gegevens uit een onderzoek van ratten met gebruik van een ander miglustatproduct hebben echter aangetoond dat miglustat een negatief effect heeft op de spermaparameters (motiliteit en morfologie) en zo de vruchtbaarheid vermindert (zie rubriek 5.3).

Bij vrouwelijke ratten werd een toename in pre-implantatieverlies waargenomen met miglustat in combinatie met cipaglucosidase alfa en met miglustat alleen (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Miglustat heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst gemelde bijwerking die alleen toe te schrijven was aan miglustat 65 mg was verstopping (1,3%).

Tabel met lijst van bijwerkingen

De beoordeling van bijwerkingen was gebaseerd op informatie van proefpersonen die werden behandeld met miglustat in combinatie met cipaglucosidase alfa uit de gepoolde veiligheidsanalyse in de 3 klinische onderzoeken. De totale gemiddelde duur van de blootstelling was 28,0 maanden.

Bijwerkingen worden in tabel 1 vermeld per systeem/orgaanklasse volgens MedDRA. De overeenkomstige frequentiecategorieën zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 1: Samenvatting van bijwerkingen van met miglustat behandelde patiënten

† gemeld bij miglustat op zich

¹ Buikpijn, pijn in de bovenbuik, en pijn in de onderbuik worden gegroepeerd onder buikpijn. ² Uitslag en maculopapulaire uitslag zijn gegroepeerd onder huiduitslag.

3 Urticaria, urticaria-uitslag en urticaria factitia zijn gegroepeerd onder urticaria.

⁴ Migraine en migraine met aura zijn gegroepeerd onder migraine.

⁵ Hypertensie en verhoogde bloeddruk zijn gegroepeerd onder verhoogde bloeddruk.

⁶ Tachycardie en sinustachycardie zijn gegroepeerd onder tachycardie.

⁷ Anafylaxie, anafylactische reactie en anafylactoïde reactie zijn gegroepeerd onder anafylactische reactie. Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

Leukopenie, granulocytopenie, neutropenie, duizeligheid en paresthesie zijn waargenomen bij patiënten met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) die miglustat kregen bij een dosering van 800 mg/dag of hoger.

Behandeling

In geval van een overdosis moet onmiddellijk ondersteunende medische zorg verstrekt worden. Volledig bloedbeeld moet onder toezicht worden gehouden op daling in aantal witte cellen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Andere spijsverterings- en stofwisselingspreparaten, diverse maagdarmkanaal- en metabolismeproducten. ATC-code: A16AX06

Werkingsmechanisme

Miglustat is een farmacokinetische enzymstabilisator van cipaglucosidase alfa.

Miglustat bindt zich selectief aan cipaglucosidase alfa in het bloed tijdens de infusie. Daardoor stabiliseert het de samenstelling van cipaglucosidase alfa en beperkt dit het verlies van enzymactiviteit terwijl het in de bloedsomloop is. Deze selectieve binding tussen cipaglucosidase alfa en miglustat is tijdelijk met dissociatie die plaatsvindt in het lysosoom. Miglustat op zich heeft geen effect op glycogeenreductie.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Opfolda in een of meerdere subgroepen van de pediatrische patiënten met glycogeenstapelingsziekte type II (ziekte van Pompe) (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De absorptiesnelheid (t_max) van miglustat was ongeveer 2 tot 3 uur. Bij de klinische dosis, 260 mg, bereikte miglustat in plasma een C_max van ongeveer 3000 ng/ml en een AUC_0-∞ van ongeveer 25.000 ng u./ml.

Effect van voedsel

Er werd een significant effect van voedsel waargenomen, leidend tot een met 36% verminderde C_max en een met ongeveer 2 uur vertraagde absorptie (zie rubriek 4.2).

Metabolisme

Miglustat wordt voor het grootste deel niet gemetaboliseerd, met < 5% van een radiogelabelde dosis die werd teruggevonden als glucuroniden.

Miglustat is geen substraat van OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP of BSEP. Miglustat is een zwak substraat van P-glycoproteïne (P-gp) en een substraat van de uptake transporters OCT1 (met expressie in de lever) en OCT2 (met expressie in de nier). Aangezien miglustat grotendeels in niet-gemetaboliseerde vorm door de nieren wordt uitgescheiden, wordt niet verwacht dat OCT1-remmers in een klinisch significante interactie zullen resulteren. Er wordt niet verwacht dat OCT2-remmers een klinisch significante impact zullen hebben op de nieruitscheiding van en blootstelling aan miglustat op basis van gegevens bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis. P-glycoproteïne (P-gp)-remmers zullen naar verwachting niet resulteren in klinisch significante interactie met miglustat in de darmen gezien de nuchterheidsaanbevelingen en snelle absorptie van miglustat (t_max van 2 uur).

Miglustat is geen bekend substraat en geen bekende remmer van cytochroom P450-enzymen; derhalve zijn significante interacties onwaarschijnlijk met geneesmiddelen die substraten van cytochroom P450-enzymen zijn.

Op basis van in vitro-onderzoek van transporters is miglustat geen remmer van OAT1-, OAT3-, OCT1-, OCT2-, OATP1B1-, OATP1B3- of BSEP-transporters. Klinisch significante interacties in de darmen met P-gp- en BCRP-substraten en in de lever bij de v. portae hepatis met OCT1, OATP1B1 en OATP1B3 worden niet verwacht gezien de nuchterheidsaanbevelingen en snelle absorptie van miglustat.

Eliminatie

De terminale eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 6 uur voor miglustat. Orale klaring was ongeveer 10,5 l/u en eindfase distributievolume ongeveer 90 l.

Lineariteit

Van miglustat is dosisproportionele kinetiek aangetoond.

Speciale populaties

Geslacht, ouderen en ras/etniciteit

Op basis van analyse van gepoolde populatiefarmacokinetiek hadden geslacht, leeftijd (18 tot 74 jaar) en ras/etniciteit geen klinisch relevant effect op de blootstelling aan miglustat in combinatie met cipaglucosidase alfa.

Leverfunctiestoornis

De farmacokinetische eigenschappen van miglustat in combinatie met cipaglucosidase alfa zijn niet geëvalueerd bij patiënten met leverinsufficiëntie.

Nierfunctiestoornis

De AUC_0-24u. van miglustat nam toe met 21%, 32% en 41% bij patiënten met respectievelijk licht verminderde (creatinineklaring [CLcr] 60 tot 89 ml/minuut, geschat met de Cockcroft-Gault-formule), matige (CLcr 30 tot 59 ml/minuut) en ernstige (CLcr 15 tot 29 ml/minuut) nierinsufficiëntie, vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie. Het effect van terminale nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van miglustat is niet bekend.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij enkele en herhaalde dosering, genotoxiciteit en mutageniciteit.

Carcinomen in de dikke darm van muizen deden zich af en toe voor na orale behandeling met miglustat bij 210, 420 en 840/500 mg/kg/dag gedurende een periode van 2 jaar. Deze doses komen overeen met 8, 16 en 33/19 keer een menselijke dosis van 200 mg driemaal daags. De relevantie van deze bevindingen voor mensen die miglustat innemen, is onbekend bij de aanzienlijk lagere onderzochte doses van 195 tot 260 mg om de twee weken voor de ziekte van Pompe.

Giftigheid voor de voortplanting en ontwikkeling

In een segment I-onderzoek bij mannelijke ratten werd geen effect van miglustat in combinatie met cipaglucosidase alfa-therapie of miglustat alleen op de spermatogenese waargenomen.

Bij een ander onderzoek van een miglustatproduct bij ratten leidde miglustat oraal toegediend tot atrofie/degeneratie van de zaadbuisjes en testikels bij een blootstellingsmeervoud van 2,0 van de ‘maximum recommended human dose’ (MRHD) gebaseerd op het lichaamsoppervlak (mg/m²). Ook werden verminderde spermatogenese met gewijzigde spermamorfologie en -motiliteit en verminderde vruchtbaarheid waargenomen bij ratten bij blootstellingen van een meervoud van 0,6 op basis van het lichaamsoppervlak (mg/m²). Verminderde spermatogenese was omkeerbaar bij ratten 6 weken na intrekking van de actieve stof.

In een segment I-onderzoek naar vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten werd pre-implantatieverlies waargenomen in het vrouwelijke vruchtbaarheidsonderdeel van het onderzoek, waargenomen bij zowel miglustat als de combinatiebehandelingsgroep, en dit werd beschouwd als gerelateerd aan miglustat. Voor de combinatiebehandeling waren de marges bij de MRHD van cipaglucosidase alfa en miglustat respectievelijk het 27- en 4-voudige, gebaseerd op de blootstelling volgens de AUC plasma.

In een segment II-onderzoek naar de embryofoetale ontwikkeling werden bij zwangere ratten en hun nakomelingen geen ongewenste bevindingen waargenomen die direct in verband konden worden gebracht met cipaglucosidase alfa of miglustat.

In een onderzoek van de embryofoetale ontwikkeling bij konijnen waren maternale effecten, waaronder verminderde voedselconsumptie en toename van lichaamsgewicht, duidelijk zichtbaar voor zowel miglustat alleen als de combinatiegroep. De combinatie van cipaglucosidase alfa met miglustat (maar niet cipaglucosidase alfa zonder miglustat) resulteerde in een toename van cardiovasculaire malformaties (atretische truncus pulmonalis, ventrikelseptumdefect en gedilateerde aortaboog) bij konijnen bij respectievelijk 16-voudige en 3-voudige blootstelling aan de MRHD van cipaglucosidase alfa en miglustat, gebaseerd op een enkele dosis, of respectievelijk 112-voudig en 21-voudig, gebaseerd op cumulatieve dosering. Het is echter niet mogelijk om uit te sluiten dat de embryofoetale ongewenste voorvallen bij de konijnen hadden kunnen plaatsvinden na eenmalige blootstelling aan de combinatie. Er kon geen ‘no observed adverse effect level’ (NOAEL) worden vastgesteld voor de combinatiegroep, aangezien er slechts één combinatiedosis was getest.

In een segment III-onderzoek van de pre- en postnatale ontwikkeling van ratten werden geen ongewenste maternale of postnatale ontwikkelingseffecten waargenomen die direct werden toegeschreven aan cipaglucosidase alfa of miglustat. Evaluatie van de melk van ratten uit de combinatiebehandelingsgroep gaf afscheiding van miglustat en uitscheiding van cipaglucosidase alfa in rattenmelk te zien. 2,5 uur na dosering bedroeg de verhouding tussen de blootstelling aan cipaglucosidase alfa in rattenmelk en plasma 0,038.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Capsule-inhoud

Voorverstijfseld zetmeel (maïs)

Magnesiumstearaat (E470b)

Microkristallijne cellulose (E460i)

Sucralose (E955)

Colloïdaal siliciumdioxide

Capsulehuls

Gelatine

Titaniumdioxide (E171)

IJzeroxide zwart (E172)

Eetbare drukinkt

IJzeroxide zwart (E172)

Kaliumhydroxide (E525)

Propyleenglycol (E1520)

Schellak (E904)

Geconcentreerde ammoniaoplossing (E527)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

40 ml fles van polyethyleen met een hoge dichtheid (HDPE) met 33 mm witte kindveilige dop en label. Flesopening is verzegeld met een inductieverzegelde folie.

Flessen van 4 en 24 capsules.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Amicus Therapeutics Europe Limited

Block 1, Blanchardstown Corporate Park

Ballycoolin Road

Blanchardstown, Dublin

D15 AKK1, Ierland

e-mail: info@amicusrx.co.uk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/23/1737/001

EU/1/23/1737/002

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 juni 2023

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.