Galafold – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Galafold 123 mg harde capsules

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke capsule bevat migalastathydrochloride equivalent aan 123 mg migalastat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule.

Harde capsule maat 2 (6,4 x 18,0 mm) met een ondoorzichtige blauwe dop en een ondoorzichtig lichaam met in het zwart de opdruk „A1001” die wit tot lichtbruin poeder bevat.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Galafold is geïndiceerd voor langdurige behandeling van volwassenen en jongeren van 12 jaar en ouder met een bevestigde diagnose van de ziekte van Fabry (α-galactosidase A-deficiëntie), die een behandelbare mutatie (zie de tabellen in rubriek 5.1) hebben.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Behandeling met Galafold dient te worden ingesteld en gecontroleerd door specialisten met ervaring in de diagnosestelling en behandeling van de ziekte van Fabry. Galafold is niet bedoeld voor gelijktijdig gebruik met enzymvervangende therapie (zie rubriek 4.4).

Dosering

Het aanbevolen doseringsschema is 123 mg migalastat (1 capsule) eenmaal om de andere dag op hetzelfde tijdstip van de dag.

Gemiste dosis

Galafold mag niet op 2 opeenvolgende dagen worden ingenomen. Als een dosis op een dag helemaal niet is ingenomen, dient de patiënt de gemiste dosis Galafold alleen te nemen als het binnen 12 uur na de normale tijd waarop de dosis wordt genomen is. Als er meer dan 12 uur is verstreken, moet de patiënt Galafold hervatten op de volgende geplande toedieningsdag en -tijd volgens het ‘om de andere dag’-toedieningsschema.

Bijzondere populaties

Ouderen

Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van de leeftijd (zie rubriek 5.2).

Verminderde nierfunctie

Galafold wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met de ziekte van Fabry die een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) hebben van minder dan 30 ml/min/1,73 m² (zie rubriek 5.2).

Verminderde leverfunctie

Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

Jongeren van ≥ 12 tot < 18 jaar met een gewicht van ≥ 45 kg

123 mg migalastat (1 capsule) eenmaal om de andere dag op hetzelfde tijdstip van de dag (zie rubriek 5.2)

Kinderen < 12 jaar

De veiligheid en werkzaamheid van Galafold bij kinderen jonger dan 12 jaar is niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Voor oraal gebruik.

De blootstelling aan Galafold is ongeveer 40% lager bij inname met voedsel en 60% bij inname met koffie (zie rubriek 4.5 en 5.2). Voedsel en cafeïne mogen minimaal 2 uur voor en 2 uur na het innemen van Galafold niet worden geconsumeerd, om minimaal 4 uur lang te vasten (zie rubriek 4.5).

Water (gewoon, gearomatiseerd, gezoet), vruchtensappen zonder pulp, en cafeïnevrije koolzuurhoudende dranken, kunnen tijdens de vastenperiode van 4 uur worden gedronken.

Galafold dient om de andere dag op hetzelfde tijdstip van de dag te worden ingenomen, om zeker te zijn van optimale voordelen voor de patiënt.

De capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt. De capsules mogen niet in stukken worden verdeeld, fijngemaakt of gekauwd.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Het is raadzaam om periodiek (om de 6 maanden) de nierfunctie, echocardiografische parameters en biochemische markers te controleren bij patiënten die zijn begonnen of zijn overgeschakeld op migalastat. In geval van een betekenisvolle klinische verslechtering dient nadere klinische evaluatie of stopzetting van de behandeling met Galafold te worden overwogen.

Galafold is niet geïndiceerd voor gebruik bij patiënten met niet-behandelbare mutaties (zie rubriek 5.1).

Er werd geen afname van proteïnurie gezien bij patiënten die met Galafold werden behandeld.

Galafold wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, gedefinieerd als een geschatte GFR van minder dan 30 ml/min/1,73 m² (zie rubriek 5.2).

Beperkt beschikbare data maken het aannemelijk dat gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis migalastat en een infusie van standaard enzymvervangende therapie tot een maximaal 5-voudige verhoging van de blootstelling aan agalsidase leidt. Dit onderzoek wees er tevens op dat agalsidase geen invloed heeft op de farmacokinetiek van migalastat. Galafold is niet bedoeld voor gelijktijdig gebruik met enzymvervangende therapie.

Pediatrische patiënten

123 mg migalastat capsules zijn niet bedoeld voor kinderen (≥ 12 jaar oud) die minder wegen dan 45 kg, (zie rubriek 5.2).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Op basis van in-vitro-gegevens is migalastat geen inductor van CYP1A2, 2B6 of 3A4. Bovendien is migalastat geen remmer of een substraat van CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 of 3A4/5. Migalastat is geen substraat voor MDR1 of BCRP, en is bij de mens ook geen remmer van de effluxtransporteurs BCRP, MDR1 of BSEP. Daarnaast is migalastat geen substraat voor MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 of OCT2, en is het bij de mens ook geen remmer van de opnametransporteurs OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 of MATE2-K.

Effect van andere geneesmiddelen op migalastat

Gelijktijdige toediening van migalastat en cafeïne vermindert de systemische blootstelling aan migalastat (AUC en C_max), wat de werkzaamheid van Galafold kan beperken (zie rubriek 5.2). Vermijd gelijktijdige toediening van Galafold en cafeïne minstens 2 uur voor en 2 uur na inname van Galafold (zie rubriek 4.2).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden / anticonceptie voor mannen en vrouwen

Galafold wordt niet aanbevolen bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.

Zwangerschap

Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van Galafold bij zwangere vrouwen. Bij konijnen werd ontwikkelingstoxiciteit alleen bij maternaal toxische doses gezien (zie rubriek 5.3). Galafold wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of Galafold in de moedermelk wordt uitgescheiden. Onderzoeken hebben echter aangetoond dat migalastat in melk van ratten wordt uitgescheiden. Daarom kan het risico niet worden uitgesloten dat baby's die borstvoeding krijgen aan migalastat worden blootgesteld. Besloten moet worden of de borstvoeding of de behandeling met Galafold moet worden gestaakt, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van de behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

De effecten van Galafold op de vruchtbaarheid bij de mens zijn niet onderzocht. Bij mannelijke ratten was tijdelijke en volledig reversibele onvruchtbaarheid geassocieerd met migalastat-behandeling in alle beoordeelde doses. Volledige reversibiliteit werd gezien na 4 weken zonder toediening van het middel. Vergelijkbare bevindingen werden preklinisch waargenomen na behandeling met andere iminosuikers (zie rubriek 5.3). Migalastat had geen negatieve invloed op de vruchtbaarheid van vrouwelijke ratten.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Galafold heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest voorkomende bijwerking was hoofdpijn, die werd ervaren door ongeveer 10% van de patiënten die Galafold kregen.

Geclassificeerde lijst van bijwerkingen

De frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1 000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10 000 tot < 1/1 000), zeer zelden (< 1/10 000) en niet bekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen vermeld in volgorde van afnemende frequentie binnen elke systeem/orgaanklasse.

Tabel 1: Bijwerkingen die zijn gemeld met Galafold

*Gemeld op basis van post-marketinggegevens

Jongeren

De veiligheidsbeoordeling voor 21 jongeren (≥ 12 tot < 18 jaar met een gewicht van ≥ 45 kg) is gebaseerd op veiligheidsgegevens van 1 jaar uit het open-label AT1001-020-onderzoek, waarin de proefpersonen werden behandeld volgens hetzelfde doseringsschema als volwassenen proefpersonen (zie rubriek 5.2). Er werden tussen de adolescente en volwassen proefpersonen geen leeftijdsspecifieke verschillen in bijwerkingen waargenomen. Op basis van deze gegevens wordt verwacht dat de frequentie, soort en ernst van bijwerkingen bij jongeren hetzelfde zullen zijn als bij volwassenen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

In geval van overdosering wordt algemene medische zorg aanbevolen. Hoofdpijn en duizeligheid waren de meest voorkomende bijwerkingen die werden gemeld in Galafold-doses tot respectievelijk 1250 mg en 2000 mg.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Andere spijsverteringskanaal- en metabolismeproducten, diverse spijsverteringskanaal- en metabolismeproducten, ATC-code: A16AX14

De ziekte van Fabry is een progressieve X-gebonden lysosomale stapelingsziekte die bij mannen en vrouwen kan voorkomen. Mutaties in het GLA-gen die de ziekte van Fabry veroorzaken, leiden tot een deficiëntie van het lysosomale enzym α-galactosidase A (α-Gal A), dat nodig is voor het glycosfingolipiden-substraat (bijv. GL-3, lyso-Gb₃)-metabolisme. Verminderde α-Gal A-activiteit gaat dan ook gepaard met progressieve ophoping van substraat in daarvoor gevoelige organen en weefsels, wat tot de morbiditeit en mortaliteit leidt die met de ziekte van Fabry is geassocieerd.

Werkingsmechanisme

Bepaalde GLA-mutaties kunnen leiden tot de productie van abnormaal gevouwen en instabiele mutantvormen van α-Gal A. Migalastat is een farmacologische chaperon die is bedoeld om selectief en reversibel met hoge affiniteit te binden aan de actieve plaatsen van bepaalde mutantvormen van α-Gal A, de genotypen die behandelbare mutaties worden genoemd. De binding aan migalastat stabiliseert deze mutantvormen van α-Gal A in het endoplasmatisch reticulum en faciliteert dat ze op de juiste wijze worden

getransporteerd naar lysosomen. Eenmaal in de lysosomen wordt de α-Gal A-activiteit door dissociatie van migalastat hersteld; dit leidt tot het katabolisme van GL-3 en verwante substraten.

De GLA-mutaties die behandelbaar zijn met Galafold worden opgesomd in tabel 2 hieronder. De GLA-mutaties zijn voor zorgverleners ook toegankelijk op www.galafoldamenabilitytable.com.

De vermelde nucleotideveranderingen staan voor potentiële veranderingen in de DNA-sequenties die resulteren in de mutatie van het aminozuur. De mutatie van het aminozuur (verandering in de proteïnesequentie) is het meest relevant bij het bepalen of de mutatie behandelbaar is met Galafold. Indien een dubbele mutatie aanwezig is op hetzelfde chromosoom (mannen en vrouwen), is die patiënt behandelbaar als de dubbele mutatie in tabel 2 in één ingang is vermeld (bijv. D55V/Q57L). Indien een dubbele mutatie aanwezig is op verschillende chromosomen (alleen vrouwen), is die patiënt behandelbaar als een van beide individuele mutaties voorkomt in tabel 2.

Tabel 2: Tabel behandelbare mutaties met Galafold (migalastat)

Farmacodynamische effecten

Behandeling met Galafold in farmacodynamische fase 2-onderzoeken leidde tot toename van de endogene α-Gal A-activiteit in witte bloedcellen, alsmede in de huid en nieren bij de meerderheid van de patiënten. Bij patiënten met behandelbare mutaties nam de GL-3-spiegel in de urine en in renale interstitiële capillairen vaak af.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De klinische werkzaamheid en veiligheid van GALAFOLD zijn geëvalueerd in twee fase 3-klinische studies en in twee open-label extensiestudies (OLE-studie). Alle patiënten kregen de aanbevolen dosering van 123 mg Galafold om de andere dag.

De eerste fase 3-klinische studie (ATTRACT) was een gerandomiseerde, open-label, vergelijkende studie die de werkzaamheid en veiligheid van Galafold evalueerde in vergelijking met enzymvervangende therapie (ERT) (agalsidase bèta, agalsidase alfa) bij 52 mannelijke en vrouwelijke patiënten met de ziekte van Fabry, die vóór opname in de klinische studie ERT kregen en die behandelbare mutaties hebben (klinisch onderzoek bij patiënten met ERT-ervaring). Het klinisch onderzoek was onderverdeeld in twee perioden. Tijdens de eerste periode (18 maanden) werden patiënten met ERT-ervaring gerandomiseerd van ERT op Galafold of doorgaan met ERT. De tweede periode was een optionele open-labelverlenging van 12 maanden waarin alle proefpersonen Galafold toegediend kregen.

De tweede fase 3-klinische studie (FACETS) was een 6 maanden durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie (tot en met maand 6) met een open-labelperiode van 18 maanden, om de werkzaamheid en veiligheid van Galafold te evalueren bij 50 mannelijke en vrouwelijke patiënten met de ziekte van Fabry die naïef waren voor ERT of eerder met ERT waren behandeld en ten minste 6 maanden waren gestopt, en die behandelbare mutaties hebben (klinisch onderzoek bij ERT-naïeve patiënten).

In de eerste OLE-klinische studie (AT1001-041) werden patiënten opgenomen uit fase 2- en fase 3-studies. Deze studie is afgerond. De gemiddelde mate van blootstelling aan de in de handel zijnde dosis migalastat 123 mg QOD bij patiënten die de studie AT1001-041 voltooiden was 3,57 (± 1,23) jaar (n=85). De maximale blootstelling was 5,6 jaar.

In de tweede OLE-klinische studie (AT1001-042) werden patiënten opgenomen die uit de OLE-studie AT1001-041 of direct uit de fase 3-studie ATTRACT kwamen. De gemiddelde blootstellingstijd aan de in de handel zijnde dosis Galafold 123 mg QOD bij patiënten in deze studie was 32,3 (± 12,3) maanden (n = 82). De maximale blootstelling was 51,9 maanden.

Nierfunctie

In het klinisch onderzoek bij patiënten met ERT-ervaring bleef de nierfunctie stabiel gedurende 18 maanden behandeling met Galafold. De gemiddelde, op jaarbasis berekende verandering van de eGFR_CKD-EPI was -0,40 ml/min/1,73 m² (95%-BI: -2,272; 1,478; n=34) in de Galafold-groep in vergelijking met -1,03 ml/min/1,73 m² (95%-BI: -3,636; 1,575; n=18) in de ERT-groep. De gemiddelde verandering op jaarbasis ten opzichte van de baseline in eGFR_CKD-EPI bij patiënten die gedurende 30 maanden met Galafold waren behandeld, was -1,72 ml/min/1,73 m² (95%-BI: -2,653; -0,782; n=31).

In het klinisch onderzoek met ERT-naïeve patiënten en de open-labelextensie bleef de nierfunctie stabiel gedurende tot 5 jaar behandeling met Galafold. Na gemiddeld 3,4 jaar behandeling was de gemiddelde, op jaarbasis berekende verandering van de eGFR_CKD-EPI -0,74 ml/min/1,73 m² (95%-BI: -1,89; 0,40; n=41). Er werden geen klinisch relevante verschillen gezien tijdens de initiële placebogecontroleerde periode van 6 maanden.

Gegevens voor de verandering op jaarbasis in eGFR_CKD-EPI werden gepooled voor ERT-naïeve proefpersonen en proefpersonen met ERT-ervaring met behandelbare mutaties. De resultaten toonde een duurzaamheid van de renale stabilisatie aan tot 8,6 jaar in verandering op jaarbasis. Na een gemiddelde duur van 5,2 jaar hadden ERT-naïeve patiënten een gemiddelde verandering op jaarbasis ten opzichte van de baseline van -1,71 ml/min/1,73 m² (95% BI: -2,83; -0,60; n=47). Na een gemiddelde duur van 4,3 jaar hadden patiënten met ERT-ervaring een gemiddelde verandering op jaarbasis ten opzichte van de baseline van -1,78 ml/min/1,73 m² (95% BI: -3,76; 0,20; n=49).

Linker ventriculaire massa-index (LVMi)

In het klinisch onderzoek bij patiënten die eerder met ERT waren behandeld was er na 18 maanden behandeling met Galafold een statistisch significante afname van de LVMi (p < 0,05). De baselinewaarden waren 95,3 g/m² voor de Galafold-groep en 92,9 g/m² voor de ERT-groep, en de gemiddelde verandering in LVMi ten opzichte van baseline was bij maand 18 -6,6 (95%-BI: -11,0; -2,1; n=31) voor Galafold en -2,0 (95%-BI: -11,0; 7,0; n=13) voor ERT. De verandering van de LVMi (g/m²) vanaf de start van het onderzoek tot maand 18 bij patiënten met linkerventrikelhypertrofie (vrouwen met een uitgangs-LVMi > 95 g/m² en mannen met een uitgangs-LVMi > 115 g/m²) was -8,4 (95%-BI: -15,7; 2,6; n=13) voor Galafold en 4,5 (95%-BI: -10,7; 18,4; n=5) voor ERT. Na 30 maanden behandeling met Galafold was de gemiddelde verandering in LVMi ten opzichte van baseline -3,8 (95%-BI: -8,9; 1,3; n=28) en was de gemiddelde verandering in LVMi ten opzichte van baseline bij patiënten met linkerkamerhypertrofie op baseline -10,0 (95%-BI: -16,6; -3,3; n=10).

In het klinisch onderzoek met ERT-naïeve patiënten leidde Galafold tot een statistisch significante afname van de LVMi (p < 0,05); de gemiddelde verandering van de LVMi ten opzichte van de uitgangswaarde was in maand 18 tot 24 -7,7 (95%-BI: -15,4; -0,01; n=27). Na de follow-up in de OLE was de gemiddelde verandering van de LVMi ten opzichte van de uitgangswaarde in maand 36 -8,3 (95%-BI: -17,1; 0,4; n=25) en in maand 48 -9,1 (95%-BI: -20,3; 2,0; n=18). De gemiddelde verandering van de LVMi ten opzichte van de uitgangswaarde was in maand 18 tot 24 bij patiënten met linkerventrikelhypertrofie bij de start van het onderzoek (vrouwen met een uitgangs-LVMi > 95 g/m² of mannen met een uitgangs-LVMi > 115 g/m²)

-18,6 (95%-BI: -38,2; 1,0; n=8). Na de follow-up in de OLE was de gemiddelde verandering van de LVMi ten opzichte van de uitgangswaarde bij patiënten met linkerventrikelhypertrofie bij de start van het onderzoek bij maand 36 -30,0 (95% BI: -57,9; -2,2; n=4) en bij maand 48 -33,1 (95% BI: -60,9; -5,4; n=4). Er werden geen klinisch significante verschillen in LVMi gezien tijdens de initiële placebogecontroleerde periode van 6 maanden.

In de klinische studies met patiënten met ERT-ervaring en ERT-naïeve patiënten, na een follow-up in de klinische OLE-studie AT1001-042, was de gemiddelde verandering in LVMi van AT1001-042 bij de baseline respectievelijk 1,2 g/m² (95% BI: -5,3; 7,7; n=15) en -5,6 g/m² (95% BI: -28,5; 17,2; n=4), voor patiënten behandeld met Galafold gedurende een gemiddelde van 2,4 en 2,9 jaar (respectievelijk tot 4,0 en 4,3 jaar).

Ziekte-substraat

In het klinisch onderzoek bij patiënten die eerder met ERT werden behandeld namen de plasmaspiegels van lyso-Gb₃ iets toe, maar bleven laag bij patiënten met behandelbare mutaties die met Galafold waren behandeld gedurende de 30 maanden van het onderzoek. De plasmaspiegels van lyso-Gb₃ bleven eveneens laag bij patiënten op ERT gedurende maximaal 18 maanden.

In het klinisch onderzoek bij ERT-naïeve patiënten liet Galafold statistisch significante verlagingen zien van de plasmaconcentraties van lyso-Gb₃ en van GL-3-inclusies in renale interstitiële capillairen bij patiënten met behandelbare mutaties. Patiënten die in fase 1 naar Galafold waren gerandomiseerd lieten een statistisch significant grotere afname (± SEM) in de gemiddelde GL-3-depositie in interstitiële capillairen zien (-0,25 ± 0,10; -39%) in maand 6 in vergelijking met placebo (+0,07 ± 0,13; +14%) (p = 0,008). Patiënten die in fase 1 naar placebo waren gerandomiseerd en in maand 6 naar Galafold switchten (fase 2), vertoonden eveneens een statistisch significante afname van GL-3-inclusies in interstitiële capillairen in maand 12 (-0,33 ± 0,15; -58%) (p = 0,014). Kwalitatieve afnames van de GL-3-spiegels werden in meerdere typen niercellen gezien: respectievelijk podocyten, mesangiale cellen en glomerulaire endotheelcellen, gedurende 12 maanden behandeling met Galafold.

Samengestelde klinische uitkomsten

In het klinisch onderzoek bij patiënten die eerder met ERT werden behandeld toonde een analyse van een samengestelde klinische uitkomst bestaande uit renale, cardiale en cerebrovasculaire gebeurtenissen of overlijden aan dat de frequentie van waargenomen gebeurtenissen in de met Galafold behandelde groep 29% was, vergeleken met 44% in de ERT-groep. De frequentie van gebeurtenissen bij patiënten behandeld met Galafold gedurende 30 maanden (32%) was vergelijkbaar met die van de periode van 18 maanden.

Door de patiënt gerapporteerde uitkomst – gastrointestinal symptoms rating scale

In het klinisch onderzoek bij ERT-naïeve patiënten lieten analyses van de Gastrointestinal Symptoms Rating Scale zien dat de behandeling met Galafold met statistisch significante (p < 0,05) verbeteringen in het diarree-domein was geassocieerd in vergelijking met placebo vanaf de start van het onderzoek tot maand 6, en in het reflux-domein voor patiënten met klachten bij de start van het onderzoek. Tijdens de open-labelextensie werden statistisch significante (p < 0,05) verbeteringen gezien in vergelijking met de uitgangswaarden in het diarree- en het indigestie-domein, met een trend tot verbetering in het obstipatie-domein.

Pediatrische patiënten

In onderzoek AT-1001-020, een multicentrisch, open-label, ongecontroleerd fase 3b-onderzoek van 1 jaar, werd onderzoek gedaan naar de veiligheid, farmacokinetiek (PK), farmacodynamiek (PD) en werkzaamheid van behandeling met migalastat bij 21 adolescente proefpersonen (≥ 12 tot < 18 jaar met een gewicht van ≥ 45 kg) met de ziekte van Fabry die behandelbare mutaties hadden van het gen dat codeert voor

α-galactosidase A (GLA). De proefpersonen waren niet eerder behandeld met enzymvervangende therapie (ERT) of waren ten minste 14 dagen voor de screening gestopt met ERT. Het gemiddelde aantal jaren sinds de diagnose ziekte van Fabry was 9,6 (± 4,25) jaar.

Bij 1 jaar kwamen de werkzaamheidsresultaten bij jongeren die werden behandeld volgens hetzelfde doseringsschema als volwassenen, overeen wat betreft de renale, cardiale en farmacodynamische resultaten, en ook wat betreft de antwoorden voor patiëntgerapporteerde uitkomsten. De totale gemiddelde (SD) verandering ten opzichte van de baselinewaarde voor de eGFR was -1,6 (15,4) ml/min/1,73 m² (n=19). De totale gemiddelde (SD) verandering ten opzichte van de baselinewaarde voor de LVMi was -3,9 (13,5) g/m² (n=18). De LVMi nam af bij 10 proefpersonen en nam toe bij 8 proefpersonen, maar bij 12 maanden was de waarde bij alle proefpersonen nog binnen de normale grenzen. De baselinewaarde voor lyso-Gb₃ in het plasma was 12,00 ng/ml en de totale gemiddelde (SD) verandering ten opzichte van de baselinewaarde voor lyso-Gb₃ in het plasma was -0,06 (32,9) (n=19). Bij proefpersonen die niet eerder met ERT waren behandeld, werd er een verlaging van lyso-Gb₃ in het plasma ten opzichte van de baselinewaarde gezien (mediaan -2,23 ng/ml, n=9) en de concentratie bleef in het algemeen stabiel bij proefpersonen die wel eerder met ERT waren behandeld (mediaan 0,54 ng/ml, n=10). Er waren geen noemenswaardige veranderingen wat betreft patiëntgerapporteerde uitkomsten.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Galafold in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met de ziekte van Fabry (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De absolute biologische beschikbaarheid (AUC) voor een enkelvoudige orale dosis van 150 mg migalastathydrochloride of een enkelvoudige, 2 uur durende intraveneuze infusie van 150 mg was ongeveer 75%. Na een enkelvoudige orale dosis van 150 mg migalastathydrochloride-oplossing bedroeg de tijd tot de piekconcentratie in het plasma ongeveer 3 uur. De plasmablootstelling aan migalastat (AUC_0-∞) en C_max lieten een dosisproportionele stijging zien bij orale doses migalastathydrochloride van 50 mg tot 1 250 mg bij volwassenen.

Toediening van migalastat met een vetrijke maaltijd, of 1 uur voor een vetrijke of lichte maaltijd, of 1 uur na een lichte maaltijd leidde tot significante verlagingen van 37% tot 42% in de gemiddelde totale blootstelling aan migalastat (AUC_0-∞) en verlagingen van 15% tot 40% in de gemiddelde piekblootstelling aan migalastat (C_max) in vergelijking met toediening in nuchtere toestand (zie rubriek 4.2).

In vergelijking met inname van een enkele dosis migalastat met water resulteerde inname met koffie met ongeveer 190 mg cafeïne in een aanzienlijke afname van de systemische blootstelling aan migalastat (gemiddelde afname van AUC_0-∞ met 55% en gemiddelde afname van C_max met 60%). De absorptierate (t_max) van migalastat werd niet beïnvloed door toediening van cafeïne in vergelijking met water. Er is geen effect waargenomen bij inname van migalastat met natuurlijke (sucrose) en kunstmatige (aspartaam of acesulfaam K) zoetstoffen (zie rubriek 4.2 en 4.5).

Distributie

Bij gezonde vrijwilligers varieerde het verdelingsvolume (V_z/F) van migalastat na oplopende enkelvoudige orale doses (25 tot 675 mg migalastathydrochloride) van 77 tot 133 l, wat erop wijst dat migalastat zich goed verspreidt naar de weefsels, er dat het verdelingsvolume groter is dan de totale hoeveelheid lichaamsvocht (42 liter). Er was geen detecteerbare binding aan plasma-eiwitten na toediening van [¹⁴C]-migalastathydrochloride in het concentratiebereik tussen 1 en 100 μM.

Biotransformatie

Op basis van in-vivo-gegevens is migalastat een substraat voor UGT; dit is een onbelangrijke eliminatieroute. Migalastat is in vitro geen substraat voor P-glycoproteïne (P-gP) en het wordt onwaarschijnlijk geacht dat migalastat geneesmiddelinteracties zou kunnen hebben met cytochroom P450's. Een farmacokinetisch onderzoek bij gezonde mannelijke vrijwilligers met 150 mg [¹⁴C]-migalastathydrochloride liet zien dat 99% van de radioactief gelabelde dosis die in het plasma werd teruggevonden, bestond uit onveranderde migalastat (77%) en 3 gedehydrogeneerde, aan O-glucuronide geconjugeerde metabolieten, M1 tot M3 (13%). Ongeveer 9% van de totale radioactiviteit was niet toegewezen.

Eliminatie

Een farmacokinetisch onderzoek bij gezonde mannelijke vrijwilligers met 150 mg [¹⁴C]-migalastathydrochloride liet zien dat ongeveer 77% van de radioactief gelabelde dosis in de urine kon worden teruggevonden, waarvan 55% werd uitgescheiden als onveranderde migalastat en 5% als gecombineerde metabolieten M1, M2 en M3. Ongeveer 3% van de totale radioactiviteit van het monster bestond uit niet-toegewezen componenten. Ongeveer 20% van de totale radioactief gelabelde dosis werd in de feces uitgescheiden, waarbij onveranderde migalastat de enige gemeten component was.

Na oplopende, enkelvoudige, orale doses (25 tot 675 mg migalastathydrochloride) werden geen trends gevonden voor de klaring, CL/F. Bij de dosis van 150 mg was de CL/F ongeveer 11 tot 14 liter per uur. Na toediening van dezelfde doses varieerde de gemiddelde eliminatie-halfwaardetijd (t_1/2) van ongeveer 3 tot 5 uur.

Bijzondere populaties

Patiënten met een nierfunctiestoornis

Galafold is niet onderzocht bij patiënten met de ziekte van Fabry die een GFR hebben van minder dan 30 ml/min/1,73 m². In een onderzoek met een enkelvoudige dosis Galafold bij proefpersonen zonder de ziekte de Fabry met verschillende graden van nierinsufficiëntie was de blootstelling 4,3 keer hoger bij proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis (GFR < 30 ml/min/1,73 m²).

Patiënten met een leverfunctiestoornis

Er zijn geen onderzoeken verricht bij proefpersonen met een leverfunctiestoornis. Op basis van de stofwisseling en de uitscheidingsroutes is het niet te verwachten dat een leverfunctiestoornis invloed heeft op de farmacokinetiek van migalastat.

Ouderen (> 65 jaar)

In klinische onderzoeken met Galafold werd een klein aantal patiënten van 65 jaar en ouder opgenomen. Het leeftijdseffect werd geëvalueerd in een populatiefarmacokinetische analyse van de plasmaklaring van migalastat bij de ERT-naïeve onderzoekspopulatie. Het verschil in klaring tussen patiënten met de ziekte van Fabry van ≥ 65 jaar en degenen < 65 jaar was 20%; dit werd niet als klinisch significant beschouwd.

Pediatrische patiënten

De farmacokinetiek van migalastat werd gekenmerkt bij 20 adolescente proefpersonen (≥ 12 tot < 18 jaar met een gewicht van ≥ 45 kg) met de ziekte van Fabry die hetzelfde dosisregime kregen als volwassenen (123 mg migalastat capsule om de dag) in een open-label fase 3b-onderzoek (AT1001-020).

Beoordeling van bioequivalentie van blootstelling werd gesimuleerd bij adolescente proefpersonen (≥ 12 tot < 18 jaar oud) met een gewicht van ≥ 45 kg die om de dag 123 mg migalastat kregen, vergeleken met

volwassenen die dezelfde dosering kregen. Modelafgeleide AUC_tau bij adolescente proefpersonen (12 tot < 18 jaar) waren vergelijkbaar met blootstellingen van volwassenen.

Geslacht

De farmacokinetische kenmerken van migalastat waren niet significant verschillend tussen vrouwen en mannen, noch bij gezonde vrijwilligers, noch bij patiënten met de ziekte van Fabry.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische studies wijzen niet op specifieke risico's voor mensen op basis van studies met enkelvoudige en herhaalde doses, met uitzondering van tijdelijke en volledig reversibele onvruchtbaarheid bij mannelijke ratten die met migalastatbehandeling was geassocieerd. De onvruchtbaarheid die met de migalastat-behandeling was geassocieerd, werd bij klinisch relevante blootstellingen gerapporteerd. Volledige reversibiliteit werd gezien na 4 weken zonder toediening van het middel. Vergelijkbare bevindingen werden preklinisch waargenomen na behandeling met andere iminosuikers. In de toxiciteitsstudie bij embryo's en foetussen van konijnen werden de bevindingen, bestaande uit sterfte van embryo's en foetussen, een afname van het gemiddelde foetale gewicht, vertraagde ossificatie en licht verhoogde incidenties van onbelangrijke skeletafwijkingen, alleen gezien bij doses die met maternale toxiciteit waren geassocieerd.

In een 104 weken durend carcinogeniteitsonderzoek bij ratten was er een verhoogde incidentie van adenomen van de eilandcellen in de pancreas bij mannelijke ratten, bij een dosisniveau dat 19 keer hoger was dan de blootstelling (AUC) aan de klinisch werkzame dosis. Dit is een veelvoorkomende, spontane tumor bij ad libitum gevoede mannelijke ratten. In afwezigheid van vergelijkbare bevindingen bij vrouwelijke ratten, geen bevindingen in de reeks genotoxiciteitstesten of in het carcinogeniteitsonderzoek met Tg.rasH2-muizen, en geen pre-neoplastische pancreasbevindingen bij knaagdieren of apen, wordt deze observatie bij mannelijke ratten niet als gerelateerd aan de behandeling beschouwd en de relevantie ervan voor mensen is niet bekend.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Capsule-inhoud

Gepregelatineerd zetmeel (maïs)

Magnesiumstearaat

Omhulsel van de capsule

Gelatine

Titaandioxide (E171)

Indigokarmijn (E132)

Drukinkt

Schellak

Zwart ijzeroxide

Kaliumhydroxide

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

4 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

PVC/PCTFE/PVC/Al-blister.

14 capsules per verpakking.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Amicus Therapeutics Europe Limited

Block 1, Blanchardstown Corporate Park

Ballycoolin Road

Blanchardstown, Dublin

D15 AKK1

Ierland

Tel: +353 (0) 1 588 0836

Fax: +353 (0) 1 588 6851

e-mail: info@amicusrx.co.uk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/15/1082/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 mei 2016 Datum van laatste verlenging: 11 februari 2021

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.