Krazati – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

KRAZATI 200 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg adagrasib.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.

Witte tot gebroken witte, ovale, filmomhulde tablet, ongeveer 8 x 16 mm, gemarkeerd met een gestileerde ‘M’ aan één kant en ‘200’ aan de andere kant.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

KRAZATI als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) met KRAS G12C-mutatie en een progressie van de ziekte na ten minste één eerdere systemische therapie.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Een behandeling met KRAZATI dient te worden gestart door een arts die ervaring heeft in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker.

De aanwezigheid van een KRAS G12C-mutatie moet voorafgaande aan de start van de behandeling met KRAZATI worden bevestigd met behulp van een gevalideerde test.

Wijze van toediening

De aanbevolen dosis KRAZATI is 600 mg (drie tabletten van 200 mg) tweemaal daags.

Duur van de behandeling

Een behandeling met KRAZATI wordt aanbevolen tot progressie van de ziekte of onacceptabele toxiciteit.

Uitgestelde of vergeten doses

Indien minder dan 4 uur zijn verstreken sinds de geplande tijd voor de dosis, moet patiënten worden geadviseerd de dosis zoals gewoonlijk in te nemen. Indien een dosis langer dan 4 uur wordt vergeten, moet de dosis worden overgeslagen en moet de dosering bij de volgende geplande dosis worden hervat. Indien na het innemen van een dosis braken optreedt, moet patiënten worden geadviseerd geen extra dosis in te nemen. De volgende dosis moet zoals voorgeschreven worden ingenomen.

Dosisaanpassingen tijdens de behandeling

De aanbevolen dosisverlagingsniveaus voor de behandeling van bijwerkingen staan in tabel 1 beschreven.

Tabel 1: Aanbevolen dosisverlagingsniveaus in het geval van bijwerkingen

De aanbevolen dosisaanpassingen in het geval van bijwerkingen staan in tabel 2 vermeld. Bij ernstige (bijv. graad 3) of onverdraaglijke bijwerkingen moet het innemen van KRAZATI worden onderbroken tot er voldoende verbetering wordt waargenomen. Daarna kan de dosering worden hervat.

Tabel 2: Aanbevolen dosisaanpassingen in het geval van bijwerkingen

ALAT = alanineaminotransferase; ASAT = aspartaataminotransferase; ULN = bovengrens van normaal ^a Classificatie vastgelegd door National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versie 5.0

Speciale populaties

Oudere populatie

Er werd geen klinisch relevant verschil waargenomen tussen patiënten die ouder zijn of jonger zijn dan 65 jaar. Er zijn beperkte gegevens over de veiligheid en werkzaamheid bij patiënten van 75 jaar of ouder. Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen (zie Speciale populaties in rubriek 4.8).

Leverfunctiestoornis

Er worden geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van adagrasib verwacht bij patiënten met een lichte tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klassen A tot C). Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met een lichte, matige of ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van adagrasib bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar (zie rubriek 5.1).

Wijze van toediening

KRAZATI is voor oraal gebruik. De tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen en moeten in hun geheel met water worden doorgeslikt. Toediening met voedsel kan de verdraagbaarheid verbeteren.

Toediening aan patiënten die moeite hebben met het slikken van vaste stoffen Patiënten kunnen tabletten dispergeren in 120 ml niet-koolzuurhoudend water op kamertemperatuur zonder ze te verpulverd. Er mogen geen andere vloeistoffen worden gebruikt. Patiënten moeten roeren tot de tabletten zijn gedispergeerd en het mengsel onmiddellijk opdrinken. Het mengsel kan er wit uitzien, met kleine stukjes van de tabletten waar niet op mag worden gekauwd. Patiënten moeten vervolgens het glas naspoelen met nog eens 120 ml water en dat mengsel ook onmiddellijk opdrinken.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Gelijktijdig gebruik van CYP3A-substraten met een smalle therapeutische index (zie rubriek 4.4 en 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Bijwerkingen van het maagdarmstelsel

Bij het gebruik van adagrasib kunnen zich bijwerkingen van het maagdarmstelsel, waaronder diarree, misselijkheid en braken, voordoen (zie rubriek 4.8).

Patiënten moeten, zoals aangegeven, worden gemonitord en behandeld met behulp van ondersteunende zorg, waaronder diarreeremmers, anti-emetica of vochttoediening. Op basis van de ernst van de bijwerking moet de dosis KRAZATI worden verlaagd, tijdelijk worden gestaakt tot terugkeer naar ≤ graad 1 of terugkeer naar de beginsituatie en vervolgens met een verlaagde dosis worden hervat (zie rubriek 4.2).

Hepatotoxiciteit

Verhoogde transaminasen hebben zich voorgedaan bij patiënten die met adagrasib werden behandeld (zie rubriek 4.8).

Er moeten laboratoriumtesten van de lever, waaronder ASAT, ALAT, alkalische fosfatase en bilirubine in het bloed worden gemonitord voorafgaand aan de start van de behandeling en maandelijks gedurende 3 maanden na het starten van de behandeling met KRAZATI en zoals klinisch geïndiceerd, waarbij patiënten die verhogingen in transaminase en/of alkalische fosfatase ontwikkelen vaker moeten worden getest. Op basis van de ernst van de bijwerking moet de dosis adagrasib worden verlaagd, tijdelijk worden gestaakt tot terugkeer naar ≤ graad 1 of terugkeer naar de beginsituatie en vervolgens met een verlaagde dosis worden hervat of permanent stopgezet. Specifiek advies met betrekking tot het dosisbeheer van KRAZATI bij patiënten met verhoogde transaminasen wordt gegeven in rubriek 4.2.

QT-verlenging

Een verlenging van het QTc-interval kan zich voordoen bij patiënten die met adagrasib worden behandeld (zie rubriek 4.8). Aangeraden wordt om voorafgaande aan de start van de behandeling een elektrocardiogram (ECG) van de beginsituatie te maken bij alle patiënten en dit tijdens de behandeling te herhalen.

Indien mogelijk moet het gebruik van KRAZATI worden vermeden bij patiënten met het congenitale lange QT-syndroom, bij patiënten met gelijktijdige QTc-verlenging en bij patiënten die in het verleden de hartritmestoornis torsade de pointes hebben doorgemaakt. Periodieke monitoring middels elektrocardiogrammen en elektrolyten moet worden overwogen bij patiënten met congestief hartfalen, afwijkingen in de elektrolytenbalans of zij die geneesmiddelen nemen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen. Op basis van de ernst van de bijwerking en na correctie van mogelijke verstoringen in de elektrolytenbalans kan de behandeling met KRAZATI worden voortgezet met een lagere dosis of tijdelijk worden gestaakt, gevolgd door hervatting met een verlaagde dosis na een terugkeer naar ≤ graad 1 of terugkeer naar de beginsituatie. Bij patiënten die verlenging van het QTc-interval met tekenen of symptomen van levensbedreigende aritmie ontwikkelen, moet KRAZATI permanent worden gestaakt (zie rubriek 4.2, 4.5 en 4.8). Het gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen, moet worden vermeden (zie rubriek 4.5).

CYP3A-substraten

Adagrasib is een sterke CYP3A4-remmer. Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die voor klaring erg afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties met ernstige en/of levensbedreigende voorvallen in verband worden gebracht, is gecontra-indiceerd (bijv. alfuzosine, amiodaron, cisapride, pimozide, kinidine, ergotamine, dihydro-ergotamine, quetiapine, lovastatine, simvastatine, sildenafil, sirolimus, midazolam, triazolam, ticagrelor en tacrolimus).

Ernstige cutane bijwerkingen (SCAR’s)

Ernstige cutane bijwerkingen (SCAR’s), zoals het syndroom van Stevens-Johnson (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) en geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) zijn gemeld in verband met behandeling met KRAZATI en kunnen levensbedreigend of dodelijk zijn.

Patiënten dienen te worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen en dienen nauwlettend gecontroleerd te worden op huidreacties. Indien een SCAR wordt vermoed, dient behandeling met KRAZATI te worden gestaakt en dient de patiënt te worden doorverwezen naar een gespecialiseerde afdeling voor beoordeling en behandeling. Als SJS, TEN of DRESS gerelateerd aan adagrasib-gebruik wordt bevestigd, moet de behandeling met KRAZATI permanent worden stopgezet.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

In-vitro-onderzoeken lieten zien dat adagrasib voornamelijk door CYP3A4 wordt gemetaboliseerd en een reversibele remmer van CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6 en CYP3A4 is, evenals een tijdsafhankelijke remmer van CYP3A4. In vitro is adagrasib een substraat van BCRP en remt P-gp, BCRP, MATE-1/MATE-2K, OATP1B1 en OCT1.

Effecten van andere geneesmiddelen op adagrasib

Sterke CYP3A-inductoren

Gelijktijdige toediening van meerdere doses rifampicine 600 mg eenmaal daags (sterke CYP3A4-inductor) met één enkele dosis van 600 mg adagrasib verlaagde bij gezonde proefpersonen de C_max van adagrasib met 88% en de AUC met 95%. Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A-inductoren moet worden vermeden.

Sterke CYP3A-remmers

Na gelijktijdig gebruik van één enkele dosis van 200 mg (0,33 keer de goedgekeurde aanbevolen dosis) met itraconazol (een sterke CYP3A-remmer) nam de C_max van adagrasib met het 2,4-voudige en de AUC met het 4-voudige toe. Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A-remmers moet worden vermeden.

Effecten van adagrasib op andere geneesmiddelen

Substraten van cytochroom P450 (CYP-enzymen

CYP3A4-substraten: Gelijktijdige toediening van oraal midazolam (een gevoelig CYP3A4-substraat) met meerdere doses adagrasib (400 mg tweemaal daags) verhoogde bij gezonde proefpersonen de AUC van midazolam met ongeveer het 21-voudige. Toediening van meerdere doses adagrasib van 600 mg tweemaal daags aan patiënten zal naar verwachting de AUC van oraal midazolam met het 31-voudige verhogen. Vermijd gelijktijdig gebruik van adagrasib met gevoelige CYP3A-substraten, tenzij anders aanbevolen in de SPC voor deze substraten.

CYP2C9-substraten: In vitro remt adagrasib CYP2C9. Vermijd gelijktijdig gebruik van adagrasib met gevoelige CYP2C9-substraten, waar minimale wijzigingen in de concentratie kunnen resulteren in ernstige bijwerkingen, tenzij anders aanbevolen in de SPC voor deze substraten.

CYP2D6-substraten: Gelijktijdige toediening van dextromethorfan (een gevoelig CYP2D6-substraat) met meerdere doses adagrasib (400 mg tweemaal daags) verhoogde bij gezonde proefpersonen de AUC van dextromethorfan met ongeveer het 1,8-voudige. Toediening van 600 mg adagrasib tweemaal daags aan patiënten zal naar verwachting de AUC van dextromethorfan met het 2,4-voudige verhogen. Vermijd gelijktijdig gebruik van adagrasib met gevoelige CYP2D6-substraten, waar minimale wijzigingen in de concentratie kunnen resulteren in ernstige bijwerkingen, tenzij anders aanbevolen in de SPC voor deze substraten.

Transportsystemen

P-glycoproteïne (P-gp-substraten

Toediening van één enkele dosis adagrasib van 600 mg verhoogde bij gezonde proefpersonen de C_max en AUC van digoxine (een P-gp-substraat) met respectievelijk het 1,1-voudige en het 1,4-voudige. Vermijd gelijktijdig gebruik van adagrasib met P-gp-substraten waar minimale wijzigingen in de concentratie kunnen resulteren in ernstige bijwerkingen, tenzij anders aanbevolen in de SPC voor deze substraten.

Er werden geen klinisch significante verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van rosuvastatine (een BCRP-/OATP1B1-substraat) bij gelijktijdige toediening met adagrasib.

Geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen

Het effect van gelijktijdige toediening van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen met adagrasib is onbekend. Het gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen, moet worden vermeden. Als gelijktijdige toediening van dergelijke geneesmiddelen niet kan worden vermeden, moet dit middels periodieke ECG's worden gemonitord (zie rubriek 4.4).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie

Het gebruik van adagrasib wordt niet aanbevolen voor gebruik bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 5 dagen na de laatste dosis adagrasib.

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van adagrasib bij zwangere vrouwen. Dieronderzoek heeft onvoldoende gegevens opgeleverd wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Adagrasib wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Er zijn geen gegevens over de aanwezigheid van adagrasib of de metabolieten ervan in de moedermelk, over de effecten van adagrasib op met moedermelk gevoede kinderen of op de melkproductie. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Adagrasib mag niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de mogelijke effecten van adagrasib op de vruchtbaarheid.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Adagrasib heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Duizeligheid (waaronder vertigo en vermoeidheid) kan zich voordoen na de toediening van adagrasib (zie rubriek 4.8).

Patiënten moeten worden geïnformeerd dat zich duizeligheid kan voordoen en dat zij, indien ze hierdoor worden getroffen, niet mogen autorijden, geen machines mogen bedienen en niet mogen deelnemen aan andere activiteiten waarbij ze zichzelf of anderen in gevaar kunnen brengen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst voorkomende bijwerkingen zijn diarree (65,2%), misselijkheid (59,9%), vermoeidheid (54,3%), braken (50,3%), verminderde eetlust (32,9%), anemie (32,4%), verhoogde creatinine in het bloed (31,7%), ASAT verhoogd (29,0%), ALAT verhoogd (28,3%), perifeer oedeem (23,0%), verhoogde alkalische fosfatase in het bloed (18,1%), duizeligheid (17,1%) en hyponatriëmie (17,1%).

De vaakst voorkomende ernstige bijwerkingen (NCI CTCAE graad ≥ 3) zijn vermoeidheid (9,0%), anemie (7,2%), ALAT verhoogd (6,6)%, verhoogde lipase (4,8%), ASAT verhoogd (4,6%), hyponatriëmie (4,0%), verlaagde lymfocytenwaarde (3,7%) en QT-verlenging op elektrocardiogram (3,4%).

De vaakst voorkomende ernstige bijwerkingen zijn braken (2,8%), misselijkheid (2,1%), acuut nierletsel (2,2%), diarree (1,3%) en ALAT verhoogd (1,0%).

Bijwerkingen die resulteren in het staken van de behandeling zijn pneumonitis (< 1%), misselijkheid (< 1%), vermoeidheid (< 1%), ALAT verhoogd (< 1%) en ASAT verhoogd (< 1%).

De vaakst voorkomende bijwerkingen die resulteren in een dosisverlaging of onderbreking zijn misselijkheid (14,7%), diarree (13,3%), braken (13,4%), vermoeidheid (10,2%), ALAT verhoogd (10,2%), ASAT verhoogd (7,3%), verhoogde creatinine in het bloed (6,9%), anemie (3,5%) en QT-verlenging op elektrocardiogram (3,4%).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Bijwerkingen die in klinische studies zijn gemeld, worden gerangschikt op systeem/orgaanklasse, voorkeurstermen en frequentie.

De geschatte frequentie van de bijwerkingen is afgeleid van 821 patiënten die tweemaal daags werden blootgesteld aan 600 mg adagrasib voor een mediane duur van 5,2 maanden in gepoolde klinische studies waarbij patiënten met KRAS G12C-mutatiepositieve voor alle solide tumoren betrokken waren. Zie rubriek 5.1 voor informatie over de kenmerken van de deelnemers aan de klinische hoofdstudie.

De frequenties van de bijwerkingen uit klinische studies worden weergegeven als frequenties van ongewenste voorvallen door alle oorzaken; een deel van de voorvallen die in de geschatte frequentie zijn opgenomen, kunnen andere oorzaken hebben, zoals de ziekte die wordt behandeld, gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen of andere ongerelateerde oorzaken.

De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.

Tabel 3: Bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten die met adagrasib werden behandeld

¹ Omvat verlaagde lymfocytenwaarde en lymfocytopenie

² Omvat duizeligheid en vertigo

³ Omvat ASAT verhoogd, ALAT verhoogd, verhoogde alkalische fosfatase in het bloed, verhoogd bilirubine in het bloed, verhoogde gammaglutamyltransferase, verhoogde leverenzymen, verhoogde leverfunctietest, verhoogd geconjugeerd bilirubine, geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel, hepatische cytolyse, leverfalen, hepatitis, hepatotoxiciteit, hyperbilirubinemie, hypertransaminasemie, leverbeschadiging, verhoogde transaminasen en gemengd leverletsel ⁴ Omvat vermoeidheid en asthenie

Beschrijving van bepaalde bijwerkingen

Bijwerkingen van het maagdarmstelsel

Bijwerkingen van het maagdarmstelsel doen zich voor bij 85,3% van de patiënten die adagrasib innemen, en omvatten diarree (65,2%, ≥ graad 3 5,1%), misselijkheid (59,9%, ≥ graad 3 4,6%) en braken (50,3%, ≥ graad 3 3,3%). Deze voorvallen kunnen leiden tot mogelijke gevolgen zoals uitdroging, hyponatriëmie, verhoogde creatinine in het bloed en acuut nierletsel.

Diarree, misselijkheid en braken resulteerden in onderbreking of verlaging van de dosis bij respectievelijk 13,3%, 14,7% en 13,4% van de patiënten. De behandeling werd gestaakt wegens misselijkheid bij 0,4%, diarree bij 0,2% en braken bij 0,1%.

Hepatotoxiciteit

Bijwerkingen met betrekking tot hepatotoxiciteit werden gemeld bij 41,0% (alle graden) en 11,3% (graad ≥ 3) van de patiënten die met adagrasib werden behandeld. Verhogingen van ALAT deden zich voor bij 28,3% van de patiënten en verhoging van ASAT bij 29,0% van de patiënten. Verhogingen van ALAT en ASAT van graad ≥ 3 elk deden zich voor bij respectievelijk 6,6% en 4,6% van de patiënten. Bij < 1% van de patiënten werd melding gemaakt van leverletsel. De mediane tijd tot het eerste begin van de bijwerkingen was 22 dagen voor verhoogde ALAT en ASAT, 63 dagen voor verhoogde bilirubine in het bloed en 22 dagen voor verhoogde alkalische fosfatase in het bloed, met een mediane duur van respectievelijk 22, 13 en 35 dagen.

De verhogingen van ALAT resulteerden in een onderbreking en/of verlaging van de dosis bij 10,2% van de patiënten, en verhogingen van ASAT resulteerden in onderbreking en/of verlaging van de dosis bij 7,3% van de patiënten. Verhogingen van ASAT of ALAT resulteerden in staking van de behandeling bij respectievelijk 0,1% en 0,5% van de patiënten.

QT-verlenging

Een toename van elke graad van het QTcF-interval ten opzichte van de beginsituatie deed zich voor bij 43,9% van de patiënten. Een toename van het QTcF-interval naar graad 3 ten opzichte van de beginsituatie deed zich voor bij 5,2% van de patiënten. De mediane tijd tot het eerste begin van een verlenging van het QT-interval die werd gemeld als ernstige bijwerking (CTCAE graad 3 en hoger) was 13 dagen met een mediane duur van 7 dagen.

Verlenging van het QT-interval resulteerde in een onderbreking en/of verlaging van de dosis bij 3,4% van de patiënten (zie rubriek 4.2 en 4.4). Er werd niet gezien dat een verlenging van het QT-interval heeft geleid tot het staken van de behandeling.

Anemie

Bij 32,4% van de patiënten werd melding gemaakt van anemie, waarbij 7,2% van de patiënten te maken kreeg met voorvallen van graad ≥ 3. De mediane tijd tot het eerste begin vanaf de eerste dosis was 27 dagen, met een mediane duur van 28 dagen. Anemie resulteerde in een verlaging of onderbreking van de dosis bij 3,5% van de patiënten. Er werd niet gezien dat anemie heeft geleid tot het staken van de behandeling.

Verhoogde creatinine in het bloed

Bij 31,7% van de patiënten werd melding gemaakt van een verhoogde creatinine in het bloed van elke graad, waarbij < 1% van de patiënten te maken kreeg met voorvallen van graad ≥ 3. De mediane tijd tot het eerste begin vanaf de eerste dosis was 22 dagen, met een mediane duur van 19 dagen. De meeste gevallen waren bevindingen in het laboratorium die geen interventie vereisten, en het blijft onbekend of deze verhogingen een verlaging in de glomerulaire filtratiesnelheid weerspiegelen. Creatinine in het bloed kan ook voortgekomen zijn uit gastro-intestinaal vochtverlies dat ook in verband kan worden gebracht met uitdroging en/of hyponatriëmie.

Verhoogde creatinine in het bloed resulteerde in een verlaging of onderbreking van de dosis bij 6,9% van de patiënten. Verhoogde creatinine in het bloed leidde tot het staken van de behandeling bij 0,1% van de patiënten.

Hyponatriëmie

Hyponatriëmie werd gemeld bij 17,1% (alle graden) en 4,0% (graad ≥ 3) van de patiënten die met adagrasib werden behandeld. Hyponatriëmie resulteerde in een verlaging of onderbreking van de dosis bij 1,9% van de patiënten. De mediane tijd tot het eerste begin vanaf de eerste dosis was 22 dagen, met een mediane duur van 15 dagen. Er werd niet gezien dat hyponatriëmie heeft geleid tot het staken van de behandeling.

Lymfocytentelling verlaagd

Lymfocytentelling verlaagd (wat de incidentie van laboratoriumbevindingen weergeeft, niet van gerapporteerde bijwerkingen) van elke verslechtering ten opzichte van de baseline, werd gemeld bij 62,4% van de patiënten, met 21,1% van de patiënten met voorvallen van graad ≥ 3 verslechtering ten opzichte van de baseline. Lymfocytentelling verlaagd leidde tot een verlaging of onderbreking van de dosis bij 0,4% van de patiënten. Er zijn geen meldingen gemaakt van het staken van de behandeling als gevolg van lymfocytentelling verlaagd.

Speciale populaties

Ouderen

Adagrasib is onderzocht bij 396 patiënten van ≥ 65 jaar. In vergelijking met degenen < 65 jaar werd geen klinisch relevant verschil in het veiligheidsprofiel waargenomen, met uitzondering van vermoeidheid (46,0% vs. 41,4%), verminderde eetlust (37,4% vs. 28,7%), verhoogde creatine in het bloed (36,1% vs. 27,5%), perifeer oedeem (27,8% vs. 18,6%) en duizeligheid (18,2% vs. 13,2%).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

In geval van overdosering moet de behandeling worden onderbroken en moeten, indien nodig, algemene ondersteunende maatregelen worden gestart. Er is geen specifiek tegengif of behandeling voor een overdosis adagrasib.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Overige antineoplastische middelen, ATC-code: L01XX77

Werkingsmechanisme

Adagrasib is een selectieve, irreversibele remmer van KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) G12C die covalent aan de gemuteerde cysteïne in KRAS G12C bindt en het gemuteerde KRAS-eiwit in zijn inactieve, GDP-gebonden conformatie opsluit, wat KRAS-afhankelijke signalering in een later stadium voorkomt. Adagrasib remt de groei en de levensvatbaarheid van tumorcellen in cellen die KRAS G12C-mutaties bevatten en resulteert in regressie in KRAS G12C-positieve niet-klinische tumormodellen met een minimale off-target activiteit.

Cardiale elektrofysiologie

Na toediening van 600 mg adagrasib tweemaal daags was bij patiënten op basis van de concentratie-QTcF-relatie de gemiddelde (90%-BI) QTcF-verandering ten opzichte van de beginsituatie (ΔQTcF) 17,93 ms (15,13 - 20,73 ms) bij de geometrisch gemiddelde maximale concentratie in de plateaufase (C_max,ss) van de populatie.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid van adagrasib werd beoordeeld in KRYSTAL-1 (studie 849-001), een multicenter, eenarmige, open-label cohortstudie met meerdere uitbreidingen. Patiënten met lokaal gevorderde of metastatische NSCLC met KRAS G12C-mutatie die eerder werden behandeld met een op platina gebaseerd regime en een immuuntherapie met checkpointremmers, werden opgenomen in de centrale werkzaamheidscohort, Cohort A. De identificatie van een KRAS G12C-mutatie werd door lokale laboratoria prospectief vastgesteld in tumorweefsel aan de hand van next generation sequencing (NGS), polymerasekettingreactie (polymerase chain reaction, PCR) of Sanger-sequentiëring. Patiënten met actieve hersenmetastasen, meningitis carcinomatosa, een geschiedenis van recente significante haemoptysis of hemorragie, of eerdere behandeling met een KRAS G12C-remmer werden uitgesloten van de centrale cohort. Patiënten kregen oraal tweemaal daags 600 mg adagrasib als monotherapie tot onacceptabele toxiciteit of progressie van de ziekte.

Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid voor Cohort A was een objectief responspercentage (objective response rate, ORR) in overeenstemming met RECIST v1.1, en duur van de respons (duration of response, DOR) was een secundair eindpunt. Beide eindpunten werden beoordeeld met behulp van een geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling.

Er werden in totaal 116 patiënten in de studie opgenomen en behandeld met adagrasib voor een mediane duur van 5,7 maanden en een gemiddelde duur van 7,0 maanden.

De mediane leeftijd was 64,0 jaar (bereik: 25 tot 89 jaar); 56,0% was vrouw, 83,6% was blank, 7,8% was zwart, 4,3% was Aziatisch en 4,3% was overig. De ‘Eastern Cooperative Oncology Group’- (ECOG-) prestatiestatus was 0 (15,5%) of 1 (83,6%). De tumorhistologie was adenocarcinoom voor 97,4% van de patiënten en bij 88,8% van de patiënten was metastasering vastgesteld. Patiënten kregen een mediaan van 2 eerdere systemische therapieën (bereik: 1 tot 7); 43,1% kreeg 1 lijn, 34,5% kreeg 2 lijnen, 10,3% kreeg 3 lijnen en 12,1% kreeg 4 of meer lijnen; 98,3% kreeg zowel eerdere platina- als eerdere anti-PD-1/PD-L1-therapie. Lokalisatie van de ziekte omvatte long 86,2%, lymfeklier 58,6%, bot 43,1%, hersenen 29,3%, lever 20,7%, bijnieren 19,8% en overig 30,2%.

De werkzaamheidsresultaten zijn samengevat in tabel 4.

Tabel 4: Werkzaamheidsresultaten voor patiënten met gevorderde NSCLC met

KRAS G12C-mutatie die eerder zijn behandeld met platina-bevattende chemotherapie en een immuuntherapie met checkpointremmers in KRYSTAL-1

BI = betrouwbaarheidsinterval

^a Beoordeeld middels geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling (BICR, Blinded Independent Central Review) ^b Op basis van afsluitingsdatum van de gegevens: 15 oktober 2021

^c Waargenomen aandeel van de patiënten met een duur van de respons buiten de gestelde tijd

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met adagrasib in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor de behandeling van alle solide en hematologische maligniteiten (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Voorwaardelijke toelating op de markt

Dit geneesmiddel is geregistreerd in het kader van een zogeheten 'voorwaardelijke toelating'. Dit betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht.

Het Europees Geneesmiddelenbureau zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel op zijn minst eenmaal per jaar beoordelen en zo nodig deze SPC aanpassen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van adagrasib is gekenmerkt bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met KRAS G12C-mutatie. De AUC en C_max van adagrasib stijgen evenredig over het dosisbereik van 400 mg tot 600 mg. Met een doseringsregime van 600 mg tweemaal daags bij patiënten werd de plateaufase van adagrasib binnen 8 dagen na dosering bereikt en accumuleerde adagrasib ongeveer 6-voudig ten opzichte van een enkele dosis.

Absorptie

De absolute orale biologische beschikbaarheid van adagrasib is onbekend. De mediane T_max van adagrasib is ongeveer 6 uur.

Effect van voedsel

Er werden geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van adagrasib waargenomen na toediening van een vetrijke en calorierijke maaltijd.

Distributie

Het geometrisch gemiddelde (CV%) schijnbare distributievolume van adagrasib (Vz/F) bij gezonde proefpersonen is 942 l (57%). De humane plasma-eiwitbinding van adagrasib is ongeveer 99%.

Eliminatie

Op basis van een farmacokinetische populatieanalyse zijn de geschatte terminale eliminatiehalfwaardetijd (t_1/2) en de schijnbare orale klaring (CL/F) bij patiënten in de plateaufase respectievelijk ongeveer 29 uur en 25,8 l/uur.

Metabolisme

Adagrasib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 en remt het eigen CYP3A4-metabolisme.

Uitscheiding

Na een enkele orale dosis radioactief gemerkt adagrasib werd ongeveer 75% van de dosis teruggevonden in de ontlasting en 4,5% in de urine.

Speciale populaties

Op basis van een farmacokinetische populatieanalyse werden geen klinisch betekenisvolle verschillen in de farmacokinetiek van adagrasib waargenomen op basis van leeftijd (19 tot 89 jaar), geslacht, ras (blank, zwart en Aziatisch), lichaamsgewicht (36 tot 139 kg), ECOG-prestatiestatus (0, 1) of tumorbelasting. Er worden geen klinisch significante verschillen verwacht in de farmacokinetiek van adagrasib bij patiënten met een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis (CLcr 15 tot 90 ml/min, schatting volgens Cockcroft-Gault-vergelijking) of bij patiënten met een lichte tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klassen A tot C).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Toxiciteit bij herhaalde dosering

Bij niet-klinische veiligheidsstudies met een herhaalde dosering van adagrasib deden zich bij ratten vroege sterfgevallen voor bij een dosis van ≥ 300 mg/kg/dag (equivalente dosis van 2.900 mg/dag bij mensen). Bij dieren die overleefden, was de primaire bevinding bij ratten en honden reversibele fosfolipidose in meerdere organen. Bij ratten omvatten de doelweefsels longen, trachea, hart, skeletspieren, beenmerg, milt, alvleesklier en vrouwelijke geslachtsorganen. Bij honden omvatten de doelweefsels beenmerg, longen, hart en milt. De mate van vacuolisatie en de aanwezigheid van schuimende macrofagen waren opvallender bij ratten dan bij honden, en deze effecten deden zich bij beide soorten voor bij een systemische blootstelling (op basis van AUC) die lager was dan bij mensen die tweemaal daags 600 mg adagrasib kregen toegediend. Het dosisniveau waarbij geen afwijkingen werden waargenomen (no observed adverse effect level) in de 13 weken durende studie bij ratten en honden was respectievelijk 150 mg/kg/dag (equivalente dosis van 1.450 mg/dag bij mensen) en 15 mg/kg (equivalente dosis van 600 mg/dag bij mensen).

Genotoxiciteit/carcinogeniteit

Adagrasib was niet mutageen of genotoxisch in een reeks in-vitro- en in-vivo-onderzoeken. Er zijn geen onderzoeken naar carcinogeniteit met adagrasib uitgevoerd.

Reproductietoxiciteit

Er zijn geen specifieke vruchtbaarheidsstudies met adagrasib bij dieren uitgevoerd. In de algemene toxicologische studies bij ratten en honden was er bewijs van vacuolisatie in de vrouwelijke geslachtsorganen die duidde op fosfolipidose; deze was reversibel na stopzetting van de dosering en werd niet als nadelig beschouwd.

Toediening van adagrasib aan zwangere ratten in doses van max. 270 mg/kg/dag (equivalente dosis van 2.600 mg/dag bij mensen) gedurende periodes van organogenese resulteerde in maternale toxiciteit, maar bij 90 mg/kg/dag (equivalente dosis van 870 mg/dag bij mensen) waren er geen nadelige effecten op de ontwikkeling bij moeder en foetus. Bij konijnen waren er bij doses van 30 mg/kg/dag (equivalente dosis van 580 mg/dag bij mensen) geen nadelige effecten op moederdieren en foetussen. Hogere doses bij konijnen resulteerden in maternale toxiciteit en embryo-foetale letaliteit. In zowel de studies bij ratten als konijnen was de blootstelling die verband hield met dosisniveaus waarbij geen afwijkingen worden waargenomen (no observed adverse effect level) lager (minder dan 1-voudig) dan de blootstelling die werd verkregen bij mensen bij de klinische dosis van 600 mg tweemaal daags.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Microkristallijne cellulose (E 460)

Mannitol (E 421)

Crospovidon

Silica, colloïdaal watervrij (E 551)

Magnesiumstearaat (plantaardig)

Filmomhulling

Hypromellose

Titaandioxide (E 171)

Polydextrose (E 1200)

Talk (E 553b)

Maltodextrine

Triglyceriden met middellange ketens (plantaardig)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

De fles zorgvuldig gesloten houden.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Elke doos bevat één witte ondoorzichtig HDPE-fles met een witte, kindveilige polypropyleen sluiting en een verzegeling door warmte-inductie met aluminiumfolie. Elke HDPE-fles bevat twee zakjes met 1 g silicagel droogmiddel.

Verpakkingsgrootten: flessen met 120 en 180 filmomhulde tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Ierland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/23/1744/001

EU/1/23/1744/002

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 05 januari 2024

Datum van verlenging: 17 november 2025

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu/.