Cuprior – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Cuprior 150 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat triëntine-tetrahydrochloride, overeenkomend met 150 mg triëntine.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet (tablet)

Gele, langwerpige, filmomhulde tablet van 16 mm x 8 mm met aan elke zijde een breuklijn.

De tablet kan worden verdeeld in gelijke doses.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Cuprior is geïndiceerd voor de behandeling van de ziekte van Wilson bij volwassenen, adolescenten en kinderen van ≥ 5 jaar die intolerant zijn voor therapie met D-penicillamine.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling mag alleen worden gestart door specialisten die ervaring hebben met de behandeling van de ziekte van Wilson.

Dosering

De aanvangsdosis komt doorgaans overeen met de laagste dosis in het bereik en die dosis dient vervolgens op basis van de klinische respons van de patiënt te worden aangepast (zie rubriek 4.4).

Volwassenen

De aanbevolen dosis is tussen 450 mg en 975 mg (3 tot 6 en een halve filmomhulde tablet) per dag in 2 tot 4 verdeelde doses.

Pediatrische patiënten

De aanvangsdosis bij pediatrische patiënten is lager dan voor volwassenen, hangt af van de leeftijd en kan worden berekend op basis van het lichaamsgewicht. De dosis dient vervolgens op basis van de klinische respons van het kind te worden aangepast (zie rubriek 4.4).

Kinderen en adolescenten (≥ 5 jaar tot 18 jaar)

De dosis is doorgaans tussen 225 mg en 600 mg per dag (anderhalve tot 4 filmomhulde tabletten) in 2 tot 4 verdeelde doses.

Kinderen van < 5 jaar oud

De veiligheid en werkzaamheid van triëntine bij kinderen in de leeftijd van < 5 jaar zijn nog niet vastgesteld.

De farmaceutische vorm is niet geschikt voor toediening aan kinderen van < 5 jaar.

De aanbevolen doses van Cuprior worden uitgedrukt als mg triëntinebasis (d.w.z. niet in mg van het triëntine-tetrahydrochloridezout).

Bijzondere populaties

Ouderen

Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk bij oudere patiënten.

Nierinsufficiëntie

Er is beperkte informatie bij patiënten met nierinsufficiëntie. Er is geen specifieke dosisaanpassing noodzakelijk bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).

Wijze van toediening

Cuprior is bedoeld voor oraal gebruik. De filmomhulde tabletten dienen met water te worden doorgeslikt. De filmomhulde tablet met breuklijn kan indien nodig in twee gelijke helften worden verdeeld om een preciezere dosis te verkrijgen of de toediening te vergemakkelijken.

Het is belangrijk dat Cuprior wordt ingenomen op een lege maag, ten minste één uur vóór of twee uur na de maaltijd en met ten minste één uur ertussen bij inname van een ander geneesmiddel, voedsel of melk (zie rubriek 4.5).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Wanneer een patiënt van een andere triëntineformulering wordt overgezet, is voorzichtigheid geboden omdat in triëntinebasis uitgedrukte doses mogelijk niet gelijkwaardig zijn (zie rubriek 4.2).

Triëntine is een chelerend middel waarvan is geconstateerd dat het de ijzerconcentratie in het serum verlaagt. In geval van ijzerdeficiëntie-anemie kunnen ijzersupplementen nodig zijn en dienen deze op een ander moment te worden ingenomen (zie rubriek 4.5).

De combinatie van triëntine met zink wordt niet aanbevolen. Er zijn slechts beperkte gegevens over gelijktijdig gebruik beschikbaar en er kunnen geen dosisaanbevelingen worden gedaan.

Bij patiënten die eerder met D-penicillamine zijn behandeld, zijn lupus-achtige reacties gemeld tijdens daaropvolgende behandeling met triëntine, maar het is niet mogelijk om te bepalen of er een oorzakelijk verband met triëntine bestaat.

Controle

Patiënten die Cuprior krijgen, dienen onder regelmatig medisch toezicht te blijven en te worden gecontroleerd op juiste regulering van symptomen en koperconcentraties teneinde de dosis te optimaliseren (zie rubriek 4.2).

Het doel van onderhoudsbehandeling is om de concentratie vrij koper in het serum binnen aanvaardbare grenzen te houden. De meest betrouwbare indicator voor het controleren van de therapie is de bepaling van vrij koper in serum, wat wordt berekend aan de hand van het verschil tussen het totale koper en het aan ceruloplasmine gebonden koper (de normale concentratie vrij koper in het serum is doorgaans 100 tot 150 microgram/l).

De meting van koperuitscheiding in de urine kan tijdens de therapie worden uitgevoerd. Aangezien chelatietherapie tot een toename van de koperconcentratie in de urine leidt, zal dit (mogelijk) geen juiste afspiegeling geven van de overmatige koperbelasting van het lichaam, maar kan dit nuttig zijn om de therapietrouw te bepalen.

Aan het begin van chelatietherapie kan verergering van klinische symptomen (inclusief neurologische verslechtering) optreden door een overmaat aan vrij koper in het serum tijdens de initiële respons op de behandeling. Er is nauwlettende controle vereist om de dosis te optimaliseren of indien nodig de behandeling aan te passen.

Bijzondere populaties

Overbehandeling brengt het risico op koperdeficiëntie met zich mee. Er dient controle op manifestaties van overbehandeling te worden uitgevoerd, met name wanneer de koperbehoefte kan veranderen, zoals tijdens zwangerschap (zie rubriek 4.6) en bij kinderen, bij wie passende regulering van de koperconcentratie vereist is om goede groei en geestelijke ontwikkeling te verzekeren.

Patiënten met nierinsufficiëntie die triëntine krijgen, dienen onder regelmatig medisch toezicht te blijven om symptomen en koperconcentraties goed onder controle te houden. Nauwlettende controle van de nierfunctie wordt ook aanbevolen bij deze patiënten (zie rubriek 4.2).

Natrium

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.

Er is geconstateerd dat triëntine de serumconcentratie verlaagt van ijzer (mogelijk door het verminderen van de absorptie hiervan) en daarom kunnen ijzersupplementen nodig zijn. Aangezien ijzer en triëntine elkaars absorptie kunnen remmen, dienen ijzersupplementen te worden ingenomen nadat vanaf de toediening van triëntine ten minste twee uur zijn verstreken.

Aangezien triëntine na orale inname slecht wordt geabsorbeerd en het voornaamste werkingsmechanisme systemische blootstelling vereist (zie rubriek 5.1), is het belangrijk dat de filmomhulde tabletten worden ingenomen op een lege maag, ten minste één uur vóór of twee uur na de maaltijd en met ten minste één uur ertussen bij inname van een ander geneesmiddel, voedsel of melk (zie rubriek 4.2). Dit maximaliseert de absorptie van triëntine en vermindert de kans dat het geneesmiddel zich aan metalen in het maag-darmkanaal bindt. Omdat er echter geen voedselinteractie-studies zijn uitgevoerd, is de omvang van het voedseleffect op systemische blootstelling aan triëntine onbekend.

Hoewel er geen aanwijzingen zijn dat calcium- of magnesium-antacida de werkzaamheid van triëntine veranderen, is het aan te bevelen om de toediening hiervan te scheiden.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van triëntine bij zwangere vrouwen.

Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken, wat waarschijnlijk het gevolg was van door triëntine geïnduceerde koperdeficiëntie (zie rubriek 5.3).

Cuprior mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt na zorgvuldige afweging van de voordelen tegen de risico's van behandeling bij de individuele patiënt. Factoren die niet mogen worden vergeten zijn de risico's in verband met de ziekte zelf, het risico van de alternatieve behandelingen die beschikbaar zijn en de mogelijke teratogene effecten van triëntine (zie rubriek 5.3).

Aangezien koper voor goede groei en geestelijke ontwikkeling vereist is, kunnen dosisaanpassingen nodig zijn om te verzekeren dat de foetus niet koperdeficiënt wordt en is nauwlettende controle van de patiënt essentieel (zie rubriek 4.4).

De zwangerschap dient nauwlettend te worden gecontroleerd om mogelijke afwijkingen bij de foetus vast te stellen en om de koperconcentratie in het serum van de moeder gedurende de gehele zwangerschap te beoordelen. De gebruikte dosis triëntine dient te worden aangepast om de koperconcentratie in het serum binnen het normale bereik te houden.

Bij baby's van moeders die met triëntine worden behandeld, dient indien van toepassing de koperconcentratie in het serum te worden gecontroleerd.

Borstvoeding

Het is niet bekend of triëntine in de moedermelk wordt uitgescheiden. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat moet worden afgezien van de behandeling met Cuprior moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Het is onbekend of triëntine een effect heeft op de vruchtbaarheid bij de mens.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Cuprior heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst gemelde bijwerking van triëntine is misselijkheid. Tijdens de behandeling kunnen ernstige ijzerdeficiëntie-anemie en ernstige colitis optreden.

Tabel met de lijst van bijwerkingen

Bij het gebruik van triëntine voor de ziekte van Wilson zijn de volgende bijwerkingen gemeld. De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er zijn occasionele gevallen van overdosering van triëntine gemeld. In gevallen tot 20 g triëntinebasis werden geen duidelijke ongewenste effecten gemeld. Een hoge overdosering van 40 g triëntinebasis leidde tot zelflimiterende duizeligheid en braken zonder melding van andere klinische restverschijnselen of belangrijke biochemische afwijkingen.

Er is geen antidotum voor acute overdosering van triëntine.

Chronische overbehandeling kan leiden tot koperdeficiëntie en reversibele sideroblastische anemie. Er kan op overbehandeling en overmatige koperverwijdering worden gecontroleerd aan de hand van waarden voor koperuitscheiding in urine en voor niet aan ceruloplasmine gebonden koper. Er is nauwlettende controle vereist om de dosis te optimaliseren of de behandeling indien nodig aan te passen (zie rubriek 4.4).

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Overige producten voor spijsverteringskanaal en metabolisme, diverse producten voor spijsverteringskanaal en metabolisme, ATC-code: A16AX12.

Werkingsmechanisme

Triëntine is een koperchelerend middel waarvan het voornaamste werkingsmechanisme berust op het uit het lichaam verwijderen van geabsorbeerd koper door een stabiel complex te vormen dat daarna via uitscheiding in de urine wordt verwijderd. Triëntine kan ook koper in het darmkanaal cheleren en zo de koperabsorptie remmen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De absorptie van triëntine na orale toediening is laag en variabel bij patiënten met de ziekte van Wilson. Het farmacokinetische profiel van Cuprior is na een enkelvoudige orale dosis van 450 mg, 600 mg en 750 mg triëntine geëvalueerd bij gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen. De plasmaconcentratie van triëntine steeg na toediening snel, waarbij de mediane piekconcentratie na 1,25 tot 2 uur werd bereikt. De plasmaconcentratie van triëntine daalde daarna multifasisch, aanvankelijk snel, gevolgd door een langzamere eliminatiefase. De algehele farmacokinetische profielen waren tussen mannen en vrouwen vergelijkbaar, hoewel mannen hogere concentraties triëntine hadden.

Distributie

Er is weinig bekend over de distributie van triëntine in organen en weefsels.

Biotransformatie

Triëntine wordt geacetyleerd tot twee hoofdmetabolieten, N(1)-acetyltri-ethyleentetramine (MAT) en N(1),N(10)-diacetyltri-ethyleentetramine (DAT). MAT kan ook bijdragen aan de algehele klinische activiteit van Cuprior, maar de bijdrage van MAT aan het totale effect van Cuprior op koperconcentraties moet nog worden bepaald.

Eliminatie

Triëntine en metabolieten hiervan worden snel in de urine uitgescheiden, hoewel na 20 uur nog steeds lage concentraties triëntine in het plasma kunnen worden vastgesteld. Niet-geabsorbeerd triëntine wordt via uitscheiding in de feces verwijderd.

Lineariteit/non-lineariteit

Plasmablootstellingen bij mensen hebben een lineair verband met orale doses triëntine laten zien.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Preklinische gegevens die over triëntine zijn verkregen, hebben bijwerkingen laten zien die niet werden waargenomen in klinische onderzoeken. Bij dieren zijn bij soortgelijke blootstellingsniveaus als de klinische blootstellingsniveaus echter wel bijwerkingen waargenomen. Het betreft de volgende bijwerkingen die relevant zouden kunnen zijn voor klinische doeleinden:

Toxiciteit bij herhaalde doses

Toen triëntine in drinkwater bij muizen werd toegediend, werden verhoogde frequenties van ontsteking van het longinterstitium en periportale vet-infiltratie van de lever waargenomen. In de milt van mannetjesdieren werd hematopoëtische celproliferatie waargenomen. Bij mannetjesdieren was het nier- en lichaamsgewicht verminderd, evenals de incidentie van renale cytoplasmische vacuolisatie. De NOAEL werd vastgesteld op ongeveer 92 mg/kg/dag voor mannetjesdieren en 99 mg/kg/dag voor vrouwtjesdieren. Bij ratten die gedurende 26 weken orale triëntinedoses tot 600 mg/kg/dag kregen toegediend, onthulde histopathologie een dosisgerelateerde incidentie en ernst van focale chronische interstitiële pneumonitis die gepaard ging met fibrose van de alveolaire wand. De microscopische veranderingen in de long werden indicatief geacht voor een aanhoudende ontstekingsreactie of een aanhoudend toxisch effect op alveolaire cellen. Rekening houdend met het feit dat triëntine irriterende eigenschappen heeft, werd ingeschat dat de waargenomen chronische interstitiële pneumonitis te verklaren was door een cytotoxisch effect van triëntine na ophoping in bronchiolaire epitheelcellen en alveolaire pneumocyten. Deze bevindingen waren niet reversibel. De NOAEL voor ratten werd voor vrouwtjesdieren geacht 50 mg/kg/dag te zijn, terwijl voor mannetjesdieren geen NOAEL werd vastgesteld.

Honden die orale doses triëntine tot 300 mg/kg/dag kregen, vertoonden neurologische en/of musculoskeletale klinische symptomen (afwijkend lopen, ataxie, zwakke ledematen, lichaamstremoren) in toxiciteitsstudies met herhaalde doses, wat werd toegeschreven aan de koperdepletie-activiteit van triëntine. De NOAEL werd vastgesteld op 50 mg/kg/dag, wat resulteerde in veiligheidsmarges van ongeveer 4 bij mannetjesdieren en 17 bij vrouwtjesdieren (richting therapeutische blootstellingen bij de mens).

Genotoxiciteit

Over het geheel genomen heeft triëntine positieve effecten laten zien in in-vitro-genotoxiciteitsstudies, inclusief de Ames-test en genotoxiciteitstests in cellen van zoogdieren. In vivo was triëntine echter negatief in de micronucleustest bij de muis.

Reproductieve en ontwikkelingstoxiciteit

Toen knaagdieren gedurende de gehele dracht een dieet dat triëntine bevatte, werd gevoerd, vertoonde de frequentie van resorpties en de frequentie van afwijkende foetussen aan het einde van de dracht een dosisgerelateerde toename. Deze effecten zijn mogelijk het gevolg van door triëntine geïnduceerde koper- en zinkdeficiëntie.

Lokale tolerantie

Op basis van in-silico-gegevens wordt voorspeld dat triëntine irriterende en sensibiliserende eigenschappen heeft. Bij maximalisatietests met cavia's zijn positieve resultaten voor sensibiliseringspotentieel gemeld.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Mannitol

Watervrije colloïdale silica

Glyceroldibehenaat

Filmomhulling tablet

Polyvinylalcohol

Talk

Titaniumdioxide (E171)

Glycerolmonocaprylocapraat (type I)

IJzeroxide geel (E172)

Sodiumlaurisulfaat

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

oPA/Alu/PVC//Alu-blisters. Elke blister bevat 8 filmomhulde tabletten. Verpakkingsgrootte: 72 of 96 filmomhulde tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Orphalan

226 Boulevard Voltaire

75011 Parijs

Frankrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/17/1199/001 72 filmomhulde tabletten

EU/1/17/1199/002 96 filmomhulde tabletten

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 5 september 2017

Datum van laatste verlenging: 17 augustus 2022

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.