Kymriah – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Kymriah 1,2 × 10⁶ – 6 × 10⁸ cellen, dispersie voor infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

2.1 Algemene beschrijving

Kymriah (tisagenlecleucel) is een genetisch gemodificeerd autoloog celgebaseerd product dat T-cellen bevat die ex vivo zijn getransduceerd met behulp van een lentivirale vector waarin een anti-CD19 chimere antigeenreceptor (CAR) tot expressie wordt gebracht, bestaande uit een murien anti-CD19 single-chain variabel fragment (scFv) gekoppeld via een humaan CD8-scharnier en transmembrane regio aan een intracellulaire signaleringsketen van humaan 4-1BB (CD137) co-stimulerend domein en een CD3-zeta signaaldomein.

2.

2 Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling

Elke patiëntspecifieke infuuszak met Kymriah bevat tisagenlecleucel in een batch-afhankelijke concentratie van autologe T-cellen die genetisch gemodificeerd zijn om een anti-CD19 chimere antigeenreceptor (CAR-positieve levensvatbare T-cellen) tot expressie te brengen. Het geneesmiddel is verpakt in een of meer infusiezakken met in totaal een celdispersie van 1,2 × 10⁶ tot 6 × 10⁸ CAR-positieve levensvatbare T-cellen, gesuspendeerd in een cryopreservatieve oplossing.

De cellulaire samenstelling en het uiteindelijke aantal cellen verschilt tussen individuele patiëntenbatches. Naast T-cellen kunnen ook natural killer (NK)-cellen aanwezig zijn.

Elke infusiezak bevat 10-30 ml of 30-50 ml celdispersie

De kwantitatieve informatie over het geneesmiddel, waaronder het aantal toe te dienen infusiezakken (zie rubriek 6), wordt weergegeven in de batchspecifieke documentatie die met het geneesmiddel wordt meegeleverd.

Hulpstoffen met bekend effect

Dit geneesmiddel bevat 2,43 mg natrium per ml en 24,3 tot 121,5 mg natrium per dosis. Elke zak bevat 11 mg dextraan 40 en 82,5 mg dimethylsulfoxide (DMSO) per ml.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Dispersie voor infusie

Een kleurloze tot lichtgele dispersie

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Kymriah is geïndiceerd voor de behandeling van:

• Pediatrische en jongvolwassen patiënten tot en met de leeftijd van 25 jaar met refractaire B-cel acute lymfoblastaire leukemie (ALL), of met een recidief na transplantatie of met een tweede of later recidief van B-cel ALL.

• Volwassen patiënten met een recidief of refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL)

  na twee of meer lijnen systemische therapie.

• Volwassen patiënten met een recidief of refractair folliculair lymfoom (FL) na twee of meer lijnen systemische therapie.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Kymriah moet in een gekwalificeerd behandelingscentrum worden toegediend. Behandeling moet gestart worden onder leiding en supervisie van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg die ervaring heeft met de behandeling van hematologische maligniteiten en die getraind is in de toediening van het geneesmiddel en de behandeling van patiënten die met het geneesmiddel zijn behandeld.

In het geval van cytokine-release-syndroom (CRS) dient voorafgaand aan de infusie voor elke patiënt ten minste één dosis tocilizumab en noodapparatuur beschikbaar te zijn. Het behandelingscentrum moet binnen 8 uur toegang hebben tot aanvullende doses tocilizumab. In het uitzonderlijke geval dat tocilizumab niet beschikbaar is vanwege een tekort dat is vermeld in de Tekorten Catalogus van het Europees Geneesmiddelenbureau, moeten voorafgaand aan de infusie geschikte alternatieve maatregelen voor tocilizumab voor de behandeling van CRS beschikbaar zijn.

De productie en de vrijgave van Kymriah duurt gewoonlijk 3-4 weken.

Dosering

Kymriah is uitsluitend bedoeld voor autoloog gebruik (zie rubriek 4.4)

De behandeling bestaat uit een enkelvoudige dosis voor infusie die een dispersie voor infusie met CAR-positieve levensvatbare T-cellen bevat in één of meerdere infusiezakken.

Dosis bij pediatrische en jongvolwassen patiënten met B-cel ALL

De concentratie CAR-positieve levensvatbare T-cellen is afhankelijk van de indicatie en het lichaamsgewicht van de patiënt.

• Voor patiënten van 50 kg en minder: de dosis ligt binnen een bereik van 0,2 tot 5 × 10⁶ CAR-positieve levensvatbare T-cellen per kg lichaamsgewicht.
• Voor patiënten van meer dan 50 kg: de dosis ligt binnen een bereik van 0,1 tot 2,5 × 10⁸ CAR-positieve levensvatbare T-cellen (niet op gewicht gebaseerd).

Dosis bij volwassen patiënten met DLBCL en FL

• De dosis ligt binnen een bereik van 0,6 tot 6 × 10⁸ CAR-positieve levensvatbare T-cellen (niet op gewicht gebaseerd).

Zie de begeleidende batchspecifieke documentatie voor aanvullende informatie over de dosering.

Voorbehandeling (lymfodepletie-chemotherapie) (conditionering)

De beschikbaarheid van Kymriah moet bevestigd worden voordat de lymfocytendepletie-therapie wordt gestart. Voor B-cel ALL en DLBCL-indicaties, wordt het aanbevolen om Kymriah 2 tot 14 dagen na afloop van de lymfodepletie-chemotherapie te infunderen. Voor FL wordt het aanbevolen om Kymriah 2 tot 6 dagen na afloop van de lymfodepletie-chemotherapie te infunderen.

Lymfodepletie-chemotherapie hoeft niet gegeven te worden als een patiënt aanzienlijke cytopenie heeft, bijvoorbeeld een WBC-concentratie van ≤1.000 cellen/μl binnen één week voor de infusie.

De patiënt moet opnieuw worden behandeld met lymfodepletie-chemotherapie voordat hij/zij Kymriah krijgt als er meer dan 4 weken liggen tussen het einde van de lymfodepletie-chemotherapie en de infusie en de WBC-concentratie >1.000 cellen/μl is.

B-cel ALL

Het aanbevolen lymfodepletie-chemotherapieschema is:

• fludarabine (30 mg/m² intraveneus dagelijks gedurende 4 dagen) en cyclofosfamide (500 mg/m² intraveneus dagelijks gedurende 2 dagen gelijk beginnend met de eerste dosis fludarabine).

De volgende middelen moeten worden gebruikt als de patiënt eerder hemorragische cystitis graad 4 had met cyclofosfamide, of chemorefractair werd op een schema met cyclofosfamide dat kort voor lymfodepletie-chemotherapie werd toegediend:

• cytarabine (500 mg/m² intraveneus dagelijks gedurende 2 dagen) en etoposide (150 mg/m² intraveneus dagelijks gedurende 3 dagen gelijk beginnend met de eerste dosis cytarabine).

DLBCL en FL

Het aanbevolen lymfodepletie-chemotherapieschema is:

• fludarabine (25 mg/m² intraveneus dagelijks gedurende 3 dagen) en cyclofosfamide (250 mg/m² intraveneus dagelijks gedurende 3 dagen gelijk beginnend met de eerste dosis fludarabine).

De volgende middelen moeten worden gebruikt als de patiënt eerder hemorragische cystitis graad 4 had met cyclofosfamide, of chemorefractair werd op een schema met cyclofosfamide dat kort voor lymfodepletie-chemotherapie werd toegediend:

• bendamustine (90 mg/m² intraveneus dagelijks gedurende 2 dagen);

Premedicatie

Om potentiële acute infusiereacties te beperken, wordt aanbevolen om patiënten premedicatie met paracetamol en difenhydramine of een ander H1-antihistaminicum toe te dienen binnen ongeveer 30 tot 60 minuten voor infusie van Kymriah. Corticosteroïden mogen op geen enkel moment worden gebruikt, behalve als er sprake is van een levensbedreigende noodsituatie (zie rubriek 4.4).

Klinische beoordeling voorafgaand aan de infusie

Behandeling met Kymriah moet bij sommige risicopatiëntengroepen worden uitgesteld (zie rubriek 4.4).

Controle na infusie

• In de eerste week na de infusie moeten patiënten 2 tot 3 keer worden gecontroleerd, of vaker naar inzicht van de arts, op klachten en verschijnselen van mogelijk cytokine-release-syndroom, neurologische voorvallen en andere toxiciteiten.
• Na de eerste week volgend op de infusie moeten patiënten gecontroleerd worden naar inzicht van de arts.
• Artsen moeten ziekenhuisopname overwegen bij de eerste klachten/verschijnselen van cytokine-release-syndroom en/of neurologische bijwerkingen.
• Patiënten moeten worden geïnstrueerd om in de nabijheid (minder dan 2 uur reisafstand) van een gekwalificeerd behandelingscentrum te blijven gedurende ten minste 4 weken na de infusie.

Speciale populaties

Ouderen

B-cel ALL

De veiligheid en werkzaamheid van Kymriah bij deze patiëntengroep zijn niet vastgesteld.

DLBCL en FL

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten ouder dan 65 jaar.

Patiënten seropositief voor hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV) of human immunodeficiency virus (hiv)

Er is geen ervaring met de productie van Kymriah voor patiënten met een positieve test voor hiv-, actieve HBV- of actieve HCV-infectie. Leukaferesemateriaal van deze patiënten kan niet aanvaard worden voor de productie van Kymriah. Screening op HBV, HCV en hiv moet worden uitgevoerd in overeenstemming met klinische richtlijnen voordat cellen worden verzameld voor productie.

Pediatrische patiënten

B-cel ALL

Er is beperkte ervaring met Kymriah bij pediatrische patiënten jonger dan 3 jaar. De momenteel beschikbare gegevens in deze leeftijdsgroep worden beschreven in rubriek 4.8 en 5.1

DLBCL

De veiligheid en werkzaamheid van Kymriah bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.

FL

De veiligheid en werkzaamheid van Kymriah bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Kymriah is uitsluitend bedoeld voor intraveneus gebruik.

Voorbereiding van infusie

Kymriah is uitsluitend bedoeld voor autoloog gebruik. Vóór toediening moet worden bevestigd dat de identiteit van de patiënt overeenkomt met de unieke patiëntinformatie op de Kymriah infuuszakken en de bijbehorende documentatie. Het totale aantal toe te dienen infuuszakken moet ook worden bevestigd aan de hand van de patiëntspecifieke informatie in de batchspecifieke documentatie (zie rubriek 4.4).

De tijdstippen van ontdooien van Kymriah en infusie moeten worden gecoördineerd (zie rubriek 6.6).

Toediening

Kymriah moet worden toegediend als een intraveneuze infusie via latexvrije infuuslijnen zonder leukocytendepletiefilter, met een snelheid van ongeveer 10 tot 20 ml per minuut onder invloed van zwaartekracht.

Als het toe te dienen volume Kymriah ≤20 ml is, kan een intraveneuze bolus worden gebruikt als alternatieve toedieningsmethode.

Voor uitgebreide instructies over bereiding, toediening, te nemen maatregelen in geval van onbedoelde blootstelling en verwijdering van Kymriah, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen (zie rubriek 4.4).

Contra-indicaties voor lymfodepletie-chemotherapie moeten in overweging worden genomen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

De vereisten voor het terugvinden van de herkomst van geneesmiddelen op basis van cellen voor geavanceerde celtherapie moeten worden toegepast. Om het terugvinden van de herkomst te waarborgen, moeten de productnaam, het batchnummer en de naam van de behandelde patiënt tot 30 jaar na de uiterste gebruiksdatum van het product worden bewaard.

Autoloog gebruik

Kymriah is uitsluitend bedoeld voor autoloog gebruik en mag in geen geval aan andere patiënten worden toegediend. Kymriah mag niet worden toegediend als de informatie op de productetiketten en op de batchspecifieke documentatie niet overeenkomt met de identiteit van de patiënt.

Redenen om behandeling uit te stellen

Vanwege het risico dat gepaard gaat met de behandeling met tisagenlecleucel, moet de infusie worden uitgesteld indien bij de patiënt sprake is van een van de volgende situaties:

• Onopgeloste ernstige bijwerkingen (in het bijzonder pulmonaire bijwerkingen, cardiale bijwerkingen of hypotensie) van voorgaande chemotherapieën.
• Actieve infectie die niet onder controle is.
• Actieve graft-versus-hostziekte (GVHD).
• Significante klinische verslechtering van leukemie of snelle progressie van lymfoom na lymfodepletie-chemotherapie.

Overdracht van een infectieus agens

Hoewel Kymriah op steriliteit en mycoplasma wordt getest, bestaat er een risico op overdracht van infectieuze agentia. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die Kymriah toedienen, moeten patiënten na behandeling daarom controleren op tekenen en symptomen van infecties en zo nodig op passende wijze behandelen.

Bloed-, orgaan-, weefsel- en celdonatie

Patiënten die met Kymriah zijn behandeld, mogen geen bloed, organen, weefsels en cellen doneren voor transplantatie. Deze informatie vindt u op de waarschuwingskaart voor de patiënt die na de behandeling aan de patiënt moet worden verstrekt.

Actieve leukemie of actief lymfoom van het centrale zenuwstelsel (CZS)

Er is beperkte ervaring met het gebruik van Kymriah bij patiënten met actieve CZS–leukemie en actief CZS-lymfoom. Daarom is de risico-batenverhouding van Kymriah niet vastgesteld in deze populaties.

Cytokine-release-syndroom

Cytokine-release-syndroom (CRS), waaronder fatale of levensbedreigende voorvallen, is frequent waargenomen na Kymriah-infusie (zie rubriek 4.8). In bijna alle gevallen trad ontwikkeling van CRS op tussen 1 en 10 dagen (mediane aanvang 3 dagen) na Kymriah-infusie bij pediatrische en jongvolwassen B-cel ALL-patiënten, tussen 1 en 9 dagen (mediane aanvang 3 dagen) na Kymriah-infusie bij volwassen DLBCL-patiënten en tussen 1 tot 14 dagen (mediane aanvang 4 dagen) na Kymriah-infusie bij volwassen FL-patiënten. In sommige gevallen trad CRS na die periode op. De mediane tijd tot herstel van cytokine-release-syndroom was 8 dagen bij B-cel ALL-patiënten, 7 dagen bij DLBCL-patiënten en 4 dagen bij FL-patiënten.

Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op klachten of verschijnselen van CRS en patiënten en zorgverleners moeten worden geïnformeerd over het mogelijk late optreden van klachten of verschijnselen en dienovereenkomstig worden geïnstrueerd. Symptomen van CRS zijn onder meer hoge koorts, rigor, myalgie, artralgie, misselijkheid, braken, diarree, diaforese, huiduitslag, anorexie, vermoeidheid, hoofdpijn, hypotensie, dyspneu, tachypneu, hypoxie en tachycardie. Orgaandysfunctie, met inbegrip van hartinsufficiëntie, nierinsufficiëntie en leverletsel gepaard gaand met verhoogd aspartaataminotransferase (ASAT), verhoogd alanineaminotransferase (ALAT) of verhoogd totaal bilirubine kunnen waargenomen worden. In sommige gevallen kunnen diffuse intravasale stolling (DIS) met lage fibrinogeenspiegels, capillairleksyndroom (CLS), macrofagenactivatiesyndroom (MAS) en hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH) voorkomen als er sprake is van CRS.

Risicofactoren voor ernstig CRS bij pediatrische en jongvolwassen patiënten met B-cel ALL zijn: hoge tumorlast voorafgaand aan infusie, ongecontroleerde of versnelde tumorgroei na lymfodepletie-chemotherapie, actieve infectie en vroegtijdig optreden van koorts of CRS na Kymriah-infusie. Hoge tumorlast voorafgaand aan Kymriah-infusie is geïdentificeerd als een risicofactor voor ontwikkeling van ernstig cytokine-release-syndroom bij volwassen DLBCL-patiënten.

Voorafgaand aan toediening van Kymriah bij pediatrische en jongvolwassen B-cel ALL-patiënten, moet worden geprobeerd om de tumorlast bij de patiënt te verminderen en onder controle te houden.

Bij alle indicaties moet geschikte profylactische en therapeutische behandeling voor infecties worden gegeven en een volledig herstel van enige bestaande infectie moet vastgesteld zijn. Infecties kunnen ook optreden gedurende cytokine-release-syndroom en kunnen het risico op overlijden verhogen.

Behandeling van cytokine-release-syndroom gerelateerd aan Kymriah

Om het risico op CRS-complicaties te verminderen of te behandelen (zie hierboven), kunnen patiënten die met Kymriah worden behandeld een interventie op basis van anti-interleukine-6 krijgen (bijv. tocilizumab) met of zonder een therapie op basis van corticosteroïden. CRS-behandelstrategieën kunnen worden geïmplementeerd op basis van de meest recente relevante behandelingsrichtlijnen, waaronder passende lokale institutionele/academische richtlijnen.

Voorafgaand aan Kymriah-infusie moet één dosis tocilizumab per patiënt ter plekke beschikbaar zijn voor toediening. Het behandelingscentrum moet binnen 8 uur toegang hebben tot extra doses tocilizumab. In het uitzonderlijke geval dat tocilizumab niet beschikbaar is vanwege een tekort dat is vermeld in de Tekorten Catalogus van het Europees Geneesmiddelenbureau, moet het behandelcentrum toegang hebben tot alternatieve maatregelen voor tocilizumab om CRS te behandelen.

Tisagenlecleucel-expansie en persistentie houdt aan na toediening van tocilizumab en corticosteroïden. Patiënten met een medisch significante hartfunctiestoornis moeten behandeld worden volgens standaarden van intensieve zorg en maatregelen zoals echocardiografie moeten worden overwogen. Tumornecrosefactorantagonisten (TNF-blokkers) worden niet aanbevolen voor CRS gerelateerd aan Kymriah.

Neurologische bijwerkingen

Neurologische bijwerkingen (ook bekend als immuun-effectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom [ICANS]), in het bijzonder encefalopathie, verwarde toestand of delier, treden frequent op na infusie van Kymriah en kunnen ernstig of levensbedreigend zijn (zie rubriek 4.8). Andere klinische manifestaties omvatten verminderd bewustzijn, epileptische insulten, afasie en spraakstoornissen. De meeste neurologische bijwerkingen traden op binnen 8 weken na Kymriah-infusie en waren tijdelijk van aard. In sommige gevallen traden neurologische bijwerkingen na die periode op. De mediane duur tot het optreden van de eerste neurologische bijwerkingen die op enig moment na Kymriah-infusie optraden, was 9 dagen bij B-cel ALL, 6 dagen bij DLBCL en 9 dagen bij FL. De mediane duur tot het verdwijnen ervan was 7 dagen voor B-cel ALL, 13 dagen voor DLBCL en 2 dagen voor FL. Neurologische bijwerkingen kunnen zich gelijktijdig met cytokine-release-syndroom, na verdwijnen van cytokine-release-syndroom of in afwezigheid van cytokine-release-syndroom manifesteren.

Patiënten moeten worden gecontroleerd op neurologische bijwerkingen, en patiënten en zorgverleners moeten worden geïnformeerd over het mogelijk late optreden van bijwerkingen en dienovereenkomstig worden geïnstrueerd. Om het risico op neurologische toxiciteiten (inclusief ICANS) te verminderen of te behandelen (zie hierboven), kunnen patiënten die met Kymriah worden behandeld een ondersteunende behandeling krijgen op basis van de meest recente relevante richtlijnen, waaronder passende lokale institutionele/academische richtlijnen.

Infecties en febriele neutropenie

Patiënten met een actieve infectie die niet onder controle is, mogen pas starten met de Kymriah-behandeling als de infectie is verdwenen. Voorafgaand aan Kymriah-infusie moeten voor infectieprofylaxe de standaardrichtlijnen gevolgd worden gebaseerd op de mate van de voorafgaande immunosuppressie.

Ernstige infecties, waaronder levensbedreigende of fatale infecties, in sommige gevallen laat opgetreden, zijn frequent voorgekomen bij patiënten na Kymriah-infusie (zie rubriek 4.8). Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op klachten of verschijnselen van infectie en dienen een geschikte behandeling te krijgen. Indien noodzakelijk moeten profylactische antibiotica worden toegediend en moeten regelmatige controles worden verricht voorafgaand aan en tijdens de behandeling met Kymriah. Het is bekend dat infecties het verloop en de behandeling van gelijktijdig optredend cytokine-release-syndroom kunnen bemoeilijken. Bij patiënten met neurologische bijwerkingen dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van opportunistische infecties van het centrale zenuwstelsel en moeten passende diagnostische evaluaties worden uitgevoerd.

Febriele neutropenie werd frequent waargenomen bij patiënten na Kymriah-infusie (zie rubriek 4.8) en kan gelijktijdig optreden met cytokine-release-syndroom. In geval van febriele neutropenie moet de infectie worden beoordeeld en adequaat worden behandeld met breedspectrumantibiotica, vocht en andere ondersteunende zorg, zoals medisch aangewezen.

Bij patiënten die een complete remissie bereiken na Kymriah, kunnen de daaruit voortvloeiende lage immuunglobulinespiegels het infectierisico verhogen. Er moet gelet worden op klachten en verschijnselen van infectie op basis van leeftijd en standaard specifieke richtlijnen.

Langdurige cytopenieën

Patiënten kunnen meerdere weken na lymfodepletie-chemotherapie en Kymriah-infusie cytopenieën blijven vertonen en moeten volgens de standaardrichtlijnen worden behandeld. Bij de meeste patiënten die een cytopenie hadden op dag 28 na de behandeling met Kymriah, keerde deze terug naar graad 2 of lager binnen drie maanden na behandeling bij pediatrische ALL- en DLBCL-patiënten, en binnen zes maanden bij FL-patiënten. Langdurige neutropenie is in verband gebracht met een verhoogd infectierisico. Myeloïde groeifactoren, in het bijzonder granulocyt-macrofaagkoloniestimulerende factor (granulocyte macrophage-colony stimulating factor; GM-CSF), kunnen cytokine-release-syndroomsymptomen verslechteren en worden niet aanbevolen tijdens de eerste 3 weken na Kymriah-infusie of tot cytokine-release-syndroom is verdwenen.

Secundaire maligniteiten waaronder die met oorsprong in de T-cellen

Patiënten die met Kymriah worden behandeld, kunnen secundaire maligniteiten of een recidief van hun kanker ontwikkelen. T-celmaligniteiten zijn gemeld na behandeling van hematologische maligniteiten met een BCMA- of CD19-gerichte CAR T-celtherapie, waaronder Kymriah. Ook zijn er meldingen over T-celmaligniteiten, met inbegrip van CAR-positieve maligniteiten, binnen een paar weken tot enkele jaren na de toepassing van een CD19- of BCMA-gerichte CAR T-celtherapie. Er zijn fatale uitkomsten geweest. Patiënten moeten hun hele leven gecontroleerd worden op secundaire maligniteiten. Wanneer een geval van secundaire maligniteit optreedt, moet contact opgenomen worden met het bedrijf om instructies te verkrijgen over het afnemen van monsters bij de patiënt voor verder onderzoek.

Hypogammaglobulinemie

Hypogammaglobulinemie en agammaglobulinemie kunnen optreden bij patiënten na Kymriah-infusie. Immunoglobulinespiegels moeten worden gecontroleerd na behandeling met Kymriah. Bij patiënten met lage immunoglobulinewaarden, moeten preventieve maatregelen genomen worden, zoals voorzorgen tegen infectie, antibioticaprofylaxe en gebruik van immunoglobulinesuppletie op basis van leeftijd en standaard richtlijnen.

Tumorlysissyndroom (TLS)

TLS, dat ernstig kan zijn, is soms waargenomen. Om het risico op TLS te minimaliseren, moeten patiënten met verhoogd urinezuur of hoge tumorlast allopurinol, of een alternatieve profylaxe, krijgen voorafgaand aan Kymriah-infusie. Er moet worden gecontroleerd op klachten en verschijnselen van TLS en deze moeten volgens de standaard richtlijnen worden behandeld.

Gelijktijdige aandoeningen

Patiënten met een voorgeschiedenis van actieve CZS-aandoeningen of ontoereikende renale, hepatische, pulmonaire of cardiale functie, werden uitgesloten van de onderzoeken. Deze patiënten lijken meer kwetsbaar te zijn voor de gevolgen van de bijwerkingen die hieronder beschreven worden en vereisen speciale aandacht.

Eerdere stamceltransplantatie

Het wordt niet aanbevolen om patiënten Kymriah te geven binnen 4 maanden na een allogene stamceltransplantatie (SCT) vanwege het mogelijke risico dat Kymriah GVHD kan verergeren. Leukaferese voor de productie van Kymriah moet ten minste 12 weken na allogene SCT worden uitgevoerd.

Serologische testen

Er is op dit ogenblik geen ervaring met de productie van Kymriah voor patiënten die positief testen op HBV, HCV en HIV.

Screening op HBV, HCV en HIV moet worden uitgevoerd in overeenstemming met de klinische richtlijnen voordat er cellen worden verzameld voor productie van Kymriah.

Virale reactivatie

Reactivatie van hepatitis B-virus (HBV) kan voorkomen bij patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen die gericht zijn tegen B-cellen en dit kan leiden tot fulminante hepatitis, leverfalen en overlijden.

Bij patiënten die met Kymriah werden behandeld en die eerder ook met andere immunosuppressieve geneesmiddelen waren behandeld, is melding gemaakt van reactivatie van het John-Cunninghamvirus (JC-virus), met progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) als gevolg. Er zijn gevallen met fatale afloop gemeld.

CD19-negatieve B-cel ALL-ziekte

Kymriah wordt niet aanbevolen als de B-cel ALL-patiënt CD19-negatieve ziekte heeft of een onbevestigde CD19-status heeft.

Eerdere behandeling met anti-CD19-therapie

Er is beperkte ervaring met Kymriah bij patiënten die eerder werden blootgesteld aan therapie gericht tegen CD19. Hoewel er activiteit van tisagenlecleucel is waargenomen, zijn de gegevens momenteel te beperkt om een adequate beoordeling van het baten-risicoprofiel bij deze patiënten te kunnen maken. Kymriah is niet aanbevolen als de patiënt een recidief heeft met CD19-negatieve leukemie na eerdere anti-CD19-therapie.

Interferentie met virologische testen

Omdat de genetische informatie van de lentivirale vector gebruikt voor het maken van Kymriah en de genetische informatie van hiv voor een beperkt en kort deel identiek is, kunnen sommige commercieel verkrijgbare nucleïnezuurtesten (nucleic acid tests; NAT) voor hiv een foutpositieve uitslag geven.

Overgevoeligheidsreacties

Ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gemeld en kunnen het gevolg zijn van dimethylsulfoxide (DMSO) en dextraan 40 in Kymriah. Alle patiënten moeten tijdens de infusieperiode nauwlettend worden geobserveerd.

Follow-up op lange termijn

Patiënten zullen naar verwachting worden opgenomen in een register om meer inzicht te krijgen in de veiligheid en werkzaamheid van Kymriah op lange termijn.

Natrium- en kaliumgehalte

Dit geneesmiddel bevat 24,3 tot 121,5 mg natrium per dosis, overeenkomend met 1 tot 6% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.

Dit middel bevat kalium, minder dan 1 mmol (39 mg) per dosis, d.w.z. dat het in wezen ‘kaliumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

. Het gelijktijdig toedienen van stoffen waarvan bekend is dat ze de T-celfunctie inhiberen is niet formeel onderzocht. De toediening van lagedosis-steroïden volgens het behandelingsalgoritme voor cytokine-release-syndroom heeft geen impact op de expansie en persistentie van CAR-T-cellen. Het gelijktijdig toedienen van stoffen waarvan bekend is dat ze de T-celfunctie stimuleren is niet onderzocht en de effecten zijn onbekend.

Levende vaccins

De veiligheid van immunisatie met levende vaccins tijdens of na behandeling met Kymriah is niet onderzocht. Uit voorzorg wordt aanbevolen ten minste 6 weken vóór aanvang van de lymfodepletie-chemotherapie, tijdens de behandeling met Kymriah en tot na de behandeling herstel van de immuniteit is opgetreden, geen vaccinatie met levende vaccins toe te dienen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden / Anticonceptie bij mannen en vrouwen

Een eventuele zwangerschap bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd, moet worden uitgesloten voordat de behandeling met Kymriah wordt gestart.

Raadpleeg de productinformatie van de lymfodepletie-chemotherapie voor informatie over de noodzaak van effectieve anticonceptie bij patiënten die lymfodepletie-chemotherapie ontvangen.

Er zijn onvoldoende blootstellingsgegevens beschikbaar om een aanbeveling te doen met betrekking tot de duur van anticonceptie na behandeling met Kymriah.

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van tisagenlecleucel bij zwangere vrouwen. Er is geen dieronderzoek uitgevoerd met tisagenlecleucel om te beoordelen of het foetale schade kan veroorzaken wanneer het toegediend wordt aan zwangere vrouwen (zie rubriek 5.3). Het is niet bekend of tisagenlecleucel overgedragen kan worden op de foetus via de placenta en foetale toxiciteit, zoals B-cel lymfocytopenie, kan veroorzaken. Kymriah wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.

Zwangere vrouwen moeten worden voorgelicht over de mogelijke risico’s voor de foetus. Zwangerschap na Kymriah-therapie moet besproken worden met de behandelend arts. Zwangere vrouwen die Kymriah hebben gekregen, kunnen hypogammaglobulinemie hebben. Bepaling van de immuunglobulinespiegels is geïndiceerd voor pasgeboren baby’s van moeders die zijn behandeld met Kymriah.

Borstvoeding

Het is niet bekend of tisagenlecleucel-cellen in de moedermelk worden uitgescheiden. Risico voor baby’s die borstvoeding krijgen kan niet worden uitgesloten. Vrouwen die borstvoeding geven moeten voorgelicht worden over het mogelijke risico voor de zuigeling.

Na toediening van Kymriah, moet borstvoeding worden besproken met de behandelend arts.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van Kymriah op de vruchtbaarheid. Effecten van Kymriah op de fertiliteit van mannen en vrouwen werd niet onderzocht in dierstudies.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Kymriah heeft grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Vanwege de kans op neurologische bijwerkingen, zoals verandering in de psychische gesteldheid of epileptische insulten, hebben patiënten die Kymriah krijgen een risico op gewijzigd of verminderd bewustzijn of gewijzigde of verminderde coördinatie en moeten ze gedurende 8 weken na Kymriah infusie afzien van autorijden of het bedienen van zware of potentieel gevaarlijke machines.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De veiligheidsbeoordeling was gebaseerd op een totaal van 424 patiënten (met pediatrische en jongvolwassen patiënten met B-cel ALL, DLBCL en FL) die Kymriah ontvingen in drie pivotale klinische onderzoeken in meerdere centra.

B-cel ALL

De bijwerkingen die in deze rubriek worden beschreven, werden gekenmerkt bij 212 patiënten die Kymriah geïnfundeerd hebben gekregen in het pivotale klinisch onderzoek CCTL019B2202 en in de ondersteunende onderzoeken CCTL019B2205J en CCTL019B2001X.

De meest voorkomende niet-hematologische bijwerkingen waren cytokine-release-syndroom (75%), infecties (70%), hypogammaglobulinemie (49%), pyrexie (43%) en verminderde eetlust (28%).

De meest voorkomende hematologische laboratoriumafwijkingen waren verlaagd aantal witte bloedcellen (100%), verlaagd hemoglobinegehalte (99%), verlaagd aantal neutrofielen (98%), verlaagd aantal lymfocyten (98%) en verlaagd aantal bloedplaatjes (95%).

Bij 86% van de patiënten werden bijwerkingen van graad 3 en 4 gemeld. De meest voorkomende niet-hematologische bijwerking van graad 3 en 4 was cytokine-release-syndroom (37%).

De meest voorkomende hematologische laboratoriumafwijkingen van graad 3 en 4 waren verlaagd aantal witte bloedcellen (97%), verlaagd aantal lymfocyten (94%), verlaagd aantal neutrofielen (96%), verlaagd aantal bloedplaatjes (70%) en verlaagd hemoglobinegehalte (46%).

Bijwerkingen van graad 3 en 4 werden vaker waargenomen in de eerste 8 weken post-infusie (78% van de patiënten) dan na 8 weken post-infusie (49% van de patiënten).

DLBCL

De bijwerkingen die in deze rubriek worden beschreven, zijn gekarakteriseerd bij 115 patiënten die Kymriah geïnfundeerd hebben gekregen in een wereldwijd, internationaal klinisch onderzoek in meerdere centra, te weten het lopende pivotale onderzoek CCTL019C2201.

De meest voorkomende niet-hematologische bijwerkingen waren cytokine-release-syndroom (57%), infecties (58%), pyrexie (35%), diarree (31%), misselijkheid (29%), vermoeidheid (27%) en hypotensie (25%).

De meest voorkomende hematologische laboratoriumafwijkingen waren verlaagd aantal lymfocyten (100%), verlaagd aantal witte bloedcellen (99%), verlaagd hemoglobinegehalte (99%), verlaagd aantal neutrofielen (97%) en verlaagd aantal bloedplaatjes (95%).

Bij 88% van de patiënten werden bijwerkingen van graad 3 en 4 gemeld. De meest voorkomende niet-hematologische bijwerkingen van graad 3 en 4 waren infecties (34%) en cytokine-release-syndroom (23%).

De meest voorkomende (>25%) hematologische laboratoriumafwijkingen van graad 3 en 4 waren verlaagd aantal lymfocyten (95%), verlaagd aantal neutrofielen (82%), verlaagd aantal witte bloedcellen (78%), verlaagd hemoglobinegehalte (59%) en verlaagd aantal bloedplaatjes (56%).

Bijwerkingen van graad 3 en 4 werden vaker waargenomen in de eerste 8 weken post-infusie (82%) dan na 8 weken post-infusie (48%).

FL

De bijwerkingen die in deze rubriek worden beschreven, zijn bepaald in 97 patiënten die Kymriah kregen toegediend binnen één wereldwijd multicenter internationaal onderzoek, het lopende pivotale klinisch onderzoek CCTL019E2202.

De meest voorkomende niet-hematologische bijwerkingen (>25%) waren cytokine-release-syndroom (50%), infecties (50%) en hoofdpijn (26%).

De meest voorkomende hematologische laboratoriumafwijkingen waren verlaagd hemoglobine (94%), verlaagd aantal lymfocyten (92%), verlaagd aantal witte bloedcellen (91%), verlaagd aantal neutrofielen (89%) en verlaagd aantal bloedplaatjes (89%).

Bijwerkingen van graad 3 en 4 werden gemeld bij 75% van de patiënten. De meest voorkomende niet-hematologische bijwerkingen van graad 3 en 4 waren infecties (16%).

De meest voorkomende (>25%) hematologische laboratoriumafwijkingen van graad 3 en 4 waren verlaagd aantal lymfocyten (87%), verlaagd aantal witte bloedcellen (74%), verlaagd aantal neutrofielen (71%), verlaagd aantal bloedplaatjes (26%) en afname van hemoglobine (25%).

Bijwerkingen van graad 3 en 4 werden vaker waargenomen binnen de eerste 8 weken na infusie (70%) dan na 8 weken na infusie (40%).

Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm

De bijwerkingen die in deze rubriek beschreven worden, werden geïdentificeerd bij 79, 115 en 97 patiënten in de lopende pivotale klinische onderzoeken in meerdere onderzoekscentra (CCTL019B2202, CCTL019C2201 en CCTL019E2202), alsook 64 en 69 patiënten in de ondersteunende onderzoeken (CCTL019B2205J en CCTL019B2001X), en in de rapportage na het in de handel brengen. Bijwerkingen (tabel 1) staan per MedDRA-systeem/orgaanklasse vermeld. Binnen elk(e) systeem/orgaanklasse worden bijwerkingen gerangschikt naar frequentie, met de meest frequente bijwerkingen eerst, gebruik makend van de volgende conventie: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.

Tabel 1 Bijwerkingen

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Zeer vaak: Hoesten²⁶⁾, dyspneu²⁷⁾, hypoxie

Vaak: Orofaryngeale pijn²⁸⁾, pulmonaal oedeem²⁹⁾, neusverstopping, pleurale effusie, tachypneu

Soms: ‘Acute respiratory distress’-syndroom, longinfiltratie Maagdarmstelselaandoeningen

Zeer vaak: Diarree, misselijkheid, braken, obstipatie, buikpijn³⁰⁾ Vaak: Stomatitis, opgezette buik, droge mond, ascites

Lever- en galaandoeningen

Vaak: Hyperbilirubinemie

Huid- en onderhuidaandoeningen

Zeer vaak: Huiduitslag³¹⁾

Vaak: Pruritus, erytheem, hyperhidrose, nachtelijk zweten

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Zeer vaak: Artralgie, skeletspierstelselpijn³²⁾

Vaak: Myalgie

Nier- en urinewegaandoeningen

Zeer vaak: Acute nierschade³³⁾

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak: Pyrexie, vermoeidheid³⁴⁾, oedeem³⁵⁾, pijn³⁶⁾

Vaak: Griepachtige ziekte, asthenie, multiorgaanfalen, koude rillingen Onderzoeken

Zeer vaak: Verlaagd aantal lymfocyten*, verlaagd aantal witte bloedcellen*, verlaagd hemoglobine*, verlaagd aantal neutrofielen*, verlaagd aantal bloedplaatjes*, leverenzymen verhoogd³⁷⁾

Vaak: Verhoogd bilirubine in bloed, gewichtsverlies, verlaagd bloedfibrinogeen, verhoogde INR (international normalized ratio), verhoogd fibrine-D-dimeer, verlengde geactiveerde partiële tromboplastinetijd, verlengde protrombinetijd

1. 1) Infecties en parasitaire aandoeningen zijn termen van een groep van het hoogste niveau.
2. 2) Hypogammaglobulinemie omvat verlaagd bloedimmuunglobuline A, verlaagd bloedimmuunglobuline G, verlaagd bloedimmuunglobuline M, hypogammaglobulinemie, immunodeficiëntie, immunodeficiëntie common-variable en immuunglobulines verlaagd.
3. 3) Graft-versus-Hostziekte (GvHD) omvat GvHD, GvHD in het maag-darmkanaal, GvHD in de huid.
4. 4) Hypoalbuminemie omvat verlaagd bloedalbumine, hypoalbuminemie.
5. 5) Hyperurikemie omvat bloedurinezuur verhoogd, hyperurikemie.
6. 6) Hyperfosfatemie omvat bloedfosfor verhoogd, hyperfosfatemie.
7. 7) Hyperferritinemie omvat hyperferritinemie, serumferritine verhoogd.
8. 8) Delier omvat agitatie, delier, hallucinaties, visuele hallucinaties, prikkelbaarheid en rusteloosheid.
9. 9) Slaapstoornis omvat slapeloosheid, nachtmerries en slaapstoornis.
10. 10) Hoofdpijn omvat hoofdpijn en migraine.
11. 11) Encefalopathie omvat verlaagd automatisme, cognitieve aandoening, verwarde toestand, bewustzijnsniveau verminderd, aandachtsstoornissen, encefalopathie, lethargie, geheugenvermindering, psychische toestandsverandering, metabole encefalopathie, somnolentie en abnormaal denken. Encefalopathie is een dominant kenmerk van immuun-effectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS), samen met andere symptomen.
12. 12) Duizeligheid omvat duizeligheid, presyncope en syncope.
13. 13) Perifere neuropathie omvat dysesthesie, hyperesthesie, hypo-esthesie, neuropathie perifeer, paresthesie en perifere sensorische neuropathie.
14. 14) Tremor omvat dyskinesie en tremor.
15. 15) Motorische disfunctie omvat spierspasmen, spiertrekkingen, myoclonus en myopathie.
16. 16) Epileptisch insult omvat gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen, insult en status epilepticus.
17. 17) Spraakstoornissen omvatten afasie, dysartrie en spraakstoornissen.
18. 18) Neuralgie omvat neuralgie en ischias.
19. 19) Ataxie omvat ataxie en dysmetrie.
20. 20) Verminderd gezichtsvermogen omvat wazig zien en verminderd gezichtsvermogen.
21. 21) Tachycardie omvat sinustachycardie, supraventriculaire tachycardie, tachycardie.
22. 22)

    Hartfalen omvat hartfalen, congestief hartfalen, linkerventrikeldisfunctie en

    rechterventrikeldisfunctie.

23. 23) Hemorragie omvat anale hemorragie, bloedblaar, bloed urine aanwezig, bloeding op de katheterplaats, cerebrale bloeding, conjunctiva hemorragie, kneuzing, bloederige cystitis,

, ecchymose, bloedneus,

, gastro-intestinale bloeding,

, hemartrose, hematemese,

, hematoom, hematurie,

, zware menstruele bloeding,

njectieplaatshematoom, intermenstruele bloeding, dikkedarmbloeding, lipbloeding, melaena, mondbloeding, slijmvliesbloeding

, periorbitaal hematoom, peritoneaal hematoom, petechiae,

, postprocedurele bloeding, longbloeding, purpura, rectale hemorragie,

, subcutaan

subduraal hematoom, subdurale hemorragie, tandkas hemorragie,

, traumatisch hematoom, tumorbloeding, bloeding van bovenste deel van

, vaginale bloeding.

1. 24) Hypotensie omvat hypotensie en orthostatische hypotensie.
2. 25) Trombose omvat diepe veneuze trombose, embolie, pulmonaire embolie, trombose, vena-cavatrombose en veneuze trombose.
3. 26) Hoesten omvat hoesten, productieve hoest en bovensteluchtweg-hoestsyndroom.
4. 27) Dyspneu omvat acuut ademhalingsfalen, dyspneu, inspanningsdyspneu, ademnood en ademhalingsfalen.
5. 28) Orofaryngeale pijn omvat orale pijn en orofaryngeale pijn.
6. 29) Pulmonaal oedeem omvat acuut pulmonaal oedeem en pulmonaal oedeem.
7. 30) Buikpijn omvat abdominaal ongemak, buikpijn, pijn laag in de onderbuik, bovenbuikpijn en gastro-intestinale pijn.
8. 31) Huiduitslag omvat dermatitis, acneïforme dermatitis, contactdermatitis, huiduitslag, maculopapuleuze huiduitslag, papuleuze huiduitslag en jeukende huiduitslag.
9. 32) Skeletspierstelselpijn omvat rugpijn, botpijn, flankpijn, musculoskeletale pijn op de borst, musculoskeletale pijn, nekpijn, niet-cardiale pijn op de borst.
10. 33) Acute nierschade omvat acute nierschade, anurie, azotemie, abnormaal bloedcreatinine, verhoogd creatinine in het bloed, bloedureum verhoogd, nierfalen, renale tubulusdisfunctie en renale tubulusnecrose.
11. 34) Vermoeidheid omvat vermoeidheid en malaise.
12. 35) Oedeem omvat gezichtsoedeem, vochtretentie, gegeneraliseerd oedeem, hypervolemie, gelokaliseerd oedeem, oedeem perifeer, periorbitaal oedeem en perifere zwelling.
13. 36) Pijn omvat pijn en pijn in de ledematen.
14. 37) Leverenzymen verhoogd omvat al

,

d, bloed alkalische fosfatase verhoogd, leverenzym

,

d. * De frequentie is gebaseerd op laboratoriumwaarden. Alleen de ergste graad die na de uitgangssituatie is waargenomen bij een patiënt wordt meegeteld.

** Afgekort als ICANS. Klachten of verschijnselen kunnen progressief zijn en kunnen bestaan uit afasie, veranderd bewustzijnsniveau, verminderde cognitieve vaardigheden, motorische zwakte, epileptische insulten en hersenoedeem.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Cytokine-release-syndroom

In klinisch onderzoek met pediatrische en jongvolwassen patiënten met B-cel ALL (N=212) werd cytokine-release-syndroom gemeld bij 75% van de patiënten (37% met graad 3 of 4; 0,5% [1 patiënt] met dodelijke afloop).

In het lopende klinische onderzoek met DLBCL (N=115) werd cytokine-release-syndroom gemeld bij 57% van de patiënten (23% met graad 3 of 4).

In het lopende klinische onderzoek met FL (N=97) werd cytokine-release-syndroom gemeld bij 50% van de patiënten. Er werden geen graad 3 of 4 bijwerkingen gemeld.

Cytokine-release-syndroom werd als volgt ingeschaald aan de hand van de Penn-criteria in de pediatrische en jongvolwassen B-cel ALL- en DLBCL-onderzoeken: graad 1: lichte reacties, reacties die ondersteunende zorg vereisen; graad 2: matige reacties, reacties die intraveneuze therapie vereisen; graad 3: ernstige reacties, reacties die lagedosis-vasopressoren of aanvullende zuurstof vereisen; graad 4: levensbedreigende reacties, reacties die hogedosis-vasopressoren of intubatie vereisen; graad 5: overlijden.

Cytokine-release-syndroom werd als volgt ingeschaald aan de hand van de Lee-criteria in het FL-onderzoek: graad 1: lichte algemene symptomen die symptomatische behandeling vereisen; graad 2: symptomen die matige interventie vereisen, zoals aanvullende zuurstof met lage stroomsnelheid of lagedosis-vasopressoren; graad 3: symptomen die agressieve interventie vereisen, zoals aanvullende zuurstof met hoge stroomsnelheid en hogedosis-vasopressoren; graad 4: levensbedreigende symptomen die intubatie vereisen; graad 5: overlijden.

Voor klinische behandeling van cytokine-release-syndroom, zie rubriek 4.4.

Infecties en febriele neutropenie

Bij patiënten met B-cel ALL kwamen ernstige infecties (graad 3 en hoger), die levensbedreigend of fataal kunnen zijn, voor bij 36% van de patiënten na Kymriah-infusie. De totale incidentie (alle graden) was 70% (niet-gespecifieerd 55%, viraal 31%, bacterieel 24% en schimmel 12%) (zie rubriek 4.4). 41% van de patiënten had een infectie (ongeacht welk type) in de 8 weken na Kymriah-infusie.

Bij DLBCL-patiënten kwamen ernstige infecties (graad 3 en hoger), die levensbedreigend of fataal kunnen zijn, voor bij 37% van de patiënten. De totale incidentie (alle graden) was 58% (niet-gespecificeerd 48%, bacterieel 15%, schimmel 11% en viraal 11%) (zie rubriek 4.4). 34% van de patiënten had een infectie (ongeacht welk type) binnen 8 weken.

Bij FL-patiënten kwamen ernstige infecties (graad 3 of 4) voor bij 16% van de patiënten. De totale incidentie (alle graden) was 50% (niet-gespecifieerd 36%, viraal 17%, bacterieel 6% en schimmel 2%) (zie rubriek 4.4). 19% van de patiënten had een infectie, ongeacht welk type, binnen 8 weken.

Ernstige febriele neutropenie (graad 3 of 4) werd waargenomen bij 26% van de pediatrische en jongvolwassen patiënten met B-cel ALL, bij 17% van de DLBCL-patiënten en bij 12% van de FL-patiënten. Zie rubriek 4.4 voor de behandeling van febriele neutropenie voor en na Kymriah-infusie.

Langdurige cytopenieën

Cytopenieën komen zeer vaak voor op basis van eerdere chemotherapieën en bij Kymriah-therapie.

Alle pediatrische en jongvolwassen patiënten met B-cel ALL hadden op een bepaald ogenblik na Kymriah-infusie graad 3 of 4 cytopenie. Cytopenieën van graad 3 en 4 die niet verdwenen waren op dag 28 na Kymriah-infusie gebaseerd op laboratoriumbevindingen omvatten een verlaagd aantal witte bloedcellen (50%), neutrofielen (56%), lymfocyten (43%) en trombocyten (32%) en een verlaagd hemoglobinegehalte (11%).

Alle volwassen DLBCL-patiënten hadden op een bepaald ogenblik na Kymriah-infusie graad 3 of 4 cytopenie. Cytopenieën van graad 3 en 4 die niet verdwenen waren op dag 28 na Kymriah-infusie gebaseerd op laboratoriumbevindingen omvatten verlaagd aantal trombocyten (39%), lymfocyten (29%), neutrofielen (25%), en witte bloedcellen (21%) en een verlaagd hemoglobinegehalte (14%).

Bij volwassen patiënten met FL had 99% graad 3 of 4 cytopenie op een bepaald ogenblik na Kymriah-infusie. Cytopenieën van graad 3 en 4 die niet verdwenen waren op dag 28 na Kymriah-infusie gebaseerd op laboratoriumbevindingen omvatten een verlaagd aantal lymfocyten (23%), trombocyten (17%), neutrofielen (16%), witte bloedcellen (13%), en een verlaagd hemoglobinegehalte (3%).

Neurologische bijwerkingen

De meeste neurotoxische bijwerkingen traden op binnen 8 weken na infusie en waren tijdelijk van aard.

Bij pediatrische en jongvolwassen patiënten met B-cel ALL traden ernstige neurologische bijwerkingen, waaronder manifestaties van encefalopathie en/of delier op bij 32% van de patiënten (10% was graad 3 of 4) binnen 8 weken na Kymriah-infusie. Bij DLBCL-patiënten traden manifestaties van encefalopathie en/of delier op bij 20% van de patiënten (11% was graad 3 of 4) binnen 8 weken na Kymriah-infusie. Bij FL-patiënten traden deze op bij 9% van de patiënten (1% graad 3 of 4) binnen 8 weken na Kymriah-infusie. Van de neurotoxische voorvallen bij FL-patiënten trad immuun-effectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS) op bij 4% van de patiënten (1% graad 3 of 4), allemaal binnen 8 weken na Kymriah-infusie.

Voor de klinische behandeling van neurologische bijwerkingen, zie rubriek 4.4.

Hypogammaglobulinemie

Hypogammaglobulinemie werd gemeld bij 49% van de patiënten behandeld met Kymriah voor r/r ALL, bij 17% van de patiënten met r/r DLBCL en bij 17% van de patiënten met r/r-FL.

Zwangere vrouwen die Kymriah hebben gekregen kunnen hypogammaglobulinemie hebben. Bij pasgeborenen van moeders die met Kymriah zijn behandeld, moeten de immunoglobulinespiegels worden beoordeeld.

Immunogeniciteit

In klinische onderzoeken werd de humorale immunogeniciteit van tisagenlecleucel gemeten door bepaling van antimuriene CAR19-antilichamen (anti-mCAR19) in serum voor en na toediening. De meeste patiënten testten vóór toediening positief op anti-mCAR19-antilichamen bij pediatrische en jongvolwassen patiënten met ALL (B2202, B2205J, B2001X, 84,0%), bij volwassen patiënten met DLBCL (C2201, 93,9%) en bij volwassen patiënten met FL (E2202, 66,0%).

Behandeling-geïnduceerde anti-mCAR19-antilichamen werden gevonden bij 40,5% van de pediatrische en jongvolwassen patiënten met ALL (B2202), bij 8,7% van de volwassen DLBCL-patiënten en bij 28,7% van de volwassen FL-patiënten. De reeds aanwezige en behandeling-geïnduceerde antilichamen leken geen invloed te hebben op de klinische respons en ze hadden ook geen invloed op de expansie en persistentie van tisagenlecleucel. Er is geen bewijs dat de aanwezigheid van reeds aanwezige en behandeling-geïnduceerde anti-mCAR19-antilichamen de veiligheid of de werkzaamheid van Kymriah beïnvloedt.

T-cel-immunogeniciteitresponsen werden niet waargenomen bij pediatrische en jongvolwassen B-cel ALL-patiënten, bij volwassen r/r DLBCL-patiënten en volwassen FL-patiënten.

Pediatrische patiënten

De veiligheid van tisagenlecleucel bij pediatrische patiënten met r/r B-cel ALL van 3 jaar en ouder werd beoordeeld bij 212 patiënten in het pivotale onderzoek B2202 en de ondersteunende onderzoeken B2205J en B2001X waarin de meerderheid van de patiënten (81%) jonger was dan 18 jaar (65/79 in B2202, 54/64 in B2205J en 52/69 in B2001X). De frequentie, het type en de ernst van de bijwerkingen bij pediatrische patiënten zijn weergegeven in de “Samenvatting van het veiligheidsprofiel” en in tabel 1 hierboven.

De veiligheid van tisagenlecleucel bij pediatrische patiënten met r/r B-cel ALL jonger dan 3 jaar werd beoordeeld in het observationeel onderzoek B2401 (n=43), waar de algemene veiligheidservaring over het algemeen overeenkwam met het bekende veiligheidsprofiel van tisagenlecleucel.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Overdosering is niet gemeld.

In geval van overdosering is het potentiële risico een verhoogde kans op het ontwikkelen van CRS, waaronder ernstig CRS. Voor nauwgezette controle, zie rubriek 4.2; voor verschijnselen en behandeling van CRS zie rubriek 4.4

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, overige antineoplastische middelen, ATC-code: L01XL04.

Werkingsmechanisme

Tisagenlecleucel is een autologe, immunocellulaire kankertherapie waarbij de eigen T-cellen van een patiënt worden geherprogrammeerd met een transgen dat codeert voor een chimere antigeenreceptor (CAR) om cellen die CD19 tot expressie brengen te identificeren en te elimineren. De CAR bestaat uit een murien antilichaamfragment met één keten die CD19 herkent en gefuseerd is met intracellulaire signaleringsdomeinen van 4-1BB (CD137) en CD3 zèta. De component CD3 zèta is cruciaal voor het initiëren van T-celactivatie en antitumoractiviteit, terwijl 4-1BB de expansie en persistentie van tisagenlecleucel versterkt. Na binding aan cellen die CD19 tot expressie brengen geeft de CAR een signaal af dat de expansie van T-cellen en de persistentie van tisagenlecleucel bevordert.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Acute lymfoblastaire leukemie (ALL)

De veiligheid en werkzaamheid van Kymriah-behandeling bij pediatrische en jongvolwassen patiënten tot en met de leeftijd van 25 jaar, met recidiverende of refractaire (r/r) B-cel ALL werden geëvalueerd bij in totaal 203 patiënten in één pivotaal (B2202, n=79) en twee ondersteunende (B2205J, N=64, en B2101J, N=60) open-label, enkelarmige fase I/II-onderzoeken. Bij alle patiënten werd materiaal via leukaferese afgenomen en gecryopreserveerd voor of tijdens inclusie in het onderzoek.

Het pivotale onderzoek B2202 (ELIANA) is een multicenter, enkelarmig fase II-onderzoek met pediatrische en jongvolwassen patiënten met r/r B-cel ALL. Van de 97 geïncludeerde patiënten in het hoofdcohort, kregen er 79 een infusie met Kymriah; voor 8 patiënten (8%) kon Kymriah niet geproduceerd worden; redenen voor het stoppen van de behandeling vóór Kymriah-infusie omvatten overlijden (n=7, 7%) of bijwerkingen (n=3, 3%) tijdens het wachten op productie van Kymriah in het klinisch onderzoek. De mediane duur van de follow-up van het onderzoek, gedefinieerd als de tijd vanaf de Kymriah-infusie tot de datum van voltooiing of stopzetting van de follow-up voorafgaand aan de data cut-off-datum, was 28,5 maanden (bereik: 0,4-65,5). De mediane tijd tussen de Kymriah-infusie en de data cut-off-datum was 79,4 maanden (bereik: 59,7-90,3).

Belangrijke informatie over de uitgangssituatie voor geïncludeerde en geïnfundeerde patiënten is weergegeven in tabel 2. De meerderheid van de patiënten (69/79, 87%) kreeg overbruggingsmedicatie in afwachting van Kymriah. In totaal kregen 76 van de 79 patiënten (96%) die de Kymriah-infusie ontvingen ook lymfodepletie-chemotherapie na inclusie en voor infusie van een enkele dosis Kymriah (zie rubriek 4.2 voor de voorwaarde voor lymfodepletie-chemotherapie).

Tabel 2 Onderzoek B2202: Informatie over de uitgangssituatie in de geïncludeerde en geïnfundeerde patiëntenpopulatie

De werkzaamheid werd vastgesteld aan de hand van het primaire eindpunt, namelijk het algehele-remissiepercentage (overall remission rate; ORR), dat de beste algehele respons als complete remissie (CR) of complete remissie met onvolledig herstel van het bloedbeeld (CR with incomplete blood count recovery; CRi) binnen 3 maanden post-infusie omvat, vastgesteld door een onafhankelijke beoordelingscommissie (Independent Review Committee; IRC), evenals aan de hand van secundaire eindpunten, die de duur van remissie (duration of remission; DOR) en het aantal patiënten dat CR of CRi bereikte met minimale restziekte (minimal residual disease; MRD) <0,01%, bepaald via flowcytometrie (MRD-negatief), omvatten. Zie tabel 3 voor de werkzaamheidsresultaten van dit onderzoek. ORR was vergelijkbaar in alle subgroepen. Acht patiënten (10,1%) die CR/CRi bereikten na Kymriah-infusie, ondergingen hematopoëtische stamceltransplantatie tijdens remissie waarvan 6 patiënten (7,6%) in remissie binnen de eerste 6 maanden na de infusie tot transplantatie overgingen. Kymriah werd toegediend in een centrum gekwalificeerd voor de toediening van Kymriah bij zowel gehospitaliseerde als ambulante patiënten.

Tabel 3 Onderzoek B2202: werkzaamheidsresultaten bij pediatrische en jongvolwassen patiënten met recidiverende/refractaire B-cel acute lymfoblastaire leukemie (ALL)

Primair eindpunt

Geïncludeerde patiënten

N=97

Geïnfundeerde patiënten

N=79

Algehele-remissiepercentage (ORR) binnen

3 maanden^1,2, n (%)

95%-BI

65 (67,0)

(56,7; 76,2) p<0,0001

65 (82,3)

(72,1; 90,0)

p <0,0001

CR³, n (%) 49 (90,5) 49 (62,0) CRi⁴, n (%) 16 (16,5) 16 (20,3) Belangrijkst secundair eindpunt N=97 N=79

CR of CRi met MRD-negatief beenmerg^5,6, n (%)

95%-BI

64 (66,0)

(55,7; 75,3) p<0,0001

64 (81,0)

(70,6; 89,0)

p <0,0001

Duur van remissie (DOR)⁷ N=66 N=66 % kans op ‘event-free’ op 12 maanden 67,4 67,4 % kans op ‘event-free’ op 30 maanden 56,2 56,2 Mediaan (maanden) (95%-BI) 46,8 (17,8; NE⁹) 46,8 (17,8; NE) Ander secundair eindpunt N=97 N=79

Algehele overleving (OS)⁸ % overlevingskans op 36 maanden 52,8 63,5 Mediaan (maanden) (95%-BI) 47,9 (19,4; NE) Niet bereikt (45,6;

NE)

¹ Vereist dat remissiestaat ten minste 28 dagen aanhoudt zonder klinische aanwijzingen voor recidief.

² Nominale eenzijdige exacte p-waarde gebaseerd op H0: ORR ≤20% vs. Ha: ORR >20% ³ CR (complete remissie) werd gedefinieerd als <5% blasten in het beenmerg, circulerende blasten in het bloed moet <1% zijn, geen bewijs van extramedullaire ziekte, en volledig herstel van het perifere bloedbeeld (bloedplaatjes >100.000/μl en absoluut aantal neutrofielen [absolute neutrophil count; ANC] >1.000/μl) zonder bloedtransfusie. ⁴ CRi (complete remissie met onvolledig herstel van het bloedbeeld) werd gedefinieerd als

<5% blasten in het beenmerg, aantal circulerende blasten in het bloed moet <1% zijn, geen bewijs van extramedullaire ziekte, en zonder volledig herstel van het perifere bloedbeeld met of zonder bloedtransfusie.

⁵ MRD (minimale restziekte) negatief werd gedefinieerd als MRD aan de hand van flowcytometrie <0,01%.

⁶ Nominale eenzijdige exacte p-waarde gebaseerd op H0: percentage MRD-negatieve remissie

≤15% vs. Ha: >15%.

⁷ DOR werd gedefinieerd als de tijd vanaf het begin van CR of CRi tot recidief of overlijden als gevolg van onderliggende indicatie, wat zich het eerst voordoet (N=66). Eén patiënt bereikte remissie na maand 3.

⁸ OS werd gedefinieerd als de tijd vanaf de dag van de Kymriah-infusie tot de dag van overlijden ongeacht de oorzaak voor geïnfundeerde patiënten en de tijd vanaf de dag van inclusie tot de dag van overlijden ongeacht de oorzaak voor geïncludeerde patiënten. ⁹ Niet te schatten (not estimable; NE)

Het ondersteunende onderzoek B2205J (ENSIGN) was een multicenter, enkelarmig fase II-onderzoek bij pediatrische en jongvolwassen patiënten met r/r B-cel ALL. De onderzoeksopzet en de geïncludeerde patiëntenpopulaties waren vergelijkbaar met die van het pivotale onderzoek B2202. Het belangrijkste verschil tussen de twee onderzoeken was de definitie van het primaire werkzaamheidseindpunt ORR, dat werd gemeten binnen 6 maanden na Kymriah-infusie in onderzoek B2205J tegenover 3 maanden in het pivotale onderzoek. Van de 75 deelnemende patiënten kregen er 64 een infuus met Kymriah; voor 5 patiënten (6,7%) kon Kymriah niet geproduceerd worden en 6 patiënten (8,0%) stierven voordat Kymriah-infusie kon plaatsvinden. De mediane duur van de follow-up van het onderzoek, gedefinieerd als de tijd vanaf de Kymriah-infusie tot de datum van voltooiing of stopzetting van de follow-up voorafgaand aan de data cut-off-datum in de uiteindelijke analyses, was 12,2 maanden (bereik: 0,4-49,3). De mediane tijd tussen de Kymriah-infusie en de data cut-off-datum was 31,7 maanden (spreiding: 17,6-56,0).

De mediane leeftijd van de geïnfundeerde patiënten was 12,5 jaar (bereik: 3 tot 25), er waren 34 (53,1%) vrouwelijke- en 30 (46,9%) mannelijke patiënten, 10,9% van de patiënten had een primaire refractaire ziekte, 89,1% had een recidiverende ziekte en 43,8% had ten minste één eerdere hematopoëtische stamceltransplantatie gehad. De ziektekenmerken bij baseline waren bij de geïncludeerde patiënten vergelijkbaar met betrekking tot leeftijd (mediane leeftijd 13,0 jaar, bereik: 3 tot 25), geslacht (46,7% vrouwelijk en 53,3% mannelijk), primaire ongevoeligheid (10,7%) en eerdere transplantatievoorgeschiedenis (42,7%). De meerderheid van de geïnfundeerde patiënten (57/64, 89,1%) kreeg overbruggende chemotherapie in afwachting van Kymriah. In totaal kregen 60 van de 64 patiënten (93,8%) die een Kymriah-infusie kregen ook lymfodepletie-chemotherapie na opname en voorafgaand aan de infusie van een enkele dosis Kymriah.

De werkzaamheid werd vastgesteld aan de hand van het primaire eindpunt van het ORR, inclusief de beste algehele respons als CR of CRi die ten minste 28 dagen standhielden binnen 6 maanden post-infusie, zoals vastgesteld door IRC-beoordeling, evenals aan de hand van secundaire eindpunten waaronder DOR, het percentage patiënten dat CR of CRi bereikte met MRD-negatieve ziektestatus en OS. Bij de geïnfundeerde patiënten werd ORR aangetoond bij 45 patiënten (70,3%; 59,4% CR en 10,9% CRi). CR/CRi met MRD-negatief beenmerg werd gemeld bij 43 patiënten (67,2%). De mediane DOR werd niet bereikt en na 12 maanden was de kans zonder voorvallen te zijn 70,5%. De overlevingskans na 24 maanden was 54,7%, en de mediane OS werd geschat op 29,9 maanden (95%- BI: 15,1; 42,4). De OS-resultaten werden bevestigd in een geüpdatete OS-analyse (d.w.z. mediane OS 29,9 maanden [95%-BI: 15,2, NE] met 57,6% overlevingskans na 24 maanden; met een mediane follow-up voor OS van 25,9 maanden), met inbegrip van patiënten die naar een afzonderlijk langlopend follow-uponderzoek overgingen. Bij zeven patiënten (10,9%) die CR/CRi bereikten na Kymriah-infusie werd tijdens het onderzoek tot hematopoëtische stamceltransplantatie overgegaan terwijl ze in remissie waren; bij 5 van hen (7,8%) werd binnen de eerste 6 maanden na infusie tot transplantatie overgegaan. Gemelde werkzaamheidsresultaten voor de geïncludeerde patiënten (n =

1. 75) tonen een ORR aan van 60,0% (50,7% CR en 9,3% CRi; 57,3% met MRD-negatief beenmerg). De gerapporteerde totale overleving in de geïncludeerde populatie is in overeenstemming met die in de geïnfundeerde populatie.

Speciale populaties

Er werd geen verschil in werkzaamheid of veiligheid waargenomen tussen patiënten uit verschillende leeftijdssubgroepen.

Patiënten met actieve CZS-leukemie

Van vier patiënten met actieve CZS-leukemie (i.e. CNS-3), geïncludeerd in onderzoek B2101J, kregen drie patiënten cytokine-release-syndroom (graad 2-4) en voorbijgaande neurologische abnormaliteiten (graad 1-3) die verdwenen binnen 1-3 maanden na infusie. Eén patiënt overleed ten gevolge van progressie van de ziekte en de overige drie patiënten bereikten een CR of CRi en zijn 1,5-2 jaar na infusie nog in leven.

Diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL)

De veiligheid en werkzaamheid van Kymriah-behandeling bij volwassen patiënten met recidiverend of refractair (r/r) diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), die ≥2 lijnen van chemotherapie hebben ontvangen, waaronder rituximab en een anthracycline, of die recidiveerden na autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT), werden beoordeeld in het multicenter open-label, enkelarmig fase II-hoofdonderzoek C2201 (JULIET). Patiënten met T-celrijk/histiocytenrijk grootcellig B-cellymfoom (THRBCL), primair cutaan grootcellig B-cellymfoom, primair mediastinaal B-cellymfoom (PMBCL), EBV-positief DLBCL bij ouderen, Richter’s transformatie, en Burkitt-lymfoom werden niet geïncludeerd in onderzoek C2201.

Van de 167 geïncludeerde patiënten in onderzoek C2201, kregen 115 patiënten de infusie met Kymriah. Ongeveer 31% van de patiënten stopte met deelname aan het onderzoek vóór toediening van Kymriah. Voor 13 patiënten (8%) kon Kymriah niet geproduceerd worden. Andere redenen voor het stoppen van de behandeling vóór Kymriah-infusie omvatten overlijden (n=16; 10%), beslissing van de arts/progressie van de primaire aandoening (n=16; 10%), beslissing van de patiënt (n=2; 1%), protocoldeviatie (n=1; 1%) of bijwerkingen (n=4; 2%) tijdens het wachten op productie van Kymriah in het klinische onderzoek. De mediane duur van de follow-up van het onderzoek, gedefinieerd als de tijd vanaf de Kymriah-infusie tot de datum van voltooiing of stopzetting van de follow-up voorafgaand aan de data cut-off-datum, in de uiteindelijke analyse was 7,7 maanden (bereik: 0,4-61,0). De mediane tijd vanaf de Kymriah-infusie tot de data cut-off-datum in de uiteindelijke analyse was 74,3 maanden (bereik: 58,1-86,6).

Belangrijke informatie over de uitgangssituatie voor geïncludeerde en geïnfundeerde patiënten is weergegeven in tabel 4. Bij alle patiënten werd startmateriaal via leukaferese afgenomen en gecryopreserveerd voor of tijdens inclusie in het onderzoek. De meeste patiënten (103/115, 90%) kregen overbruggingsmedicatie voor het stabiliseren van de aandoening. De behandelend arts besliste over het type en de duur van de overbruggingsmedicatie. 107/115 patiënten (93%) kregen lymfodepletie-chemotherapie voorafgaand aan de infusie met Kymriah. Kymriah werd gegeven als een enkelvoudige dosis (0,6-6,0 × 10⁸ CAR-positieve levensvatbare T-cellen) via intraveneuze infusie in een gekwalificeerd centrum voor de behandeling met Kymriah aan zowel gehospitaliseerde als ambulante patiënten.

Tabel 4 Onderzoek C2201: Informatie over de uitgangssituatie in de geïncludeerde en geïnfundeerde patiëntenpopulatie

De werkzaamheid van Kymriah werd beoordeeld aan de hand van het primaire eindpunt, het beste algehele-responspercentage (overall response rate; ORR), dat bestaat uit complete respons (CR) en partiële respons (PR) vastgesteld door een onafhankelijke beoordelingscommissie (IRC) evenals secundaire eindpunten zoals duur van de respons (tabel 5).

Tabel 5 Onderzoek C2201: werkzaamheidsresultaten bij volwassen patiënten met recidiverend of refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) na twee of meer lijnen van systemische therapie

Van de 41 patiënten die CR bereikten, hadden 16 patiënten aanvankelijk een algehele ziekterespons van PR die na verloop van tijd verbeterde tot CR; de meeste patiënten (13/16) bereikten conversie van PR naar CR binnen 6 maanden na tisagenlecleucelinfusie. ORR was consistent in alle subgroepen.

Folliculair lymfoom (FL)

De veiligheid en werkzaamheid van de behandeling met Kymriah bij volwassen patiënten met recidiverend of refractair (r/r) folliculair lymfoom (FL) werden beoordeeld in een open-label, multicenter, eenarmig, fase II-onderzoek (E2202, N=97).

Het pivotale onderzoek E2202 (ELARA) omvatte patiënten die ongevoelig waren voor of recidiveerden binnen 6 maanden na afloop van een tweede of latere lijn van systemische therapie (inclusief een anti-CD20-antilichaam en een alkylerend middel), recidiveerden tijdens of binnen 6 maanden na afloop van anti-CD20-antilichaamonderhoudstherapie na ten minste twee therapielijnen, of recidiveerden na autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT). Het onderzoek sloot patiënten uit met actieve of ernstige infecties, getransformeerd lymfoom of andere agressieve lymfomen, inclusief patiënten met FL graad 3b, patiënten die eerder allogene HSCT hadden gekregen of ziekte hadden met actieve CZS-betrokkenheid.

Van de 98 patiënten die waren geïncludeerd en leukaferese ondergingen, kregen 97 patiënten infusie met Kymriah. Eén patiënt bereikte een volledige respons voor de infusie, wat werd toegeschreven aan de voorafgaande laatste behandellijn en werd vervolgens uitgesloten van het onderzoek op besluit van de arts voordat de infusie plaatsvond. Bij alle patiënten werden leukafereseproducten verzameld en gecryopreserveerd voorafgaand aan of tijdens inclusie in het onderzoek. Kymriah werd geleverd voor alle geïncludeerde patiënten. De mediane duur van onderzoeksfollow-up, gedefinieerd als de tijd vanaf de Kymriah-infusie tot de datum van afloop of stopzetting van de follow-up op het moment van gegevensverzameling, was 18,6 maanden (bereik: 1,8-29,9). De mediane tijd vanaf Kymriah-infusie tot het moment van gegevensverzameling was 20,8 maanden (bereik: 14,4-29,9). Het onderzoek loopt nog.

Van de 97 patiënten die Kymriah kregen toegediend, hadden 94 patiënten meetbare ziekte op baseline volgens de Independent Review Committee (IRC) en werden opgenomen in de werkzaamheidsanalyseset (EAS).

De belangrijkste baseline-informatie voor de geïncludeerde set en EAS wordt weergegeven in Tabel 6. Ongeveer de helft van de patiënten (44/94; 47%) ontving overbruggingstherapie voor ziektestabilisatie tussen leukaferese en toediening van Kymriah en alle patiënten kregen lymfodepletie-therapie. Voor alle geïnfundeerde patiënten werd Kymriah toegediend als eenmalige dosis intraveneuze infusie in een gekwalificeerd behandelcentrum in klinische of poliklinische setting (18%).

Tabel 6 Onderzoek E2202: Baseline-informatie over de geïncludeerde en EAS-patiëntenpopulaties

De werkzaamheid werd beoordeeld aan de hand van het primaire eindpunt van het complete responspercentage (CRR), geregistreerd vanaf infusie tot progressieve ziekte of start van nieuwe therapie. CRR werd bepaald door IRC op basis van de Lugano classificatiecriteria (Cheson 2014). Secundaire eindpunten waren onder meer het totale responspercentage (ORR), de duur van de respons (DOR), de progressievrije overleving (PFS) en de totale overleving (OS). De mediane tijd van inclusie tot infusie was 46 dagen (bereik: 23 tot 127). De eerste beoordeling van de ziekte stond gepland op maand 3 na de infusie.

Tabel 7 Onderzoek E2202: werkzaamheidsresultaten bij volwassen patiënten met recidiverend of refractair folliculair lymfoom (FL) na twee of meer lijnen van therapie

Alle responders bereikten hun eerste respons (CR of PR) bij de eerste beoordeling van de ziekte na de infusie, op 3 maanden. Van de 65 patiënten die uiteindelijk een CR bereikten, hadden 15 patiënten (16%) aanvankelijk een PR. De meerderheid van de patiënten converteerden binnen 6 maanden na de infusie van PR naar CR. Geen enkele patiënt die Kymriah-infusie ontving, onderging een transplantatie terwijl deze een respons had (CR of PR).

De kans dat een patiënt ≥9 maanden in respons blijft (DOR) was 76% (95%-BI: 64,9; 84,3), terwijl de kans voor patiënten die CR bereikten, ≥9 maanden respons te behouden, 87% was (95%-BI: 75,6; 93,3).

Subgroepanalyses lieten een over het algemeen consistente CRR zien in alle subgroepen, inclusief de volgende prognostische subgroepen met hoog risico: hoge FLIPI-score (CRR van 63%), eerdere HSCT (CRR van 66%), POD24 (CRR van 59%) en dubbel refractair zijn (CRR van 66%).

Speciale populaties

Er zijn onvoldoende gegevens om te beoordelen of er verschillen zijn in werkzaamheid of veiligheid tussen patiënten uit verschillende leeftijdssubgroepen, ook al is de ervaring van klinische werkzaamheid en veiligheid bij ouderen met DLBCL en FL boven een leeftijd van 65 jaar (23% en 24,7% van de onerzoekspopulatie voor respectievelijk DLBCL en FL) vergelijkbaar met die van de hele populatie.

Pediatrische patiënten

Onderzoek B2401

Er is een observationeel onderzoek (B2401) uitgevoerd om langetermijngegevens over de veiligheid en werkzaamheid te verzamelen bij patiënten die geïnfundeerd werden met tisagenlecleucel uit de registers van het Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) en de European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Het onderzoek omvatte 617 (CIBMTR: 570; EBMT: 47) pediatrische en jonge volwassen patiënten met r/r B-cel ALL op het moment van de data cut-off. De productie van Kymriah was haalbaar voor patiënten jonger dan 3 jaar en met een laag gewicht; 43 patiënten (CIBMTR: 40, EBMT: 3) waren jonger dan 3 jaar op het moment van infusie. De mediane tijd van Kymriah-infusie tot de datum van data cut-off van de pediatrische en jonge volwassen patiënten met r/r B-cel ALL was 11,8 maanden voor CIBMTR en 9,0 maanden voor EBMT.

Bij de patiënten jonger dan 3 jaar die in de werkzaamheidsset waren opgenomen (n=33), werd CR (inclusief CRi) als BOR gemeld voor 26 patiënten (78,8%) (95%-BI: 61,1; 91,0) en alle 15 patiënten in CR (inclusief CRi) en met gerapporteerde MRD-gegevens waren MRD-negatief tijdens de follow-up. Het geschatte DOR percentage op maand 12 was 62,7% (95%-BI: 35,0; 81,3).

De algemene veiligheidservaring bij patiënten jonger dan 3 jaar met r/r B-cel ALL was over het algemeen consistent met het bekende veiligheidsprofiel van tisagenlecleucel.

Onderzoek C2202

Een fase II-onderzoek van tisagenlecleucel (C2202, BIANCA) werd uitgevoerd bij 33 geïnfundeerde patiënten met recidiverend of refractair rijp B-cel-lymfoom (NHL) bij kinderen en adolescenten. Van de 33 patiënten die met tisagenlecleucel waren geïnfundeerd, hadden 28 patiënten (24 patiënten in de leeftijd van 3-17 jaar en 4 patiënten in de leeftijd van 20-22 jaar) vóór de infusie een meetbare ziekte en zijn ze opgenomen in de EAS (efficacy analysis set).

De EAS omvatte patiënten met Burkitt-lymfoom (n=15), diffuus grootcellig B-cellymfoom (n=8), primair mediastinaal B-cellymfoom (n=3), grijszonelymfoom (n=1) en hooggradig lymfoom met MYC en BCL2 herschikkingen (n=1). Bij deze patiënten was de mediane leeftijd 14,0 jaar (spreiding: 3 tot 22), 9 (32,1%) waren vrouwen en 19 (67,9%) waren mannen. Het mediane aantal eerdere behandelingslijnen was 1 (spreiding:1-3), 17,9% van de patiënten had één eerdere hematopoëtische stamceltransplantatie. Op één na kregen alle patiënten (96,4%) overbruggingschemotherapie in afwachting van tisagenlecleucel. Patiënten kregen de goedgekeurde dosis tisagenlecleucel voor de pediatrische ALL-indicatie.

Resultaten in de EAS lieten een ORR zien van 32,1% (95%-BI: 15,9; 52,4), met een CR van 7,1%. Subgroepanalyse toonde een lagere ORR aan bij patiënten met Burkitt-lymfoom (20%, 95%-BI 4,3; 48,1) in vergelijking met patiënten met diffuus grootcellig B-cellymfoom (37,5%, 95%-BI: 8,5; 75,5) of andere diagnoses in het onderzoek (60,0%, 95%-BI: 14,7; 94,7).

De algemene veiligheidservaring bij pediatrische en jonge volwassen patiënten met CD19+ r/r rijpere B-cel NHL, geïnfundeerd met tisagenlecleucel in onderzoek C2202, was consistent met het bekende veiligheidsprofiel van tisagenlecleucel. Er werden geen nieuwe veiligheidssignalen waargenomen.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Kymriah in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten onder de behandeling van B-cel lymfoblastaire lymfomen (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Na infusie van Kymriah bij pediatrische en jongvolwassen patiënten met r/r B-cel ALL, r/r DLBCL- en r/r FL-patiënten, vertoonde tisagenlecleucel gewoonlijk een eerste snelle expansie gevolgd door een tragere bi-exponentiële afname. Voor alle indicaties wordt een hoge interindividuele variabiliteit gezien voor de in-vivo-blootstellingsparameters (AUC_0-28d en C_max).

Cellulaire kinetiek bij pediatrische en jongvolwassen patiënten met B-cel ALL

In tabel 8 hieronder wordt een samenvatting van de cellulaire kinetische parameters van tisagenlecleucel bij pediatrische en jongvolwassen B-cel ALL-patiënten gegeven. De maximale expansie (C_max) was ongeveer 1,5 maal hoger bij CR/CRi-patiënten (n=114) vergeleken met niet-responderende (NR) patiënten (n=10) gemeten door middel van qPCR. Vertraagde en lagere expansie werd waargenomen bij NR-patiënten (n=12) vergeleken met CR/Cri-patiënten (n=105).

Tabel 8 Cellulaire kinetische parameters van tisagenlecleucel bij pediatrische en jongvolwassen patiënten met r/r B-cel ALL (onderzoek B2202 en B2205J)

Cellulaire kinetiek bij volwassen DLBCL-patiënten

In tabel 9 hieronder wordt een samenvatting van de cellulaire kinetische parameters van tisagenlecleucel bij DLBCL-patiënten gegeven.

Tabel 9 Cellulaire kinetische parameters van tisagenlecleucel bij r/r DLBCL-patiënten

Cellulaire kinetiek bij FL-patiënten

Een samenvatting van de cellulaire kinetische parameters van tisagenlecleucel bij FL-patiënten per BOR wordt gegeven in Tabel 10 hieronder.

De geometrisch gemiddelde AUC_{0 28d}-waarde van responders was 2,9 maal hoger dan voor non-responders, terwijl de geometrisch gemiddelde C_max-waarde 2,1 maal hoger was bij responders in vergelijking met non-responders.

Tabel 10 Cellulaire kinetische parameters van tisagenlecleucel bij r/r FL-patiënten

Biodistributie

Bij pediatrische en jongvolwassen patiënten met B-cel ALL is aanwezigheid van tisagenlecleucel in het bloed en het beenmerg tot respectievelijk 5 jaar en 6 maanden aangetoond. De opname van tisagenlecleucel van bloed naar beenmerg was 50% op dag 28 terwijl op zowel maand 3 als 6 de distributie van bloed naar beenmerg 67% was (Onderzoeken B2202 en B2205J). Tisagenlecleucel verplaatst zich ook naar cerebrospinaal vocht, waar het bij pediatrische en jongvolwassen patiënten met B-cel ALL tot 1 jaar aanwezig blijft (onderzoek B2101J).

Bij volwassen DLBCL-patiënten (onderzoek C2201) is tisagenlecleucel tot 5 jaar teruggevonden in perifeer bloed en tot maand 9 in beenmerg bij patiënten met een complete respons. De opname van bloed naar beenmerg was bijna 70% op dag 28 en 50% op maand 3 bij patiënten met en zonder een respons.

Bij volwassen FL-patiënten (onderzoek E2202) is tisagenlecleucel gedurende tot 18 maanden teruggevonden in perifeer bloed en tot maand 3 in beenmerg bij patiënten met een complete respons. De verdeling van bloed ten opzichte van beenmerg was in beenmerg bijna 54% van dat aanwezig in bloed op maand 3 bij zowel patiënten met als zonder respons.

Eliminatie

Het eliminatieprofiel van Kymriah vertoont een bi-exponentiële afname in perifeer bloed en beenmerg.

Lineariteit/non-lineariteit

Er is geen duidelijke relatie tussen de dosis en AUC_0-28d of C_max.

Speciale patiëntengroepen

Ouderen

De spreidingsdiagrammen van cellulaire kinetische parameters versus leeftijd (22 tot 76 jaar bij DLBCL-patiënten en 29 tot 73 jaar bij FL-patiënten) lieten geen relevant verband zien tussen cellulaire kinetische parameters (AUC_0-28d en C_max) en leeftijd.

Geslacht

Geslacht is niet geïdentificeerd als belangrijke factor die de expansie van tisagenlecleucel bij patiënten met B-cel ALL, DLBCL en FL beïnvloedt. In onderzoek B2202 waren er 43% vrouwelijke en 57% mannelijke patiënten die Kymriah kregen, in onderzoek C2201 kregen 38% vrouwelijke en 62% mannelijke patiënten Kymriah en in onderzoek E2202 waren er 34% vrouwelijke en 66% mannelijke patiënten die Kymriah kregen. Verder werd in onderzoek E2202 aangetoond dat de geometrische gemiddelden van de blootstellingsparameters (C_max en AUC_0-28d) respectievelijk 111% en 106% hoger waren bij vrouwelijke patiënten dan bij mannelijke patiënten. Echter, de interpretatie van expansie in relatie tot geslacht is lastig vanwege overlappende bereiken en hoge variabiliteit tussen proefpersonen.

Ras/etniciteit

Er zijn beperkte gegevens dat ras/etniciteit invloed zou hebben op de expansie van Kymriah bij pediatrische en jongvolwassen patiënten met ALL, DLBCL en FL. In onderzoek B2202 was 73,4% van de patiënten blank, 12,7% Aziatisch en 3,9% van andere etnische afkomst. In onderzoek C2201 was 85% van de patiënten blank, 9% Aziatisch, 4% zwart of Afro-Amerikaans en waren er 3 patiënten (3%) van wie het ras niet bekend was. In onderzoek E2202 waren er 75% Kaukasische, 13% Aziatische, 1% Afrikaanse patiënten en 10% van onbekend ras.

Lichaamsgewicht

Bij ALL-, DLBCL- en FL-patiënten lieten spreidingsdiagrammen van qPCR-parameters voor cellulaire kinetiek versus gewicht binnen alle gewichtsgroepen (ALL; 14,4 tot 137 kg; DLBCL: 38,3 tot 186,7 kg); FL: 44,3 tot 127,7 kg) geen duidelijk verband zien tussen cellulaire kinetische parameters en gewicht.

Eerdere transplantatie

Eerdere transplantatie had geen invloed op de expansie/persistentie van Kymriah bij pediatrische en jongvolwassen patiënten met B-cel ALL, volwassen DLBCL- of volwassen FL-patiënten.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De niet-klinische veiligheidsbeoordelingen van Kymriah betroffen de veiligheidsrisico’s inzake potentiële ongecontroleerde celgroei van getransduceerde T-cellen in vitro en in vivo evenals dosisgerelateerde toxiciteit, biodistributie en persistentie. Op basis van deze onderzoeken werden dergelijke risico’s niet geïdentificeerd.

Carcinogeniciteit en mutageniciteit

Genotoxiciteitsassays en carcinogeniteitsonderzoeken bij knaagdieren zijn niet geschikt voor het beoordelen van het risico op insertiemutagenese voor genetisch gemodificeerde celtherapieën. Er zijn geen alternatieve toereikende diermodellen beschikbaar.

In-vitro-expansie-onderzoeken met CAR-positieve T-cellen (Kymriah) van gezonde donoren en patiënten toonden geen bewijs voor transformatie en/of immortalisatie van T-cellen. In-vivo-onderzoeken met immuungecompromitteerde muizen toonden geen verschijnselen van abnormale celgroei of verschijnselen van klonale celexpansie gedurende maximaal 7 maanden, wat de langste relevante observatieperiode voor modellen met immuungecompromitteerde muizen is. Een analyse van genomische insertielocaties van de lentivirale vector werd uitgevoerd op Kymriah-producten van 14 afzonderlijke donoren (12 patiënten en 2 gezonde vrijwilligers). Er waren geen aanwijzingen voor preferentiële integratie vlakbij belangrijke genen of preferentiële uitgroei van cellen die belangrijke integratielocaties bevatten.

Reproductietoxiciteit

Er werden geen niet-klinische veiligheidsonderzoeken uitgevoerd naar reproductietoxiciteit omdat er geen toereikend diermodel beschikbaar is.

Onderzoeken met juveniele dieren

Er werden geen toxiciteitsonderzoeken met juveniele dieren uitgevoerd.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Glucose

Natriumchloride

Humane albumineoplossing

Dextraan 40 voor injectie

Dimethylsulfoxide

Natriumgluconaat

Natriumacetaat

Kaliumchloride

Magnesiumchloride

Natrium-N-acetyltryptofanaat

Natriumcaprylaat

Aluminium

Water voor injectie

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

9 maanden

Het geneesmiddel moet onmiddellijk na ontdooien toegediend worden. Na ontdooien moet het product bij kamertemperatuur bewaard worden (20°C-25°C) en binnen 30 minuten geïnfundeerd worden, inclusief eventuele onderbrekingen tijdens infusie, om de maximale levensvatbaarheid van het product te behouden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Kymriah moet worden bewaard en getransporteerd ≤-120°C, bijvoorbeeld in een container voor cryogene opslag, in de dampfase van vloeibare stikstof en moet bevroren blijven totdat de patiënt klaar is voor de behandeling om ervoor te zorgen dat er levensvatbare cellen beschikbaar zijn voor toediening aan de patiënt. Ontdooid geneesmiddel mag niet opnieuw worden ingevroren.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na ontdooien, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking en speciale benodigdheden voor gebruik, toediening of

implantatie

Infuuszak van ethyleenvinylacetaat (EVA) met polyvinylchloride (PVC) infuuslijnen en een luer-tussenstuk met spike die wordt afgesloten met een luer-lock afsluitdop en die ofwel 10–30 ml (infuuszakken van 50 ml) ofwel 30–50 ml (infuuszakken van 250 ml) celdispersie bevat.

Elke infuuszak wordt in een beschermende laag geplaatst.

Een individuele behandelingsdosis bestaat uit 1 of meer infuuszakken.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel

Kymriah moet binnen de instelling worden vervoerd in gesloten, breekvrije, lekvrije containers.

Dit geneesmiddel bevat menselijke bloedcellen. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die Kymriah hanteren, moeten passende voorzorgsmaatregelen nemen (handschoenen en oogbescherming dragen) om mogelijke overdracht van infectieziekten te voorkomen.

Voorbereiding voorafgaand aan toediening

Vóór toediening moet worden bevestigd dat de identiteit van de patiënt overeenkomt met de unieke patiëntinformatie op de Kymriah infuuszakken en de bijbehorende documentatie. Het totale aantal toe te dienen infuuszakken moet ook worden bevestigd aan de hand van de patiëntspecifieke informatie op de batchspecifieke documentatie.

De tijdstippen van ontdooien van Kymriah en infusie moeten worden gecoördineerd. Het starttijdstip van infusie moet vooraf worden bevestigd, en de starttijd van ontdooien wordt daaraan aangepast zodat Kymriah beschikbaar is voor infusie wanneer de ontvanger klaar is. Zodra Kymriah is ontdooid en op kamertemperatuur (20°C-25°C) is, moet het binnen 30 minuten worden geïnfundeerd, inclusief eventuele onderbrekingen tijdens infusie, om de maximale levensvatbaarheid van het product te behouden.

Inspectie en ontdooien van de infuuszak(ken)

Het product niet ontdooien tot gebruik.

De infuuszak moet in een tweede, steriele zak geplaatst worden gedurende het ontdooien om de insteekopeningen te beschermen tegen contaminatie en om verlies te vermijden in het onwaarschijnlijke geval van een lekkende infuuszak. Kymriah moet ontdooid worden bij 37°C, gebruik makend van een waterbad of een droge ontdooimethode tot er geen ijs meer zichtbaar is in de infuuszak. De zak moet dan onmiddellijk uit het ontdooiapparaat gehaald worden en op kamertemperatuur (20°C-25°C) bewaard worden tot het moment van de infusie. Als meer dan één infuuszak ontvangen is voor de behandeldosis (raadpleeg het batchcertificaat voor het aantal infuuszakken dat één dosis vormt), dan mag de volgende infuuszak pas ontdooid worden nadat de inhoud van de vorige zak geïnfundeerd is.

Kymriah mag niet gemanipuleerd worden. Kymriah mag bijvoorbeeld niet gewassen worden (afgedraaid en geresuspendeerd worden in nieuwe media) vóór de infusie.

De infuuszak(ken) moeten vóór het ontdooien worden gecontroleerd op scheuren of barsten. Als de infuuszak beschadigd lijkt of lekt, mag de inhoud niet geïnfundeerd worden en moeten ze verwijderd worden in overeenstemming met de lokale procedures voor het hanteren van biologisch afval.

Toediening

Kymriah intraveneuze infusie moet worden toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg die ervaring heeft met de behandeling van immuungecompromitteerde patiënten en anafylaxie. In het geval van cytokine-release-syndroom (CRS), verzeker u ervan dat er ten minste één dosis tocilizumab per patiënt en noodapparatuur beschikbaar zijn voorafgaand aan infusie. Ziekenhuizen moeten binnen 8 uur toegang hebben tot extra doses tocilizumab. In het uitzonderlijke geval dat tocilizumab niet beschikbaar is vanwege een tekort dat is vermeld in de Tekorten Catalogus van het Europees Geneesmiddelenbureau, moet u ervoor zorgen dat er ter plaatse geschikte alternatieve maatregelen voor de behandeling van cytokine-release-syndroom beschikbaar zijn.

De identiteit van de patiënt moet worden vergeleken en overeenkomen met de identificatiekenmerken van de patiënt op de infuuszak. Kymriah is uitsluitend bedoeld voor autoloog gebruik en mag in geen geval aan andere patiënten worden toegediend.

Kymriah moet worden toegediend als een intraveneuze infusie via latexvrije infuuslijnen zonder leukocytendepletiefilter, met een snelheid van ongeveer 10 tot 20 ml per minuut onder invloed van zwaartekracht. De volledige inhoud van de infuuszak(ken) moet geïnfundeerd worden. Er moet gebruik worden gemaakt van een steriele 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie om de lijnen te vullen voorafgaand aan infusie en om ze na infusie te spoelen. Wanneer de volledige hoeveelheid Kymriah is geïnfundeerd, moet de infuuszak met 10 tot 30 ml 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie worden teruggespoeld om er zeker van te zijn dat de patiënt zoveel mogelijk cellen toegediend krijgt.

Als het toe te dienen volume Kymriah ≤20 ml is, kan een intraveneuze bolus worden gebruikt als alternatieve toedieningsmethode.

Te nemen maatregelen in geval van onbedoelde blootstelling

In geval van onbedoelde blootstelling moeten de lokale voorschriften voor de verwerking van materiaal van menselijke oorsprong in acht worden genomen. Werkoppervlakken en materialen die mogelijk in contact zijn geweest met Kymriah, moeten worden ontsmet met een geschikt ontsmettingsmiddel.

Te nemen voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen van het geneesmiddel

Al het ongebruikte geneesmiddel en al het materiaal dat in contact is geweest met Kymriah (vast en vloeibaar afval), moet worden behandeld en afgevoerd als mogelijk besmettelijk afval overeenkomstig de lokale voorschriften voor de verwerking van materiaal van menselijke oorsprong.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Ierland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/18/1297/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 23 augustus 2018

Datum van laatste verlenging: 26 april 2023

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.