Carglumaatzuur Waymade 200 mg – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Carglumaatzuur Waymade 200 mg dispergeerbare tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 200 mg carglumaatzuur. Hulpstof met bekend effect:

Elke tablet bevat maximaal 3 mg natrium (zie rubriek 4.4). Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Dispergeerbare tabletten.

De tabletten zijn witte tot gebroken witte, langwerpige, dispergeerbare tabletten, 18 mm x 6 mm, met drie breukstrepen aan beide zijden en de inscriptie 'N' aan één zijde.

De tablet kan in gelijke dosissen worden verdeeld.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Carglumaatzuur Waymade 200 mg dispergeerbare tabletten is geïndiceerd voor gebruik bij:

• hyperammoniëmie ten gevolge van primaire N-acetylglutamaat synthasedeficiëntie.
• hyperammoniëmie ten gevolge van isovaleriaanacidemie
• hyperammoniëmie ten gevolge van methylmalonzuuracidemie
• hyperammoniëmie ten gevolge van propionacidemie.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De Carglumaatzuur Waymade 200 mg dispergeerbare tabletten behandeling moet toegediend worden onder toezicht van een arts ervaren in het behandelen van metabole aandoeningen.

Dosering

• Voor N-acetylglutamaat synthasedeficiëntie:

Gebaseerd op klinisch onderzoek mag de behandeling vanaf de eerste levensdag worden gestart. De aanvankelijke dagelijkse dosis moet 100 mg/kg tot 250 mg/kg indien nodig bedragen.

Daarna moet de behandeling individueel aangepast worden om een normaal ammonia plasmagehalte te waarborgen (zie rubriek 4.4).

Op lange termijn, is het niet altijd noodzakelijk de dosis te verhogen in functie van het lichaamsgewicht, voor zover er een aangepaste metabole controle wordt bereikt; dagelijkse doses gaan van 10 mg/kg tot 100 mg/kg.

Gevoeligheidstest voor Carglumaatzuur

Het is aanbevolen de individuele gevoeligheid van carglumaatzuur te testen alvorens een langdurige behandeling te beginnen. Bijvoorbeeld:

• Voor een comateus kind, begin met een dosis van 100 tot 250 mg/kg/dag en meet de concentratie van het ammoniaplasma, minstens voor elke toediening; deze moet binnen enkele uren na het toedienen van Carglumaatzuur Waymade 200 mg dispergeerbare tabletten genormaliseerd zijn.
• Voor een patiënt met matige hyperammoniëmie, geef een testdosis van 100 tot 200 mg/kg/dag gedurende 3 dagen met een constante inname van proteïnen en herhaaldelijke metingen van de concentratie ammoniaplasma (voor en 1 uur na een maaltijd); pas de dosis aan om de gehalten ammoniaplasma normaal te houden.
• Voor isovaleriaanacidemie, methylmalonzuuracidemie en propionacidemie:

Starten met de behandeling bij hyperammoniëmie in patiënten met organische acidemie. De dagelijkse begindosis is 100 mg/kg, tot maximaal 250 mg/kg indien nodig.

Daarna moet de dosering individueel worden aangepast om normale ammoniaplasmagehalten in stand te houden (zie rubriek 4.4).

Nierfunctiestoornis:

Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van Carglumaatzuur Waymade 200 mg dispergeerbare tabletten aan patiënten met een verminderde nierfunctie.

Aanpassing van de dosering is vereist volgens GFR.

• Patiënten met een matige nierfunctiestoornis (GFR 30-59 ml/min)

  • De aanbevolen initiële dosis is 50 mg/kg/dag tot 125 mg/kg/dag voor patiënten met hyperammoniëmie als gevolg van NAGS-deficiëntie of organische acidemie;
  • Bij langdurig gebruik ligt de dagelijkse dosis tussen 5 mg/kg/dag en 50 mg/kg/dag en dient deze op individuele basis te worden aangepast om de normale ammoniaplasmaspiegels te handhaven.

• Patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (GFR ≤ 29 ml/min)

  • De aanbevolen initiële dosis is 15 mg/kg/dag tot 40 mg/kg/dag voor patiënten met hyperammoniëmie als gevolg van NAGS-deficiëntie of organische acidemie;
  • Bij langdurig gebruik ligt de dagelijkse dosis tussen 2 mg/kg/dag en 20 mg/kg/dag en dient deze op individuele basis te worden aangepast om de normale ammoniaplasmaspiegels te handhaven.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van carglumaatzuur voor de behandeling van pediatrische patiënten

(geboorte tot een leeftijd van 17 jaar) met acute of chronische hyperammoniëmie als gevolg van

NAGS-deficiëntie en acute hyperammoniëmie als gevolg van IVA, PA of MMA zijn vastgesteld, en op basis van deze gegevens worden aanpassingen in dosering bij zuigelingen niet noodzakelijk geacht.

Wijze van toediening:

Dit geneesmiddel is UITSLUITEND bedoeld voor oraal gebruik (inname via de mond of via een nasogastrische sonde, indien nodig met behulp van een injectiespuit).

Gebaseerd op farmacokinetische gegevens en klinische ervaring, is het aanbevolen de totale dagelijkse dosis in twee tot vier dosissen te verdelen en in te nemen voor maaltijden of voedingen. Door de tabletten te breken, verkrijgt men doorgaans de vereiste, aangepaste posologie. Soms kan het gebruik van één vierde van een tablet nuttig zijn om de door de arts voorgeschreven posologie aan te passen.

De tabletten moeten in minimum 5-10 ml water worden opgelost en onmiddellijk worden ingenomen of door een snelle druk met een injectiespuit in het nasogastrisch kanaal worden toegediend.

De suspensie heeft een licht zurige smaak.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Het geven van borstvoeding tijdens het gebruik van carglumaatzuur is gecontra-indiceerd (zie rubriek

4.6 en 5.3).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Therapeutische monitoring

De plasmagehalten van ammonia en aminozuren dienen binnen normale grenzen gehouden te worden. Aangezien er weinig gegevens inzake de veiligheid van carglumaatzuur beschikbaar zijn, is een systematische controle van lever-, nier-, hartfuncties en hematologische parameters ten strengste aanbevolen.

Voedingsmanagement

Eiwitarme voeding en een aanvulling van arginine kunnen aangewezen zijn in geval van lage eiwittolerantie.

Gebruik bij patiënten met een nierfunctiestoornis

De dosis Carglumaatzuur Waymade 200 mg dispergeerbare tabletten moet worden verlaagd bij patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2)

Dit geneesmiddel bevat tot 3 mg natrium per tablet, overeenkomend met 0,15% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname voor natrium.

De maximale dagelijkse dosis van dit product komt overeen met 20% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname voor natrium.

Carglumaatzuur Waymade 200 mg dispergeerbare tabletten worden als natriumrijk beschouwd. Hier moet met name rekening mee worden gehouden bij mensen met een zoutarm dieet.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn voor carglumaatzuur geen klinische gegevens voorhanden over gebruik tijdens de zwangerschap.

Experimenteel onderzoek bij dieren wijst minimale ontwikkelingstoxiciteit uit (zie rubriek 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.

Borstvoeding

Hoewel niet bekend is of carglumaatzuur wordt uitgescheiden in borstvoeding, is het aangetroffen in de melk van zogende ratten (zie rubriek 5.3). Daarom is het geven van borstvoeding tijdens het gebruik van carglumaatzuur gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens bij de mens beschikbaar over het effect van carglumaatzuur op de vruchtbaarheid. Bij ratten zijn geen nadelige effecten waargenomen op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid bij behandeling met carglumaatzuur (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Gemelde nadelige reacties worden hieronder vermeld, zowel op systeemorgaanklasse als op frequentie. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100 tot <1/10) soms (≥1/1.000 tot <1/100), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

• Bijwerkingen bij N-acetylglutamaat synthasedeficiëntie

• Bijwerkingen bij organische acidemie

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Bij één patiënt, behandeld met carglumaatzuur, waarbij de dosis verhoogd werd tot 750 mg/kg/dag, traden intoxicatiesymptomen op, hetgeen beschouwd kan worden als een sympathicomimetische reactie: tachycardie, overvloedig zweten, verhoogde bronchiale secreties, verhoogde lichaamstemperatuur en rusteloosheid. Deze symptomen verdwenen na een dosisvermindering.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie : Aminozuren en derivaten; ATC code: A16AA05 Werkingsmechanisme

Carglumaatzuur is een analoge structuur van N-acetylglutamaat, welke de natuurlijke activator is van carbamoylfosfaat synthetase, het eerste enzym van de ureumcyclus.

Het werd aangetoond dat carglumaatzuur in vitro levercarbamoylfosfaat synthetase activeert. Ondanks een lagere affiniteit van carbamoylfosfaat synthetase voor carglumaatzuur dan voor N- acetylglutamaat, bleek carglumaatzuur in vivo toch carbamoylfosfaat synthetase te stimuleren en veel efficiënter te zijn dan N- acetylglutamaat voor de bescherming tegen ammonia-intoxicatie bij ratten.

Dit kan uitgelegd door de volgende observaties:

1. i) Het mitochondrionmembraan is beter doordringbaar voor carglumaatzuur dan voor N- acetylglutamaat.
2. ii) Carglumaatzuur is meer bestendig dan N-acetylglutamaat tegen hydrolyse door amino-acylase, aanwezig in de cytosol.

Farmacodynamische effecten

Andere studies werden op ratten uitgevoerd onder andere experimentele condities waardoor de aanwezigheid van ammonia verhoogd werd (verhongering, proteïnevrij dieet of dieet met hoog proteïnegehalte). Hieruit bleek dat carglumaatzuur de gehalten van bloedammonia deed dalen en de ureumgehalten in het bloed en de urine deed stijgen, terwijl de inhoud van de lever aan carbamoylfosfaat synthetase activatoren aanzienlijk steeg.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Bij patiënten met N-acetylglutamaat synthetasedeficiëntie, bleek dat carglumaatzuur een snelle normalisatie van de plasma ammoniaspiegels met zich meebracht, gewoonlijk in minder dan 24 uur. Als de behandeling begonnen werd vóór een permanente hersenschade, bleken de patiënten een normale groeicursus en psychomotorische ontwikkeling te hebben.

Bij patiënten met organische acidemie (pasgeborenen en niet-pasgeborenen) veroorzaakt de behandeling met carglumaatzuur een snelle daling van het ammoniaplasmagehalte waardoor het risico van neurologische complicaties afnam.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van carglumaatzuur werd bestudeerd bij gezonde mannelijke vrijwilligers die zowel radiogelabeld als niet-gelabeld product hebben gebruikt.

Absorptie

Na een enkele orale dosis van 100 mg/kg lichaamsgewicht wordt naar schatting 30% van het carglumaatzuur geabsorbeerd. Op dat dosisniveau bereikte de plasmaconcentratie de piek op 2,6 μg/ml (mediaan; bereik 1,8-4,8) bij 12 vrijwilligers die Carglumaatzuur Waymade 200 mg dispergeerbare tabletten kregen toegediend na 3 uur (mediaan; bereik 2-4).

Distributie

De plasma-eliminatiecurve van carglumaatzuur is bifasisch met een snelle fase gedurende de eerste 12 uur na toediening gevolgd door een trage fase (terminale halfwaardetijd tot maximaal 28 uur).

Diffusie in erytrocyten bestaat niet. Proteïnebinding werd niet bepaald.

Metabolisme

Een proportie van carglumaatzuur wordt gemetaboliseerd. Er wordt gesuggereerd dat afhankelijk van hun activiteit, de bacteriële darmflora kunnen bijdragen tot het initiëren van het degradatieproces, hetgeen leidt tot een variabele mate van metabolisme van de molecuul. Eén metaboliet die is geïdentificeerd in de faeces is glutaminezuur. Metabolieten zijn te vinden in plasma met een piek na 36-48 uur en een zeer trage afname (halfwaardetijd ongeveer 100 uur).

Het eindproduct van carglumaatzuurmetabolisme is kooldioxide dat wordt geëlimineerd via de longen.

Eliminatie

Na een enkele orale dosis van 100 mg/kg lichaamsgewicht, wordt 9% van de dosis onveranderd uitgescheiden in de urine en maximaal 60% in de faeces.

Plasmagehaltes van carglumaatzuur werden bij patiënten van alle leeftijdscategorieën, gaande van pasgeborenen tot adolescenten, behandeld met verschillende dagelijkse dosissen (7 – 122 mg/kg/dag), gemeten. Hun gehalte was consequent met deze gemeten bij gezonde volwassenen, zelfs bij de groep van de pasgeborenen. Wat ook de dagelijkse dosis was, in 15 uren daalden ze langzaam tot gehaltes rond de 100 ng/ml.

Speciale populaties Patiënten met een nierfunctiestoornis De farmacokinetiek van carglumaatzuur bij patiënten met een nierfunctiestoornis werd vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie na orale toediening van één enkele dosis carglumaatzuur 40 mg/kg of 80 mg/kg. De Cmax en AUC0-T van carglumaatzuur worden in de onderstaande tabel samengevat. De geometrisch gemiddelde verhouding (90%-BI) van AUC0-T bij patiënten met een lichte, matige en ernstige nierfunctiestoornis ten opzichte van gematchte controlepatiënten met een normale nierfunctie was respectievelijk ongeveer 1,8 (1,34; 2,47), 2,8 (2,17; 3,65) en 6,9 (4,79; 9,96). De renale klaring (CLr) daalde respectievelijk 0,79-, 0,53- en 0,15-voudig bij patiënten met een lichte, matige en ernstige nierfunctiestoornis in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie. Er wordt van

uitgegaan dat de farmacokinetische veranderingen van carglumaatzuur, gepaard gaande met een verminderde nierfunctie, klinisch relevant zijn, en dat aanpassing van de dosering gerechtvaardigd zou zijn bij patiënten met een matige en ernstige nierfunctiestoornis [zie Dosering en wijze van toediening (4.2)].

Gemiddelde (± SD) Cmax en AUC0-T van carglumaatzuur na toediening van één enkele orale dosis carglumaatzuur 80 mg/kg of 40 mg/kg bij patiënten met een nierfunctiestoornis en gematchte controlepatiënten met een normale nierfunctie

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Farmacologische studies inzake veiligheid toonden aan dat carglumaatzuur, oraal toegediend aan dosissen van 250, 500, 1000 mg/kg geen statistisch significant effect hadden op de ademhaling, centraal zenuwstelsel en het cardiovasculair systeem.

Carglumaatzuur toonde geen significante mutagene activiteit in een batterij genotoxiciteitstesten uitgevoerd in vitro (Ames test, menselijke lymfocyt metafase analyse) en in vivo (micronucleus test bij de rat).

Een enkele dosis van carglumaatzuur tot 2800 mg/kg oraal en 239 mg/kg intraveneus veroorzaakte geen enkel geval van sterfte of abnormale klinische symptomen bij de volwassen rat. Bij pasgeboren ratten die dagelijks carglumaatzuur door orale sondevoeding gedurende 18 dagen toegediend kregen, zowel als bij jonge ratten die dagelijks carglumaatzuur gedurende 26 weken toegediend kregen, werd het No Observed Effect Level (NOEL) vastgesteld op 500 mg/kg/dag en het No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) op 1000 mg/kg/dag.

Er zijn geen bijwerkingen opgemerkt op de vruchtbaarheid van mannen en vrouwen. Bij ratten en konijnen zijn geen aanwijzingen gezien van embryotoxiciteit, foetotoxiciteit en teratogeniciteit tot maternotoxische doses die leiden tot een blootstelling van vijftig keer in vergelijking met mensen bij ratten en zeven keer bij konijnen. Carglumaatzuur wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten en hoewel de ontwikkelingsparameters niet werden beïnvloed, was er enige invloed op het lichaamsgewicht / de gewichtstoename bij pups die werden gezoogd door vrouwtjes behandeld met 500 mg/kg/dag en een hoger sterftecijfer van pups van vrouwtjes behandeld met 2000 mg/kg/dag, een dosis die maternotoxiciteit veroorzaakte. De systemische blootstellingen van de moeders na 500 en 2000 mg/kg/dag waren vijfentwintig keer en zeventig keer de verwachte menselijke blootstelling.

Studies inzake de carcinogeniteit met carglumaatzuur werden niet uitgevoerd.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Microkristallijn cellulose

natriumcroscarmellose natriumlaurilsulfaat silica watervrij colloïdaal natriumstearylfumaraat

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

Fles

3 jaar

Na de eerste opening van de tablettenverpakking: 1 maanden Blisterverpakking

3 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Fles

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Na de eerste opening van de tablettenverpakking: Niet in de koelkast of de vriezer bewaren. Houd de verpakking goed gesloten om vocht te vermijden.

Blisterverpakking

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Fles

5, 15 of 60 tabletten in een container van polyethyleen met hoge dichtheid met een dop die moeilijk te openen is voor kinderen van polypropyleen met een voering en een droogmiddel.

Blisterverpakking

5, 15 of 60 tabletten in een Alu/Alu blisterverpakking.

Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Waymade B.V. Herikerbergweg 88, 1101 CM Amsterdam, Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 131152

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 december 2023

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2: 29 augustus 2024