Daybu – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Daybu 200 mg/ml drank

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml drank bevat 200 mg trofinetide.

Hulpstof(fen) met bekend effect

Elke ml orale oplossing bevat 30 mg maltitol, 1,12 mg natriummethylparahydroxybenzoaat, 0,25 mg natriumpropylparahydroxybenzoaat, 4,9 mg propyleenglycol en 0,02 mg Allura Red AC.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Drank.

Roze tot rode drank, pH 4.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Daybu is geïndiceerd voor de behandeling van neurogedragsmatige symptomen van het syndroom van Rett bij volwassenen en pediatrische patiënten van 5 jaar oud en ouder.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Trofinetide moet tweemaal daags worden ingenomen, 's ochtends en 's avonds, afhankelijk van het gewicht van de patiënt zoals weergegeven in tabel 1.

Tabel 1 Aanbevolen dosering van trofinetide bij patiënten van 5 jaar en ouder

Regelmatig moet opnieuw worden beoordeeld of de behandeling nog voordeel heeft.

Dosisaanpassing voor geselecteerde bijwerkingen

De impact van dosisverlaging op de werkzaamheid van trofinetide is onzeker. Na een dosisverlaging om bijwerkingen te behandelen, dient op basis van klinisch oordeel te worden overwogen om de aanbevolen dosis weer in te voeren.

Diarree

Patiënten dienen te worden geadviseerd om te stoppen met het gebruik van laxeermiddelen voordat zij met trofinetide beginnen. Een onderbreking, een verlaging van de dosis of stopzetting van trofinetide moet worden overwogen als ernstige diarree optreedt of uitdroging wordt vermoed (zie rubriek 4.4).

trofinetide mag geen extra dosis worden ingenomen. In plaats

trofinetide moet worden overwogen als het braken ernstig is of optreedt

(zie rubriek 4.4).

Gewichtsverlies

Een onderbreking, een verlaging van de dosis of stopzetting van trofinetide moet worden overwogen als er aanzienlijk gewichtsverlies optreedt (zie rubriek 4.4).

Gemiste dosis

Als een dosis trofinetide wordt gemist, moet deze zo snel mogelijk worden ingenomen. Als het tijd is voor de volgende dosis, mag de gemiste dosis niet worden ingenomen. In plaats daarvan moet de volgende geplande dosis worden ingenomen. Doses mogen nooit worden verdubbeld om een gemiste dosis in te halen.

Speciale populaties

Ouderen

Klinische onderzoeken naar trofinetide hadden geen betrekking op patiënten van 65 jaar en ouder om te bepalen of zij anders reageren dan jongere patiënten. Van dit geneesmiddel is bekend dat het substantieel door de nieren wordt uitgescheiden. Omdat oudere patiënten een grotere kans hebben op een verminderde nierfunctie, kan het nuttig zijn om de nierfunctie te controleren.

Leverinsufficiëntie

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).

Nierinsufficiëntie

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met lichte nierinsufficiëntie (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) 60 tot 89 ml/min/1,73 m²). De aanbevolen dosering van trofinetide voor patiënten met matige nierinsufficiëntie (eGFR 30 tot 59 ml/min/1,73 m²) wordt beschreven in tabel 2:

Tabel 2 Aanbevolen dosering van trofinetide bij patiënten met matige nierinsufficiëntie

Toediening van trofinetide aan patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (eGFR 15 tot 29 ml/min/1,73 m²) wordt niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten jonger dan 5 jaar zijn niet vastgesteld (zie rubriek 5.1).

Volwassenen

De werkzaamheid en veiligheid van het starten van een behandeling met trofinetide bij patiënten ouder dan 20 jaar zijn niet vastgesteld. Bij patiënten bij wie een duidelijk behandelingsvoordeel is aangetoond, kan de behandeling worden voortgezet bij patiënten ouder dan 20 jaar.

Wijze van toediening

Daybu is voor oraal gebruik of wordt toegediend via een maagsonde. Het kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Maak gebruik van het bij het geneesmiddel meegeleverde maatbekertje (30 ml of 110 ml) om de juiste hoeveelheid (ml) drank af te meten die overeenkomt met de voorgeschreven dosis Daybu.

De gehele inhoud van het maatbekertje moet oraal worden toegediend. Na de toediening moet het maatbekertje worden afgespoeld onder stromend koud water en aan de lucht worden gedroogd. Bewaar het gereinigde maatbekertje bij de fles tot het volgende gebruik.

Toediening van Daybu drank via een maagsonde

Daybu kan worden toegediend via een maagsonde; doses die via gastrojejunale sondes (GJ-sondes) worden toegediend, moeten worden toegediend via de G-poort (zie rubriek 6.6).

Niet toedienen via een nasogastrische sonde (NG-sonde).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Diarree

Patiënten dienen te worden geadviseerd om te stoppen met het gebruik van laxeermiddelen voordat zij met trofinetide beginnen. Patiënten die tijdens de behandeling met trofinetide last krijgen van diarree, moeten worden behandeld met middelen tegen diarree en worden gecontroleerd op hun hydratatiestatus. Indien nodig moet de orale vochtinname worden verhoogd. Een onderbreking, een verlaging van de dosis of stopzetting van trofinetide moet worden overwogen als ernstige diarree optreedt of uitdroging wordt vermoed (zie rubriek 4.2).

Braken

trofinetide

s

(zie rubriek 4.2).

Gewichtsverlies

Het gewicht van de patiënt moet worden gecontroleerd. Een onderbreking, een verlaging van de dosis of stopzetting van trofinetide moet worden overwogen als er aanzienlijk gewichtsverlies optreedt (zie rubriek 4.2).

Interacties met gevoelige CYP3A4- en/of P-gp-substraten

Nauwgezette controle wordt aanbevolen wanneer trofinetide wordt gebruikt in combinatie met oraal toegediende gevoelige CYP3A4- en/of P-gp-substraten (bijv. cyclosporine, digoxine) waarvoor een kleine verandering in plasmaconcentratie van substraten kan leiden tot ernstige bijwerkingen (zie rubriek 4.5).

Hulpstoffen met bekend effect

Dit geneesmiddel bevat 30 mg maltitol per ml. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van fructose-intolerantie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

Dit geneesmiddel bevat 4,9 mg propyleenglycol per ml.

Dit geneesmiddel bevat 1,12 mg natriummethylparahydroxybenzoaat en 0,25 mg natriumpropylparahydroxybenzoaat per ml. Deze hulpstoffen kunnen allergische reacties veroorzaken (mogelijk vertraagd).

Dit geneesmiddel bevat Allura Red AC. Deze hulpstof kan allergische reacties veroorzaken.

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is.

4.5 Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Effect van trofinetide op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen

Trofinetide is een zwakke remmer van CYP3A4 en P-gp; daarom kunnen de plasmaconcentraties van CYP3A4- en/of P-gp-substraten toenemen bij gelijktijdige toediening met trofinetide. Een klinisch onderzoek naar geneesmiddelinteractie bij gezonde proefpersonen ter beoordeling van het effect van trofinetide op de farmacokinetiek van loperamide, een substraat van zowel CYP3A4 als P-gp, toonde aan dat gelijktijdige toediening resulteerde in een toename van de C_max van loperamide met een factor 1,95 en van de AUC met een factor 1,73.

Nauwlettend toezicht wordt aanbevolen wanneer trofinetide wordt gebruikt in combinatie met oraal toegediende gevoelige CYP3A4- en/of P-gp-substraten (bijv. cyclosporine, digoxine) waarbij een kleine verandering in de plasmaconcentratie van het substraat kan leiden tot ernstige bijwerkingen.

Op basis van in-vitrogegevens kan niet worden uitgesloten dat trofinetide MATE1 en MATE2-K remt, waardoor de plasmaconcentratie van MATE1- en MATE2-K-substraten (bijv. metformine) kan toenemen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten worden geadviseerd om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling.

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van trofinetide bij zwangere vrouwen. Dierstudies zijn onvoldoende met betrekking tot reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Trofinetide wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vruchtbare vrouwen die geen anticonceptie gebruiken.

Borstvoeding

Het is niet bekend of trofinetide in de moedermelk wordt uitgescheiden. Er is onvoldoende informatie over de uitscheiding van trofinetide in dierlijke melk (zie rubriek 5.3). Een risico voor de pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over het effect van trofinetide op de vruchtbaarheid bij mensen. Dierstudies zijn onvoldoende met betrekking tot vruchtbaarheidsrisico (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Trofinetide heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst waargenomen bijwerkingen in ACP-2566-003 (onderzoek 1), een 12 weken durend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek, waren diarree (80,6%) en braken (26,9%) (zie rubriek 4.4).

In onderzoek 1 en open-label uitbreidingsonderzoeken tot 144 weken stopte 43,3% van de patiënten met de behandeling vanwege bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die leidden tot stopzetting waren diarree (25,8%), braken (6,7%), epileptische aanvallen (2,8%), gewichtsverlies (2,2%) en verminderde eetlust (2,2%).

Tabel met lijst van bijwerkingen

Tabel 3 hieronder toont de bijwerkingen die in onderzoek 1 zijn geïdentificeerd bij met trofinetide behandelde patiënten, gegroepeerd naar MedDRA-systeem/orgaanklasse en frequentie. Frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10).

Tabel 3 Bijwerkingen gemeld bij patiënten met het syndroom van Rett

^a Inclusief partiële aanval ^b Inclusief kokhalzen

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Diarree

Diarree trad op bij 80,6% van de patiënten die in onderzoek 1 met trofinetide werden behandeld. De diarree trad gemiddeld na 7 dagen op en duurde gemiddeld 51 dagen. De ernst van diarree was mild in 52% van de gevallen, matig in 45,3% van de gevallen en ernstig in 2,7% van de gevallen. In onderzoek 1 en open-label verlengingsonderzoeken had 53,3% van de patiënten aanhoudende diarree of een terugval na genezing, ondanks onderbrekingen in de dosering, verlagingen of gelijktijdige behandeling met middelen tegen diarree.

Braken

In onderzoek 1 trad braken op bij 26,9% van de met trofinetide behandelde patiënten. Het braken trad gemiddeld na 20 dagen op en duurde gemiddeld 26 dagen. De ernst van het braken was mild in 72% van de gevallen, matig in 24% van de gevallen en ernstig in 4% van de gevallen. In onderzoek 1 en open-label uitbreidingsonderzoeken had 36,4% van de patiënten na genezing opnieuw last van braken.

Gewichtsverlies

In onderzoek 1 trad bij 12,9% van de met trofinetide behandelde patiënten een gewichtsverlies op van meer dan 7% ten opzichte van de uitgangswaarde, vergeleken met 4,7% van de patiënten die placebo kregen.

Insult

In onderzoek 1 werd bij 8,6% van de met trofinetide behandelde patiënten een insult gemeld en 6,4% van de met placebo behandelde patiënten meldden een insult of partieel insult. De ernst van de aanval was mild bij 37,5% van de met trofinetide behandelde patiënten en matig bij 62,5% van de met trofinetide behandelde patiënten.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem vermeld in bijlage V.

4.9 Overdosering

Tekenen en symptomen

In klinische onderzoeken was de hoogst gemelde overdosis het dubbele van de aanbevolen dosis. Eén patiënt in onderzoek 1 met een gewicht tussen 35 kg en 50 kg kreeg een dubbele avonddosis en meldde braken in verband met deze overdosis.

Behandeling van overdosering

In geval van een overdosis of vermoedelijke overdosis moet de patiënt nauwlettend worden gecontroleerd op tekenen of symptomen van bijwerkingen, en moet waar nodig ondersteunende behandeling worden aangeboden.

Er wordt geen specifiek tegengif aanbevolen voor een overdosis trofinetide.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Andere geneesmiddelen voor het zenuwstelsel, ATC-code: N07XX24

Werkingsmechanisme

Trofinetide is een synthetisch analoog van het N-terminaal tripeptide van insulineachtige groeifactor 1. Het precieze moleculaire mechanisme van trofinetide-activiteit bij de behandeling van neurogedragsmatige symptomen van het syndroom van Rett is niet bekend.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid van trofinetide voor de behandeling van neurogedragsmatige symptomen van het syndroom van Rett werd geëvalueerd in onderzoek ACP-2566-003 (onderzoek 1), een 12 weken durend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij vrouwelijke patiënten (N=187) van 5 tot 20 jaar oud met het syndroom van Rett. De totale gemiddelde leeftijd was 10,9 jaar (bereik 5 tot 20 jaar). Ongeveer de helft van de proefpersonen (58,2%) zat in de leeftijdscategorie van 5 tot < 12 jaar, 24,5% in de categorie 12 tot < 17 jaar en 17,4% in de categorie ≥ 17 jaar. Het gemiddelde lichaamsgewicht was 29,7 kg (bereik 13 tot 78 kg).

Patiënten werden gerandomiseerd om gedurende 12 weken trofinetide (N=93) of overeenstemmende placebo (N=94) te krijgen. De dosis trofinetide was gebaseerd op het gewicht van de patiënt om bij alle patiënten vergelijkbare blootstelling te bereiken (rubriek 4.2).

De co-primaire werkzaamheidsmaten waren de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde na 12 weken behandeling in de totale score van de Rett Syndrome Behaviour Questionnaire (RSBQ) en de Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I)-score. De RSBQ is een scoreschaal van 45 items die wordt ingevuld door de verzorger en die een reeks symptomen van het syndroom van Rett beoordeelt (ademhaling, handbewegingen of stereotypieën, repetitief gedrag, nachtelijk gedrag, vocalisaties, gezichtsuitdrukkingen, oogcontact en stemming). Elk item krijgt een score van 0 (niet waar), 1 (enigszins of soms waar) of 2 (zeer waar of vaak waar), met een maximale mogelijke score van 90 punten. Lagere scores wijzen op minder ernstige symptomen van het syndroom van Rett. De items van de RSBQ-totaalscore zijn gegroepeerd in 8 subschalen voor algemene stemming, ademhalingsproblemen, handgedrag, herhaalde gezichtsbewegingen, body rocking/uitdrukkingsloos gezicht, nachtelijk gedrag, vrees/angst, lopen/staan en zeven niet-gegroepeerde items. De CGI-I wordt beoordeeld door artsen (met behulp van specifieke ankers voor het syndroom van Rett) om te beoordelen of een patiënt is verbeterd of verslechterd op een 7-puntsschaal (1 = zeer veel verbeterd tot 7 = zeer veel slechter) waarbij een afname in score een verbetering aangeeft.

Het belangrijkste secundaire eindpunt was de verandering tot week 12 ten opzichte van de uitgangswaarde in de Communication and Symbolic Behaviour Scales Development Profile Infant-Toddler Checklist – Social Composite Score (CSBS-DP-IT Social). De CSBS-DP-IT Checklist beoordeelt communicatie en pre-linguïstische vaardigheden bij jonge kinderen en bij oudere kinderen met een ontwikkelingsachterstand. De CSBS-DP-IT Social heeft 13 items met een mogelijke score tussen 0 en 26. De Social Composite Score evalueert een reeks non-verbale communicatiemodaliteiten die vaak worden gebruikt door patiënten met het syndroom van Rett en een stijging van de score duidt op verbetering.

Behandeling met trofinetide toonde een statistisch significante verbetering vergeleken met placebo op de co-primaire werkzaamheidseindpunten, namelijk de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de totale RSBQ-score en de CGI-I-score in week 12 (tabel 4 en afbeelding 1). Een statistisch significant verschil in vergelijking met placebo werd waargenomen op de CSBS-DP-IT-Social Composite Score in week 12.

Tabel 4 Samenvatting van resultaten met betrekking tot de werkzaamheid voor patiënten die onderzoek 1 hebben voltooid

BI = betrouwbaarheidsinterval; LS-gemiddelde = kleinste-kwadratengemiddelde; SE = standaardfout

82% van de 187 patiënten (n=154) werd ingeschreven in een open-label uitbreidingsonderzoek (OLE) en kreeg trofinetide gedurende maximaal 40 weken. 54% van de patiënten (n=84) voltooide het OLE-onderzoek.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met trofinetide bij patiënten jonger dan 2 jaar met het syndroom van Rett (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik bij patiënten 2 tot 4 jaar oud.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Lineariteit/non-lineariteit

Trofinetide vertoont lineaire kinetiek zonder tijd- of dosisafhankelijk effect op farmacokinetische parameters. Systemische blootstelling aan trofinetide was dosisproportioneel over het gehele klinische dosisbereik (tot 12 g per dag). Na toediening van meerdere doses werd minimale tot geen accumulatie waargenomen.

Tabel 5 Samenvatting van steady-state farmacokinetische parameters van trofinetide zoals geschat op basis van populatiefarmacokinetische modellen in de totale populatie met het syndroom van Rett

Absorptie

De tijd tot maximale geneesmiddelconcentratie (t_max) is ongeveer 2 tot 3 uur na toediening. Op basis van het massabalansonderzoek werd ten minste 84% van de toegediende dosis geabsorbeerd na orale toediening van 12 g trofinetide.

Distributie

Na orale toediening was het schijnbare distributievolume van trofinetide ongeveer 60 l. De binding van trofinetide-eiwit in menselijk plasma is minder dan 6%.

Biotransformatie

Trofinetide wordt niet significant gemetaboliseerd door CYP450- of UGT-enzymen. Levermetabolisme is geen belangrijke eliminatieroute van trofinetide.

Eliminatie

Eliminatie van oraal toegediende trofinetide bij menselijke proefpersonen werd gekenmerkt door een initiële snelle eliminatiefase (halfwaardetijd van de initiële fase van 1,5 uur) gevolgd door een relatief langzame eliminatiefase (halfwaardetijd van de terminale fase van 30 uur). Meer dan 80% van de toegediende dosis werd onveranderd teruggevonden in de urine, met geringe uitscheiding in de feces.

Speciale populaties

Nierinsufficiëntie

Op basis van farmacokinetische populatieanalyses van gegevens uit klinische onderzoeken vertoonden patiënten met lichte nierinsufficiëntie (eGFR 60 tot 89 ml/min/1,73 m²) geen significante invloed op de blootstelling aan trofinetide in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie. Op basis van een onderzoek naar nierinsufficiëntie bij volwassen proefpersonen verhoogt het effect van matige nierinsufficiëntie (eGFR 30 tot 59 ml/min/1,73 m²) de blootstelling (AUC_0-inf) aan trofinetide met ongeveer 80% in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie die dezelfde dosis toegediend krijgen (zie rubriek 4.2). Het effect van ernstige nierinsufficiëntie (eGFR 15 tot 29 ml/min/1,73 m²) op de blootstelling aan trofinetide is niet onderzocht.

Leverinsufficiëntie

De farmacokinetiek bij patiënten met leverinsufficiëntie is niet onderzocht. Er wordt echter niet verwacht dat leverinsufficiëntie invloed zal hebben op de blootstelling aan trofinetide, omdat metabolisme in de lever geen significante eliminatieroute van trofinetide is (zie rubriek 4.2).

Effect van leeftijd, gewicht, geslacht en etnische afkomst

Leeftijd had geen klinisch relevant effect op de systemische blootstelling aan trofinetide in de aanbevolen dosering van trofinetide. De farmacokinetische populatieanalyses omvatten proefpersonen met het syndroom van Rett (leeftijd: 2 tot en met 4 jaar (n=13), > 4 tot en met 12 jaar (n=46), > 12 tot en met 17 jaar (n=98) en ≥ 18 jaar (n=41)).

De mediane blootstelling (AUC_0-12,ss) viel binnen het streefbereik (800 tot 1200 µg·u/ml) in alle gewichtsgroepen met uitzondering van proefpersonen > 100 kg, waarvoor bij 71% sprake was van een blootstelling onder het streefbereik.

Er werd geen klinisch relevant effect van het geslacht op de systemische blootstelling aan trofinetide waargenomen in farmacokinetische populatieanalyses, waarbij 196 mannelijke en 259 vrouwelijke proefpersonen betrokken waren.

Er werden geen klinisch relevante verschillen in systemische blootstelling aan trofinetide waargenomen tussen Hispanic/Latino proefpersonen (n=58) en niet-Hispanic/Latino proefpersonen (n=397) in farmacokinetische populatieanalyses.

Onderzoeken naar interacties met geneesmiddelen

In vitro

Trofinetide remt UGT-enzymen, UGT1A9, 2B7 en 2B15. Er wordt geen klinisch relevante remming van UGT's verwacht.

Er wordt geen remming van de CYP450-enzymen, CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 en 2D6 verwacht bij therapeutische systemische concentraties.

Trofinetide is een zwakke remmer van OATP1B1 en OATP1B3. Er wordt geen klinisch relevante remming van OATP1B1- en OATP1B3-transporters verwacht.

Er werd geen remming waargenomen bij therapeutische systemische concentraties op P-gp, BCRP, BSEP, OAT1, OAT3 en OCT2.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens zijn gebaseerd op conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, carcinogeen potentieel of reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. In niet-klinische gegevens was de plasmablootstelling (AUC) bij de hoogste geteste doses minder dan die van de klinische blootstelling bij mensen bij de maximaal aanbevolen dosis voor mensen van 12 g tweemaal daags (24 g/dag).

Carcinogeniteit

Een carcinogeniciteitsonderzoek bij transgene muizen waarbij trofinetide gedurende 26 weken oraal werd toegediend, bracht geen toename van het aantal tumoren aan het licht in vergelijking met de placebogroep.

Er loopt momenteel een tweejarig carcinogeniteitsonderzoek bij ratten waarbij het middel oraal wordt toegediend. Het carcinogeen potentieel van trofinetide is momenteel onbekend.

Genotoxiciteit

Er zijn geen GLP-conforme genotoxiciteitsonderzoeken uitgevoerd. Gezien de minimale modificatie van de gemethyleerde proline, die geen structurele waarschuwing voor genotoxiciteit bevat, en de afwezigheid van bevindingen van carcinogeniciteit in het onderzoek bij transgene muizen, kan echter worden geconcludeerd dat trofinetide geen genotoxisch potentieel heeft.

Vruchtbaarheid

Orale toediening van trofinetide aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens de paring en voortzetting bij vrouwtjes tot en met dag 7 van de dracht leidde niet tot nadelige effecten op de vruchtbaarheid of voortplantingsfunctie. Vruchtbaarheidsonderzoeken bij dieren zijn mogelijk onvoldoende om de vruchtbaarheid en het voortplantingsrisico adequaat te beoordelen.

Embryofoetale en pre- en postnatale ontwikkeling

Orale toediening van trofinetide aan drachtige konijnen tijdens de periode van organogenese en aan drachtige ratten tijdens de organogenese, dracht en zoogperiode leidde niet tot bijwerkingen. Onderzoeken naar de ontwikkeling van dieren zijn mogelijk onvoldoende om het ontwikkelingsrisico adequaat te beoordelen.

Toxiciteit bij zwangere en zogende dieren

Onderzoeken bij zogende en drachtige ratten bevestigden de blootstelling van de moeder aan trofinetide na orale toediening, waarbij de blootstelling ≥ dosisproportioneel toenam, en de afwezigheid van accumulatiepotentieel. Bij drachtige konijnen nam de systemische blootstelling na orale toediening ook ≥ dosisproportioneel toe, maar tijdens de drachtperiode werd accumulatie (ongeveer 4- tot 9-voudig) waargenomen; de blootstelling bij konijnen was over het algemeen veel lager dan de blootstelling die werd verkregen in onderzoeken naar de toxiciteit bij herhaalde toediening bij andere diersoorten. Deze accumulatie lijkt specifiek voor zwangere konijnen. Dierstudies zijn mogelijk onvoldoende om het toxiciteitsrisico voor drachtige en zogende dieren adequaat te beoordelen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Maltitol (E965)

Natriummethylparahydroxybenzoaat (E219)

Natriumpropylparahydroxybenzoaat

Sucralose (E955)

Allura Red AC (E129)

Aardbeiensmaak: kunstmatige smaakstoffen, propyleenglycol (E1520) Gezuiverd water

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

De compatibiliteit van trofinetide met een maagsonde of de G-poort van de GJ-sondes van andere dan de in rubriek 6.6 vermelde materialen is niet vastgesteld.

6.3 Houdbaarheid

Vóór opening

3 jaar.

Na eerste opening

Daybu moet na 30 dagen worden weggegooid.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Daybu moet in de koelkast worden bewaard (2 °C – 8 °C). Niet in de vriezer bewaren. De kindveilige dop moet goed gesloten blijven.

Na eerste opening

Daybu moet rechtop worden bewaard.

Temperatuurschommelingen tot aan kamertemperatuur worden verdragen.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Doorzichtige multidosis-fles van hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) met 450 ml drank met een witte kindveilige sluiting van polypropyleen.

Elke verpakking bevat 1 fles van 450 ml Daybu drank en 2 maatbekertjes (30 ml en 110 ml). Het maatbekertje van 30 ml heeft een schaalverdeling van 5 ml tot 30 ml in stappen van 2,5 ml. Het maatbekertje van 110 ml heeft een schaalverdeling van 10 ml tot 110 ml in stappen van 10 ml.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Maatbekertjes die met Daybu worden meegeleverd, moeten na 30 dagen worden weggegooid.

Toediening via maagsonde

• Nadat de voorgeschreven dosis is afgemeten met behulp van het meegeleverde maatbekertje, moet de gehele inhoud van de Daybu-drank uit het maatbekertje worden opgetrokken met behulp van een spuit die compatibel is met de maagsonde of de G-poort van de gastrojejunale (GJ-) sondes.
• Dien de drank toe in de maagsonde (12 – 24 Fr) of de G-poort van de GJ-sondes, gemaakt van siliconen van medische kwaliteit en polyurethaan, volgens de instructies van de fabrikant. Niet toedienen via een nasogastrische (NG-) sonde.
• Spoel de maagsonde of de G-poort van de GJ-sondes na de toediening van Daybu met 25 ml water.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Acadia Pharmaceuticals (Netherlands) B.V.

Strawinskylaan 3051

1077 ZX Amsterdam

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/26/2045/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE GOEDKEURING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 augustus 2026

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.