Xromi – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Xromi 100 mg/ml drank

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Eén ml drank bevat 100 mg hydroxycarbamide.

Hulpstoffen met bekend effect

Eén ml drank bevat 0,5 mg methylhydroxybenzoaat.

Zie rubriek 6.1 voor de volledige lijst van hulpstoffen.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Drank.

Heldere, kleurloze tot lichtgele viskeuze vloeistof.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Xromi is geïndiceerd voor de preventie van vaso-occlusieve complicaties van sikkelcelziekte bij patiënten ouder dan negen maanden.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling met hydroxycarbamide moet onder toezicht staan van een arts of andere professionele zorgverlener die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met sikkelcelziekte.

Dosering

De dosering moet worden berekend op basis van het lichaamsgewicht (kg) van de patiënt. De gebruikelijke aanvangsdosis hydroxycarbamide is 15 mg/kg/dag en de gebruikelijke onderhoudsdosering is 20-25 mg/kg/dag. De maximale dosis is 35 mg/kg/dag. Het volledig bloedbeeld met differentiatie van witte bloedcellen en het aantal reticulocyten moet gedurende de eerste twee maanden van de behandeling eenmaal per maand worden gecontroleerd.

De streefwaarden voor het absolute aantal neutrofielen dient 1500-4000/ μl te zijn en het aantal bloedplaatjes dient >80 000/ μl te zijn. Als neutropenie of trombocytopenie optreedt, moet de dosis hydroxycarbamide tijdelijk worden gestaakt en moet het volledige bloedbeeld met differentiatie van witte bloedcellen wekelijks worden gecontroleerd. Wanneer het bloedbeeld hersteld is, moet de behandeling met hydroxycarbamide worden hervat in een dosis die 5 mg/kg/dag lager is dan werd toegediend vóór het optreden van cytopenie.

Als dosisescalatie op basis van klinische en laboratoriumbevindingen aangewezen is, moeten de volgende stappen worden ondernomen:

• de dosis dient iedere acht weken te worden verhoogd in stappen van 5 mg/kg/dag;
• dosisverhogingen moeten worden voortgezet tot lichte myelosuppressie (absolute aantal neutrofielen 1500-4000/ μl) is bereikt, tot een maximum van 35 mg/kg/dag;
• wanneer de dosering wordt aangepast, moet het volledig bloedbeeld met differentiatie van witte bloedcellen en het aantal reticulocyten ten minste iedere vier weken worden gecontroleerd.

Zodra de maximaal verdraagbare dosis is bepaald, moet bij veiligheidscontroles iedere twee tot drie maanden ook het volledig bloedbeeld met differentiatie van witte bloedcellen, het aantal reticulocyten en het aantal bloedplaatjes worden gecontroleerd.

Het aantal rode bloedcellen (RBC), het gemiddelde celvolume (MCV) en de concentratie foetale hemoglobine (HbF) moeten worden gecontroleerd op tekenen van een consistente of progressieve laboratoriumrespons. Als de patiënt een klinische respons vertoont (bijv. afname van pijn of het aantal ziekenhuisopnamen) is het uitblijven van een stijging van MCV, HbF of beide echter geen indicatie voor stopzetting van de behandeling.

Aangezien het drie tot zes maanden kan duren voordat er een klinische respons op de behandeling met hydroxycarbamide optreedt, moet een proef van zes maanden met de maximaal verdraagbare dosis worden voltooid voordat stopzetting wegens falen van de behandeling (wegens onvoldoende therapietrouw of door het uitblijven van een respons op de behandeling) mag worden overwogen.

Bijzondere populaties

Ouderen

Oudere patiënten zijn mogelijk gevoeliger voor de myelosuppressieve effecten van hydroxycarbamide en dienen mogelijk een lager doseringsschema te volgen.

Nierinsufficiëntie

Aangezien uitscheiding door de nieren een eliminatieroute is, moet bij patiënten met een nierfunctiestoornis verlaging van de dosering van hydroxycarbamide worden overwogen. Bij patiënten met een creatinineklaring (CrCl) ≤60 ml/min moet de aanvangsdosis hydroxycarbamide met 50% worden verlaagd. Nauwlettende controle van de bloedparameters wordt aanbevolen bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).

Hydroxycarbamide mag niet worden toegediend aan patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (CrCl <30 ml/min) (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.2).

Leverinsufficiëntie

Er zijn geen gegevens ter ondersteuning van specifieke dosisaanpassingen bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Nauwlettende controle van de bloedparameters wordt aanbevolen bij deze patiënten. Uit veiligheidsoverwegingen is hydroxycarbamide gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3 en 4.4).

Kinderen jonger dan negen maanden De veiligheid en werkzaamheid van hydroxycarbamide bij kinderen vanaf de geboorte tot negen maanden oud zijn nog niet vastgesteld.

Wijze van toediening

Xromi is voor oraal gebruik.

Er worden twee doseerspuiten (een 3 ml en een 10 ml) meegeleverd om de voorgeschreven dosering van de drank precies te kunnen afmeten. De professionele zorgverlener wordt aangeraden de patiënt of verzorger te adviseren welke spuit hij moet gebruiken om ervoor te zorgen dat het juiste volume wordt toegediend.

De kleine spuit van 3 ml met een schaalindeling van 0,5 ml tot 3 ml is bedoeld voor het afmeten van doses van maximaal 3 ml. Deze spuit moet worden aanbevolen voor doses van maximaal 3 ml (ieder maatstreepje van 0,1 ml bevat 10 mg hydroxycarbamide).

De grote spuit van 10 ml met een schaalindeling van 1 ml tot 10 ml is bedoeld voor het meten van doses hoger dan 3 ml. Deze spuit moet worden aanbevolen voor doses hoger dan 3 ml (ieder maatstreepje van 0, 5 ml bevat 50 mg hydroxycarbamide).

Voor volwassenen die geen moeite met slikken hebben, zijn de vaste orale formuleringen mogelijk geschikter en handiger.

Xromi kan op ieder moment van de dag tijdens of na de maaltijd worden ingenomen, maar patiënten dienen het geneesmiddel wel iedere dag op dezelfde wijze en hetzelfde tijdstip toe te dienen.

Om ervoor te zorgen dat de hele dosis consistent in de maag terechtkomt, dient na iedere dosis Xromi water te worden gedronken.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-classificatie C).

Ernstige nierfunctiestoornis (CrCl <30 ml/min).

Toxisch bereik van myelosuppressie zoals beschreven in rubriek 4.2.

Borstvoeding (zie rubriek 4.6).

Zwangerschap (zie rubriek 4.6).

Gelijktijdig gebruik van antiretrovirale geneesmiddelen voor hiv (zie rubriek 4.4 en 4.5)

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Beenmergsuppressie

Het volledige bloedbeeld, waaronder onderzoek van het beenmerg, indien geïndiceerd, alsook de nier- en leverfunctie, moeten voorafgaand aan en regelmatig tijdens de behandeling worden bepaald. Bij patiënten met beenmergdepressie mag de behandeling met hydroxycarbamide niet worden gestart.

Het volledig bloedbeeld met differentiatie van witte bloedcellen en het aantal reticulocyten en bloedplaatjes moet regelmatig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.2).

Hydroxycarbamide kan beenmergsuppressie veroorzaken; leukopenie is meestal de eerste en meest voorkomende manifestatie hiervan. Trombocytopenie en anemie treden minder vaak op en worden zelden waargenomen zonder voorafgaande leukopenie. Beenmergdepressie komt vaker voor bij patiënten die eerder radiotherapie of cytotoxische chemotherapie tegen kanker hebben ondergaan; bij dergelijke patiënten is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van hydroxycarbamide. De myelosuppressie herstelt snel wanneer de behandeling met hydroxycarbamide wordt onderbroken. De behandeling met hydroxycarbamide kan dan alleen worden hervat in een lagere dosis (zie rubriek 4.2).

Ernstige anemie moet worden gecorrigeerd door middel van een volledige bloedtransfusie voordat de behandeling met hydroxycarbamide kan worden gestart. Als tijdens de behandeling anemie optreedt, dient dit te worden gecorrigeerd zonder de behandeling met hydroxycarbamide te onderbreken. Erytrocytenafwijkingen; megaloblastaire erytropoëse, die vanzelf herstelt, worden vaak in een vroeg stadium van de behandeling met hydroxycarbamide waargenomen. De morfologische verandering lijkt op pernicieuze anemie, maar staat niet in verband met een vitamine B12- of foliumzuurdeficiëntie. De macrocytose kan de incidentele ontwikkeling van foliumzuurdeficiëntie maskeren; het wordt aanbevolen de serumconcentraties foliumzuur regelmatig te bepalen.

Hydroxycarbamide kan ook de ijzerklaring in plasma en de ijzerbenutting door erytrocyten vertragen maar lijkt de overlevingsduur van rode bloedcellen niet te veranderen.

Overige

Bij patiënten die in het verleden radiotherapie hebben ondergaan, kan een exacerbatie van erytheem na radiotherapie optreden wanneer hydroxycarbamide wordt toegediend.

Nier- en leverfunctiestoornis

Bij patiënten met een duidelijk verminderde nierfunctie moet hydroxycarbamide met voorzichtigheid worden gebruikt.

Aangezien hydroxycarbamide hepatotoxiciteit kan veroorzaken, dient de leverfunctie tijdens de behandeling te worden gecontroleerd.

Bloedparameters voor nier- en leverfunctiestoornis moeten zorgvuldig worden gecontroleerd en, indien nodig, moet de toediening van hydroxycarbamide worden gestaakt. Indien dit passend is, moet de behandeling met hydroxycarbamide worden hervat in een lagere dosis.

Hiv-patiënten

Hydroxycarbamide mag niet worden gebruikt in combinatie met antiretrovirale geneesmiddelen voor hiv en kan bij hiv-patiënten leiden tot behandelingsfalen en toxiciteiten (in sommige gevallen dodelijk) (zie rubriek 4.3 en 4.5).

Secundaire leukemie en huidkanker

Bij patiënten die langdurig met hydroxycarbamide worden behandeld voor myeloproliferatieve aandoeningen, zoals polycytemie, is secundaire leukemie gemeld. Het is niet bekend of dit leukemogene effect het gevolg is van hydroxycarbamide of in verband staat met de onderliggende ziekte van de patiënt. Huidkanker is gemeld bij patiënten die langdurig hydroxycarbamide toegediend kregen. Patiënten moet worden geadviseerd de huid te beschermen tegen blootstelling aan de zon. Daarnaast moeten patiënten tijdens en na beëindiging van de behandeling met hydroxycarbamide zelf de huid controleren en tijdens de standaard vervolgbezoeken worden gecontroleerd op secundaire maligniteiten.

Cutane vasculitische toxiciteiten

Bij patiënten met myeloproliferatieve aandoeningen traden tijdens de behandeling met hydroxycarbamide cutane vasculitische toxiciteiten op, waaronder vasculitische ulceraties en gangreen. Het risico op vasculitische toxiciteiten wordt verhoogd bij patiënten die vóór of gelijktijdig met de behandeling met interferon worden behandeld. De voorkeurslocatie van deze vasculitische ulceraties op de uiteinden van de extremiteiten en het progressieve klinische gedrag van perifere vasculitische insufficiëntie die infarcering van de distale uiteinden van de ledematen of gangreen veroorzaakt, verschillen duidelijk van de typische huidzweren die meestal worden beschreven bij hydroxycarbamide. Vanwege de potentieel ernstige klinische uitkomsten voor de cutane vasculitische ulcera die worden gemeld bij patiënten met een myeloproliferatieve ziekte, dient de toediening van hydroxycarbamide te worden gestaakt als cutane vasculitische ulceraties ontstaan.

Vaccinaties

Gelijktijdig gebruik van hydroxycarbamide en een levend-virusvaccin kan de replicatie van het vaccinvirus en/of een aantal van de bijwerkingen van het vaccinvirus versterken omdat de normale afweermechanismen door de hydroxycarbamide kunnen worden onderdrukt. Vaccinatie met een levend vaccin bij een patiënt die hydroxycarbamide gebruikt, kan leiden tot ernstige infectie. De antilichaamrespons van de patiënt op vaccins kan verminderd zijn. Het gebruik van levende vaccins moet tijdens de behandeling en tot ten minste zes maanden na beëindiging van de behandeling worden vermeden en er dient individueel advies bij een specialist te worden ingewonnen (zie rubriek 4.5).

Beenzweren

Bij patiënten met beenzweren moet hydroxycarbamide met voorzichtigheid worden gebruikt. Beenzweren zijn een veelvoorkomende complicatie van sikkelcelziekte, maar zijn ook gemeld bij patiënten die met hydroxycarbamide werden behandeld.

Carcinogeniciteit

Hydroxycarbamide bleek in uiteenlopende testsystemen onmiskenbaar genotoxisch te zijn. Men veronderstelt dat hydroxycarbamide bij alle diersoorten carcinogeen is (zie rubriek 5.3).

Limbale stamceldeficiëntie

Tijdens de behandeling met hydroxycarbamide zijn er gevallen gerapporteerdgemeld van limbale stamceldeficiëntie. In sommige gevallen verminderde de limbale stamceldeficiëntie na het stopzetten van de behandeling. Patiënten met relevante tekenen en symptomen (verminderd/beperkt zicht, fotofobie, roodheid en pijn) dienen naar een oogarts te worden verwezen. Indien limbale stamceldeficiëntie is bevestigd, moet stopzetting van de behandeling worden overwogen.

Veilig gebruik van de oplossing

Ouders en verzorgers moeten contact van hydroxycarbamide met de huid en slijmvliezen voorkomen. Als de oplossing met de huid of slijmvliezen in aanraking komt, moeten deze onmiddellijk grondig met water en zeep worden gewassen (zie rubriek 6.6).

Hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat methylparahydroxybenzoaat (E218), dat allergische reacties kan veroorzaken (wellicht vertraagd).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

De myelosuppressieve activiteit kan worden versterkt door eerdere of gelijktijdige radiotherapie of cytotoxische therapie.

Gelijktijdig gebruik van hydroxycarbamide en andere myelosuppressieve geneesmiddelen of radiotherapie kan beenmergdepressie, gastro-intestinale stoornissen of mucositis verergeren. Erytheem veroorzaakt door radiotherapie kan worden verergerd door hydroxycarbamide.

Patiënten mogen niet gelijktijdig met hydroxycarbamide en antiretrovirale geneesmiddelen worden behandeld (zie rubriek 4.3 en 4.4).

Tijdens de behandeling met hydroxycarbamide en didanosine, met of zonder stavudine, trad bij hiv-geïnfecteerde patiënten fatale en niet-fatale pancreatitis op.

Levertoxiciteit en leverfalen met dodelijke afloop werden na het in de handel brengen gemeld bij hiv-geïnfecteerde patiënten die behandeld werden met hydroxycarbamide en andere antiretrovirale middelen. Fatale hepatische voorvallen werden het meest gemeld bij patiënten die werden behandeld met de combinatie hydroxycarbamide, didanosine en stavudine.

Perifere neuropathie, die in sommige gevallen ernstig van aard was, werd gemeld bij hiv-geïnfecteerde patiënten die hydroxycarbamide toegediend kregen in combinatie met antiretrovirale geneesmiddelen, waaronder didanosine, met of zonder stavudine (zie rubriek 4.4).

Bij patiënten die werden behandeld met hydroxycarbamide in combinatie met didanosine, stavudine en indinavir was sprake van een mediane afname van het aantal CD4-cellen van ongeveer 100/ mm³.

Uit onderzoek is gebleken dat er sprake is van een analytische interferentie van hydroxycarbamide met de enzymen (urease, uricase en lactaatdehydrogenase) die worden gebruikt bij de bepaling van ureum, urinezuur en melkzuur, waardoor de resultaten bij patiënten die met hydroxycarbamide worden behandeld vals verhoogd zijn.

Vaccinaties

Gelijktijdig gebruik met levende vaccins leidt tot een toegenomen risico op ernstige of fatale infecties. Het gebruik van levende vaccins wordt afgeraden bij immuungecompromitteerde patiënten. Gelijktijdig gebruik van hydroxycarbamide en een levend-virusvaccin kan de replicatie van het vaccinvirus en/of de bijwerking van het vaccinvirus versterken omdat de normale afweermechanismen door de behandeling met hydroxycarbamide kunnen worden onderdrukt.

Vaccinatie met een levend vaccin bij een patiënt die hydroxycarbamide gebruikt, kan leiden tot ernstige infecties. Over het algemeen kan de antilichaamrespons van de patiënt verminderd zijn. Behandeling met hydroxycarbamide en gelijktijdige immunisatie met levend-virusvaccins mag alleen worden uitgevoerd als de voordelen duidelijk groter zijn dan de mogelijke risico's (zie rubriek 4.4).

Bij patiënten met myeloproliferatieve aandoeningen traden tijdens de behandeling met hydroxycarbamide cutane vasculitische toxiciteiten op, waaronder vasculitische ulceraties en gangreen. Deze vasculitische toxiciteiten werden het vaakst gemeld bij patiënten die eerder met interferon werden behandeld of momenteel een interferonbehandeling krijgen (zie rubriek 4.4).

Interferentie met systemen voor continu monitoren van bloedglucose

Hydroxycarbamide kan onjuiste verhoogde sensorglucosewaarden veroorzaken bij bepaalde systemen voor continu monitoren van bloedglucose (CGM-systemen) en dit kan leiden tot hypoglykemie als deze sensorglucosewaarden worden gebruikt om de insulinedosis te bepalen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden / anticonceptie voor mannen en vrouwen Geneesmiddelen die van invloed zijn op de DNA-synthese, zoals hydroxycarbamide, kunnen krachtige mutagene werkzame stoffen bevatten. Deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen voordat dit geneesmiddel wordt toegediend aan mannelijke of vrouwelijke patiënten die conceptie overwegen. Zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten moet worden geadviseerd vóór, tijdens en na de behandeling met hydroxycarbamide anticonceptiemiddelen te gebruiken. De aanbevolen duur van de anticonceptie na beëindiging van de behandeling met hydroxycarbamide zou bij mannelijke en vrouwelijke patiënten respectievelijk drie en zes maanden moeten zijn.

Zwangerschap

Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Patiënten die met hydroxycarbamide worden behandeld, moet gewezen worden op de risico's voor de foetus.

Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van hydroxycarbamide bij zwangere vrouwen.

Hydroxycarbamide kan schade aan de foetus veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw. Het mag daarom mag niet tijdens de zwangerschap worden toegediend.

Patiënten die met hydroxycarbamide worden behandeld en zwanger willen raken, dienen de behandeling indien mogelijk drie tot zes maanden vóór de zwangerschap stop te zetten. De patiënt moeten worden geïnstrueerd om in geval van vermoede zwangerschap onmiddellijk contact op te nemen met een arts.

Borstvoeding

Hydroxycarbamide wordt uitgescheiden in de moedermelk. Vanwege het potentiële risico op ernstige bijwerkingen bij de zuigeling, moet de borstvoeding tijdens de behandeling met hydroxycarbamide worden stopgezet.

Vruchtbaarheid

Bij mannen kan de behandeling van invloed zijn op de vruchtbaarheid. Bij mannen werd zeer vaak reversibele oligo- en azoöspermie waargenomen, hoewel deze aandoeningen ook worden geassocieerd met de onderliggende ziekte. Bij mannetjesratten werd een afname van de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3).

Mannelijke patiënten moeten voorafgaand aan de behandeling door hun professionele zorgverlener worden geïnformeerd over de mogelijkheid tot spermaconservering (cryopreservatie).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Hydroxycarbamide heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moet worden geadviseerd geen voertuig te besturen of machines te bedienen als ze tijdens het gebruik van hydroxycarbamide last hebben van duizeligheid.

4.8 Bijwerkingen

Het veiligheidsprofiel van hydroxycarbamide bij sikkelcelziekte werd vastgesteld door middel van klinische onderzoeken en bevestigd door middel van langetermijncohortonderzoeken waarbij 1935 volwassenen en kinderen ouder dan negen maanden werden geïncludeerd.

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Beenmergsuppressie is het belangrijkste toxische effect van hydroxycarbamide en is dosisgerelateerd. Bij lagere doses wordt bij patiënten met sikkelcelziekte vaak lichte, voorbijgaande en reversibele cytopenie gemeld, wat waarschijnlijk in verband staat met de farmacologie van hydroxycarbamide. Aangezien hydroxycarbamide van invloed is op spermatogenese, worden oligospermie en azoöspermie zeer vaak gemeld.

Andere vaak gemelde bijwerkingen zijn misselijkheid, constipatie, hoofdpijn en duizeligheid. Bijwerkingen die van invloed zijn op de huid en onderhuid, zoals donkere verkleuring van het nagelbed, droge huid, huidzweren en alopecia treden meestal op na een verschillende jaren durende dagelijkse onderhoudstherapie. Beenzweren werden zelden gemeld en systemische lupus erythematosus werd zeer zelden gemeld.

Er bestaat ook een ernstig risico op leukemie en bij ouderen huidkanker, hoewel de frequentie niet bekend is.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De lijst wordt weergegeven volgens systeem/orgaanklasse, MedDRA-voorkeursterm en frequentie op basis van de volgende frequentiecategorieën: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 1: Bijwerkingen

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

In het geval van beenmergsuppressie treedt meestal binnen twee weken na het stopzetten van de behandeling met hydroxycarbamide hematologisch herstel op. Geleidelijke dosistitratie wordt aanbevolen om ernstiger beenmergsuppressie te voorkomen (zie rubriek 4.2). De door hydroxycarbamide veroorzaakte macrocytose is niet vitamine B₁₂- of foliumzuurafhankelijk. De anemie die vaak werd waargenomen was voornamelijk het gevolg van een infectie met parvovirus, milt- of leversekwestratie of een nierfunctiestoornis.

Tijdens de behandeling met hydroxycarbamide waargenomen gewichtstoename kan een effect van een verbeterde algehele conditie zijn.

Door hydroxycarbamide veroorzaakte oligospermie en azoöspermie zijn doorgaans reversibel, maar er moet rekening mee gehouden worden wanneer vaderschap gewenst is (zie rubriek 5.3). Deze aandoeningen worden ook geassocieerd met de onderliggende ziekte.

Pediatrische patiënten

De frequentie, het type en de ernst van bijwerkingen bij kinderen zijn naar verwachting vergelijkbaar met die bij volwassenen. Uit gegevens van een observationeel onderzoek (ESCORT-HU) naar hydroxycarbamide bij een grote set patiënten (n = 1906) met sikkelcelziekte bleek dat patiënten in de leeftijd van 2 tot 10 jaar een hoger risico hadden op neutropenie en een lager risico op een droge huid, alopecia, hoofdpijn en anemie. Patiënten in de leeftijd van 10 tot 18 jaar hadden een lager risico op een droge huid, huidzweren, alopecia, gewichtstoename en anemie vergeleken met volwassenen.

Er zijn beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar over kinderen jonger dan 2 jaar. In het BABY HUG-onderzoek, een dubbelblind, multicentrisch, gerandomiseerd, gecontroleerd fase III-onderzoek met zuigelingen in de leeftijd van 9 tot 18 maanden werd een vaste, matige dosis hydroxycarbamide van 20 mg/kg/dag vergeleken met placebo (Wang et al. 2011). Lichte tot matig ernstige neutropenie (absolute neutrofielentelling [ANC] 500 – 1249/ μl) trad vaker op in de hydroxycarbamidegroep: 107 maal bij 45 deelnemers, vergeleken met 34 maal bij 18 deelnemers in de placebogroep. Terugkerende of aanhoudende neutropenie leidde tot negen dosisverlagingen op lange termijn (naar 17,5 mg/kg/dag) in de hydroxycarbamidegroep en vijf in de placebogroep (p = 0,20). Zuigelingen die werden behandeld met hydroxycarbamide vertoonden geen aanzienlijke verschillen met zuigelingen die werden behandeld met placebo in het aantal voorvallen van ernstige neutropenie (ANC < 500/µl), trombocytopenie (bloedplaatjestelling < 80 000/ µl), anemie (hemoglobine < 7 g/dl), reticulocytopenie (absolute reticulocytentelling < 80 000/ µl) of afwijkende tests van de leverfunctie (alanine-aminotransferase > 150 eenheden/l of bilirubine > 10 mg/dl).

De veiligheid van Xromi werd beoordeeld bij 32 kinderen in de leeftijd van 9 maanden tot 18 jaar met sikkelcelanemie in een open-label, prospectief, multicentrisch, farmacokinetisch veiligheids- en werkzaamheidsonderzoek met één arm (HUPK-onderzoek). Het totale aantal bijwerkingen dat in verband werd gebracht met hydroxycarbamide was 28 (8,3%) bij negen (28%) patiënten. Hematologische toxiciteit kwam het vaakst voor, met 21 meldingen (75%) van cytopenieën, gevolgd door huid- en onderhuidaandoeningen (vijf meldingen; 18%) In de leeftijdsgroep van 9 maanden tot 2 jaar waren er 19 gerelateerde voorvallen (29,2%), een hoger percentage dan in de groep van 2 tot 6 jaar (vijf voorvallen; 3,4%) en de groep van 6 tot 16 jaar (vier voorvallen; 3,2%). De gemelde cytopenieën waren gewoonlijk geïsoleerd, van voorbijgaande aard en goedaardig.

De veiligheid van hydroxycarbamide op de lange termijn geïnitieerd bij kinderen jonger dan 2 jaar is op dit moment niet bekend.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

Acute mucocutane toxiciteit is gemeld bij patiënten die hydroxycarbamide toegediend kregen in een dosis die een aantal malen hoger was dan de aanbevolen dosis. Pijn, paars erytheem, oedeem op handpalmen en voetzolen gevolgd door schilfering van handen en voeten, ernstige gegeneraliseerde hyperpigmentatie van de huid en ernstige acute stomatitis werden waargenomen. Bij patiënten met sikkelcelziekte werd ernstige beenmergdepressie gemeld in geïsoleerde gevallen van overdosering met hydroxycarbamide met 2 tot 10 maal de voorgeschreven dosis (tot 8,57 maal de maximale aanbevolen dosis van 35 mg/kg/dag). Aanbevolen wordt om na overdosering de bloedwaarden gedurende meerdere weken te controleren aangezien het herstel vertraagd kan zijn.

Behandeling

De onmiddellijke behandeling bestaat uit een maagspoeling, indien nodig gevolgd door een ondersteunende behandeling voor het cardiopulmonale stelsel. Patiënten moeten gedurende ten minste drie weken worden gecontroleerd op vitale functies, klinisch-chemische bloed- en urinewaarden, nier- en leverfunctie en volledig bloedbeeld. Langere controle kan nodig zijn. Indien nodig moet een bloedtransfusie worden uitgevoerd.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische groep: Oncolytica, overige oncolytica, ATC-code: L01XX05.

Werkingsmechanisme

Hydroxycarbamide is een oraal werkzame antineoplastische stof.

Hoewel het werkingsmechanisme nog niet duidelijk omschreven is, blijkt hydroxycarbamide de DNA-synthese te verstoren doordat de stof werkt als ribonucleotidereductase-remmer, zonder de ribonucleïnezuur- of eiwitsynthese te verstoren.

Een van de werkingsmechanismen van hydroxycarbamide betreft de verhoging van concentraties HbF bij sikkelcelpatiënten. HbF verstoort de polymerisatie van HbS (sikkelhemoglobine) en verhindert zo het sikkelen van de rode bloedcellen. In alle klinische onderzoeken werd na gebruik van hydroxycarbamide vanaf baseline een aanzienlijke stijging van HbF waargenomen. Onlangs is gebleken dat hydroxycarbamide in verband staat met de vorming van stikstofmonoxide, wat erop duidt dat stikstofmonoxide de productie stimuleert van cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP), dat vervolgens een proteïnekinase activeert en de productie van HbF verhoogt. Andere bekende farmacologische effecten van hydroxycarbamide die kunnen bijdragen aan de gunstige effecten ervan bij sikkelcelziekte, zijn onder meer afname van het aantal neutrofielen, verbeterde vervormbaarheid van gesikkelde cellen en veranderde adhesie van rode bloedcellen aan het endotheel.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Het bewijs voor de werkzaamheid van hydroxycarbamide bij het verminderen van de vaso-occlusieve complicaties van sikkelcelziekte bij kinderen ouder dan 9 maanden is afkomstig van vijf gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (Charache et al. 1995 [MSH-onderzoek]; Jain et al. 2012, Ferster et al. 1996; Ware et al. 2015 [TWiTCH], Wang et al 2011 [BABY HUG]). Verder worden de bevindingen van deze hoofdonderzoeken ondersteund door observationele onderzoeken, waaronder langdurige follow-up.

Multicentrisch onderzoek naar hydroxycarbamide bij sikkelcelanemie (MSH) Het MSH-onderzoek was een multicentrisch, gerandomiseerd en dubbelblind onderzoek waarin hydroxycarbamide werd vergeleken met placebo bij volwassenen met sikkelcelanemie (alleen HbSS-genotype) met als doel de frequentie van pijncrises te verlagen. In totaal 299 deelnemers werden gerandomiseerd; 152 naar hydroxycarbamide en 147 naar een bijpassend placebo. Hydroxycarbamide werd gestart in een lage dosis (15 mg/kg per dag) en met tussenpozen van twaalf weken verhoogd met 5 mg/kg per dag tot lichte beenmergdepressie werd bereikt, beoordeeld op basis van neutropenie of trombocytopenie. Zodra het bloedbeeld was hersteld, werd de behandeling hervat met 2,5 mg/kg per dag minder dan de toxische dosis.

Er was sprake van een statistisch significant verschil tussen de hydroxycarbamide-groep en de placebogroep wat betreft het gemiddelde aantal crises per jaar (alle crises), gemiddelde verschil -2,80 (95% BI -4,74 tot -0,86) (p = 0,005), en voor crises waarbij ziekenhuisopname noodzakelijk was, gemiddelde verschil -1,50 (95% BI -2,58 tot -0,42) (p = 0,007).

Het onderzoek wees ook op een toename van de mediane tijd vanaf de aanvang van de behandeling tot de eerste pijnlijke crisis (2,76 maanden in de hydroxycarbamide-arm ten opzichte van 1,35 maanden in de placebo-arm (p = 0,014), tweede pijnlijke crisis (6,58 maanden in de hydroxycarbamide-groep ten opzichte van 4,13 maanden in de placebo-arm (p <0,0024), en derde pijnlijke crisis (11,9 maanden in de hydroxycarbamide-groep ten opzichte van 7,04 maanden in de placebogroep (p = 0,0002). De frequentie van acuut borstsyndroom nam ook af bij de deelnemers die hydroxycarbamide toegediend kregen ten opzichte van de placebogroep; RR 0,44 (95% BI 0,28 tot 0,68) (p <0,001). Vergelijkbare dalingen werden waargenomen bij de frequentie bloedtransfusies, een substituut voor levensbedreigende ziekte. Hydroxycarbamide leidde niet tot een verlaging van het aantal lever- of miltsekwestraties ten opzichte van placebo.

In overeenstemming met het werkingsmechanisme van hydroxycarbamide wees het MSH-onderzoek ook op een statistisch significante verhoging van HbF (gemiddelde verschil

3,9% (95% BI 2,69 tot 5,11 (p <0,0001)) en hemoglobineconcentraties (gemiddelde verschil 0,6 g/dl (95% BI 0,28 tot 0,92, p <0,0014) en een verlaging van het aantal hemolysemarkers in de groepen die met hydroxycarbamide werden behandeld. Het MSH-onderzoek wees op hematologische toxiciteit als gevolg van een dosisverlaging in de hydroxycarbamide-groep ten opzichte van placebo, maar er was geen sprake van infecties in verband met neutropenie of bloedingsepisoden vanwege trombocytopenie.

Pediatrische patiënten

Cross-over-vergelijking met placebo (Ferster et al. 1996)

Er werd een gerandomiseerd cross-over-onderzoek uitgevoerd bij 25 kinderen en jongvolwassenen (leeftijdsgroep: 2 tot 22 jaar) met homozygote sikkelcelanemie en ernstige klinische manifestaties (gedefinieerd als >3 vaso-occlusieve crises in het jaar vóór deelname aan het onderzoek en/of met een voorgeschiedenis van beroerte, acuut borstsyndroom, terugkerende crises zonder crisisvrij interval, of miltsekwestratie). Het primaire eindmeetpunt van het onderzoek was het aantal ziekenhuisopnamen en de duur ervan. Patiënten werden willekeurig toegewezen om eerst gedurende zes maanden hydroxycarbamide toegediend te krijgen gevolgd door zes maanden placebo of eerst placebo gevolgd door zes maanden hydroxycarbamide. Hydroxycarbamide werd toegediend in een aanvangsdosis van 20 mg/kg/dag. De dosis werd verhoogd tot 25 mg/kg per dag als de verandering in HbF na twee maanden <2% was. De dosis werd met 50% verlaagd voor beenmergtoxiciteit. Uit het onderzoek kwam naar voren dat bij 16 van de 22 patiënten (73%) geen ziekenhuisopnamen nodig waren voor pijnlijke episodes wanneer ze met hydroxycarbamide werden behandeld ten opzichte van slechts 3 van de 22 (14%) wanneer ze met placebo werden behandeld. Daarnaast was er een daling van de gemiddelde duur van een ziekenhuisopname: 5,3 dagen in de hydroxycarbamide-groep en 15,2 dagen in de placebogroep. Er werden in het onderzoek geen sterfgevallen gemeld. In de hydroxycarbamide-groep werd een stijging van HbF en een daling van het absolute aantal neutrofielen gemeld. Ook waren hemoglobine en MCV na zes maanden behandeling significant gestegen terwijl het aantal bloedplaatjes en witte bloedcellen (WBC) in de hydroxycarbamide-groep significant was gedaald. De resultaten van dit onderzoek worden weergegeven in tabel 2 en 3 hieronder.

Tabel 2: Aantal ziekenhuisopnamen en aantal dagen in ziekenhuis per behandeling (beide perioden gecombineerd) (Ferster et al., 1996)

Tabel 3: Gemiddelde hematologische waarden vóór en na zes maanden behandeling met hydroxycarbamide (Ferster et al., 1996)

Lage vaste dosis hydroxycarbamide bij kinderen met sikkelcelziekte (Jain et al. 2012) In een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd in een tertiair ziekenhuis in India werden 60 kinderen (van 5 tot 18 jaar) per jaar met drie of meer bloedtransfusies of vaso-occlusieve crises waarbij ziekenhuisopname noodzakelijk was, gerandomiseerd naar een vaste dosis van 10 mg/mg per dag hydroxycarbamide (n = 30) of naar een bijpassende placebo (n = 30). De primaire uitkomst was de daling van de frequentie van vaso-occlusieve crises per patiënt per jaar. Secundaire uitkomsten waar onder andere de daling van de frequentie van bloedtransfusies en ziekenhuisopnamen, en de stijging van de concentratie HbF.

Na 18 maanden behandeling was er een significant verschil in het aantal vaso-occlusieve crises tussen de hydroxycarbamide-groep en de placebogroep, gemiddelde verschil -9,60; 95 % BI, -10,86 tot -8,34; p <0,00001). Er was ook sprake van een significant verschil in het aantal bloedtransfusies tussen de hydroxycarbamide-groep en de placebogroep, gemiddelde verschil -1,85 (95% BI -2,18 tot -1,52) (p <0,00001), in het aantal ziekenhuisopnamen, gemiddelde verschil -8,89 (95% BI -10,04 tot -7,74) (p <0,00001), en de duur van ziekenhuisopname, gemiddelde verschil -4,00 dagen (95% BI -4,87 tot -3,13) (p <0,00001). De resultaten worden weergegeven in tabel 4.

Het onderzoek wees ook op een statistisch significante verhoging van de concentraties HbF en Hb en een verlaging van het aantal hemolysemarkers in de groepen die met hydroxycarbamide werden behandeld.

Tabel 4: Vergelijking van het aantal klinische voorvallen vóór en na interventie in de hydroxycarbamide-groep en de placebogroep

1. 1. P-waarde is bedoeld voor vergelijking tussen hydroxycarbamide-groep en placebogroep bij baseline
2. 2. P-waarde is bedoeld voor vergelijking tussen hydroxycarbamide-groep en placebogroep na 18 maanden

Werkzaamheid en veiligheid bij zuigelingen (BABY HUG-onderzoek)

BABY HUG was een dubbelblind, multicentrisch, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd fase III-onderzoek met zuigelingen in de leeftijd van 9 tot 18 maanden. De proefpersonen ontvingen gedurende twee jaar orale vloeibare hydroxycarbamide in een dosis van 20 mg/kg/dag zonder escalatie, of placebo. De zuigelingen werden aanvankelijk elke twee weken gecontroleerd op bijwerkingen en toxiciteiten op basis van laboratoriumonderzoek tot de verdraagbaarheid van de dosis kon worden bevestigd, en vervolgens elke vier weken. Primaire eindpunten van het onderzoek waren het functioneren van de milt (kwalitatieve opname op 99mTc-miltscan) en nieren (glomerulaire filtratiesnelheid op basis van klaring van 99mTc-DTPA). Verder werden onder andere de bloedtellingen, HbF, chemieprofielen, biomarkers van de miltfunctie, urine-osmolaliteit, neurologische ontwikkeling, transcraniële doppler-sonografie, groei en mutageniciteit beoordeeld. Zesennegentig proefpersonen ontvingen hydroxycarbamide en 97 placebo; 86% maakte het onderzoek af.

Met betrekking tot de primaire eindpunten hadden in de hydroxycarbamidegroep 19 van de 70 patiënten een afgenomen miltfunctie bij het verlaten van het onderzoek, vergeleken met 28 van de 74 patiënten in de placebogroep en er was een verschil in de gemiddelde toename van de glomerulaire filtratiesnelheid van DTPA van 2 ml/min/1,73 m² tussen de hydroxycarbamidegroep en de placebogroep. Met betrekking tot de secundaire eindpunten werd het volgende gezien: 177 voorvallen van pijn bij 62 patiënten in de hydroxycarbamidegroep vs. 375 voorvallen bij 75 patiënten in de placebogroep en 24 voorvallen van dactylitis bij 14 patiënten in de hydroxycarbamidegroep vs. 123 voorvallen bij 42 patiënten in de placebogroep. Hemoglobine en foetaal hemoglobine namen toe in de hydroxycarbamidegroep vergeleken met de placebogroep, terwijl het aantal witte bloedcellen afnam. Het verschil in de eindpunten tussen de groepen was niet statistisch significant. Toxiciteit omvatte lichte tot matig ernstige neutropenie.

Primaire preventie van beroerte (TWiTCH-onderzoek)

Transcranial Doppler (TCD) with Transfusions Changing to Hydroxycarbamide (TWiTCH) was een door het NHLBI gefinancierd multicentrisch, gerandomiseerd klinisch fase III-onderzoek waarin 24 maanden standaardbehandeling (maandelijkse bloedtransfusies) werd vergeleken met een alternatieve behandeling (hydroxycarbamide) bij 121 kinderen van 4 tot 16 jaar met sikkelcelziekte en abnormale TCD-snelheden (≥200 cm/s) die ten minste twaalf maanden lang chronische transfusies hadden ondergaan en die geen ernstige vasculopathie, gedocumenteerde klinische beroerte of voorbijgaande ischemische aanval hadden gehad. Het primaire doel van dit onderzoek was te onderzoeken of na een aanvangsperiode met transfusies met hydroxycarbamide even effectief TCD-snelheden in stand kunnen worden gehouden als met chronische bloedtransfusies. Proefpersonen die werden toewezen aan de standaardbehandeling (n = 61) bleven maandelijkse bloedtransfusies ondergaan om 30% HbS of lager te handhaven, terwijl de deelnemers die aan de alternatieve behandeling werden toegewezen (n = 60), na gedurende gemiddeld 4,5 jaar (±2,8) bloedtransfusies te hebben ondergaan, begonnen met 20 mg/kg/dag orale hydroxycarbamide, die geleidelijk verhoogd werd tot de maximaal verdraagbare dosis voor die deelnemer. In dit onderzoek werd een non-inferioriteitsonderzoeksopzet gehanteerd met een primair eindpunt voor TCD-snelheid na 24 maanden, waarbij werd gecontroleerd op baselinewaarden (bij inschrijving). De non-inferioriteitsmarge was 15 cm/s. Bij de eerste geplande tussentijdse analyse werd non-inferioriteit aangetoond en beëindigde de initiatiefnemer het onderzoek. De definitieve TCD-snelheden op basis van modellen waren 143 cm/s (95% BI 140-146) bij kinderen die de standaardbehandeling met transfusies kregen en 138 cm/s (95% BI 135-142) bij de kinderen die hydroxycarbamide toegediend kregen, met een verschil van 4,54 cm/s (95% BI 0,10-8,98). Non-inferioriteit (p = 8,82×10^-16) en post-hoc superioriteit (p = 0,023) werden bereikt. Er was geen verschil in levensbedreigende neurologische voorvallen tussen de behandelgroepen. IJzerstapeling nam sterker af in de hydroxycarbamide-arm dan in de transfusie-arm, met een grotere gemiddelde verandering in serumferritine (-1805 t.o.v. -38 ng/ml; p <0,0001) en ijzerconcentratie in de lever

(gemiddeld=-1,9 mg/g t.o.v. +2,4 mg/g drooggewicht lever; p=0,0011).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Na orale toediening wordt hydroxycarbamide gemakkelijk geabsorbeerd uit het maag-darmkanaal. Piekplasmaconcentraties worden binnen twee uur bereikt en na 24 uur zijn de serumconcentraties nagenoeg nul. Bij kankerpatiënten is de biologische beschikbaarheid volledig of bijna volledig. Na orale toediening van hydroxycarbamide als orale oplossing bij kinderen in de leeftijd van 6 maanden tot 18 jaar met sikkelcelziekte worden piekplasmaconcentraties bereikt na 0 tot 2 uur. De gemiddelde piekplasmaconcentraties en AUC's nemen proportioneel toe bij dosisverhoging.

In een vergelijkend onderzoek naar de biologische beschikbaarheid bij gezonde volwassen vrijwilligers (n = 28) bleek 500 mg hydroxycarbamidedrank biologisch gelijkwaardig te zijn aan de referentiecapsule van 500 mg, zowel wat betreft de piekconcentratie als oppervlak onder de curve. Er was sprake van een statistisch significante daling van de tijd tot de piekconcentratie bij hydroxycarbamidedrank ten opzichte van de referentiecapsule van

500 mg (0,5 t.o.v. 0,75 uur, p = 0,0467), wat wijst op een hogere absorptiesnelheid.

In een onderzoek bij kinderen met sikkelcelziekte leidden vloeibare en capsuleformuleringen tot een vergelijkbaar oppervlak onder de curve, piekconcentraties en halfwaardetijd. Het grootste verschil in het farmacokinetische profiel was een trend naar een kortere tijd tot piekconcentratie na inname van de vloeistof ten opzichte van de capsule, maar dat verschil bereikte geen statistische significantie (0,74 t.o.v. 0,97 uur, p = 0,14).

Distributie

Hydroxycarbamide verspreidt zich bij de mens snel door het hele lichaam, dringt door tot in de cerebrospinale vloeistof, verschijnt in peritoneale vloeistof en ascites, en concentreert zich in leukocyten en erytrocyten. Het geschatte verdelingsvolume van hydroxycarbamide benadert de totale hoeveelheid lichaamswater. Het verdelingsvolume na orale dosering van hydroxycarbamide is ongeveer gelijk aan de totale hoeveelheid lichaamswater: bij volwassenen zijn waarden gemeld van 0,48-0,90 l/kg, terwijl bij kinderen een populatieschatting van 0,7 l/kg is gemeld. De mate van eiwitbinding van hydroxycarbamide is onbekend.

Biotransformatie

Nitroxyl, het corresponderende carboxylzuur en stikstofmonoxide blijken metabolieten te zijn. Ureum bleek ook een metaboliet van hydroxycarbamide te zijn. Hydroxycarbamide wordt bij 30, 100 en 300 μM in vitro niet gemetaboliseerd door cytochromen P450 van humane levermicrosomen. Bij concentraties van 10 tot 300 μM stimuleert hydroxycarbamide de in-vitro-activiteit van het ATPase van recombinant humaan P-glycoproteïne (P-gp) niet, wat erop wijst dat hydroxycarbamide geen P-gp-substraat is. Vandaar dat er geen interactie wordt verwacht in geval van gelijktijdige toediening met stoffen die substraten zijn van de cytochromen P450 of P-gp.

Eliminatie

De totale lichaamsklaring van hydroxycarbamide bij volwassen patiënten met sikkelcelziekte is 0,17 l/h/kg. De respectieve waarde bij kinderen was vergelijkbaar: 0,22 l/h/kg. Een significante fractie hydroxycarbamide wordt geëlimineerd door middel van niet-renale (voornamelijk hepatische) mechanismen. Bij volwassenen wordt gemeld dat bij een normale nierfunctie ongeveer 37% van de orale dosis onveranderd in de urine wordt uitgescheiden. Bij kinderen is de fractie hydroxycarbamide die onveranderd in de urine wordt uitgescheiden ongeveer 50%.

Bij volwassen kankerpatiënten werd hydroxycarbamide geëlimineerd met een halfwaardetijd van ongeveer 2-3 uur. Bij kinderen met sikkelcelziekte werd een gemiddelde halfwaardetijd van 3,9 uur gemeld.

Ouderen

Hoewel er geen bewijs is voor een effect van leeftijd op de farmacokinetisch-farmacodynamische relatie, zijn oudere patiënten mogelijk gevoeliger voor de effecten van hydroxycarbamide en dient derhalve te worden overwogen om te starten met een lagere aanvangsdosis en een voorzichtiger dosisescalatie. Nauwlettende controle van de bloedparameters wordt aanbevolen (zie rubriek 4.2).

Nierinsufficiëntie

Aangezien uitscheiding door de nieren een eliminatieroute is, moet bij patiënten met een nierfunctiestoornis verlaging van de dosering van hydroxycarbamide worden overwogen. In een open onderzoek met een enkelvoudige dosis bij volwassen patiënten met sikkelcelziekte werd de invloed van de nierfunctie op de farmacokinetiek van hydroxycarbamide beoordeeld. Patiënten met een normale nierfunctie (CrCl >90 ml/min) en een lichte (CrCl 60-89 ml/min), matige (CrCl 30-59 ml/min) of ernstige (CrCl 15-29 ml/min) nierfunctiestoornis en terminaal nierfalen (CrCL <15 ml/min) kregen hydroxycarbamide toegediend in een enkelvoudige dosis van 15 mg/kg lichaamsgewicht. Bij patiënten met een CrCl lager dan 60 ml/min of patiënten met terminaal nierfalen was de gemiddelde blootstelling aan hydroxycarbamide ongeveer 64% hoger dan bij patiënten met een normale nierfunctie.

Het wordt aanbevolen de aanvangsdosis bij patiënten met CrCl <60 ml/min met 50% te verlagen (zie rubriek 4.2 en 4.3).

Nauwlettende controle van de bloedparameters wordt aanbevolen bij deze patiënten.

Leverinsufficiëntie

Er zijn geen gegevens die een specifieke richtlijn voor doseringsaanpassing bij patiënten met een leverfunctiestoornis ondersteunen, maar uit veiligheidsoverwegingen is hydroxycarbamide gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3). Nauwlettende controle van de bloedparameters wordt aanbevolen bij patiënten met een leverfunctiestoornis.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Preklinische onderzoeken naar toxiciteit wezen uit dat bij ratten, honden en apen beenmergdepressie een van de meest waargenomen effecten was. Bij sommige diersoorten werden ook cardiovasculaire en hematologische effecten waargenomen. Bij apen werden ook lymfoïde atrofie en degeneratie van de dunne en dikke darm waargenomen. Toxiciteitsonderzoeken wezen ook op testikelatrofie met verminderde spermatogenese en een verminderd aantal zaadcellen bij ratten, alsook op een verminderd gewicht van de testis en een verminderd aantal zaadcellen bij muizen, terwijl bij honden reversibele stilstand van de spermatogenese werd waargenomen.

Hydroxycarbamide is onmiskenbaar genotoxisch en hoewel er geen conventionele langlopende carcinogeniciteitsonderzoeken zijn uitgevoerd, wordt verondersteld dat hydroxycarbamide bij alle diersoorten carcinogeen is, wat duidt op een carcinogeen risico voor mensen.

Hydroxycarbamide passeert de placentabarrière, wat blijkt uit moederdieren die tijdens de dracht aan hydroxycarbamide werden blootgesteld. Embryotoxiciteit die zich manifesteerde als verminderde levensvatbaarheid van de foetus, minder levendgeboren jongen per nest en vertraagde ontwikkeling, werd gemeld bij diersoorten zoals muizen, hamsters, katten, honden en apen bij doses vergelijkbaar met die voor mensen. Teratogene effecten manifesteerden zich als gedeeltelijk verbeende schedelbeenderen, het ontbreken van oogkassen, hydrocefalie, verstoorde ossificatie van sternebrae en ontbrekende lumbale wervels.

Hydroxycarbamide toegediend aan mannetjesratten bij 60 mg/kg lichaamsgewicht/dag (ongeveer het dubbele van de gebruikelijke aanbevolen maximale dosis bij de mens) veroorzaakte testikelatrofie, verminderde spermatogenese en verminderde hun vermogen om vrouwtjes te bevruchten aanzienlijk.

Over het geheel genomen produceert blootstelling aan hydroxycarbamide bij verschillende proefdiersoorten afwijkingen en wordt het reproductievermogen van mannetjes- en vrouwtjesdieren erdoor aangetast.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Xanthaangom (E415)

Sucralose (E955)

Aardbeiensmaak

Methylparahydroxybenzoaat (E218)

Natriumhydroxide (E524)

Gezuiverd water

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.

Na de eerste opening: 12 weken.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C)

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Fles van amberkleurig type III-glas met een knoeibestendige en kindveilige sluiting (HDPE met afdeklaag van geëxpandeerd polyethyleen) met 150 ml drank.

Elke verpakking bevat één fles, een flesadapter van LDPE en twee doseerspuiten (een injectiespuit met een schaalverdeling tot 3 ml en een injectiespuit met een schaalverdeling tot 10 ml).

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Veilige verwerking

Iedereen die hydroxycarbamide hanteert, moet vóór en na toediening van een dosis de handen wassen. Om het risico van blootstelling te verkleinen, moeten ouders en verzorgers tijdens het hanteren van hydroxycarbamide wegwerphandschoenen dragen. Om het ontstaan van luchtbellen zo veel mogelijk te beperken mag de fles vóór toediening niet worden geschud.

Contact van hydroxycarbamide met de huid en slijmvliezen moet worden voorkomen. Als hydroxycarbamide met de huid of slijmvliezen in aanraking komt, moeten deze onmiddellijk grondig met water en zeep worden gewassen. Gemorst materiaal moet onmiddellijk worden weggeveegd.

Vrouwen die zwanger zijn, zwanger willen worden of borstvoeding geven, mogen hydroxycarbamide niet hanteren.

Ouders, verzorgers en patiënten moet worden geadviseerd hydroxycarbamide buiten het zicht en bereik van kinderen te houden. Onbedoelde inname kan voor kinderen dodelijk zijn.

De fles moet zorgvuldig gesloten worden gehouden ter bescherming van de integriteit van het product en om het risico van onbedoeld morsen zoveel mogelijk te verkleinen.

Spuiten moeten met koud of warm water worden afgespoeld en gewassen en helemaal droog zijn voordat u deze opnieuw gebruikt. Bewaar de spuiten samen met het geneesmiddel op een hygiënische plek.

Verwijderen

Hydroxycarbamide is cytotoxisch. Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Lipomed GmbH

Hegenheimer Strasse 2

79576 Weil am Rhein

Duitsland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/19/1366/001

9. DATUM EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 01 juli 2019

Datum van laatste verlenging: 16 mei 2024

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (https://www.ema.europa.eu).