Nezglyal – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Nezglyal 13,7 mg/ml, suspensie voor oraal gebruik

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml suspensie voor oraal gebruik bevat 13,7 mg leriglitazon (als hydrochloride). Eén fles (100 ml) bevat 1.370 mg leriglitazon (als hydrochloride).

Hulpstof(fen) met bekend effect

Iedere ml bevat 80 mg sorbitol (E 420).

Iedere ml bevat 2 mg natrium.

Iedere ml bevat 1 mg natriumbenzoaat (E 211).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Suspensie voor oraal gebruik

Witte, homogene suspensie.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Nezglyal is geïndiceerd voor de behandeling van cerebrale adrenoleukodystrofie (cALD) bij jongens met adrenoleukodystrofie (ALD) in de leeftijd van 2 tot en met 12 jaar, met laesies die niet versterken met gadolinium (Gd) (Gd-negatief) op de magnetische resonantie beeldvorming (MRI) van de hersenen, met een neurologische functionele score (NFS) van 0 of 1.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Behandeling met Nezglyal moet worden gestart en begeleid door een arts met ervaring in de behandeling van neurodegeneratieve aandoeningen.

Dosering

Nezglyal wordt eenmaal daags toegediend. De aanbevolen dosis wordt gebaseerd op lengte en lichaamsgewicht, zoals weergegeven in onderstaande tabel 1 (kinderen van 2 tot en met 5 jaar) en tabel 2 (kinderen van 6 tot en met 12 jaar).

Tabel 1: Aanbevolen doseringen in ml voor kinderen van 2 tot en met 5 jaar

Tabel 2: Aanbevolen doseringen in ml voor kinderen van 6 tot en met 12 jaar

Dosisaanpassingen voor kinderen

Het wordt aanbevolen om de groei van pediatrische patiënten elke 6 maanden te controleren en de dosis aan te passen, waarbij lengte en gewicht worden gecontroleerd.

Dosisaanpassingen bij veranderingen in de leverfunctie

Vóór aanvang van de behandeling en gedurende de behandeling moeten de patiënten worden gecontroleerd op verhoogde leverenzymen, waarbij de dosis wordt aangepast volgens de aanbevelingen in tabel 3. Zowel vóór aanvang van de behandeling als tijdens de behandeling moeten passende leverfunctietesten worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4).

Tabel 3: Aanbevolen dosisonderbreking Nezglyal

Gemiste dosis

Als een dosis wordt gemist, moeten patiënten worden geadviseerd geen dubbele dosis in te nemen en de volgende dosis volgens voorschrift in te nemen.

Speciale patiëntenpopulaties

Verminderde leverfunctie

Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een verminderde leverfunctie; daarom zijn de veiligheid en werkzaamheid van dit geneesmiddel bij deze patiënten niet vastgesteld. Het gebruik bij patiënten met lichte, matige en ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh-score klasse A, B of C) wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Verminderde nierfunctie

Er zijn geen gegevens beschikbaar over proefpersonen met verminderde nierfunctie. Renale excretie speelt een ondergeschikte rol bij de klaring van ongewijzigd leriglitazon en klinisch relevante accumulatie van leriglitazon of de werkzame metaboliet M3 bij patiënten met een lichte nierfunctiestoornis is onwaarschijnlijk. Voor patiënten met een lichte nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) = 60-89 ml/min) is geen dosisaanpassing nodig.

Het gebruik ervan wordt echter afgeraden bij patiënten met een matige tot ernstige nierfunctiestoornis (GFR < 60 ml/min).

Pediatrische patiënten (kinderen < 2 jaar)

De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Oraal gebruik.

De suspensie wordt eenmaal daags toegediend, bij voorkeur na het ontbijt op hetzelfde tijdstip. Schud de fles voor elke dosis ongeveer 30 seconden goed.

De suspensie moet worden toegediend met behulp van de meegeleverde maatspuit om het juiste volume suspensie af te meten dat overeenkomt met de voorgeschreven dosis voor de patiënt.

Zie rubriek 6.6 voor verdere instructies over de hantering van het geneesmiddel.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

Overgevoeligheid voor thiazolidinedionen.

Hartfalen of een voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA klasse I tot IV) (zie rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Oedeem/vochtretentie en hartfalen

Oedeem werd zeer vaak bij kinderen (zie rubriek 4.8). Bij de kinderen traden doorgaans oedeem in het gezicht of periorbitaal oedeem op.

Oedeem kan binnen 4 weken na aanvang van de behandeling ontstaan, waarbij de meeste patiënten dit binnen 24 weken ervaren. Diuretica worden niet aanbevolen voor de behandeling van oedeem, omdat ze de elektrolytenbalans kunnen verstoren bij patiënten die corticosteroïden als hormoonvervangingstherapie krijgen voor met ALD samenhangende bijnierinsufficiëntie.

Oedeem stabiliseert of verdwijnt niet door dosisverlagingen. Bij aanhoudend of ernstig oedeem kan het stopzetten van de behandeling worden overwogen als het oedeem niet wordt verdragen. Patiënten moeten worden geïnformeerd dat ze perifeer oedeem of oedeem van het gezicht kunnen verwachten.

Er zijn geen gegevens over het gebruik van leriglitazon bij patiënten met hartfalen of een voorgeschiedenis van hartproblemen en patiënten met risicofactoren voor hartfalen (zie rubriek 5.1). Het gebruik van leriglitazon bij patiënten met hartfalen of een voorgeschiedenis van hartproblemen is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Patiënten moeten worden geobserveerd op tekenen en symptomen van vochtretentie (beoordeling van de jugulaire veneuze druk en onderzoek naar hepatomegalie worden aanbevolen na aanvang van de behandeling) en hartfalen (NYHA klasse I tot IV) of gewichtstoename gerelateerd aan vochtretentie; met name patiënten met risicofactoren voor hartfalen (NYHA klasse I tot IV), zoals hypertensie, coronaire hartziekte, klepafwijkingen en een familiaire voorgeschiedenis (zie rubriek 4.8). Het gebruik van leriglitazon moet worden gestaakt als er een klinisch significante verslechtering van de hartfunctie optreedt.

Patiënten die een HSCT (hematopoëtische stamceltransplantatie) ondergaan

De behandeling met leriglitazon moet ten minste vijf dagen vóór aanvang van de HSCT-procedures worden stopgezet. Deze termijn wordt gedefinieerd als de dag van de eerste toediening van geneesmiddelen voor myeloablatieve conditionering. Het tijdstip van stopzetting moet worden bevestigd door de behandelend arts op basis van het geplande conditioneringsschema.

Controle van leverfuncties

Leverenzymen moeten bij alle patiënten vóór aanvang van de therapie worden gecontroleerd. De behandeling mag niet worden gestart bij patiënten met verhoogde uitgangswaarden van leverenzymen (aspartaataminotransferase (ASAT) of ALAT > 2 maal de bovengrens van de normale waarde), totaal bilirubine > 1,5 maal de bovengrens van normaalwaarde (tenzij dit het gevolg is van het syndroom van Gilbert), of met andere aanwijzingen voor een leveraandoening.

Na aanvang van de behandeling wordt aanbevolen de leverenzymen periodiek te controleren; elk kwartaal gedurende de eerste 6 maanden en daarna elke 6 maanden. Als de ALAT-waarden tijdens de behandeling tot 3 maal de bovengrens van normaal overstijgen, moeten de leverenzymwaarden binnen 3 tot 5 dagen na het eerste verhoogde resultaat opnieuw worden gecontroleerd. Als de ALAT-waarden meer dan 3 maal de bovengrens van normaal blijven, moet de behandeling worden stopgezet. De behandeling kan worden hervat na normalisatie, met voortdurende controle van de leverenzymen (zie rubriek 4.2).

Gewichtsstijging

Gewichtsstijging komt bij kinderen zeer vaak voor tijdens de behandeling met leriglitazon (zie rubriek 4.8).

Veiligheid op lange termijn bij pediatrische patiënten

Er is beperkte ervaring met leriglitazon bij pediatrische patiënten. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid op lange termijn bij deze populatie. De mogelijke invloed van leriglitazon op de botmineraaldichtheid en groei bij pediatrische patiënten is onbekend. Bij de behandeling van pediatrische patiënten dient passende klinische monitoring te worden overwogen.

Blaaskanker

Er is een verhoogd risico op blaaskanker gemeld bij gebruik van pioglitazon tijdens de behandeling van diabetes type II. Er zijn geen gevallen van blaaskanker gemeld voor leriglitazon, maar er zijn slechts beperkte gegevens over de veiligheid op lange termijn.

Patiënten moeten worden geadviseerd onmiddellijk contact op te nemen met hun arts als er macroscopische hematurie of andere symptomen zoals dysurie of urineringsaandrang zich tijdens de behandeling ontwikkelen.

Risico op botbreuken

Hoewel er tot nu toe geen botbreuken zijn gemeld bij gebruik van leriglitazon in klinische onderzoeken, zijn fracturen een erkend klasse-effect van proliferator-geactiveerde receptor gamma (PPARγ)-agonisten vanwege de effecten op het botmetabolisme. Patiënten met een verhoogd risico op fracturen dienen adequaat te worden gecontroleerd.

Diabetes mellitus type I en type II

De veiligheid en werkzaamheid bij patiënten met diabetes mellitus type I of II zijn niet vastgesteld. Leriglitazon mag niet worden gebruikt bij patiënten die bloedglucoseverlagende medicatie gebruiken, vanwege het verhoogde risico op hypoglykemie. Bij diabetespatiënten zijn thiazolidinedionen in verband gebracht met het ontstaan of verergeren van diabetisch macula-oedeem, vaak gepaard gaand met verminderde gezichtsscherpte en perifeer oedeem. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg moeten alert zijn op de mogelijkheid van macula-oedeem als patiënten melding maken van problemen met de gezichtsscherpte; een verwijzing naar een oogarts moet dan worden overwogen.

Hulpstof(fen) met bekend effect

Sorbitol (E 420)

Dit geneesmiddel bevat 8.000 mg sorbitol per 100 ml, wat overeenkomt met 80 mg/ml. Patiënten met erfelijke fructose-intolerantie (HFI) mogen dit geneesmiddel niet gebruiken of toegediend krijgen.

Er moet rekening worden gehouden met het additieve effect van gelijktijdig toegediende producten die sorbitol (of fructose) bevatten en de inname van sorbitol (of fructose) via de voeding. Het sorbitolgehalte in geneesmiddelen voor oraal gebruik kan de biologische beschikbaarheid van andere, gelijktijdig toegediende geneesmiddelen voor oraal gebruik beïnvloeden.

Natrium

Dit geneesmiddel bevat 2 mg natrium per ml, wat overeenkomt met 0,10% van de door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.

Natriumbenzoaat (E 211)

Dit geneesmiddel bevat 100 mg natriumbenzoaat per 100 ml, wat overeenkomt met 1 mg/ml.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Interacties die leriglitazon beïnvloeden

Er zijn tot op heden geen klinische onderzoeken naar geneesmiddelinteracties met leriglitazon uitgevoerd.

Leriglitazon wordt voornamelijk gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP2C8 en CYP3A4) en is een substraat van P-glycoproteïne (P-gp) en borstkankerresistentie-eiwit (BCRP).

CYP2C8- en CYP3A-remmers

Gelijktijdig gebruik van leriglitazon met sterke en matige CYP2C8-remmers (zoals gemfibrozil) of sterke en matige CYP3A-remmers (zoals itraconazol, ketoconazol, claritromycine, ritonavir en verapamil) wordt afgeraden. Bijzondere voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van zowel CYP2C8 als 3A4 met leriglitazon.

CYP2C8- en CYP3A-inductoren

Gelijktijdig gebruik van leriglitazon met CYP2C8- en/of CYP3A-inductoren (zoals carbamazepine, rifampicine, fenytoïne en fenobarbital) wordt afgeraden.

Transporterinteracties

Er wordt geen effect verwacht op de absorptie van leriglitazon bij gelijktijdige toediening met P-gp- of BCRP-remmers, aangezien de absolute orale biologische beschikbaarheid hoog is. Naar verwachting zullen P-gp- en BCRP-remmers de leriglitazonspiegels in de hersenen niet significant verhogen.

Effect van leriglitazon op andere geneesmiddelen

Transporterinteracties

De potentiële remming van BCRP op darmniveau is onbekend. Gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die substraten zijn van deze transporters (waaronder, maar niet beperkt tot, lapatinib, methotrexaat, rosuvastatine, topotecan en sulfasalazine) kunnen hun plasmaconcentraties verhogen en dienen met voorzichtigheid te worden ingenomen.

Interacties met glucoseverlagende geneesmiddelen

Er zijn tot op heden geen geneesmiddelinteractieonderzoeken met antidiabetische geneesmiddelen uitgevoerd met leriglitazon. Leriglitazon verhoogt de insulinegevoeligheid. Gelijktijdig gebruik met bloedglucoseverlagende middelen (zoals metformine, insuline, gliclazide, glimpiride of glibenclamide) kan daarom het risico op hypoglykemie verhogen.

Leriglitazon mag niet worden gebruikt bij patiënten die bloedglucoseverlagende geneesmiddelen gebruiken.

Indien gelijktijdig gebruik onvermijdelijk wordt geacht, moeten patiënten nauwlettend worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van hypoglykemie.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Niet van toepassing.

Borstvoeding

Niet van toepassing.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van leriglitazon op de vruchtbaarheid bij mensen. Bij ratten werd geen effect op de vruchtbaarheid bij mannetjes waargenomen; bij vrouwtjes werd echter wel een effect op de vruchtbaarheid (een kleiner aantal levende embryo’s) geconstateerd (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Nezglyal heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Verhoogde traanproductie en oedeem/zwelling van het ooglid, wat mogelijk tot visuele stoornissen kan leiden, kunnen optreden na toediening van leriglitazon (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Het algemene veiligheidsprofiel van leriglitazon is gebaseerd op klinische onderzoeken en aanvullende klinische ervaring bij pediatrische patiënten met ALD.

Bij kinderen (2 tot en met 12 jaar) waren de meest gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met leriglitazon gewichtstoename (8,7%), ooglidoedeem (8,7%), leukopenie (8,7%) en neutropenie (8,7%) (zie rubriek 4.4).

Getabelleerde lijst van bijwerkingen

De veiligheid van leriglitazon bij pediatrische patiënten met ALD werd geëvalueerd in een open-label fase II-onderzoek (MT-2-02) met 23 patiënten in de leeftijd van 2 tot en met 12 jaar. De gemiddelde (SD) behandelingsduur was 76,2 (48,91) weken en de mediaan was 57,9 (min., max. 5,4, 192,1) (zie rubriek 5.1).

Bijwerkingen bij kinderen (2 tot en met 12 jaar) staan vermeld in tabel4. Bijwerkingen zijn geclassificeerd volgens het MedDRA-systeem/orgaanklasse en frequentie. Binnen ieder systeem/orgaanklasse worden bijwerkingen vermeld op basis van frequentie, volgens de volgende frequentieconventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10) en soms (≥ 1/1.000, < 1/100). Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 4: Bijwerkingen

*Oedeem omvat oedeem perifeer, zwelling aangezicht en ooglidoedeem.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Anemie

Bij patiënten die met leriglitazon werden behandeld, is anemie (waaronder anemie en ijzerdeficiëntieanemie) vastgesteld op basis van laboratoriumtesten (4,3% bij kinderen (2 tot en met 12 jaar)). Bij sommige patiënten waren de laboratoriumresultaten consistent met macrocytaire veranderingen (bijvoorbeeld een verhoogd gemiddeld celvolume of een verlaagde gemiddelde hemoglobineconcentratie). De meeste voorvallen werden gemeld binnen de eerste 48 weken na aanvang van de behandeling. Deze voorvallen waren licht en asymptomatisch.

Gewichtsstijging

Gewichtsstijging is gemeld bij 8,7% van de kinderen (2 tot en met 12 jaar). De meeste bijwerkingen werden gemeld binnen de eerste 24 weken na aanvang van de behandeling en waren licht van ernst.

Oedeem en ooglidoedeem

Oedeem (waaronder oedeem en ooglidoedeem) is gemeld bij patiënten die met leriglitazon werden behandeld (17,4% van de patiënten bij kinderen (2 tot en met 12 jaar). De meeste bijwerkingen werden gemeld binnen de eerste 24 weken na aanvang van de behandeling en waren bij kinderen licht van ernst.

Pediatrische patiënten

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van leriglitazon bij patiënten jonger dan 2 jaar.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem dat vermeld staat in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Bij overdosis wordt aanbevolen de patiënt te controleren met een ECG, glucosemeting en bloeddrukmeting.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische groep: overige middelen voor het spijsverteringstelsel en de stofwisseling, diverse middelen voor het spijsverteringsstelsel en de stofwisseling, ATC-code: A16AX23

Werkingsmechanisme

Leriglitazon is een selectieve agonist van de peroxisoomproliferator-geactiveerde receptor gamma (PPARγ).

Leriglitazon vermindert neuro-inflammatie door remming van NF-κB-gemedieerde ontstekingssignalen, beschermde neuronen en astrocyten en verminderde de activering van microglia in in-vitromodellen van cALD. Het verminderde ook oxidatieve stress en bevorderde de mitochondriale functie in zenuwcellen. Leriglitazon verminderde de hechting van monocyten aan endotheelcellen in in-vitromodellen gerelateerd aan de bloed-hersenbarrière. In een in-vivomodel van neuro-inflammatie relevant voor cALD veroorzaakte leriglitazon een dosisafhankelijke vermindering van de klinische symptomen. Beschermende en herstellende effecten op de myelinisatie zijn aangetoond in zowel in-vitro- als in-vivomodellen.

Klinische werkzaamheid

. Onderzoek MT-2-02

hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) te beoordelen. Leriglitazon werd eenmaal daags oraal toegediend. De initiële doses werden bepaald op basis van leeftijd en gewicht en vervolgens aangepast aan de hand van farmacokinetische resultaten om de beoogde blootstelling (170 μg·u/ml) te bereiken. De behandeling werd voortgezet tot en met week 96, tenzij deze eerder werd stopgezet in verband met een HSCT. In totaal werden 23 patiënten ingeschreven, met de

De patiënten werden bij de baseline ingedeeld in twee populaties: die met Gd-negatieve hersenlaesies (populatie 1 – gadolinium-niet-contrastversterkend [Gd-negatief]; n=9) of die met Gd-positieve hersenlaesies (populatie 2 – gadolinium-contrastversterkend [Gd-positief]; n=14). Bij baseline varieerde de neurologische functiescore (NFS) van 0 tot 1 in de totale populatie, en de ernstige functionele beperking (MFD) was 0 voor de gehele populatie.

Tijdens het onderzoek ondergingen 14 van de 23 patiënten een hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) of gentherapie (GT) (populatie 1, n=3; populatie 2, n=11).

De werkzaamheid werd beoordeeld tot en met week 96 of tot aan het bezoek voorafgaand aan de stamceltransplantatie, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed.

Klinisch en radiologisch gestabiliseerde ziekte (‘gestabiliseerde ziekte’) werd beoordeeld aan de hand van vooraf vastgestelde criteria, gedefinieerd als alle volgende:

• verandering ten opzichte van de baseline in de neurologische functiescore (NFS) ≤ 5 punten;
• afwezigheid van ernstige functionele beperkingen (MFD);

• geen aanwijzingen voor progressie van de laesie op de MRI-scan, met inbegrip van:

  • geen omzetting naar gadolinium-contrastversterkende (Gd+) laesies in populatie 1

    (gadoliniumintensiteitsscore (GIS) = 0);

  • verdwijning van aanhoudende Gd+-laesies in populatie 2, gedefinieerd als een verandering in de GIS-score van 1, 2 of 3 naar 0, waarbij aanhoudende Gd+-laesies worden gedefinieerd als laesies die aanwezig zijn op ≥ 2 opeenvolgende MRI-scans met een tussenperiode van minimaal 6 maanden;
  • bij beide populaties geen significante groei van T2/FLAIR-laesies waargenomen in vergelijking met de vorige MRI, beoordeeld door centrale aflezing.

week 96, of tijdens het bezoek voorafgaand aan de HSCT, voldeden 7 (35%; 95%-BI: 15,4, 100%)

. De details van het primaire eindpunt zijn voor het cohort van populatie 1 samengevat in tabel 5.

Tabel 5: MT-2-02-onderzoek. Resultaten primair eindpunt voor het cohort van populatie 1

Aanhoudende verandering ten opzichte van de baseline in NFS werd gebruikt om 15 domeinen van neurologische functie te evalueren; 6 van deze domeinen beoordelen de ernstigste symptomen, samengevat als MFD. In populatie 1 was de mediane NFS 0 bij baseline en bleef 0 in week 96 en het bezoek vóór HSCT. Bij geen van de patiënten trad een verandering in NFS van meer dan 1 punt op gedurende het onderzoek, ook niet bij degenen die langer dan 96 weken werden gevolgd.

Alle proefpersonen bleven vrij van MFD en geen enkele proefpersoon overleed tijdens de behandeling met leriglitazon, ook niet degenen die langer dan 96 weken werden gevolgd.

De verandering ten opzichte van de baseline in GIS werd gebruikt om veranderingen in Gd-contrastversterking te beoordelen. In populatie 1 bleven 6 van de 9 patiënten (66,7%) op GIS=0 in week 96. Bij de drie patiënten die progressie vertoonden naar Gd-contractversterkende laesies, was de GIS 1 bij het bezoek vóór HSCT.

Uitzonderlijke voorwaarden

Dit geneesmiddel is geregistreerd onder ‘uitzonderlijke voorwaarden’.

Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.

Het Europees Geneesmiddelenbureau zal alle nieuwe informatie die beschikbaar kan komen, ieder jaar beoordelen en deze SmPC zal zo nodig aangepast worden met de beschikbare informatie van het referentiegeneesmiddel.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Na orale toediening bij mensen wordt leriglitazon snel geabsorbeerd, met een absolute biologische beschikbaarheid van 91,1% na een eenmalige orale dosis van 163,93 mg leriglitazon in vrije vorm (‘free form’) (+ intraveneuze toediening van 91 μg radioactief gelabelde verbinding in vrije vorm). De piekplasmaconcentraties worden 3 uur na toediening bereikt. Er werden evenredige stijgingen van de plasmaconcentratie waargenomen bij doses van 27,32 tot 245,9 mg leriglitazon in vrije vorm. Steady state wordt bereikt na 4-5 dagen toediening. Herhaalde toediening resulteert in een accumulatiefactor van 1,7-1,8.

Distributie

Leriglitazon bindt zich voor 96,4% aan humane plasma-eiwitten i en de bloed-plasmaverhouding is 0,6. Het distributievolume bedraagt 35,3 l. Leriglitazon werd gedetecteerd in het hersenvocht (CSF) van menselijke vrijwilligers 4 uur in concentraties van 188 ng/ml en 332 ng/ml na de laatste dosis van respectievelijk 135 en 270 mg leriglitazonhydrochloride. Dit komt ongeveer overeen met 2% van de totale plasmaconcentratie van leriglitazon. M3 passeert de bloed-hersenbarrière slechts in zeer beperkte mate.

Biotransformatie

Leriglitazon wordt door de lever gemetaboliseerd voornamelijk via CYP2C8 en CYP3A4.

M3 is de belangrijkste metaboliet van leriglitazon en wordt gevormd door dehydrogenering van de alcoholfunctie. Bij menselijke vrijwilligers vertegenwoordigt leriglitazon 60 tot 65% van het totale geneesmiddelgerelateerde materiaal (2-24 uur) in het plasma en de belangrijkste metaboliet M3 30 tot 35%. Leriglitazon en M3 zijn substraten van P-glycoproteïne en BCRP.

Eliminatie

Na een eenmalige dosis van 163,93 mg leriglitazon, gelabeld met [^14C], wordt de radioactiviteit voornamelijk in de urine uitgescheiden (77%) en in mindere mate via de feces (24%). In urine werd leriglitazon vooral uitgescheiden als geoxideerde metabolieten en glucuronideconjugaten, met slechts sporen van ongewijzigd leriglitazon en werkzame metaboliet M3. In feces werd leriglitazon vooral uitgescheiden als gesulfateerd metaboliet.

Na eenmalige orale toediening van 180 mg leriglitazonhydrochloride + intraveneuze toediening van 100 μg ^14C-leriglitazonhydrochloride wordt de geschatte galuitscheiding in de ontlasting geschat op 21,3% van de totale radioactiviteit, en slechts kleine hoeveelheden als onveranderd ^14C-leriglitazon of ^14C-M3. De eliminatiehalfwaardetijd van leriglitazon en M3 is ongeveer 22 uur. De gemeten klaring bij de mens is 0,976 l/u.

Speciale populaties

Ouderen

Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Verminderde leverfunctie

Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Verminderde nierfunctie

Er zijn geen gegevens beschikbaar voor patiënten met lichte, matige en ernstige nierfunctiestoornissen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie en genotoxiciteit.

De toxicologische waarnemingen bij herhaalde toediening van leriglitazon aan muizen, ratten en honden gedurende respectievelijk maximaal 3, 6 en 9 maanden, waren kenmerkend voor overmatige PPARγ-activering. De onderzoeken toonden met name een afname van het aantal rode bloedcellen (RBC), een toename van het hartgewicht en een toename van vetophoping en -infiltratie aan. Bovendien werd in het chronische toxiciteitsonderzoek bij ratten een geïsoleerd subcutaan kwaadaardig sarcoom gevonden bij één mannetje dat de hoge dosis had gekregen. Bij de NOAEL in het chronische toxiciteitsonderzoek bij ratten was de gecombineerde systemische blootstelling aan ongebonden leriglitazon en zijn metaboliet M3 vergelijkbaar met wat bij patiënten verwacht wordt.

Carcinogeniciteit

In tweejarige carcinogeniciteitsonderzoeken bij beide geteste diersoorten, ratten en muizen, werd geen carcinogeen potentieel vastgesteld.

In een tweejarig carcinogeniciteitsonderzoek bij Sprague Dawley (Crl:CD[SD])-ratten die met leriglitazon werden behandeld, werden geen behandelingsgerelateerde neoplastische afwijkingen waargenomen. Bij de maximaal geteste doses bij kinderen bedroegen de berekende veiligheidsmarges 0,63 en 1,50 voor respectievelijk jongens en meisjes, gebaseerd op de gecombineerde blootstelling aan ongebonden leriglitazon en M3.

In een tweejarig carcinogeniciteitsonderzoek bij CD-1 (ICR) - (Crl:CD1[ICR])-muizen die met leriglitazon werden behandeld, werden geen behandelingsgerelateerde neoplastische afwijkingen waargenomen. Bij de maximale geteste doses bij kinderen bedroegen de berekende veiligheidsmarges 37,5 en 21,5 voor respectievelijk jongens en meisjes, gebaseerd op de gecombineerde blootstelling aan ongebonden leriglitazon en M3.

Toxiciteit voor de voortplanting en ontwikkeling

Toxiciteitsonderzoeken naar de embryofoetale ontwikkeling werden uitgevoerd bij drachtige ratten en konijnen en toonden een afname van het foetale lichaamsgewicht aan bij de maximaal geteste doses (respectievelijk 3,07 en 4,40 keer lager dan de beoogde klinische blootstelling bij kinderen, gebaseerd op de gecombineerde blootstelling aan ongebonden leriglitazon en M3). Er werd geen teratogeniciteit waargenomen. Bij de maximale geteste dosis waren de nadelige effecten op de vrouwelijke vruchtbaarheid en de vroege embryonale ontwikkeling een kleiner aantal levende embryo’s (10,8 embryo’s vergeleken met 14,3 in de controlegroep) als gevolg van een afname van het gemiddelde aantal corpora lutea en een toename van het verlies vóór en na de implantatie. De veiligheidsmarges voor deze effecten werden geschat op 2,7 keer de beoogde klinische blootstelling bij kinderen, gebaseerd op de gecombineerde systemische blootstelling aan ongebonden leriglitazon en de metaboliet M3. Bij geen enkele van de onderzochte doses werden nadelige effecten op de mannelijke vruchtbaarheid of mannelijk-gemedieerde effecten op de vroege embryonale ontwikkeling waargenomen.

Toxiciteit bij jonge dieren

In een onderzoek met jonge ratten, waarbij de ratten vanaf dag 22 tot en met 91 na de geboorte werden behandeld (wat overeenkomt met 2 jaar tot de volwassenheid bij mensen), waren de waargenomen toxicologische effecten vergelijkbaar met die bij volwassen ratten (NOAEL 25 mg/kg/dag, 2,19 keer de beoogde blootstelling voor kinderen, gebaseerd op de gecombineerde systemische blootstelling aan ongebonden leriglitazon en de metaboliet M3), afgezien van lichte effecten op de botmineraaldichtheid. Voor dit effect bestaat geen veiligheidsmarge. Klinische relevantie kan niet worden uitgesloten.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Sorbitol (E 420)

Microkristallijne cellulose (E 460)

Carmellose natrium (E 466)

Natriumsaccharine (E 954)

Natriumbenzoaat (E 211)

Natriumcitraat (E 331)

Citroenzuurmonohydraat (E 330)

Aardbeiensmaak

Gezuiverd water

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

4 jaar

Na eerste opening

Maximaal 66 dagen houdbaar beneden 25 ºC.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

In de originele verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na opening, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Een amberkleurige glazen fles van 100 ml, hydrolytisch bestanddeel klasse III, met een witte kindveilige dop van polyethyleen, verpakt met een orale doseerspuit van 12 ml van polyethyleen met schaalverdeling per 0,5 ml.

Verpakkingsgrootte: één fles.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Hantering

Een orale doseerspuit van 12 ml wordt meegeleverd voor het nauwkeurig afmeten van de voorgeschreven dosis. Het is raadzaam dat de zorgverlener de patiënt of verzorger instructies geeft over het gebruik van de doseerspuit voor orale toediening om ervoor te zorgen dat de juiste hoeveelheid wordt toegediend.

Voorafgaand aan elke toediening moet de fles ongeveer 30 seconden goed worden geschud.

De fles moet op een horizontaal, stabiel oppervlak worden geplaatst en de dop moet worden verwijderd. De spuit voor orale toediening uit het pakket moet in de fles worden gestoken en worden gebruikt voor het opzuigen van de voorgeschreven dosis. De inhoud van de spuit voor orale toediening moet vervolgens direct in de mond van de patiënt worden toegediend.

Nadat de patiënt de dagelijkse dosis heeft ingenomen, moet de fles worden gesloten en de doseerspuit worden afgespoeld met schoon water en afgedroogd met een papieren handdoek. De fles en de doseerspuit moeten vervolgens in de originele verpakking worden bewaard ter bescherming tegen licht.

Beschikbaarheid

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Minoryx Therapeutics S.L.

Av Ernest Lluch, 32, TCM3

08302 Mataró, Barcelona

Spanje

Tel.: +34 93 544 14 66

pharmacovigilanceEU@minoryx.com

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/26/2060/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning:

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu