Elzonris – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ELZONRIS 1 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

1 ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 1 mg tagraxofusp. Elke injectieflacon bevat 1 mg tagraxofusp.

Tagraxofusp is een fusie-eiwit samengesteld uit difterietoxine en interleukine-3 (IL-3), geproduceerd door middel van DNA- recombinantetechniek in Escherichia coli.

Hulpstof met bekend effect

Elke injectieflacon bevat 50 mg sorbitol (E420).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).

Heldere kleurloze vloeistof. Er kunnen een paar witte tot doorzichtige deeltjes aanwezig zijn.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

ELZONRIS is geïndiceerd als monotherapie voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met blastair plasmacytoïd dendritische cel-neoplasma (BPDCN) (zie rubriek 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

ELZONRIS dient toegediend te worden onder toezicht van een arts die gespecialiseerd is in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Er moet geschikte reanimatieapparatuur aanwezig zijn.

Dosering

De aanbevolen dosis is 12 mcg/kg tagraxofusp, gedurende 15 minuten toegediend als een intraveneuze infusie, eenmaal daags, op dag 1-5 van een cyclus van 21 dagen. De doseringsperiode kan voor dosisvertragingen worden verlengd tot dag 10 van de cyclus. De behandeling dient voortgezet te worden tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit (zie rubriek 4.4).

Eerste behandelingscyclus

De eerste ELZONRIS-cyclus dient aan de patiënt in een ziekenhuissetting te worden toegediend. Patiënten moeten tot ten minste 24 uur na de laatste infusie worden gemonitord op klachten en verschijnselen van overgevoeligheid of capillairleksyndroom (zie rubriek 4.4).

Volgende behandelingscycli

ELZONRIS kan aan de patiënt in een ziekenhuissetting of in een geschikte ambulante zorginstelling, uitgerust voor intensieve monitoring van patiënten met hematopoiëtische maligne tumoren die behandeling ondergaan worden toegediend.

Premedicatie

Patiënten dienen ongeveer 60 minuten vóór de start van de infusie (zie rubriek 4.4) premedicatie met een H1-histamine-antagonist (bijv. difenhydraminehydrochloride), een H2-histamine-antagonist, een corticosteroïde (bijv. 50 mg intraveneuze methylprednisolon of equivalent) en paracetamol te ontvangen.

Dosisaanpassingen

Voorafgaand aan het bereiden van elke ELZONRIS-dosis moeten vitale levensfuncties worden gemonitord en albumine, transaminasen en creatinine worden gecontroleerd. Zie tabel 1 voor aanbevolen dosisaanpassingen en tabel 2 voor richtlijnen voor behandeling van capillairleksyndroom (CLS).

Vitale lichaamsfuncties dienen tijdens dosering regelmatig te worden gemonitord.

Tabel 1: Aanbevolen modificaties van ELZONRIS- doseringsregime

Tabel 2: Richtlijnen voor behandeling CLS

¹ Indien ELZONRIS-dosis wordt gestopt:

• Toediening van ELZONRIS kan in dezelfde cyclus worden hervat wanneer alle klachten/symptomen van CLS zijn verdwenen en de patiënt geen maatregelen nodig had voor het behandelen van hemodynamische instabiliteit.
• Toediening dient voor de rest van de cyclus gestopt te worden wanneer klachten/symptomen van CLS niet zijn verdwenen of de patiënt maatregelen nodig heeft voor het behandelen van hemodynamische

instabiliteit (bijv. benodigde toediening van intraveneuze vloeistoffen en/of vasopressoren voor het behandelen van hypotensie) (ook indien deze verdwenen is).

• Toediening mag alleen in de volgende cyclus worden hervat wanneer alle klachten/symptomen van

  CLS zijn verdwenen en de patiënt hemodynamisch stabiel is.

Speciale patiëntengroepen

Nierfunctiestoornis

Voor patiënten met nierfunctiestoornis (zie rubriek 5.2) zijn geen gegevens beschikbaar.

Leverfunctiestoornis

Voor patiënten met leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2) zijn geen gegevens beschikbaar.

Oudere patiënten

Voor patiënten ouder dan 65 jaar oud is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2). De veiligheid bij oudere patiënten (≥ 65 jaar oud) kwam gewoonlijk overeen met de veiligheid bij patiënten jonger dan 65 jaar oud die werden behandeld met ELZONRIS.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van ELZONRIS bij kinderen en adolescenten onder de leeftijd van 18 jaar zijn niet vastgesteld (zie rubriek 5.1).

Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

ELZONRIS is voor intraveneus gebruik.

De bereide dosis verdund ELZONRIS dient gedurende 15 minuten via een spuitpomp voor infusie te worden toegediend. De totale infusietijd dient geregeld te worden met behulp van een spuitpomp voor infusie om de volledige dosis en de 0,9%- (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor injectie binnen 15 minuten af te geven.

ELZONRIS mag niet als een intraveneuze push of bolus worden toegediend. Het dient te worden toegediend via een daarvoor aangewezen intraveneuze lijn en mag niet worden vermengd met andere geneesmiddelen (zie rubriek 6.2).

Veneuze toegang dient voorafgaand aan infusie te worden gemaakt en gehandhaafd met 0,9%- (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor injectie.

Voor instructies over bereiding en toediening van het geneesmiddel, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Capillairleksyndroom

Er is capillairleksyndroom (CLS), inclusief levensbedreigende en fatale gevallen, gerapporteerd waarbij de meeste voorvallen plaatsvonden tijdens de eerste vijf dagen van de eerste behandelingscyclus. De meest frequente klachten en verschijnselen van CLS omvatten gewichtstoename, hypoalbuminemie en hypotensie. De incidenties van gewichtstoename, hypoalbuminemie, hypotensie en verhoogde bloedalkalinefosfatase zijn allemaal hoger bij patiënten die CLS hebben gehad in vergelijking met patiënten die geen CLS hebben ondervonden. Nierfalen en acuut nierletsel zijn gerapporteerd bij twee patiënten met BPDCN en bij één patiënt met acute myeloblastenleukemie (AML) secundair aan CLS (zie rubriek 4.8).

Controleer alvorens te starten met behandeling dat de patiënt adequate hartfunctie en serumalbumine ≥ 3,2 g/dl heeft. Monitor gedurende de behandeling regelmatig de serumalbuminespiegels voorafgaand aan het initiëren van elke dosis of vaker volgens klinische indicatie. Beoordeel bovendien patiënten op andere klachten/symptomen van CLS, inclusief gewichtstoename, eerste optreden of verergering van oedeem, inclusief longoedeem, en hypotensie inclusief hemodynamische instabiliteit (zie tabel 2).

Patiënten moeten CLS-symptomen kunnen identificeren en weten wanneer zij onmiddellijk medische hulp moeten inschakelen. Intraveneuze albumineaanvulling en doseringsonderbrekingen kunnen nodig zijn (zie rubriek 4.2).

Overgevoeligheidsreacties

Er zijn ernstige overgevoeligheidsreacties op ELZONRIS gerapporteerd. Vaak gerapporteerde reacties omvatten huiduitslag (algemeen/maculopapuleus); piepend ademhalen; pruritus; angio-oedeem; gezwollen gezicht; en rood aanlopen (zie rubriek 4.8). Monitor patiënten op overgevoeligheidsreacties tijdens de behandeling. Stop, afhankelijk van de ernst en benodigde interventies, tijdelijk de behandeling en hervat deze nadat de symptomen zijn verdwenen (zie rubriek 4.2).

Hematologische afwijkingen

Trombocytopenie en neutropenie zijn gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met ELZONRIS als monotherapie (zie rubriek 4.8). De meeste voorvallen werden gerapporteerd in cyclus 1 en cyclus 2 van de behandeling, waren niet dosisbeperkend en kwamen niet terug in volgende cycli. Patiënten moeten routinematig gemonitord en behandeld worden volgens klinische indicatie.

Tumorlysissyndroom

ELZONRIS kan tumorlysissyndroom (TLS) veroorzaken, wat door de snelle antitumoractiviteit fataal kan zijn (zie rubriek 4.8).

Identificeer TLS op basis van klinische presentatie en symptomen, inclusief acuut nierfalen, hyperkaliëmie, hypocalciëmie, hyperurikemie of hyperfosfatemie van tumorlysis. Patiënten die worden gezien als patiënten met een hoog risico op TLS als gevolg van een hoge tumorbelasting dienen behandeld te worden volgens klinische indicatie, inclusief correctie van elektrolytafwijkingen, monitoren van nierfunctie en vochtbalans en toediening van ondersteunende zorg.

Hepatotoxiciteit

Behandeling met ELZONRIS is in verband gebracht met verhogingen in leverenzymen (zie rubriek 4.8). Acuut leverfalen en leverencefalopathie is gerapporteerd bij een patiënt die werd behandeld met ELZONRIS in een hogere dosis (16 mcg/kg). Monitor tijdens behandeling regelmatig ALAT- en ASAT-spiegels voorafgaand aan het initiëren van elke dosis. Stop tijdelijk met de behandeling wanneer de transaminasen stijgen tot een grotere hoogte dan 5 keer de bovengrens van de normaalwaarde en vervolg de behandeling wanneer de transaminaseverhogingen ≤ 2,5 keer de bovengrens van de normaalwaarde zijn (zie rubriek 4.2).

Plexus-choroideuslaesies

Choroïde plexitis werd geïdentificeerd tijdens niet-klinische onderzoeken (zie rubriek 5.3). Hoewel choroïde plexitis niet is waargenomen in klinische onderzoeken, wordt een volledig klinisch en neuroimaging-onderzoek, waaronder fundoscopie en een MRI van het brein, aanbevolen indien klinische klachten of verschijnselen wijzen op beschadiging van het centraal zenuwstelsel (CZS).

BPDCN met betrokkenheid van CZS

De passage van tagraxofusp door de bloed-hersenbarrière is niet bekend. Andere behandelingsalternatieven moeten overwogen worden indien ziekte aanwezig is in het CZS.

Vrouwen die kinderen kunnen krijgen/anticonceptie

Bij vrouwen die kinderen kunnen krijgen dient binnen 7 dagen voor aanvang van de behandeling een negatieve zwangerschapstest te worden verkregen. Voordat de eerste dosis wordt toegediend en gedurende ten minste één week na de laatste dosis dient effectieve anticonceptie te worden gebruik.

Erfelijke fructose-intolerantie

Patiënten met een erfelijke fructose-intolerantie (HFI) mogen dit geneesmiddel niet ontvangen, tenzij dit strikt noodzakelijk is.

Er moet van elke patiënt een gedetailleerde voorgeschiedenis met betrekking tot HFI-symptomen worden afgenomen voordat dit geneesmiddel wordt gegeven.

Overgevoeligheid voor natrium

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die kinderen kunnen krijgen/Anticonceptie

Bij vrouwen die kinderen kunnen krijgen dient binnen 7 dagen voor aanvang van de behandeling een negatieve zwangerschapstest te worden verkregen. Voordat de eerste dosis wordt toegediend en gedurende ten minste één week na de laatste dosis dient effectieve anticonceptie te worden gebruikt.

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van ELZONRIS bij zwangere vrouwen. Er zijn geen reproductieonderzoeken bij dieren gedaan met tagraxofusp (zie rubriek 5.3).

ELZONRIS mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met tagraxofusp dit noodzakelijk maakt.

Borstvoeding

Het is niet bekend of tagraxofusp/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.

Tijdens de behandeling met ELZONRIS en gedurende ten minste een week na de laatste dosis dient gestopt te worden met borstvoeding.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen vruchtbaarheidsonderzoeken uitgevoerd met tagraxofusp (zie rubriek 5.3). Er zijn geen gegevens over het effect van tagraxofusp op de vruchtbaarheid bij de mens.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

ELZONRIS heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De ernstigste bijwerking die zich kan voordoen tijdens de behandeling met ELZONRIS is CLS (zie rubriek 4.2 en 4.4) dat werd gerapporteerd bij 18% van de patiënten met een mediane tijd tot begin van CLS van 6 dagen.

Bijwerkingen die zich hebben voorgedaan bij ≥ 20% van de patiënten die werden behandeld met ELZONRIS waren hypoalbuminemie, verhoogde transaminasen, trombocytopenie, misselijkheid, vermoeidheid en pyrexie.

Bijwerkingen van graad 3 en hoger volgens de algemene terminologiecriteria voor bijwerkingen (CTCAE) en die zich bij > 5% van de patiënten voordeden waren verhoogde transaminasen, trombocytopenie en anemie.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De frequentie van bijwerkingen wordt per Systeem/orgaanklasse (SOC) volgens MedDRA op het geprefereerde termniveau vermeld. Frequenties van optreden van bijwerkingen worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10) en soms (≥ 1/1000, < 1/100).

De in deze rubriek beschreven nadelige reacties werden geïdentificeerd in klinische onderzoeken van patiënten met hematologische maligne tumoren (N=176), inclusief 89 patiënten met BPDCN. In deze onderzoeken werd ELZONRIS toegediend als monotherapie in doses van 7 mcg/kg (12/176, 7%), 9 mcg/kg (9/176, 5%) en 12 mcg/kg (155/176, 88%). Incidentie en ernst van bijwerkingen bij patiënten met BPDCN kwamen overeen met die van de volledige bestudeerde populatie.

Tabel 3: Lijst van bijwerkingen in tabelvorm per MedDRA Systeem/orgaanklasse

^a Omvat procedurele hypotensie, orthostatische hypotensie

^b Omvat pustuleuze huiduitslag, maculopapuleuze huiduitslag, erythemateuze huiduitslag, gegeneraliseerde huiduitslag, maculaire huiduitslag

^c Omvat asthenie, lethargie

^d Omvat gegeneraliseerd oedeem, oedeem, perifere zwelling, vochtretentie, vloeistofoverbelasting, periorbitaal oedeem, hypervolemie

^e Omvat ALAT/ASAT verhoogd, leverfunctietest verhoogd, leverenzym verhoogd

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Capillairleksyndroom

Capillair leksyndroom werd gerapporteerd bij 18% (32/176), waarvan 12% (21/176) van graad 2, 3% (6/176) van graad 3, 1% (2/176) van graad 4 en fataal in 1,7% (3/176). Van de 25 patiënten die de behandeling hervatten nadat zij een voorval van CLS ondervonden, ondervond slechts 1 patiënt een recidive van CLS. De mediane tijd tot begin van CLS was kort (6 dagen), waarbij op 2 na alle patiënten het eerste begin van CLS in cyclus 1 ondervonden. Geen enkele patiënt ondervond het eerste begin van CLS na cyclus 2. De totale incidentie van CLS kwam overeen bij patiënten met BPDCN (20%, 18/89), inclusief 12% (11/89) van graad 2, 2% van graad 3 (2/89), 2% van graad 4 (2/89) en 3 fatale gevallen (3%). Patiënten moeten vóór toediening van ELZONRIS een adequate hartfunctie hebben (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Hepatotoxiciteit

Verhogingen van ALAT en ASAT werden gerapporteerd als bijwerkingen bij respectievelijk 47% (83/176) en 46% (82/176) van patiënten die werden behandeld met ELZONRIS als monotherapie. Verhogingen van ALAT en ASAT van ≥ graad 3 werden gerapporteerd bij respectievelijk 23% (40/176) en 23% (40/176). Verhoogde leverenzymen deden zich voor bij de meeste patiënten in cyclus 1 en waren omkeerbaar na dosisonderbrekingen (zie rubriek 4.4). Soortgelijke begintijd en incidentie werden waargenomen bij patiënten met BPDCN, waarbij 51% (45/89) van de patiënten bijwerkingen van verhogingen van ALAT en ASAT ondervond, met verhogingen van ALAT en ASAT ≥ graad 3 gemeld bij 28% (25/89) en 29% (26/89) respectievelijk. Twee patiënten met BPDCN voldeden aan de laboratoriumcriteria voor Hy’s Law; in beide gevallen werden de laboratoriumafwijkingen waargenomen tijdens cyclus 1.

Hematologische afwijkingen

Trombocytopenie werd gerapporteerd bij 30% (53/176) van patiënten die werden behandeld met ELZONRIS als monotherapie en bij 35% (31/89) van patiënten met BPDCN. Trombocytopenie van graad ≥ 3 werd gerapporteerd bij 23% (40/176) van de patiënten die werden behandeld met ELZONRIS als monotherapie en bij 26% (23/89) van de patiënten met BPDCN. De meerderheid van voorvallen van trombocytopenie werd gerapporteerd in cyclus 1 en cyclus 2 van de behandeling. Neutropenie werd gerapporteerd bij 9% (15/176) van de patiënten die werden behandeld met ELZONRIS als monotherapie en bij 11% (10/89) van de patiënten met BPDCN, met voorvallen van ≥ graad 3, gerapporteerd bij respectievelijk 6% (11/176) en 8% (7/89).

Overgevoeligheid

Reacties die representatief waren voor overgevoeligheid bij 19% (33/176) van de patiënten die werden behandeld met ELZONRIS als monotherapie en bij 17% (15/89) van de patiënten met BPDCN, met voorvallen van ≥ graad 3 gerapporteerd bij respectievelijk 3% (6/176) en 4% (4/89) (zie rubriek 4.4).

Immunogeniciteit

Immuunrespons werd geëvalueerd door het beoordelen van serumbindingsreactiviteit tegen tagraxofusp (antilichamen tegen geneesmiddel - ADA) en neutraliserende antilichamen door het remmen van functionele activiteit. Immuunrespons werd beoordeeld met behulp van twee immunoassays. In de eerste assay werd reactiviteit waargenomen die was gericht tegen tagraxofusp (ADA) en in de tweede assay werd reactiviteit waargenomen tegen het interleukine-3 (IL-3)-deel van tagraxofusp. Twee assays op celbasis werden gebruikt voor het onderzoeken van de aanwezigheid van neutraliserende antilichamen door het remmen van een functionele activiteit op celbasis.

Bij 190 patiënten die in vier klinische onderzoeken werden behandeld met ELZONRIS:

• werd 94% (176/187) van de patiënten die evalueerbaar waren voor de aanwezigheid van reeds bestaande ADA in de uitgangsituatie vóór behandeling positief bevestigd, waarbij 27% positief was voor de aanwezigheid van neutraliserende antilichamen. De hoge prevalentie van ADA in de uitgangsituatie werd verwacht als gevolg van difterie-immunisatie.

• testte 100% (N=170) van patiënten die evalueerbaar waren voor uit behandeling voortkomend

  ADA-positief, waarbij de meeste patiënten tegen het einde van cyclus 2 van ELZONRIS een verhoging van ADA-titer vertoonden.

• was 92% (155/169) van ADA-positieve patiënten die evalueerbaar waren voor de aanwezigheid van neutraliserende antilichamen na behandeling neutraliseerbaar antilichaampositief.
• testte 75% (129/171) van patiënten die evalueerbaar waren voor uit behandeling voortkomende anti-IL-3-antilichamen positief, waarbij de meeste patiënten positief testten door cyclus 3 van ELZONRIS.
• was 74% (93/126) van patiënten die positief testten voor anti-IL-3-antilichamen en evalueerbaar waren voor de aanwezigheid van neutraliserende antilichamen positief voor neutraliserende antilichamen

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd met ELZONRIS. Bij een overdosering dienen patiënten nauwlettend te worden gemonitord op klachten en verschijnselen van bijwerkingen en dient geschikte symptomatische behandeling te worden gegeven.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen; andere antineoplastische middelen, ATC-code: L01XX67

Werkingsmechanisme

Tagraxofusp is een op CD123 gericht cytotoxine, een uit recombinante humane interleukine-3 (IL-3) en verkort difterietoxine (DT) samengesteld fusie-eiwit, dat zich richt op CD123-expressiecellen. Tagraxofusp remt onomkeerbaar eiwitsynthese van targetcellen door de inactiverende verlengingsfactor 2 (EF2), resulterend in apoptose (celdood).

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Onderzoek STML-401-0114 was een meerfasig (fase 1 dosisescalatie, fase 2 expansie, fase 3 bevestigend, fase 4 continue toegang), niet-gerandomiseerd, open-label, multicentrisch onderzoek van ELZONRIS. ELZONRIS werd toegediend aan 65 voorheen onbehandelde en 19 eerder behandelde volwassen patiënten met BPDCN volgens de WHO-classificatie die een dosis van 12 mcg/kg dosis hebben ontvangen op dag 1-5 van meerdere cycli van 21 dagen (tabel 4). Patiënten met bekende actieve of vermoede leukemie gelokaliseerd in het CZS werden niet opgenomen in het onderzoek. Het primaire eindpunt was het percentage van volledige respons (CR; volledige verdwijning van de ziekte)/klinisch volledige respons (CRc; CR met resterende huidafwijkingen die niet indicatief zijn voor actieve ziekte). Bij alle 65 eerder onbehandelde patiënten resulteerde ELZONRIS in een CR/CRc-percentage van 56,9% (95%-BI: 44,0, 69,2), dit omvatte 13 patiënten in de bevestigende werkzaamheidscohort waarbij het CR/CRc-percentage 53,8% (95%-BI: 25,1, 80,8) was (tabel 5).

Baselinekenmerken van patiënten worden weergegeven in tabel 4 en belangrijke werkzaamheidsmetingen in tabel 5.

Tabel 4: Baselinedemografica van patiënten met niet eerder behandelde BPDCN die werden behandeld met 12 mcg/kg ELZONRIS

Parameter

Niet eerder behandeld

BPDCN

N=65

Geslacht, N (%)

Man

Vrouw

52 (80)

13 (20)

Ras, N (%) Wit

Ander

57 (88)

8 (12)

Leeftijd (jaren)

Mediaan

Minimum, Maximum

68

22, 84

ECOG, N (%)

0

1

2

31 (48)

31 (48)

2 (3)

BPDCN in de uitgangssituatie, N (%)

Huid

Beenmerg

Perifeer bloed

Lymfeklieren

Visceraal

60 (92)

32 (49)

17 (26)

33 (51)

10 (15)

Tabel 5: Werkzaamheidsmetingen van patiënten met niet eerder behandelde BPDCN die werden behandeld met 12 mcg/kg ELZONRIS

Parameter

Bevestigende cohort

N=13

Niet eerder behandeld

BPDCN N=65

Responspercentage

CR/CRc*-percentage, N (%)

(95%-BI)

Duur van CR/CRc (maanden)**

Mediaan

Minimum, Maximum

7 (54)

(25,1, 80,8)

NE

4,7, 28,5

37 (57) (44,0, 62,9)

7,3 0,7, 49,1

Totaal responspercentage, N (%)

(95%-BI)

10 (77)

(46,2, 95,0)

49 (75) (63,1, 85,2)

Brug naar stamceltransplantaat

Percentage, N (%)

(95%-BI)

6 (46)

(19,2, 74,9)

21 (32) (21,2, 45,1)

Totale overleving

Mediaan

Minimum, Maximum

12 maanden overleving, % (95%-BI)

18 maanden overleving, % (95%-BI)

24 maanden overleving, % (95%-BI)

18,9 (5,2, NE)

0,2, 28,9

53,8 (24,8, 76,0)

53,8 (24,8, 76,0)

46,2 (19,2, 69,6)

12,3 (9,3, 35,9)

0,2, 49,7 52,2 (38,5, 64,2) 48,2 (34,6, 60,5) 40,9 (27,5, 53,9)

* CRc wordt gedefinieerd als complete respons met resterende huidafwijking die niet indicatief is voor actieve ziekte.

** Duur van CR/CRc omvat patiënten die zijn overgeschakeld op stamceltransplantatie.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met ELZONRIS in alle subgroepen van pediatrische patiënten met BPDCN (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Dit geneesmiddel is geregistreerd onder 'uitzonderlijke voorwaarden'. Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen. Het Europees Geneesmiddelenbureau zal alle nieuwe informatie die beschikbaar kan komen, ieder jaar beoordelen en deze SmPC zal zo nodig aangepast worden met de beschikbare informatie van het referentiegeneesmiddel.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van tagraxofusp is geëvalueerd bij 43 patiënten met BPDCN. De meeste patiënten (n=38) hadden reeds bestaande ADA tegen de difterietoxine (DT)-component, als gevolg van eerdere vaccinatie. Reeds bestaande ADA resulteerde in hogere klaring en lagere tagraxofusp-concentraties. Tijdens behandeling ontwikkelden alle patiënten hoge ADA-titers en substantieel afgenomen concentraties vrij tagraxofusp (zie hieronder). Alle gegevens waarnaar hieronder wordt verwezen zijn gebaseerd op concentraties vrij tagraxofusp bij patiënten met BPDCN zonder reeds bestaande antilichamen tegen geneesmiddel (ADA, n=5) in de eerste behandelingscyclus. Beschrijvende informatie is opgenomen voor BPDCN-patiënten met reeds bestaande ADA's (n=38).

Distributie

Na toediening van ELZONRIS 12 mcg/kg via een 15 minuten durende infusie bij patiënten met BPDCN zonder reeds bestaande antilichamen tegen geneesmiddel (ADA, N=5), was het gemiddelde (standaard afwijking, SD) ongebonden gebied onder de plasmageneesmiddelconcentratie-tijd-curve (AUC_unbound) van vrij tagraxofusp op dag 1 van de eerste behandelingscyclus (C1D1) 230 (123) uur*mcg/l en maximale ongebonden plasmaconcentratie (C_max) 162 (58,1) mcg/l.

Het gemiddelde (SD) distributievolume van vrij tagraxofusp op C1D1 was 5,1 (1,9) l bij 4 patiënten met BPDCN zonder reeds bestaande ADA.

Eliminatie

Tagraxofusp zal naar verwachting worden afgebroken in peptiden en de aminozuren daarvan door proteolyse, zonder betrokkenheid van CYP of transporteiwitten.

De gemiddelde (SD) klaring van vrij tagraxofusp op C1D1 was 7,1 (7,2) l/uur bij 4 patiënten met BPDCN zonder reeds bestaande ADA en de gemiddelde (SD) terminale halfwaardetijd van tagraxofusp was 0,7 (0,3) uur.

Vorming van antilichamen tegen geneesmiddel (ADA) die van invloed is op farmacokinetiek Patiënten met reeds bestaande ADA hadden lagere ongebonden tagraxofuspplasmaconcentraties (AUC en C_max) op C1D1 dan patiënten zonder reeds bestaande ADA. Als gevolg van de beperking van de bioanalytische methode in aanwezigheid van ADA, kunnen geen kwantitatieve farmacokinetische parameters bij deze patiënten worden gegeven.

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie

Gegevens verzameld in cyclus 3 lieten verhoogde ADA-titers en substantieel afgenomen concentraties vrije tagraxofusp zien. De klinische werkzaamheid is echter, ondanks de verminderde blootstelling, voorbij cyclus 1 aangetoond. Omdat de bioanalytische methode beperkingen heeft, is de bruikbaarheid van concentraties vrije tagraxofusp als responspredictor beperkt.

Farmacokinetiek bij speciale populaties

Als gevolg van de beperking van de bioanalytische methode worden de farmacokinetiek van tagraxofusp bij patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis en het effect van lichaamsgewicht, leeftijd en geslacht als onbekend beschouwd.

Pediatrische patiënten

De farmacokinetiek van tagraxofusp is niet onderzocht bij de pediatrische patiënten.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Er zijn geen onderzoeken naar carcinogeniteit of genotoxiciteit uitgevoerd met tagraxofusp. Tagraxofusp is een recombinant eiwit en zal daarom naar verwachting geen directe interactie geven met DNA.

Bij humane equivalente doses van meer dan of gelijk aan 1,6 keer de aanbevolen dosis op basis van lichaamsoppervlaktegebied, werd ernstige tubulaire nierdegeneratie/necrose waargenomen bij cynomolgus-apen. Bij humane equivalente doses die gelijk zijn aan de aanbevolen dosis, werd degeneratie/necrose van de plexus choroideus in de hersenen waargenomen bij cynomolgus-apen. Deze bevindingen werden gewoonlijk na 5 dagen dagelijks doseren opgemerkt. De omkeerbaarheid van deze bevinding werd bij lagere doses niet beoordeeld, maar de bevinding was onomkeerbaar en werd geleidelijk ernstiger op een humaan equivalente dosis van 1,6 keer de aanbevolen dosis, 3 weken nadat de dosering stopte. Deze bevindingen bij nier en plexus choroideus worden gezien als waarschijnlijk relevant voor de klinische situatie.

Er zijn geen vruchtbaarheidsonderzoeken uitgevoerd met tagraxofusp. Een op literatuur gebaseerde risicobeoordeling geeft aan dat blootstelling aan exogeneus IL-3 of blokkade van IL-3 signalering embryotoxische effecten kan hebben op foetale hematopoëse en embryofoetale ontwikkeling. De effecten van blootstelling aan difterietoxine op placentaire en embryo-foetale ontwikkeling zijn niet bekend.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Trometamol

Natriumchloride

Sorbitol (E420)

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3 Houdbaarheid

Ongeopende injectieflacon

3 jaar.

Na opening

Vanuit microbiologisch oogpunt dient het geneesmiddel onmiddellijk na opening te worden gebruikt.

Na bereiding van de oplossing voor infusie

Chemische en fysische stabiliteit bij gebruik gedurende 4 uur bij 25°C is aangetoond.

Vanuit een microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt. Wanneer het niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen bewaartijden bij gebruik en condities voorafgaand aan gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Gekoeld bewaren en transporteren (2°C ± 5°C).

Na ontdooiing niet opnieuw invriezen.

De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Type I-plus-glazen injectieflacon met een butylrubberen stop en een aluminium/kunststof flip-off -afdichting met een inhoud van 1 ml concentraat.

Verpakkingsgrootte van 1 injectieflacon

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Algemene voorzorgsmaatregelen

Men dient zich te houden aan procedures voor de juiste hantering, inclusief persoonlijke beschermende uitrusting (bijv. handschoenen), en verwijdering van geneesmiddelen tegen kanker. De oplossing voor infusie dient bereid te worden door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met behulp van de juiste aseptische techniek tijdens het hanteren van dit geneesmiddel.

Bereiding en toediening

Bereiding van het infuus

Zorg ervoor dat de volgende componenten die nodig zijn voor het bereiden en toedienen van de dosis vóór het ontdooien van ELZONRIS beschikbaar zijn:

• Een spuitpomp voor infusie
• Een lege steriele flacon van 10 ml
• 0,9%- (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor injectie
• Drie steriele injectiespuiten van 10 ml
• Een steriele injectiespuit van 1 ml
• Een mini-bifuse Y-naaldconnector
• Microbore-lijn
• Een 0,2 µm-inlinefilter met polyethersulfonmembraan met lage eiwitbinding

Alleen gebruiken wanneer de oplossing helder en kleurloos is of een paar witte tot doorschijnende deeltjes bevat.

Laat flacons gedurende maximaal 1 uur in de buitenverpakking op 25°C of lager ontdooien. Een flacon na ontdooiing niet opnieuw invriezen.

Bepaling van doseringshoeveelheid

Berekening voor het bepalen van de totale toe te dienen dosis ELZONRIS (ml) (zie rubriek 4.2):

Dosis ELZONRIS (mcg/kg) x lichaamsgewicht van de patiënt (kg)

______________________________________________________ = Totale toe te dienen dosis (ml) Verdunde flaconconcentratie (100 mcg/ml)

Er is een 2-stappenproces nodig voor het bereiden van de definitieve dosis ELZONRIS:

Stap 1 – Bereid 10 ml van 100 mcg/ml ELZONRIS

• Gebruik een steriele injectiespuit van 10 ml, breng 9 ml 0,9%- (9 mg/ml )

  natriumchlorideoplossing voor injectie over naar een lege steriele flacon van 10 ml.

• Draai de flacon met ELZONRIS voorzichtig rond om de inhoud te mengen, verwijder de dop en gebruik een steriele injectiespuit van 1 ml, zuig 1 ml ontdooide ELZONRIS op uit de productflacon.

• Breng de 1 ml ELZONRIS over in de flacon van 10 ml waarin de 9 ml 0,9%- (9 mg/ml)

  natriumchloride oplossing voor injectie zit. Keer, om de inhoud te mengen, de flacon ten minste 3 keer voorzichtig om. Niet hard schudden.

• Na verdunning is de definitieve concentratie van ELZONRIS 100 mcg/ml.

Stap 2 – Maak de ELZONRIS infusieset klaar.

• Bereken de benodigde hoeveelheid verdunde ELZONRIS (100 mcg/ml) volgens het gewicht van de patiënt.

• Zuig de benodigde hoeveelheid in een nieuwe injectiespuit. Als er meer dan 10 ml verdunde

  ELZONRIS (100 mcg/ml) nodig is voor de berekende dosis voor de patiënt, herhaal dan stap 1 met een tweede flacon ELZONRIS. Plak een etiket op de injectiespuit met ELZONRIS.

• Maak een afzonderlijke injectiespuit klaar voor gebruik met ten minste 3 ml 0,9%- (9 mg/ml)

  natriumchlorideoplossing voor injectie om de toedieningsset door te spoelen nadat de dosis ELZONRIS is afgegeven.

• Plak een etiket voor de 0,9%- (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor injectie op de injectiespuit voor doorspoelen.
• Sluit de injectiespuit voor doorspoelen met 0,9%- (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor injectie aan op een arm van de Y-naaldconnector en controleer of de klem gesloten is.
• Sluit de productspuit aan op de andere arm van de Y-naaldconnector en controleer of de klem gesloten is.
• Sluit het uiteinde van de Y-naaldconnector aan op de microbore-lijn.
• Verwijder de dop van de toevoerzijde van de 0,2 µm-inlinefilter en bevestig hem op het uiteinde van de microbore-lijn.

• Maak de klem van de Y-connector los die is aangesloten op de injectiespuit met 0,9%-

  (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor doorspoelen. Vul de Y-naaldconnector tot aan de intersectie (niet de volledige infusieset vullen met 0,9%- (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor injectie). Maak de klem van de Y-naaldconnector opnieuw vast op de arm voor de 0,9%- (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor doorspoelen.

• Verwijder de dop op het uiteinde van de 0,2 µm-inlinefilter en zet hem opzij. Maak de klem van de arm van de Y-naaldconnector die is aangesloten op de productinjectiespuit los en vul de volledige infusieset, inclusief de filter. Zet de dop van de filter terug en zet de klem van de Y-naaldconnectorlijn weer vast op de productzijde. De infusieset is nu klaar voor afgifte voor dosistoediening.

De verdunde oplossing dient na bereiding onmiddellijk te worden gebruikt.

Toediening

1. 1.

   Maak een veneuze toegang en handhaaf met een steriele 0,9%- (9 mg/ml)

   natriumchlorideoplossing voor injectie.

2. 2.

   Dien de bereide ELZONRIS-dosis via infusie gedurende 15 minuten toe met een spuitpomp.

   De totale infusietijd zal geregeld worden met behulp van een spuitpomp om de volledige dosis en de 0,9%- (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor spoeling binnen 15 minuten af te geven.

3. 3. Steek de injectiespuit met ELZONRIS in de spuitpomp, open de klem aan de ELZONRIS- zijde van de Y-naaldconnector en laat de bereide dosis ELZONRIS dosis inlopen.
4. 4. Verwijder de injectiespuit met ELZONRIS zodra deze is geledigd, verwijder hem van de spuitpomp en plaats de injectiespuit met 0,9%- (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor spoelen in de spuitpomp.
5. 5.

   Open de klem op de zijde van de Y-naaldconnector met de injectiespuit met de 0,9%-

   (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor spoelen en hervat infusie via de spuitpomp op de vooraf gespecificeerde stroomsnelheid om de resterende dosis ELZONRIS uit de infuuslijn te spoelen om de afgifte te voltooien.

Afvoeren

ELZONRIS is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Stemline Therapeutics B.V.

Basisweg 10,

1043 AP Amsterdam

Nederland

8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/20/1504/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 07 januari 2021

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.