Skyclarys – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Skyclarys 50 mg harde capsules

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke harde capsule bevat 50 mg omaveloxolon.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule

Ondoorzichtige harde capsule met de opdruk 'RTA 408' in witte inkt op de lichtgroene romp en de opdruk '50' in witte inkt op het blauwe kapje. De capsules (maat 0) hebben een lengte van 21,7 ± 0,3 mm en de buitendiameter van het kapje is 7,64 ± 0,06 mm.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Skyclarys is geïndiceerd voor de behandeling van ataxie van Friedreich bij volwassenen en adolescenten in de leeftijd van 16 jaar en ouder.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Behandeling met omaveloxolon dient te worden gestart en te worden begeleid door medisch specialisten die ervaren zijn in het behandelen van patiënten met ataxie van Friedreich.

Dosering

De aanbevolen dosering is 150 mg omaveloxolon (3 harde capsules met elk 50 mg) eenmaal daags.

Geneesmiddel dat door emesis verloren gaat, mag niet worden vervangen door een extra dosis.

Indien per ongeluk een dosis wordt overgeslagen, moet de volgende dosis de volgende dag zoals gewoonlijk worden ingenomen. Er mag geen dubbele dosis worden ingenomen om een overgeslagen dosis in te halen.

Dosisaanpassingen bij gelijktijdige therapie

De aanbevolen doseringen bij gelijktijdig gebruik van omaveloxolon met sterke of matige remmers of inductoren van cytochroom P450 (CYP) 3A4 staan in tabel 1 (zie rubriek 4.4 en 4.5).

Tabel 1: Aanbevolen doseringsaanpassingen van omaveloxolon bij gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers

Ouderen

Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van leeftijd (zie rubriek 5.2).

Leverfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A).

De dosis moet worden gereduceerd tot 100 mg eenmaal daags met nauwlettende controle op bijwerkingen bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B). Indien zich bijwerkingen voordoen, moet worden overwogen de dosis te verlagen tot 50 mg eenmaal daags.

Het gebruik van het geneesmiddel moet vermeden worden bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Het effect van een matige of ernstige nierfunctiestoornis op de farmacokinetiek van omaveloxolon is niet onderzocht (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Skyclarys bij kinderen en adolescenten jonger dan 16 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Dit geneesmiddel is bestemd voor oraal gebruik.

Omaveloxolon moet worden ingenomen op een lege maag, ten minste 1 uur vóór of 2 uur na het eten (zie rubriek 4.5 en 5.2).

De Skyclarys-capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt.

Voor patiënten die niet in staat zijn capsules in hun geheel door te slikken, mogen Skyclarys-capsules worden geopend, waarna de gehele inhoud over 2 eetlepels appelmoes wordt gestrooid. Patiënten moeten het gehele mengsel van geneesmiddel en voedsel onmiddellijk innemen, op een lege maag, ten minste 1 uur vóór of 2 uur na het eten. Het mag niet worden bewaard voor toekomstig gebruik (zie rubriek 5.2).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Verhoging van aminotransferasen

In klinische onderzoeken met patiënten met ataxie van Friedreich ging behandeling met omaveloxolon gepaard met een verhoging van alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) (zie rubriek 4.8). Bij behandeling werden verhogingen van aminotransferase gemeld van ≥ 3 × de bovengrens van normaal (upper limit of normal, ULN) bij 29,4% van de patiënten, waarbij de maximale waarden zich bij de meeste patiënten voordeden in de eerste 12 weken van de behandeling. Een aanvankelijke verhoging werd gevolgd door een trend richting normale waarden.

ALAT, ASAT en bilirubine moeten worden gemonitord voorafgaand aan het instellen van de behandeling met omaveloxolon, maandelijks gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling, en daarna periodiek volgens klinische indicatie. Indien de ALAT- of ASAT-waarde toeneemt tot > 5 × de ULN, moet de behandeling met omaveloxolon onmiddellijk worden gestaakt en moeten leverfunctieonderzoeken zo snel mogelijk worden herhaald. Indien de laboratoriumafwijkingen stabiliseren of verdwijnen, kan de behandeling met omaveloxolon opnieuw worden ingesteld. Indien de ALAT- of ASAT-waarde toeneemt tot > 3 × de ULN en de bilirubinewaarde toeneemt tot > 2 × de ULN, moet de behandeling met omaveloxolon onmiddellijk worden gestaakt en moeten leverfunctieonderzoeken worden herhaald. Zo nodig moeten de onderzoeken worden voortgezet. Wanneer de laboratoriumafwijkingen stabiliseren of verdwijnen, kan de behandeling met Skyclarys opnieuw worden ingesteld, waarbij met een passende frequentie controle van de leverfunctie plaatsvindt.

Geneesmiddelinteracties

Omaveloxolon wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 (zie rubriek 5.2). Gelijktijdig gebruik van sterke of matige CYP3A4-remmers kan de systemische blootstelling aan omaveloxolon aanzienlijk verhogen (zie rubriek 4.5). Als gelijktijdig gebruik van sterke of matige CYP3A4-remmers onvermijdelijk is, dient te worden overwogen de dosis omaveloxolon te verlagen en te blijven monitoren (zie rubriek 4.2).

Gelijktijdig gebruik van omaveloxolon met sterke of matige CYP3A4-inductoren kan de blootstelling aan omaveloxolon aanzienlijk verlagen (zie rubriek 4.5), wat de werkzaamheid van omaveloxolon kan verminderen. Patiënten die behandeld worden met omaveloxolon moeten worden gewaarschuwd tijdens het gebruik van omaveloxolon gelijktijdig gebruik van CYP3A4-inductoren te vermijden. Indien mogelijk dienen alternatieve geneesmiddelen te worden overwogen (zie rubriek 4.2 en 4.5).

Lipidenafwijkingen

Behandeling met omaveloxolon is in verband gebracht met een verhoging van low-density-lipoproteïne (LDL)-cholesterol en een verlaging van high-density-lipoproteïne (HDL)-cholesterol. Vóór het begin van de behandeling met omaveloxolon moeten de lipidenparameters worden beoordeeld en deze moeten gedurende de behandeling periodiek worden gecontroleerd. Lipidenafwijkingen dienen behandeld te worden volgens de standaard klinische richtlijnen.

Verhoging van B-type natriuretisch peptide (BNP)

Behandeling met omaveloxolon is in verband gebracht met een toename van BNP, maar zonder gelijktijdige verhoging van de bloeddruk of daarmee gepaard gaande voorvallen van vochtopstapeling of congestief hartfalen. In onderzoek 1 werd bij in totaal 13,7% van de met Skyclarys behandelde patiënten een toename in BNP ten opzichte van de baseline en een BNP hoger dan de ULN (100 pg/ml) gezien, vergeleken met 3,8% van de patiënten die de placebo kregen. De incidentie van een verhoging van de BNP-waarde boven 200 pg/ml was 3,9% bij patiënten die behandeld werden met Skyclarys. Het is niet duidelijk of de verhogingen van BNP in onderzoek 1 te maken hebben met Skyclarys of met hartziekte in verband met ataxie van Friedreich.

In een onderzoek met een gerelateerde verbinding bij diabetespatiënten met chronische nierziekte (chronic kidney disease, CKD) werden bij patiënten met CKD stadium 4 een overmatig aantal voorvallen van hartfalen door vochtopstapeling waargenomen. Een BNP-waarde > 200 pg/ml en eerdere ziekenhuisopname vanwege congestief hartfalen werden geïdentificeerd als risicofactoren voor hartfalen bij patiënten met CKD stadium 4, maar niet bij patiënten met CKD stadium 3b.

Cardiomyopathie en diabetes mellitus komen vaak voor bij patiënten met ataxie van Friedreich. Het BNP-gehalte moet gecontroleerd worden vóór en periodiek tijdens de behandeling. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen van congestief hartfalen in verband met vochtopstapeling, zoals plotseling aankomen in gewicht (≥ 1,4 kg in 1 dag of ≥ 2,3 kg in 1 week), perifeer oedeem en kortademigheid. Indien zich tekenen en symptomen van vochtopstapeling ontwikkelen, moet het gehalte BNP (of NT-proBNP) worden gemonitord en behandeld volgens de standaard klinische richtlijnen. Tijdens de behandeling van vochtopstapeling moet de behandeling met Skyclarys worden onderbroken. Indien de vochtopstapeling niet op geschikte wijze kan worden behandeld, moet de behandeling met Skyclarys worden gestaakt. Al naargelang het klinisch oordeel wordt frequentere controle van patiënten die onlangs in het ziekenhuis opgenomen zijn geweest vanwege vochtopstapeling wegens een onderliggende cardiomyopathie, diabetische CKD stadium 4, of andere etiologieën ten zeerste aanbevolen.

Afname van lichaamsgewicht

Behandeling met Skyclarys is in verband gebracht met een lichte afname van het lichaamsgewicht. Adviseer patiënten hun gewicht regelmatig te controleren. Onderzoek de patiënt nader bij een onverklaarde of klinisch significante afname van het lichaamsgewicht.

Overgevoeligheidsreacties

Skyclarys wordt in verband gebracht met een risico op overgevoeligheidsreacties, waaronder urticaria en rash (zie rubriek 4.8).

In het gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoek bij 51 patiënten die gedurende 48 weken behandeld werden met Skyclarys 150 mg/dag, was de frequentie van gevallen van overgevoeligheid ‘zeer vaak’ (≥ 1/10). Alle voorvallen waren niet-ernstig en alle voorvallen die gemeld werden door deelnemers die omaveloxolon kregen, waren licht van ernst. De gemiddelde tijd tot begin van het voorval voor de groep die omaveloxolon kreeg, was 135 dagen (minimum: 3 dagen, maximum: 360 dagen, mediaan: 95 dagen). Overgevoeligheidsreacties, waaronder urticaria en rash, zijn ook gemeld na het in de handel brengen en in andere klinische onderzoeken. Na het in de handel brengen is één ernstig geval van overgevoeligheid voor het geneesmiddel gemeld; alle voorvallen die gemeld zijn in andere klinische onderzoeken waren licht tot matig van ernst. Als een overgevoeligheidsreactie optreedt, moeten gepaste maatregelen worden genomen, indien nodig. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen van overgevoeligheid.

Skyclarys bevat natrium

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Omaveloxolon is een substraat van CYP3A4. Gelijktijdige toediening van sterke of matige CYP3A4-remmers of CYP3A4-inductoren beïnvloedt de farmacokinetiek van omaveloxolon.

Effect van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van omaveloxolon

Sterke of matige CYP3A4-remmers

In een klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van Skyclarys met itraconazol, een sterke CYP3A4-remmer, tot een toename van de oppervlakte onder de curve (area under the curve, AUC_0-inf) en de maximale plasmaconcentratie (C_max) met respectievelijk ongeveer een factor 4 en een factor 3. In een klinisch onderzoek bij gezonde proefpersonen leidde gelijktijdige toediening van verapamil (120 mg eenmaal daags) tot een toename van de AUC en C_max met respectievelijk een factor 1,24 en een factor 1,28. Verapamil is een bekende matige CYP3A4-remmer en een remmer van het transporteiwit P-gp. Als gelijktijdig gebruik van sterke of matige CYP3A4-remmers onvermijdelijk is, dient te worden overwogen de dosering van Skyclarys te verlagen en te blijven monitoren (zie rubriek 4.2 en 4.4). Enkele voorbeelden van sterke en matige CYP3A4-remmers zijn claritromycine, itraconazol, ketoconazol, ciprofloxacine, ciclosporine, fluconazol en fluvoxamine.

Omdat grapefruit en grapefruitsap remmers van CYP3A4 zijn, moeten patiënten worden gewaarschuwd dat zij deze voedingsmiddelen dienen te vermijden zolang ze Skyclarys gebruiken (zie rubriek 4.4)

Sterke of matige CYP3A4-inductoren

In een klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van omaveloxolon met efavirenz, een matige CYP3A4-inductor, tot een afname van de oppervlakte onder de curve (AUC_0-inf) en de maximale plasmaconcentratie (C_max) met respectievelijk ongeveer 49% en 38%. Vanwege het mogelijke verlies van werkzaamheid moeten patiënten die behandeld worden met Skyclarys worden gewaarschuwd dat zij tijdens het gebruik van Skyclarys het gebruik van sterke of matige CYP3A4-inductoren moeten vermijden en zo mogelijk alternatieven moeten overwegen. Enige voorbeelden van sterke of matige CYP3A4-inductoren zijn carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, primidon, rifampicine, sint-janskruid en efavirenz.

Effect van omaveloxolon op andere geneesmiddelen

De volgende middelen zijn in klinische onderzoeken beoordeeld in combinatie met omaveloxolon 150 mg bij gezonde proefpersonen:

Substraten van CYP3A4

De AUC van midazolam, een substraat van CYP3A4, was ongeveer 45% kleiner bij gelijktijdige toediening met omaveloxolon, wat erop duidt dat omaveloxolon een zwakke inductor van CYP3A4 is en de blootstelling aan CYP3A4-substraten kan verminderen. Gelijktijdig gebruik met Skyclarys kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva verminderen. Adviseer patiënten gelijktijdig gebruik met gecombineerde hormonale anticonceptiva (bijvoorbeeld de ‘pil’, pleister of ring), geïmplanteerde hormonale anticonceptiva en pillen met alleen progestine te vermijden (zie rubriek 4.6).

Substraten van CYP2C8

De AUC van repaglinide, een substraat van CYP2C8, was ongeveer 35% kleiner bij gelijktijdige toediening met omaveloxolon, wat erop duidt dat omaveloxolon een zwakke inductor van CYP2C8 is en de blootstelling aan CYP2C8-substraten kan verminderen.

Substraten van CYP2C19

De AUC van omeprazol, een substraat van CYP2C19, was ongeveer 34% kleiner bij gelijktijdig gebruik met omaveloxolon, wat erop duidt dat omaveloxolon een zwakke inductor van CYP2C19 is en de blootstelling aan CYP2C19-substraten kan verminderen.

Substraten van BCRP

De AUC van rosuvastatine, een substraat van BCRP en OATP1B1, was ongeveer 30% kleiner bij gelijktijdige toediening met omaveloxolon, wat erop duidt dat omaveloxolon een zwakke inductor van BCRP is en de blootstelling aan BCRP-substraten kan verminderen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van omaveloxolon bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

Skyclarys mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en die geen anticonceptie gebruiken. Patiënten dienen effectieve anticonceptie te gebruiken vóór het begin van de behandeling met Skyclarys, tijdens de behandeling en gedurende 28 dagen na het staken van de behandeling.

Skyclarys kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva verminderen (zie rubriek 4.5). Adviseer patiënten gelijktijdig gebruik met gecombineerde hormonale anticonceptiva (bijvoorbeeld de ‘pil’, pleister of ring) te vermijden. Raad vrouwen die hormonale anticonceptiva gebruiken aan gebruik te maken van een alternatieve anticonceptiemethode (bijvoorbeeld een niet-hormonaal spiraaltje) of een aanvullend niet-hormonaal anticonceptiemiddel (bijvoorbeeld condooms) tijdens gelijktijdig gebruik en gedurende 28 dagen na het staken van de behandeling met Skyclarys.

Borstvoeding

Uit een klinisch lactatieonderzoek is gebleken dat omaveloxolon wordt uitgescheiden in de moedermelk. Een minimale (< 2%) gemiddelde relatieve kinddosis van 0,37% is vastgesteld na één orale dosis van 150 mg omaveloxolon (zie rubriek 5.2). De plasmaconcentratie van omaveloxolon bij met moedermelk gevoede zuigelingen is niet bekend.

Er is geen klinische ervaring bij met moedermelk gevoede zuigelingen en een risico van omaveloxolon voor de met moedermelk gevoede zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Er moet rekening worden gehouden met de voordelen van borstvoeding voor de ontwikkeling en gezondheid evenals met de klinische noodzaak van omaveloxolon en eventuele potentiële nadelige effecten voor het met moedermelk gevoede kind door omaveloxolon of door de onderliggende aandoening van de moeder.

Omaveloxolon is aanwezig in de melk van zogende ratten en resulteerde in behandelingsgerelateerde effecten bij de jongen (zie rubriek 5.3).

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over het effect van Skyclarys op de vruchtbaarheid bij de mens. Gegevens bij dieren duidden niet op aantasting van de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ouderdieren (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Omaveloxolon kan geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Er kan vermoeidheid optreden na toediening van omaveloxolon (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest voorkomende bijwerkingen die zijn waargenomen bij behandeling met Skyclarys zijn ALAT verhoogd en hoofdpijn (allebei 37,3%); gewicht verlaagd (34,0%); nausea (33,3%); ASAT verhoogd en vermoeidheid (allebei 21,6%); diarree (19,6%); orofaryngeale pijn (17,6%); braken (15,7%), rugpijn, spierspasmen en griep (alle drie 13,7%); en verminderde eetlust (11,8%).

Lijst met bijwerkingen in tabelvorm

De bijwerkingen die zijn waargenomen in het gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoek bij 51 patiënten die gedurende 48 weken behandeld werden met Skyclarys 150 mg/dag (mediane blootstelling 0,92 patiëntjaar) zijn vermeld in tabel 2 per systeem/orgaanklasse en per frequentie. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10) en soms (≥ 1/1.000, < 1/100). Binnen iedere frequentiecategorie zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Geselecteerde bijwerkingen worden na tabel 2 nader beschreven.

Tabel 2 Bijwerkingen

^a Gevallen zijn met onbekende frequentie gemeld na het in de handel brengen.

^b Op basis van laboratoriumbeoordelingen met waarden > 200 pg/ml.

^c Op basis van gewicht gemeten in de kliniek met gewichtsverlies tijdens de behandeling ≥ 5%. ALAT = alanineaminotransferase; ASAT = aspartaataminotransferase; BNP = B-type natriuretisch peptide; GGT = gamma-glutamyltransferase.

Het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen in het open-label verlengingsonderzoek kwam overeen met het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen in het gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoek.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Maagdarmstelselaandoeningen

Bij de patiënten die behandeld werden met Skyclarys in het gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoek kwam nausea voor bij 33,3% van de patiënten, diarree bij 19,6% van de patiënten, braken bij 15,7% van de patiënten, bovenbuikpijn bij 9,8% van de patiënten en buikpijn bij 7,8% van de patiënten. Alle voorvallen werden beoordeeld als licht of matig van ernst, en 75,8% van de voorvallen deed zich voor binnen de eerste 12 weken van de behandeling.

Verhoging van aminotransferasen

Bij de patiënten die behandeld werden met Skyclarys in het gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoek kwamen de volgende bijwerkingen voor die aangeduid werden als verhoging van aminotransferasen: ALAT verhoogd bij 37,3% van de patiënten, ASAT verhoogd bij 21,6% van de patiënten en gamma-glutamyltransferase (GGT) verhoogd bij 5,9% van de patiënten. Onderbreking van de behandeling vanwege een verhoging van aminotransferase vond plaats bij 11,8% van alle patiënten die met Skyclarys werden behandeld. Bij één patiënt (2%) werd de behandeling conform het protocol gestaakt vanwege een verhoging van aminotransferase.

Bij patiënten die behandeld werden met Skyclarys was de incidentie van een verhoging van ALAT of ASAT ≥ 3 × de ULN tijdens de behandeling 29,4%, waarbij bij 15,7% een verhoging ≥ 5 × de ULN optrad. Verhogingen ≥ 3 × de ULN waren over het algemeen van voorbijgaande aard en omkeerbaar; bij 80% van deze patiënten traden de maximale niveaus op in de eerste 12 weken van de behandeling. Geen van deze patiënten had bij het laatste bezoek een ALAT- of ASAT-gehalte ≥ 3 × de ULN. De gemiddelde waarden namen over het algemeen af richting baseline bij voortzetting van de behandeling of na onderbreking van de behandeling. Geen van de patiënten had tegelijkertijd een verhoging van totaal bilirubine > 1,5 × de ULN.

Verhoging van BNP

In het gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoek werden toenamen

Bij in totaal 13,7% van de met Skyclarys behandelde patiënten werd een toename in BNP ten opzichte van de baseline en een BNP hoger dan de ULN (100 pg/ml) gezien, vergeleken met 3,8% van de patiënten die de placebo kregen;

e

Lipidenafwijkingen

Bij de patiënten die behandeld werden met Skyclarys in het gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoek werd hypertriglyceridemie gemeld bij 3,9% van de patiënten, een verhoging van very-low-density-lipoproteïnen werd gemeld bij 3,9% van de patiënten en hypercholesterolemie werd gemeld bij 2,0% van de patiënten. In week 48 was in de groep die behandeld werd met Skyclarys de gemiddelde LDL-waarde verhoogd met ongeveer 25 mg/dl en was de gemiddelde HDL-waarde verlaagd met ongeveer 5 mg/dl. Na stopzetting van de behandeling met Skyclarys keerden de gemiddelde LDL- en HDL-waarden terug naar baseline.

Gewicht verlaagd

In het gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoek werd een afname van het gewicht gemeld bij 2,0% van de met Skyclarys behandelde patiënten en 1,9% van de met placebo behandelde patiënten. In geen van beide behandelingsgroepen werden ernstige bijwerkingen of staking van de behandeling vanwege een verminderde eetlust of een verlaagd gewicht gemeld.

Een afname van het lichaamsgewicht werd waargenomen na week 24. Na 48 weken behandeling bedroeg de gemiddelde afname van het gewicht ten opzichte van baseline 1,35 kg (SD 3,585 kg) in de groep die Skyclarys kreeg en bedroeg de gemiddelde toename van het gewicht ten opzichte van baseline 1,17 kg (SD 4,108 kg) in de placebogroep. Wanneer gekeken wordt naar alle patiënten met bij baseline een BMI < 25 kg/m² in beide behandelingsgroepen (Skyclarys, n = 37; placebo, n = 37) werd een gewichtsverlies waargenomen van ten minste 5% ten opzichte van baseline bij 32,4% van de patiënten die behandeld werden met Skyclarys ten opzichte van 2,7% van de patiënten die behandeld werden met placebo.

Pediatrische patiënten

Op basis van beoordeling van Skyclarys in gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kwam het veiligheidsprofiel van Skyclarys bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 16 jaar tot jonger dan 18 jaar (n = 24) overeen met het veiligheidsprofiel bij volwassen patiënten.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er is geen specifiek antidotum voor Skyclarys. Patiënten die een overdosis hebben binnengekregen, moeten nauwlettend worden gecontroleerd en moeten passende ondersteunende behandeling krijgen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: overige middelen werkzaam op het zenuwstelsel, ATC-code: N07XX25

Werkingsmechanisme

Het precieze mechanisme waardoor omaveloxolon zijn therapeutische werking uitoefent bij patiënten met ataxie van Friedreich is niet bekend. Het is aangetoond dat omaveloxolon de nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2-route (Nrf2-route) activeert, in vitro en in vivo bij dieren en mensen. De Nrf2-route is betrokken bij de cellulaire respons op oxidatieve stress. Er zijn aanzienlijke aanwijzingen dat de concentratie en activiteit van Nrf2 worden onderdrukt in cellen van patiënten met ataxie van Friedreich.

Farmacodynamische effecten

Omaveloxolon bindt aan het eiwit Kelch-like ECH-associated protein 1 (Keap1), dat de activiteit van Nrf2 reguleert. Dankzij deze binding aan Keap1 kan nucleaire translocatie van Nrf2 en transcriptie van de targetgenen van Nrf2 plaatsvinden. In fibroblasten geïsoleerd uit patiënten met ataxie van Friedreich is aangetoond dat omaveloxolon zorgde voor herstel van de concentratie Nrf2-eiwit en een toename van de activiteit van Nrf2. Ook is aangetoond dat omaveloxolon de mitochondriale disfunctie omkeert en de redoxbalans herstelt, zowel in deze cellen als in neuronen van een muizenmodel voor ataxie van Friedreich. Er werden aanwijzingen waargenomen voor farmacodynamische activiteit bij patiënten die behandeld werden met omaveloxolon, met dosisafhankelijke veranderingen in de producten van targetgenen van Nrf2, serumferritine en GGT, over een dosisbereik van 20 mg tot 300 mg. Patiënten die omaveloxolon 160 mg kregen, vertoonden over het algemeen de grootste toename in deze serummarkers ten opzichte van baseline.

Effect van omaveloxolon op het QT-interval

In een gerandomiseerd, dubbelblind 3-weg-crossover-TQTc-onderzoek met placebo- en actieve controle bij gezonde proefpersonen leidden omaveloxolon en zijn belangrijkste metabolieten (M17 en M22) alleen of in combinatie niet tot een klinisch significante QTc-verlenging omdat de bovengrens van de 2-zijdige 90%-BI-schatting onder de regulatoir belangrijke drempel van 10 msec lag. De gemiddelde C_max van omaveloxolon van 319,4 ng/ml in het onderzoek was het 4,5-voudige van de voorspelde gemiddelde steady state C_max (71,5 ng/ml) bij patiënten met ataxie van Friedreich en vertegenwoordigt het worstcasescenario van klinische blootstelling bestaande uit een 4,5-voudige toename van de C_max als omaveloxolon met voedsel wordt toegediend.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid en veiligheid van Skyclarys als behandeling voor ataxie van Friedreich zijn onderzocht in twee delen van een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek (onderzoek 1 (NCT02255435; EudraCT 2015-002762-23)) en een open-label verlenging van onderzoek 1.

Onderzoek 1, deel 2

Deel 2 van onderzoek 1 was een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd multicenteronderzoek ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van Skyclarys bij patiënten met ataxie van Friedreich gedurende 48 weken behandeling. In totaal werden 103 patiënten, onder wie 24 adolescenten, gerandomiseerd (1:1) naar het ontvangen van Skyclarys 150 mg/dag (N = 51) of placebo (N = 52). Patiënten werden uitgesloten van onderzoek 1 als ze vóór het begin van hun deelname een BNP-gehalte > 200 pg/ml hadden, of als ze een voorgeschiedenis hadden van klinisch significante linkszijdige hartziekte en/of klinisch significante hartziekte, met uitzondering van lichte tot matige cardiomyopathie geassocieerd met ataxie van Friedreich. Ook werden patiënten uitgesloten van onderzoek 1 als ze een voorgeschiedenis hadden van klinisch significante leverziekte (bijvoorbeeld fibrose, cirrose, hepatitis) of klinisch relevante afwijkingen in laboratoriumonderzoeken bij de screening, waaronder ALAT en/of ASAT > 1,5 × de ULN, bilirubine > 1,2 × de ULN, alkalische fosfatase > 2 × de ULN of albumine < ondergrens van normaal (lower limit of normal, LLN) De randomisatie was gestratificeerd naar pes cavus-status. De pes cavus-populatie was gedefinieerd als patiënten met verlies van laterale steun en dit werd vastgesteld als licht van een zaklamp onder de voetboog van de patiënt te zien was wanneer deze op blote voeten met het gewicht op de voet stond. Het primaire werkzaamheidseindpunt was de verandering in de score op de modified Friedreich’s Ataxia Rating Scale (mFARS) in vergelijking met placebo in week 48 voor patiënten zonder pes cavus (d.w.z. de volledige analyseset (full analysis set, FAS); n = 82). De mFARS is een klinisch beoordelingsinstrument ter beoordeling van het functioneren van de patiënt, bestaande uit 4 domeinen voor het beoordelen van de bulbaire functie, de coördinatie van de bovenste ledematen, de coördinatie van de onderste ledematen en de stabiliteit bij rechtop staan. De maximale score op de mFARS is 99; een lagere score op de mFARS betekent minder lichamelijke beperking. In de FAS was 53,7% man. De gemiddelde leeftijd was 23,9 jaar bij opname in het onderzoek, en de gemiddelde leeftijd waarop de eerste symptomen van ataxie van Friedreich optraden, was 15,5 jaar. De scores bij baseline op de mFARS en de Friedreich’s ataxia-Activities of Daily Living (FA-ADL) waren respectievelijk 39,83 en 10,29 punten. De gemiddelde lengte van de GAA1-repeat was 714,8. Bij opname in het onderzoek was 92,7% van de patiënten ambulant, 37,8% had een voorgeschiedenis van cardiomyopathie en 2,4% had een voorgeschiedenis van diabetes mellitus.

Behandeling met Skyclarys leidde tot significant verbeterde scores op de mFARS, met een verschil in kleinste-kwadratengemiddelde van -2,41 (standaardfout 0,955) ten opzichte van placebo (p = 0,0138) (tabel 3). Alle onderdelen van de beoordeling met de mFARS, waaronder het slikvermogen (bulbair), coördinatie van de bovenste ledematen, coördinatie van de onderste ledematen en de stabiliteit bij rechtop staan, waren gunstiger bij behandeling met Skyclarys ten opzichte van placebo.

Tabel 3 Onderzoek 1, deel 2: resultaten van de mFARS (FAS)

Afkortingen: FAS = volledige analyseset (full analysis set); KKM = kleinste-kwadratenmethode; mFARS = modified Friedreich’s ataxia rating scale.

Opmerking: Scores op de mFARS kunnen lopen van 0 tot 99 punten. Binnen elk gedeelte van de mFARS is de minimumscore 0. De maximumscore voor elk gedeelte is als volgt: 11 punten voor bulbaire functie, 36 punten voor coördinatie van de bovenste ledematen, 16 punten voor coördinatie van de onderste ledematen en 36 punten voor stabiliteit bij rechtop staan.

In de gehele gerandomiseerde populatie (N = 103), die alle patiënten omvat ongeacht de pes cavus-status, zorgde Skyclarys voor een verbetering van de mFARS-scores ten opzichte van placebo, met een verschil in kleinste-kwadratengemiddelde van -1,94 (standaardfout 0,894) (nominale p = 0,0331).

In verkennende subgroepanalyses waren puntschattingen voor veranderingen in de score op de mFARS steevast gunstig voor Skyclarys ten opzichte van placebo over alle subgroepen op basis van leeftijd bij baseline, ambulante status en lengte van GAA1-repeat (tabel 4).

Tabel 4 Onderzoek 1, deel 2: verandering in score op de mFARS in week 48 in subgroepen (FAS)

Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; FAS = volledige analyseset (full analysis set); lengte van GAA1-repeat = lengte van de herhaling van de trinucleotidesequentie in het GAA1-allel bestaande uit eenmaal guanine en tweemaal adenine; mFARS = modified Friedreich’s ataxia rating scale.

^a Verschil in kleinste-kwadratengemiddelde is Skyclarys ₋ placebo.

Hoewel onderzoek 1 onvoldoende onderscheidend vermogen had voor het detecteren van een verschil in de belangrijkste secundaire eindpunten, namelijk globale indruk van verandering door de patiënt (Patient Global Impression of Change, PGIC) en klinische globale indruk van verandering (Clinical Global Impression of Change, CGIC) waren de scores op de PGIC en de CGIC in week 48 getalsmatig verbeterd bij patiënten die behandeld waren met Skyclarys ten opzichte van placebo in de primaire-analysepopulatie (verschil in kleinste-kwadratengemiddelde voor de PGIC = -0,43, verschil in kleinste-kwadratengemiddelde voor de CGIC = -0,13). Daarnaast resulteerde behandeling van patiënten met Skyclarys in getalsmatig verbeterde scores op de FA-ADL ten opzichte van placebo, met een verschil in kleinste-kwadratengemiddelde van -1,30 punten (standaardfout = 0,629).

Onderzoek 2

Er werd een open-label verlengingsonderzoek met omaveloxolon uitgevoerd ter beoordeling van de langetermijnveiligheid en -verdraagbaarheid. Geschikte patiënten die onderzoek 1 of een dosisbepalend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met ataxie van Friedreich hadden voltooid, werden ingeschreven, ongeacht de eerder toegewezen behandeling. In totaal werden er 149 patiënten in het onderzoek opgenomen en gevolgd gedurende maximaal 360 weken (ongeveer 6,9 jaar), van wie de meerderheid gedurende ten minste 240 weken (ongeveer 4,6 jaar) in het onderzoek bleef.

In een post hoc-analyse van langdurige open-label behandeling met Skyclarys, gematcht op aanleg, hadden patiënten die behandeld werden met Skyclarys een lagere score op de mFARS tot 4,6 jaar, vergeleken met een gematchte groep wat betreft natuurlijk beloop. Deze verkennende analyse dient met voorzichtigheid geïnterpreteerd te worden met het oog op de beperkingen van gegevens die buiten een gecontroleerd onderzoek zijn verzameld, wat voor verstoring kan zorgen.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Skyclarys bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 jaar tot jonger dan 16 jaar bij de behandeling van ataxie van Friedreich (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Omaveloxolon werd geabsorbeerd na orale toediening aan gezonde, nuchtere proefpersonen, waarbij de piekplasmaconcentratie doorgaans werd waargenomen 7 tot 14 uur na toediening van de dosis. Patiënten met ataxie van Friedreich vertoonden een absorptiesnelheid van omaveloxolon die 2,3 keer zo hoog lag als die bij nuchtere, gezonde proefpersonen.

Gelijktijdige toediening van een vetrijke maaltijd resulteerde in een kleine toename (met een factor 1,15) in de oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdcurve vanaf tijdstip 0 geëxtrapoleerd tot oneindig (AUC_0-inf) maar veroorzaakte een toename met een factor 4,5 in de C_max vergeleken bij een nuchtere toestand. Het wordt aanbevolen Skyclarys zonder voedsel in te nemen.

De C_max en AUC_0-inf van omaveloxolon waren vergelijkbaar wanneer de inhoud van capsules over appelmoes werd gestrooid en wanneer deze werd toegediend als intacte capsules. De mediane tijd tot het bereiken van de C_max (t_max) van omaveloxolon was korter, en bedroeg ongeveer 6 uur in plaats van 10 uur, wanneer omaveloxolon op appelmoes werd gestrooid (zie rubriek 4.2).

De absolute en relatieve biologische beschikbaarheid van omaveloxolon zijn niet vastgesteld.

Lineariteit/non-lineariteit

De totale blootstelling aan omaveloxolon in plasma (AUC) nam toe op dosisafhankelijke en dosisproportionele wijze, maar de C_max nam minder dan dosisproportioneel toe bij gezonde, nuchtere proefpersonen.

Distributie

In menselijk plasma is omaveloxolon voor 97% gebonden aan eiwit. Omaveloxolon vertoont een lage tot matige membraanpermeabiliteit. Het gemiddelde schijnbare distributievolume is 7.361 l (105 l/kg).

Distributie naar de moedermelk

De distributie van omaveloxolon naar de moedermelk is onderzocht bij een groep van 12 gezonde lacterende vrouwen na orale toediening van één dosis van 150 mg. De resultaten duiden erop dat met moedermelk gevoede zuigelingen mogelijk worden blootgesteld aan een kleine fractie van de dosis voor volwassenen, met een geometrisch gemiddelde dagelijkse kinddosis van 0,0076 mg/kg/dag, wat leidt tot een geometrisch gemiddelde relatieve kinddosis van 0,37%.

Bij lacterende vrouwen leidde lactatie niet tot veranderingen in het farmacokinetische profiel van omaveloxolon. Bij deze populatie bedroeg de binding van omaveloxolon aan plasma-eiwit 98,4%.

Biotransformatie

Na toediening van één orale dosis [¹⁴C]-omaveloxolon aan gezonde mannelijke proefpersonen bleek de eliminatie van omaveloxolon te verlopen door metabolisering via CYP3A4 tot een reeks van 30 metabolieten, waarvan 7 metabolieten werden gekwantificeerd en geïdentificeerd. De metabolieten M22 en M17 waren belangrijke metabolieten in plasma die verantwoordelijk waren voor respectievelijk 18,6% en 10,9% van de totale radioactiviteit in plasma. De andere metabolieten kwamen in geringere mate voor en waren elk verantwoordelijk voor minder dan 10% van de totale blootstelling aan radioactiviteit in plasma. Geen van de metabolieten heeft een betekenisvolle farmacologische activiteit.

Eliminatie

Na toediening van één orale dosis radioactief gelabeld omaveloxolon aan gezonde mannelijke proefpersonen werd ongeveer 92,5% van de toegediende radioactiviteit binnen een periode van 528 uur weer teruggevonden: 92,4% via de feces en 0,1% via de urine. Het grootste deel (90,7%) van de toegediende dosis werd binnen 96 uur na toediening teruggevonden in de feces.

De gemiddelde schijnbare plasmaklaring van omaveloxolon is 109 l/uur en de gemiddelde schijnbare terminale halfwaardetijd in plasma is 58 uur (32-94 uur).

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie(s)

Effect van leeftijd, geslacht en lichaamsgewicht op de farmacokinetiek van omaveloxolon Farmacokinetische populatieanalyses duiden erop dat er geen klinisch betekenisvol effect is van leeftijd (16-71 jaar), geslacht of lichaamsgewicht op de farmacokinetiek van omaveloxolon en er zijn geen dosisaanpassingen op basis van deze factoren nodig.

Patiënten met een nierfunctiestoornis

Met farmacokinetische populatieanalyse is bevestigd dat waarden voor de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≥ 63 ml/min/1,73 m² geen significant effect hadden op de farmacokinetiek van omaveloxolon. Het effect van een matige of ernstige nierfunctiestoornis op de farmacokinetiek van omaveloxolon is niet bekend.

Patiënten met een leverfunctiestoornis

Bij proefpersonen met een matige en ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B en C) was de klaring van omaveloxolon verminderd, resulterend in een hogere blootstelling aan omaveloxolon in plasma. Proefpersonen met een matige leverfunctiestoornis vertoonden een toename in de AUC tot 65% en een toename in de C_max van 83% vergeleken bij proefpersonen met een normale leverfunctie. Bij proefpersonen met een ernstige leverfunctiestoornis was de AUC voor omaveloxolon verhoogd met 117% vergeleken met proefpersonen met een normale leverfunctie. De gegevens bij proefpersonen met een ernstige leverfunctiestoornis zijn echter beperkt. Bij proefpersonen met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A) was er geen verandering in de AUC en een toename van slechts 29% in de C_max. De aanbevolen dosering voor patiënten met een leverfunctiestoornis is beschreven in rubriek 4.2.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie en genotoxiciteit.

Toxiciteit bij herhaalde toediening

Bij ratten ging toediening van omaveloxolon bij klinisch relevante dosisniveaus na 28 dagen tot 6 maanden dagelijkse orale blootstelling gepaard met onomkeerbare nierschade (multifocale degeneratie/regeneratie van de renale tubuli met proteïnurie). Verder werd omkeerbare hyperplasie van het maag-darmkanaal (voormaag, oesofagus, larynx) waargenomen bij ratten en apen, al na 28 dagen toediening, tot 6 of 9 maanden bij respectievelijk ratten en apen. Bij één mannetjesrat uit de groep met de hoge dosis ging na toediening gedurende 6 maanden de hyperplasie van het plaveiselepitheel gepaard met een plaveiselcelcarcinoom van de niet-glandulaire en de glandulaire maag.

Genotoxiciteit

Op basis van een panel mutageniteitsonderzoeken in vivo en in vitro wordt omaveloxolon beschouwd als verbinding met een laag genotoxisch potentieel.

Carcinogeniteit

Omaveloxolon was niet carcinogeen in een carcinogeniteitsonderzoek van 6 maanden bij mannelijke en vrouwelijke transgene rasH2-muizen bij zowel 14,6 als 54,5 keer de systemische blootstelling bij mensen die de maximale aanbevolen humane dosis (maximum human recommended dose, MHRD) krijgen, op basis van de AUC. Een langetermijnonderzoek naar de carcinogeniteit van omaveloxolon gedurende 85 en 87 weken bij vrouwelijke en mannelijke ratten bracht neoplastische bevindingen aan het licht in de lever (galwegen: cholangioom en cholangiocarcinoom), de melkklier (adenocarcinoom en sarcoom), de testis (Leydig-celadenoom) en het rectum (plaveiselcelpapillomen) bij doseringen van ≥ 1 mg/kg, wat overeenkomt met een blootstellingsniveau van minder dan 1 keer de klinische plasmablootstelling bij de MHRD. De relevantie voor de mens is momenteel onbekend.

Vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling

Omaveloxolon, toegediend aan mannetjesratten in orale doses van 1, 3 en 10 mg/kg/dag gedurende 28 dagen vóór paring en gedurende de paringsperiode en aan vrouwtjesratten vanaf 14 dagen vóór paring, gedurende de paring en tot dag 7 van de draagtijd, had geen effect op de vruchtbaarheid van de mannetjes- of de vrouwtjesdieren. Bij een dosis overeenkomend met ongeveer 6 keer de maximale aanbevolen humane dosis (maximum human recommended dose, MHRD) op basis van systemische blootstelling traden echter wel embryoverlies voor en na innesteling, resorptie, en een afname van het aantal levensvatbare embryo's op. Er waren geen effecten op verlies voor en na innesteling bij ongeveer 2 keer de MHRD op basis van systemische blootstelling.

Embryofoetale ontwikkeling

In een onderzoek naar embryofoetale toxiciteit bij ratten werden geen maternale toxiciteit of embryofoetale afwijkingen gedetecteerd bij ratten bij een orale dosis overeenkomend met ongeveer 6 keer de MHRD op basis van systemische blootstelling. Bij doses waarbij blootstellingswaarden werden bereikt van 19 keer de MHRD traden echter wel embryoverlies na innesteling, resorptie evenals een afname van het aantal levensvatbare foetussen, de worpgrootte en het lichaamsgewicht van de foetussen op. Embryofoetale onderzoeken bij konijnen duidden op maternale toxiciteit die gepaard ging met vroeggeboorten en onderbreking van de dracht en tevens met een laag lichaamsgewicht van de foetussen bij een dosisniveau overeenkomend met een blootstelling lager (een factor 0,7) dan die bij de MHRD; in hetzelfde onderzoek werden echter geen foetale misvormingen waargenomen bij ongeveer 1,4 keer de MHRD op basis van systemische blootstelling.

Pre- en postnatale ontwikkeling

Bij een pre- en postnatale beoordeling bij ratten ging toediening van omaveloxolon tijdens de periode van organogenese tot en met de lactatie in doses van 1, 3 en 10 mg/kg/dag gepaard met een toename van het percentage worpen met doodgeboren jongen, een lager overlevingspercentage van eerstegeneratie-jongen en een lager gemiddeld lichaamsgewicht van de jongen. Een afname van de voortplantingsfunctie (een lager gemiddeld aantal corpora lutea en innestelingsplaatsen) werd waargenomen bij F1-vrouwtjes en een vertraagde seksuele rijping werd waargenomen bij F1-mannetjes bij een dosisniveau van ongeveer 6 keer de MHRD op basis van systemische blootstelling. Er werden geen bijwerkingen waargenomen bij een dosis van ongeveer 2 keer de MHRD op basis van systemische blootstelling. Dosisafhankelijke toenamen in de plasmaconcentraties van omaveloxolon werden waargenomen bij jongen, door excretie van omaveloxolon in de moedermelk. Effecten waren rechtstreeks gekoppeld aan blootstelling aan omaveloxolon.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Inhoud van de capsule

Gepregelatiniseerd maïszetmeel

Microkristallijne cellulose

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearaat

Silica, colloïdaal watervrij

Capsule-omhulsel

Hypromellose

Titaandioxide (E171)

Briljantblauw FCF (E133)

Geel ijzeroxide (E172)

Drukinkt

Schellak (E904)

Titaandioxide (E171)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

5 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Flesjes van hogedichtheid-polyethyleen met een kindveilige polypropyleen sluiting met inductieverzegelde folie.

Verpakkingsgrootte van 90 capsules.

Verpakkingsgrootte van 270 capsules (3 verpakkingen van 90 capsules).

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Biogen Netherlands B.V.

Prins Mauritslaan 13

1171 LP Badhoevedorp

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/23/1786/001

EU/1/23/1786/002

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 9 februari 2024

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.