Adstiladrin – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ADSTILADRIN 3 × 10¹¹ virusdeeltjes/ml intravesicale suspensie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

2.1 Algemene beschrijving

Nadofaragene firadenovec is een gentherapeutisch geneesmiddel met het gen voor expressie van het humane interferon-α2b (IFNα2b)-eiwit in blaascellen. Het is een niet-replicerende recombinante type 5-adenovirusvector die cDNA bevat van het IFNα2b-transgen, gereguleerd door de immediate-early-promotor van het cytomegalovirus.

Nadofaragene firadenovec wordt geproduceerd in menselijke embryonale niercellen met behulp van recombinant-DNA-technologie.

2.

2 Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling

Elke flacon bevat 20 ml suspensie van nadofaragene firadenovec met een concentratie van 3 × 10¹¹ virusdeeltjes (vd)/ml.

Hulpstoffen met bekend effect

Elke flacon bevat 9,6 mg polysorbaat 80.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Intravesicale suspensie.

Opalescente, kleurloze suspensie.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

ADSTILADRIN is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met niet-spierinvasieve blaaskanker (non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC) die niet reageert op Bacillus Calmette-Guérin (BCG), met een carcinoma in situ (CIS) en met of zonder papillaire tumoren.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling dient te worden gestart en toegediend in klinische centra, onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van patiënten met NMIBC.

Dosering

De aanbevolen dosering van ADSTILADRIN is 75 ml met een concentratie van 3 × 10¹¹ virusdeeltjes (vd)/ml, toegediend door middel van intravesicale instillatie elke drie (3) maanden.

De maximale duur van de behandeling dient voor iedere patiënt afzonderlijk te worden bepaald op basis van de klinische respons en de verdraagbaarheid. De respons dient voorafgaand aan elke instillatie opnieuw te worden beoordeeld, en in het geval van een hooggradig (HG) recidief of onaanvaardbare toxiciteit dient het geneesmiddel te worden stopgezet.

Voorbehandeling met een anticholinergicum

Voorafgaand aan elke instillatie wordt premedicatie met een enkelvoudige dosis van een anticholinergicum aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Speciale populaties

Ouderen

Bij patiënten van 65 jaar of ouder wordt geen dosisaanpassing aanbevolen.

Lever- of nierinsufficiëntie

De veiligheid en werkzaamheid van ADSTILADRIN zijn niet vastgesteld bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie. Bij deze patiënten wordt geen dosisaanpassing aanbevolen.

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van ADSTILADRIN bij pediatrische patiënten voor de indicatie van behandeling van niet op BCG reagerende NMIBC met een CIS met of zonder papillaire tumoren.

Wijze van toediening

ADSTILADRIN is uitsluitend voor intravesicale instillatie.

Te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel ADSTILADRIN moet voorafgaand aan de toediening worden ontdooid en bereid voor intravesicale instillatie. Voor instructies over bereiding en toediening, zie rubriek 6.6.

Intravesicale instillatie

• Breng onder aseptische omstandigheden een rechte blaaskatheter of een katheter voor intermitterende katheterisatie met een proximale trechtervormige opening waarin een Luer-lock-adapter kan worden geplaatst, in de blaas in. Gebruik alleen katheters die zijn gemaakt van vinyl/PVC (ongecoat of gecoat met hydrogel), rood rubberlatex of silicone om ADSTILADRIN te instilleren. Gebruik geen katheters die zijn gecoat of geïmpregneerd met zilver of antibiotica.
• Gebruik de katheter om de blaas volledig te legen alvorens te instilleren. Verwijder de katheter niet, laat hem op zijn plaats zitten voor de instillatie van het product.
• Bevestig het Luer-lock-uiteinde van de katheteradapter aan de spuit met ADSTILADRIN en breng het taps toelopende uiteinde van de katheteradapter in de trechteropening van de katheter.
• Instilleer langzaam 75 ml ADSTILADRIN via de katheter in de blaas en zorg ervoor dat het volledige volume wordt toegediend.
• Verwijder de katheter na instillatie.
• Laat ADSTILADRIN gedurende 1 uur in de blaas zitten. Laat de patiënt tijdens de periode van 1 uur dat het product in de blaas zit draaien: van de linkerzij naar de rechterzij en van rugligging naar buikligging om het product zoveel mogelijk in contact te laten komen met het blaasoppervlak. Laat de patiënt ongeveer elke 15 minuten in een andere houding draaien. Als de patiënt gedurende de periode dat het product in de blaas zit blaaskrampen krijgt of voortijdig urine loost, kan het draaien van de patiënt worden aangepast of gestopt.
• Verwijder ADSTILADRIN via de urinekatheter uit de blaas, of laat de patiënt urineren en de blaas volledig legen nadat er 1 uur is verstreken.

• Desinfecteer de geloosde urine gedurende 15 minuten met 2 kopjes virusdodend middel (bijv.

  bleekwater) alvorens het toilet door te spoelen. Geef de patiënt de instructie om dit gedurende de eerste 2 dagen na elke behandeling bij elke keer urineren te doen (zie ook rubriek 4.4).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Risico op spierinvasieve en gemetastaseerde blaaskanker bij uitgestelde cystectomie

Het uitstellen van een cystectomie bij patiënten met niet op BCG reagerend NIMBC met een CIS met of zonder papillaire tumoren, kan leiden tot de ontwikkeling van spierinvasieve of gemetastaseerde blaaskanker.

Van de 107 patiënten met een CIS die in onderzoek CS-003 werden behandeld met ADSTILADRIN, vertoonde 7,5% (n=8) progressie naar spierinvasieve (pT2 of hoger) en/of naar lymfeklieren gemetastaseerde (pN+) blaaskanker. 4 patiënten vertoonden progressie tijdens de behandeling op het moment van het eerste recidief, met een mediane tijd van 686 dagen van de eerste dosis tot progressie (spreiding: 76-1.178). Bij de overige 4 patiënten werd een hoger stadium vastgesteld op het moment van de cystectomie, met een mediane tijd van persistentie of recidief van het CIS tot de cystectomie van 235 dagen (spreiding: 64-335).

Indien patiënten met een CIS die in aanmerking komen voor een cystectomie na 3 maanden geen complete respons op de behandeling hebben of als het CIS terugkeert, dient een cystectomie te worden overwogen. Hoe langer de cystectomie in aanwezigheid van een persisterend CIS wordt uitgesteld, hoe hoger het risico op ontwikkeling van spierinvasieve of gemetastaseerde blaaskanker wordt.

Urineweginfectie

Voorafgaand aan elke blaasinstillatie dient een urineweginfectie te worden uitgesloten (ontsteking van het blaasslijmvlies kan het risico op hematologische verspreiding van ADSTILADRIN verhogen). Als er tijdens de behandeling een urineweginfectie wordt vastgesteld, dient de behandeling te worden onderbroken totdat de patiënt asymptomatisch is en de behandeling met antibiotica is afgerond.

Immuungecompromitteerde, immuundeficiënte en zwangere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg.

Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die immuungecompromitteerd, immuundeficiënt of zwanger zijn, mogen ADSTILADRIN niet bereiden, toedienen of ermee in aanraking komen vanwege het theoretische risico van een infectie met het adenovirus (zie rubriek 6.6).

Immuungecompromitteerde patiënten

Immuungecompromitteerde patiënten, onder wie degenen die worden behandeld met immunosuppressiva, mogen niet met ADSTILADRIN in contact komen vanwege het theoretische risico van een infectie met het adenovirus.

Uitscheiding van vectoren

Patiënten dienen de instructie te krijgen om twee kopjes virusdodend middel (bijv. bleekwater zoals natriumhypochloriet 5%) in de toiletpot te gieten alvorens te urineren en 15 minuten te wachten alvorens het toilet door te spoelen. Dit dient gedurende de eerste 2 dagen na elke behandeling te worden gedaan. Patiënten dienen de instructie te krijgen hun handen te wassen na toiletgebruik.

Urinewegletsel en -besmetting

Vanwege de intravesicale toedieningsweg dient ervoor te worden gezorgd dat er geen letsel aan de urinewegen wordt toegebracht en dat er geen verontreinigende stoffen in het urinewegstelsel gebracht worden.

Anticonceptiemaatregelen bij mannen en vrouwen

Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, dienen tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis anticonceptie in de vorm van een barrièremethode te gebruiken om blootstelling van sekspartners aan het virus te vermijden (zie rubriek 4.6).

Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen tijdens de behandeling en gedurende een periode van 6 maanden na de laatste dosis een effectieve (dubbele) anticonceptiemethode te gebruiken om het theoretische risico op blootstelling van foetuscellen aan het virus te vermijden (zie rubriek 4.6).

Bloed-, orgaan-, weefsel- en celdonatie

Patiënten die worden behandeld met ADSTILADRIN mogen geen bloed, organen, weefsel en cellen voor transplantatie doneren.

Voorbehandeling met een anticholinergicum

Voorafgaand aan elke instillatie wordt premedicatie met een enkelvoudige dosis van een anticholinergicum aanbevolen (tenzij gecontra-indiceerd) om mogelijke irritatie van de blaas te verminderen en voortijdige blaaslediging te voorkomen.

Hulpstof met bekend effect

ADSTILADRIN bevat polysorbaat 80, dat allergische reacties kan veroorzaken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden / anticonceptie bij mannen en vrouwen

Alvorens met ADSTILADRIN te starten dient de zwangerschapsstatus te worden gecontroleerd bij vrouwen die zwanger kunnen worden.

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een effectieve (dubbele) anticonceptiemethode gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de laatste dosis.

Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten anticonceptie in de vorm van een barrièremethode gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis.

Zwangerschap

Er zijn geen of er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van nadofaragene firadenovec bij zwangere vrouwen. Dieronderzoek heeft onvoldoende gegevens opgeleverd wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). ADSTILADRIN mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met nadofaragene firadenovec noodzakelijk maakt.

Borstvoeding

Het is niet bekend of nadofaragene firadenovec in de moedermelk wordt uitgescheiden. Risico voor zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met ADSTILADRIN moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de mogelijke effecten van nadofaragene firadenovec op de vruchtbaarheid. Er zijn geen niet-klinische onderzoeken uitgevoerd (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

ADSTILADRIN heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst gemelde bijwerkingen waren tekenen en symptomen betreffende de lagere urinewegen gerelateerd aan de intravesicale instillatie: afscheiding uit de indruppelplaats (33,1%), blaasspasme (19,7%), dringende urinelozing (18,5%), hematurie (16,6%), dysurie (15,9%), urineweginfectie (14,6%), pijn in de lagere urinewegen (10,8%) en pollakisurie (9,6%). Daarnaast werden andere bijwerkingen zoals vermoeidheid (23,6%), pyrexie (15,9%), koude rillingen (15,3%), hoofdpijn (15,3%) en diarree (10,8%) ook vaak gemeld.

De vaakst voorkomende ernstige bijwerkingen (NCI-CTCAE-graad ≥ 3) waren dringende urinelozing (1,3%), syncope (0,6%), hypertensie (0,6%), blaasspasme (0,6%) en urine-incontinentie (0,6%).

De vaakst voorkomende ernstige bijwerking was syncope (0,6%).

De frequentie van stopzetting van de behandeling als gevolg van bijwerkingen was 1,3%. De vaakst voorkomende bijwerkingen die leidden tot stopzetting van de behandeling waren afscheiding uit de indruppelplaats (0,6%) en blaasspasme (0,6%).

De frequentie van onderbreking van de toediening als gevolg van bijwerkingen was 34,4%. De vaakst voorkomende bijwerkingen die leidden tot onderbreking van de toediening waren afscheiding uit de indruppelplaats (24,2%), dringende urinelozing (8,3%), blaasspasme (8,3%) en urine-incontinentie (2,5%).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

In het enkelarmige hoofdonderzoek CS-003 werden 157 patiënten blootgesteld aan ADSTILADRIN. In tabel 1 staan de bijwerkingen die werden vastgesteld bij patiënten met niet op BCG reagerende NMIBC. Tenzij anders vermeld zijn de frequenties van de bijwerkingen gebaseerd op de frequenties van bijwerkingen ongeacht de oorzaak bij 157 patiënten die werden blootgesteld aan nadofaragene firadenovec gedurende een mediane behandelingsduur van 3,4 maanden in klinisch onderzoek CS-003. De frequenties van de bijwerkingen in klinisch onderzoek CS-003 zijn gebaseerd op de frequenties van bijwerkingen ongeacht de oorzaak, waarbij een gedeelte van de voorgevallen bijwerkingen andere oorzaken kan hebben dan het geneesmiddel, zoals de ziekte, de instillatieprocedure, andere medicatie of ongerelateerde oorzaken.

De bijwerkingen zijn gerangschikt naar systeem/orgaanklasse en frequentiecategorieën volgens MedDRA. De frequenties worden gedefinieerd met behulp van de volgende conventie: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiecategorie worden de bijwerkingen vermeld in volgorde van afnemende ernst.

Tabel 1 Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

1 Omvat buikpijn, bovenbuikpijn, pijn laag in de onderbuik en abdominaal ongemak

2 Omvat hematurie en bloed urine aanwezig

3 Omvat blaaspijn, urethraalpijn, gevoelige blaas en blaasprikkeling

4 Omvat urine-incontinentie en urge-incontinentie

5 Omvat vermoeidheid en asthenie

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Syncope (0,6%) werd gemeld als bijwerking met een aanvang van 4 dagen na de behandeling. Een val als gevolg van verlies van het bewustzijn leidde tot letsels waarvoor dringende medische zorg nodig was. De syncope verdween 3 dagen na aanvang en trad bij de daaropvolgende behandelingen niet meer op.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

In klinische onderzoeken is geen ervaring opgedaan met overdosering van ADSTILADRIN. In het geval van een vermoede overdosering, dient de patiënt nauwlettend te worden gecontroleerd op tekenen of symptomen van bijwerkingen, symptomatisch te worden behandeld en dienen indien nodig ondersteunende maatregelen te worden ingesteld.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen. Antineoplastische cel- en gentherapie. ATC-code: L01XL10.

Werkingsmechanisme

ADSTILADRIN is een gentherapie op basis van een niet-replicerende recombinante type 5-adenovirusvector met het humane IFNα2b-transgen. Intravesicale toediening van ADSTILADRIN resulteert in het binnengaan van virusdeeltjes in de tumorcellen en het urotheel dat het oppervlak van het blaaslumen vormt, wat leidt tot expressie van IFNα2b-eiwit door die cellen. In de getransduceerde cellen wordt het virus-DNA niet in het genoom opgenomen. Behandeling met nadofaragene firadenovec heeft antitumoreffecten bij muizen met blaas (kankercel)-xenotransplantaten laten zien.

Farmacodynamische effecten

In het fase 1- en het fase 2-onderzoek was de farmacodynamische marker IFNα2b aanwezig in de urine van alle patiënten, behalve bij twee patiënten met het laagste dosisniveau in het fase 1-onderzoek (3 × 10⁹ vd/ml). Het IFNα2b-eiwit in de urine werd gedetecteerd tot dag 12 na de dosis.

In het fase 1-onderzoek werden bij een subgroep patiënten (4 van de 17) kwantificeerbare hoeveelheden IFNα2b-eiwit in het serum gedetecteerd. De mate van blootstelling was gering en van voorbijgaande aard, met een maximale blootstellingsduur van 96 uur na de dosis. In het fase 2-onderzoek hadden 12 van de 40 patiënten meetbaar IFNα2b-eiwit in het serum op dag 2 van maand 1, en 2 van de 40 patiënten op dag 12.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid en veiligheid van ADSTILADRIN werden geëvalueerd in onderzoek CS-003 (NCT02773849), een open-label, enkelarmig, multicentrisch hoofdonderzoek bij 157 patiënten met hooggradige (HG) niet op BCG reagerende NMIBC. In het onderzoek werden 107 patiënten met een carcinoma in situ (CIS) opgenomen, met of zonder gelijktijdige HG-Ta- of -T1-tumoren (CIS ± Ta/T1); en 103 van deze patiënten werden beoordeeld op werkzaamheid.

Niet op BCG reagerende hoogrisico-NMIBC werd gedefinieerd als persisterende ziekte na adequate behandeling met BCG, recidiverende ziekte na een initiële tumorvrije toestand na adequate behandeling met BCG, of T1-ziekte na een eenmalige inductiekuur met BCG. Adequate behandeling met BCG werd gedefinieerd als de toediening van ten minste vijf van de zes doses van een initiële inductiekuur plus een van het volgende: ten minste twee van de drie doses onderhoudstherapie of ten minste twee van de zes doses van een tweede inductiekuur. Voorafgaand aan de behandeling hadden alle patiënten transurethrale resectie van de blaastumor (TURBT) ondergaan om alle reseceerbare ziekte (Ta- en T1-componenten) te verwijderen. Een resterend CIS (componenten van tumor in situ) dat niet volledig te reseceren was, was toegestaan. Patiënten met extravesicaal (d.w.z. urethra, ureter of nierbekken), spierinvasief (T2-T4) of gemetastaseerd urotheelcarcinoom werden van het onderzoek uitgesloten.

De primaire doelstelling was het evalueren van het percentage volledige respons (CR) (zoals gedefinieerd door middel van negatieve resultaten bij cystoscopie, met TURBT/biopsieën indien van toepassing, en urinecytologie). De secundaire doelstelling was het evalueren van de duurzaamheid van de CR.

De ziekteactiviteit werd elke 3 maanden beoordeeld met behulp van cystoscopie, cytologie en biopsieën indien klinisch aangewezen. Bij patiënten die in maand 12 nog steeds een respons vertoonden, werden verplichte blaasbiopsieën uitgevoerd.

De patiënten kregen gedurende 12 maanden elke 3 maanden een behandeling met ADSTILADRIN (75 ml intravesicale instillatie met 3 × 10¹¹ virusdeeltjes/ml, zie rubriek 4.2), in afwezigheid van een HG-recidief. Alle patiënten kregen een voortgezette behandeling met ADSTILADRIN aangeboden, in afwezigheid van een HG-recidief, en werden gevolgd in verband met de veiligheid ongeacht of de behandeling werd voortgezet tot 5 jaar na de eerste dosis.

De kenmerken van de CIS-onderzoekspopulatie voor de werkzaamheid (n=103) waren een mediane leeftijd van 71 jaar (spreiding van 44 tot 89 jaar), waarbij 76,7% van de patiënten ouder was dan 65 jaar. Van de patiënten was 88,3% mannelijk en 11,7% vrouwelijk. Het tumorpatroon was bij aanvang van het onderzoek CIS met T1 (4,9%), CIS met hooggradige Ta (18,4%) en alleen CIS (76,7%). Het mediane aantal eerdere BCG-instillaties was 12 (spreiding 8 tot 18).

ADSTILADRIN voldeed aan het primaire eindpunt van volledige respons na maand 3 bij patiënten met CIS ± Ta/T1.

De werkzaamheidsresultaten worden samengevat in tabel 2.

Tabel 2 Werkzaamheidsresultaten van onderzoek CS-003

^a CR werd bereikt wanneer de urinecytologie negatief was en er geen laesies zichtbaar waren bij cystoscopie, en/of biopsieën van de blaas (indien uitgevoerd) negatief waren.

^b Gebaseerd op 55 patiënten die een volledige respons bereikten.

^c Weerspiegelt de periode vanaf het moment dat de volledige respons werd bereikt.

^d Nominale waarde voor het bezoek voor beoordeling van de werkzaamheid vanaf het moment van de eerste instillatie van ADSTILADRIN.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADSTILADRIN in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor de behandeling van maligne blaasneoplasmata (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Voorwaardelijke toelating

Dit geneesmiddel is geregistreerd in het kader van een zogeheten ’voorwaardelijke toelating’. Dit betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht. Het Europees Geneesmiddelenbureau zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel op zijn minst eenmaal per jaar beoordelen en zo nodig deze SPC aanpassen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

In het fase 1- en het fase 2-onderzoek was er bij de patiënten geen detecteerbare systemische blootstelling aan vector-DNA, behalve bij 1 van de 40 patiënten in het fase 2-onderzoek.

In het fase 1-onderzoek was vectorspecifiek DNA aanwezig in de urine van de meeste patiënten en in het fase 2-onderzoek in de urine van alle patiënten. De aanwezigheid stond in verband met het dosisniveau. Het vectorspecifieke DNA bleef aanwezig gedurende ten minste 14 dagen in het fase 1-onderzoek, en ten minste 12 dagen in het fase 2-onderzoek. In het fase 2-onderzoek waren 3 van de 23 (13%) patiënten vóór de tweede dosis positief voor vectorspecifiek DNA.

De hulpstof Syn3NODA versterkt een efficiënt binnengaan van het adenovirus in de urotheelcellen. De systemische blootstelling aan Syn3NODA werd beoordeeld in het fase 1-onderzoek en bleek van voorbijgaande aard te zijn, met een gemiddelde eliminatie-t½ van 8,4 uur zonder aanwijzingen voor retentie.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In een onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering bij apen veroorzaakte intravesicaal nadofaragene firadenovec een lichte tot matige ontsteking van de urinewegen, waaronder chronische ontsteking in de tunica muscularis, ulceratie en weefselveranderingen (urotheelhyperplasie en vacuolisatie van het cytoplasma), na de eerste en tweede dosis. Na een herstelperiode van 2 maanden na de tweede dosis, werd gedeeltelijk herstel waargenomen, met minimale ontsteking van het urotheel en fibrose in de lamina propria van de blaas die bij een paar dieren niet verdwenen.

Er is geen onderzoek naar carcinogeniciteit uitgevoerd met nadofaragene firadenovec.

Er is geen onderzoek naar reproductietoxiciteit uitgevoerd met nadofaragene firadenovec. De hulpstof Syn3NODA verdeelde zich na intravesicale toediening naar de eierstokken en de baarmoeder bij vrouwelijke ratten en naar de testikels en de prostaat bij mannelijke konijnen. Nadofaragene firadenovec verdeelde zich na intravesicale toediening naar de eierstokken bij vrouwelijke apen en naar de testikels bij mannelijke apen. In onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering van Syn3NODA waren er geen behandelingsgerelateerde macroscopische of histopathologische bevindingen in reproductieweefsel van ratten (i.v. onderzoek, alleen Syn3NODA) of cynomolgus-apen (intravesicaal onderzoek) bij blootstellingen tot 143 keer, 124 keer, 47 keer en 57 keer de klinische systemische AUC bij respectievelijk vrouwelijke en mannelijke apen, en vrouwelijke en mannelijke ratten. In een onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering van nadofaragene firadenovec waren er geen behandelingsgerelateerde macroscopische of histopathologische bevindingen in reproductieweefsel van cynomolgus-apen bij blootstellingen tot 11 keer de klinische systemische dosis.

Er is aangetoond dat Syn3NODA zowel bij testen in vitro (bacteriële mutageniciteit en chromosoomafwijking in menselijke lymfocyten) als bij een micronucleustest in vivo bij ratten niet genotoxisch is

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Syn3NODA ([N-(3-cholamidopropyl)-N-(3-lactobionamidopropyl)]-cholamide) Citroenzuurmonohydraat (voor aanpassing van de pH) (E330)

Natriumcitraat (voor aanpassing van de pH) (E331)

Polysorbaat 80 (E433)

Hydroxypropyl-bèta-dex (E459)

Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat (voor aanpassing van de pH) (E339)

Trometamol (voor aanpassing van de pH)

Sucrose

Magnesiumchloridehexahydraat (E511)

Glycerol (E422)

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Gebruik geen katheters die zijn gecoat of geïmpregneerd met zilver of antibiotica. Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

4 jaar

Condities voor tijdelijke bewaring van ongeopende flacons

Het product kan worden bewaard bij een temperatuur van -20 ± 5℃ gedurende een periode van maximaal 3 maanden, zonder de oorspronkelijke uiterste houdbaarheidsdatum op de flacon en de doos te overschrijden.

In het geval van bewaring bij -20 ± 5°C dient de datum van plaatsing bij -20 ± 5°C te worden genoteerd. Daarnaast moet de datum waarop het geneesmiddel moet worden weggegooid indien het niet is gebruikt, op de doos worden geschreven. Deze datums dienen 3 maanden uit elkaar te liggen, maar mogen de oorspronkelijke uiterste houdbaarheidsdatum niet overschrijden. Deze weggooidatum vervangt de oorspronkelijke uiterste houdbaarheidsdatum.

Zodra de ontdooiprocedure van de flacon is gestart, kan ADSTILADRIN worden bewaard:

• in de koelkast bij 2-8°C gedurende in totaal 7 dagen, en
• op kamertemperatuur gedurende maximaal 24 uur, beide inclusief de ontdooitijd.
• de flacons na het starten van het ontdooien niet opnieuw invriezen.

De flacons kunnen worden verplaatst tussen koelkast- en kamertemperatuur, indien de toegestane totale bewaartijd bij elke omstandigheid niet wordt overschreden (24 uur op kamertemperatuur en 7 dagen in de koelkast inclusief de ontdooitijd).

Stabiliteit bij gebruik na optrekken uit de flacon

Indien de suspensie niet kort na het optrekken kan worden toegediend, kan de oplossing gedurende maximaal 6 uur op kamertemperatuur (20-25°C) en beschermd tegen licht, in spuiten worden bewaard.

Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt, tenzij de methode van opening het risico op microbiële contaminatie uitsluit.

Indien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -omstandigheden bij gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden -60°C.

Bescherm de flacons tegen licht. Bewaar de flacons in de omdoos.

Voor de bewaarcondities van ongeopende flacons en na het optrekken uit de flacon, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

20 ml intravesicale suspensie in een flacon van helder type 1-glas met één dosis, met een broombutylrubber stop en afgesloten met een verzegelde aluminium krimpdop.

Elke doos bevat vier flacons.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel

Dit geneesmiddel bevat genetisch gemodificeerde organismen (GGO's).

• Gemorst ADSTILADRIN dient gedurende 30 minuten te worden behandeld met een virusdodend middel (zoals een desinfectans van natriumhypochloriet 5% of waterstofperoxide). Voor het geval er wordt gemorst, dient desinfectiemiddel aanwezig te zijn in de ruimte waar het product wordt bereid en in de ruimte waar de patiënt wordt behandeld.

• Tijdens de hantering en toediening van ADSTILADRIN dienen persoonlijke

  beschermingsmiddelen (waaronder handschoenen, veiligheidsbril, schort of beschermende kleding) te worden gedragen.

• Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die immuungecompromitteerd, immuundeficiënt of zwanger zijn, mogen ADSTILADRIN niet bereiden, toedienen of ermee in aanraking komen.

Ontdooien en ontdooitijd

Bij ontdooien op kamertemperatuur:

Het ontdooien van bevroren flacons duurt ongeveer 3-5 uur bij plaatsing op kamertemperatuur (20-25°C) buiten het kartonnen binnendoosje met scheidingsvakjes (8-10 uur in het binnendoosje met scheidingsvakjes). Bescherm de flacons tegen licht, ook als ze buiten het kartonnen binnendoosje met scheidingsvakjes zijn ontdooid.

Bij ontdooien in de koelkast:

Het ontdooien van bevroren flacons met ADSTILADRIN duurt ongeveer 4-5 uur bij plaatsing in de koelkast (maximaal 8°C) buiten het kartonnen binnendoosje met scheidingsvakjes (11-13 uur in het binnendoosje met scheidingsvakjes). De daaropvolgende tijd om het ontdooide ADSTILADRIN op kamertemperatuur te brengen is ongeveer 2 uur en 30 minuten buiten het kartonnen binnendoosje met scheidingsvakjes (6 uur in het binnendoosje met scheidingsvakjes).

De flacons niet blootstellen aan hogere temperaturen.

Alle vier flacons dienen te worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van zichtbare deeltjes en verkleuring. De suspensie is helder tot licht opalescent en kan opalescente spikkeltjes bevatten. Niet gebruiken als zichtbare deeltjes of verkleuring worden waargenomen. Voorzichtig mengen. Niet schudden.

Zodra de ontdooiprocedure is gestart (bij 2-8°C en/of op kamertemperatuur), dienen de datum en het tijdstip van het uit de gespecificeerde bewaarconditie halen van het product op de doos te worden genoteerd. Bij verplaatsing van het product dient de resterende tijd voor de specifieke bewaarconditie op de doos te worden genoteerd.

Benodigdheden voor instillatie

• Vier (4) ontdooide flacons met ADSTILADRIN
• Vier (4) flaconadapters met ontluchting (20 mm) geschikt voor een 30R-flacon
• Twee (2) standaard polypropyleen Luer-lock-spuiten van 50 of 60 ml of één (1) Luer-lock-spuit van minimaal 75 ml (max. 100 ml)

• Twee (2) Luer-lock-adapters:

  • Eén (1) rechte urethrale katheter of katheter voor intermitterende katheterisatie met een proximale trechtervormige opening waarin de Luer-lock-adapter kan worden geplaatst.
  • Gebruik alleen katheters die zijn gemaakt van vinyl/PVC (ongecoat of gecoat met hydrogel), rood rubberlatex of silicone om ADSTILADRIN te instilleren. Gebruik geen katheters die zijn gecoat of geïmpregneerd met zilver of antibiotica.

Volg de algemene voorzorgsmaatregelen voor het hanteren van biologisch gevaarlijk materiaal. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die immuungecompromitteerd, immuundeficiënt of zwanger zijn, mogen ADSTILADRIN niet bereiden, toedienen of ermee in aanraking komen.

Bereiding

1. 1. Verwijder met een aseptische techniek de dop van de flacon met ADSTILADRIN en bevestig een flaconadapter met ontluchting volgens de instructies van de fabrikant.
2. 2. Sluit de spuit aan op de flaconadapter en trek de inhoud van de flacon op in de spuit. Herhaal stap 1-2 voor de resterende drie (3) flacons totdat er 75 ml in één (1) of twee (2) spuiten is opgetrokken. De hoeveelheden in de spuiten hoeven niet hetzelfde te zijn.
3. 3. Gooi het eventueel overgebleven volume weg in overeenstemming met de standaard werkprocedures van de instelling (zie hieronder ‘Te nemen voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen van het geneesmiddel’).
4. 4. Gebruik ADSTILADRIN binnen 6 uur na het optrekken in de spuit.

Blaasinstillatie van ADSTILADRIN

• Voorafgaand aan elke instillatie van ADSTILADRIN wordt premedicatie met een anticholinergicum aanbevolen.
• ADSTILADRIN moet vóór de toediening op kamertemperatuur worden gebracht.
• Breng, alvorens ADSTILADRIN aan de patiënt toe te dienen, onder aseptische omstandigheden één rechte urinekatheter of katheter voor intermitterende katheterisatie met een proximale trechtervormige opening waarin de Luer-lock-adapter kan worden geplaatst, in de blaas in.
• Gebruik alleen katheters die zijn gemaakt van vinyl/PVC (ongecoat of gecoat met hydrogel), rood rubberlatex of silicone om ADSTILADRIN te instilleren. Gebruik geen katheters die zijn gecoat of geïmpregneerd met zilver of antibiotica.

• Gebruik de katheter om de blaas van de patiënt volledig te legen alvorens te instilleren.

  Verwijder de katheter niet.

• Bevestig het Luer-lock-uiteinde van de katheteradapter aan de spuit met ADSTILADRIN en breng het taps toelopende uiteinde van de katheteradapter in de trechteropening van de katheter.
• Instilleer langzaam 75 ml ADSTILADRIN via de katheter in de blaas en zorg ervoor dat het volledige volume wordt toegediend.
• Verwijder de katheter na instillatie.

• Laat ADSTILADRIN gedurende 1 uur in de blaas zitten. Laat de patiënt tijdens de periode van

  1 uur dat het product in de blaas blijft ongeveer elke 15 minuten draaien: van de linkerzij naar de rechterzij en van rugligging naar buikligging, om het product zoveel mogelijk in contact te laten komen met het blaasoppervlak. Als de patiënt gedurende de periode dat het product in de blaas zit blaaskrampen krijgt of voortijdig urine loost, kan het draaien van de patiënt worden aangepast of gestopt.

• Verwijder ADSTILADRIN via de urinekatheter uit de blaas, of laat de patiënt urineren en de blaas volledig legen nadat 1 uur is verstreken.

• De geloosde urine dient gedurende 15 minuten met 2 kopjes virusdodend middel (bijv.

  bleekwater) te worden gedesinfecteerd alvorens het toilet door te spoelen. Geef de patiënt de instructie om dit gedurende de eerste 2 dagen na elke behandeling bij elke keer urineren te doen.

Te nemen maatregelen in het geval van onopzettelijke blootstelling

Onopzettelijke blootstelling aan nadofaragene firadenovec, waaronder contact met de huid, ogen en slijmvliezen, moet worden vermeden.

• In het geval van onopzettelijk contact met de huid, moet het betreffende gebied gedurende ten minste 15 minuten grondig worden gereinigd met water en zeep.
• In het geval van onopzettelijk contact met de ogen, moet het betreffende gebied gedurende ten minste 15 minuten grondig worden gespoeld met water.
• In het geval van onopzettelijk inslikken, moet de mond onmiddellijk worden gespoeld en moet veel water worden gedronken.

Te nemen voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen van het geneesmiddel

Ongebruikt geneesmiddel en wegwerpmateriaal dat in contact is gekomen met ADSTILADRIN dient in bakken voor biologisch gevaarlijk afval te worden geplaatst om het te vernietigen. Herbruikbaar materiaal moet worden ontsmet volgens de standaard werkprocedures van de instelling voor biologisch gevaarlijk materiaal.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Ferring Pharmaceuticals A/S

Amager Strandvej 405

2770 Kastrup

Denemarken

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/26/2035/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning:

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.