Cystadane – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Cystadane, 1 g poeder voor oraal gebruik

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

1 g poeder bevat 1 g watervrij betaïne.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor oraal gebruik

Wit kristallijn los vloeiend poeder.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Adjuvante behandeling van homocystinurie, waarbij tekorten of defecten zijn betrokken in:

• cystathionine-bèta-synthase (CBS),
• 5,10-methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR),
• cobalaminecofactormetabolisme (cbl).

Cystadane dient te worden gebruikt als supplement bij andere therapieën zoals vitamine B6 (pyridoxine), vitamine B12 (cobalamine), folaat en specifiek dieet.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Behandeling met Cystadane dient onder toezicht te staan van een arts die ervaring heeft met het behandelen van patiënten met homocystinurie.

Dosering

Kinderen en volwassenen

De aanbevolen totale dagelijkse dosis is 100 mg/kg/dag, verstrekt in 2 doses per dag. De dosis dient echter individueel te worden getitreerd in overeenstemming met de plasmaspiegels van homocysteïne en methionine. Bij sommige patiënten waren doses van meer dan 200 mg/kg/dag nodig om therapeutische doelen te bereiken. Men dient voorzichtig te zijn met het optitreren van doses bij patiënten met CBS-deficiëntie vanweg het risico op hypermethioninemie. Bij deze patiënten moet de methioninespiegel nauwlettend worden gecontroleerd.

Speciale patiëntgroepen

Lever- of nierinsufficiëntie

Uit ervaring met de behandeling met watervrij betaïne bij patiënten met nierinsufficiëntie of niet-alcoholische leversteatose is geen noodzaak gebleken voor het aanpassen van het dosisregime van Cystadane.

Wijze van toediening

De fles dient vóór opening licht geschud te worden. Er worden drie maatlepels gegeven die 100 mg, 150 mg of 1 g watervrij betaïne afmeten. Het is raadzaam een volle maatlepel uit de fles te nemen en met een vlak oppervlak, bijv. een mes, over de bovenkant van het poeder te strijken. Hierdoor ontstaan de volgende doses: kleine maat 100 mg, middenmaat 150 mg en grote maat 1 g watervrij betaïne. Het poeder dient vermengd te worden met water, sap, melk, flesvoeding of voedsel tot het volledig is opgelost en moet onmiddellijk na het mengen ingenomen worden.

Therapeutische observatie

Het doel van de behandeling is de plasmaspiegels van totaalhomocysteïne onder de 15 µM of zo laag mogelijk houden. De steady-state respons treedt gewoonlijk binnen een maand op.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Soms werden na de behandeling met watervrij betaïne (zie rubriek 4.8) gevallen van ernstig cerebraal oedeem die verband houden met hypermethioninemie gemeld bij patiënten met CBS-deficiëntie. Na het stoppen met de behandeling werd volledig herstel gezien:

• De plasmamethionineconcentraties dienen onder de 1000 µM gehouden te worden. Het wordt aanbevolen de plasmamethioninespiegel aan het begin van de behandeling en daarna jaarlijks of tweemaal per jaar te meten. Als methionine toeneemt, met name tot boven de eerste veiligheidsdrempel van 700 µmol/l, dient de patiënt regelmatiger te worden gecontroleerd en moet naleving van het dieet worden gecontroleerd. Aanpassing van het dieet en dosisverlaging van Cystadane of tijdelijke onderbreking van de behandeling met Cystadane moeten worden overwogen om de methonioninespiegel omlaag te brengen.
• Wanneer zich enige symptomen van cerebraal oedeem voordoen, zoals hoofdpijn in de ochtend met braken en/of visuele veranderingen, dient de plasmamethioninespiegel en het zich houden aan het dieet gecontroleerd en de behandeling met Cystadane onderbroken te worden.
• Wanneer symptomen van cerebraal oedeem na herintroductie van de behandeling terugkomen, dient de behandeling met watervrij betaïne voor onbepaalde tijd te worden gestopt.

Om het risico van mogelijke geneesmiddelinteracties tot een minimum te beperken, is het raadzaam 30 minuten te wachten tussen het innemen van watervrij betaïne en aminozuurmengsels en/of geneesmiddelen die vigabatrine en GABA-analogen bevatten (zie rubriek 4.5).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.

Op basis van in vitro gegevens, kan watervrij betaïne interactie geven met aminozuurmengsels en geneesmiddelen die vigabatrine en GABA-analogen bevatten.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Volgens de gegevens over een klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap geeft watervrij betaïne geen nadelige gebeurtenis op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/het pasgeboren kind. Vooralsnog zijn er geen andere epidemiologische gegevens beschikbaar. Er zijn geen reproductie-onderzoeken bij dieren gedaan. Tijdens zwangerschap zou het toedienen van watervrij betaïne naast pyridoxine, folaat, anticoagulans en dieet onder nauwlettende controle van plasmahomosysteïne compatibel zijn met goede resultaten voor moeder en foetus. Cystadane mag echter niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.

Borstvoeding

Het is niet bekend of watervrij betaïne wordt uitgescheiden in moedermelk (hoewel de metabolische precursor, choline, in grote hoeveelheden voorkomt in moedermelk). In verband met het ontbreken van gegevens dient men voorzichtig te zijn bij het voorschrijven van Cystadane aan vrouwen die borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Cystadane heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Bijwerkingen van een behandeling met watervrij betaïne zijn meestal niet ernstig en hebben gewoonlijk betrekking op het gastro-intestinale stelsel. Gastro-intestinale stoornissen zoals diarree, ontsteking van de tong (glossitis), misselijkheid, maagklachten, braken en gebitsstoornissen kunnen af en toe optreden.

De meest gemelde bijwerking tijdens de behandeling is een stijging van de methioninespiegel in het bloed. Na stopzetting van de behandeling trad volledig herstel op (zie rubriek 4.4).

Overzichtstabel van bijwerkingen

Gemelde nadelige reacties worden hieronder vermeld, zowel op systeemorgaanklasse als op frequentie.

Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot <1/10); soms (≥ 1/1.000 tot <1/100); zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Beschrijving van enkele bijwerkingen

*Soms werden binnen 2 weken tot 6 maanden na het begin van de behandeling met watervrij betaïne gevallen van ernstig cerebraal oedeem en hypermethioninemie gemeld bij patiënten met CBS-deficiëntie, met volledig herstel na het stoppen met de behandeling.

Symptomen van cerebraal oedeem omvatten hoofdpijn in de ochtend met braken en/of veranderingen in het gezichtsvermogen

Bij deze patiënten werden sterke verhogingen van plasmamethioninespiegels binnen een bereik van 1.000 tot 3.000 µM opgemerkt. Daar cerebraal oedeem ook is gemeld bij patiënten met hypermethioninemie, is secundaire hypermethioninemie als gevolg van behandeling met watervrij betaïne gepostuleerd als een mogelijk werkingsmechanisme.

Zie rubriek 4.4 voor specifieke aanbevelingen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er zijn geen gevallen van overdosering gemeld.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: andere spijsverteringskanaal- en metabolismeproducten, ATC-code: A16A A06.

Werkingsmechanisme

Van watervrij betaïne werd aangetoond dat het de plasmahomocysteïnespiegels verlaagt bij de drie types homocystinurie, d.w.z. CBS-deficiëntie; MTHFR-deficiëntie en cbl-defect. De mate van dit effect was afhankelijk van de absolute mate van hyperhomocysteïnemie en dit effect is hoger bij ernstige hyperhomocysteïnemie.

Farmacodynamische effecten

Watervrij betaïne werkt als een methylgroepdonor bij de remethylering van homocysteïne in methionine bij patiënten met homocystinurie. Daardoor zouden plasmaspiegels van homocysteïne bij deze patiënten moeten dalen tot 20-30 % van de spiegels van vóór de behandeling.

Daarnaast verhoogt watervrij betaïne de plasmamethionine- en S-adenosylmethionine (SAM)-spiegels bij patiënten met MTHFR-deficiëntie en cbl-defecten. Bij patiënten met CBS-deficiëntie zonder dieetbeperking van methionine, is excessieve accumulatie van methionine waargenomen. Van betaïnesuppletie werd aangetoond dat het de metabolische afwijkingen in het cerebrospinale vocht van patiënten met homocystinurie verbetert.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Verhoogde homocysteïneplasmaspiegels worden in verband gebracht met cardiovasculaire events zoals trombose, osteoporose, skeletafwijkingen en optische lensdislocatie. Bij observatie-onderzoeken werd klinische verbetering (cardiovasculair en neuro-ontwikkeling) gemeld door de behandelend arts bij ongeveer 75% van de patiënten die watervrij betaïne gebruikten. De meeste van deze patiënten ontvingen ook andere behandelingen zoals vitamine B6 (pyridoxine), vitamine B12 (cobalamine) en folaat met variabele biochemische responses. In de meeste gevallen resulteerde het toevoegen van watervrij betaïne in een verdere verlaging van de plasmahomocysteïnespiegel. Het is waarschijnlijk dat als gevolg van de multipele aard van de therapie (dieet, farmaceutisch, ondersteunend) bij deze patiënten, er een element van overschatting kan zijn in de klinische effecten van behandeling met watervrij betaïne. Late detectie van homocystinurie bij symptomatische status is verantwoordelijk voor residuale morbiditeit als gevolg van irreversibele schade aan bindweefsel (oftalmologisch, van het skelet) die niet gecorrigeerd kan worden door verdere therapie. De beschikbare klinische gegevens laten geen correlerende dosering en klinische werkzaamheid toe. Er zijn geen aanwijzingen voor het ontwikkelen van tolerantie.

In een paar gevallen gingen verhoogde plasmamethioninespiegels gepaard met cerebraal oedeem (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Het observeren van plasmahomocysteïnespiegels heeft aangetoond dat het begin van de werking van watervrij betaïne binnen een aantal dagen optrad en dat een steady-state respons binnen één maand werd bereikt.

Pediatrische patiënten

Bij kinderen die jonger zijn dan 10 jaar, is het gebruikelijke effectieve dosisregime 100 mg/kg/dag gegeven in 2 dagelijkse doses; door het verhogen van de frequentie tot meer dan tweemaal daags en/of de dosis tot meer dan 150 mg/kg/dag wordt het homocysteïne-verlagende effect niet verbeterd.

Het observeren van betaïneplasmaconcentraties helpt niet bij het definiëren van de werkzaamheid van behandeling, daar deze concentraties niet rechtstreeks corresponderen met de flux via de cytosolische betaïnehomocysteïnemethyltransferaseroute.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetische gegevens van homocystinurie-patiënten op langdurige watervrij betaïnesuppletie komen zeer veel overeen met die van gezonde vrijwilligers. Hierdoor wordt aangetoond dat de verschillen in watervrij betaïnekinetica zeer waarschijnlijk het gevolg zijn van watervrij betaïnedepletie bij onbehandelde homocystinurie en alleen betekenis hebben voor de eerste behandeling.

Absorptie

De absolute biologische beschikbaarheid van watervrij betaïne is niet vastgesteld. Bij gezonde volwassen vrijwilligers (leeftijd tussen 21 tot 49 jaar) was, na een enkele orale dosis watervrij betaïne (50 mg/kg), absorptie snel (t_max = 0,9 ± 0,3 uur en een C_max = 0,9 ± 0,2 mM). Na een herhaald dosisregime van 100 mg/kg/dag gedurende 5 dagen, veranderde de absorptiekinetiek niet.

Distributie

Watervrij betaïne werd snel gedistribueerd in een relatief groot volume (V/F = 1,3 l/kg). Na een herhaald dosisregime van 100 mg/dag gedurende 5 dagen was de distributiehalfwaardetijd aanzienlijk verlengd (tot 36 uur), hetgeen wijst op verzadigbare transport- en herdistributieprocessen.

Biotransformatie

Watervrij betaïne werkte als een methylgroepdonor.

Eliminatie

Met een trage eliminatiesnelheid (gemiddelde halfwaardetijd = 14 u, gemiddelde totale lichaamsklaring, CL/F, = 84 ml/u/kg) is de nierklaring te verwaarlozen (5% van totale lichaamsklaring), uitgaande van 100% biologische beschikbaarheid.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Bij ratten werd in hoge doses een kalmerend effect op het CZS en irritatie van het maagdarmkanaal opgemerkt. Er zijn geen onderzoeken gedaan naar de carcinogeniteit en reproductieve toxiciteit van watervrij betaïne op de lange termijn. Uit een standaardbatterij van genotoxiciteitstests blijkt geen specifiek gevaar voor de mens.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Geen.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

Ongeopende fles: 3 jaar

Na het voor de eerste keer openen: 3 maanden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25 ° C

Houd de fles ter bescherming tegen vocht zorgvuldig gesloten.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na eerste opening, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

HDPE-flessen met een kindveilige sluiting.

Elke verpakking bevat 1 fles met 180 g poeder en drie maatlepels.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Alle ongebruikte geneesmiddelen of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Recordati Rare Diseases

Tour Hekla

52 avenue du Général de Gaulle

F-92800 Puteaux

Frankrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/06/379/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 februari 2007

Datum van laatste verlenging: 21 november 2016

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).