Palynziq – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Palynziq 2,5 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

Palynziq 10 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

Palynziq 20 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke 2,5 mg voorgevulde spuit bevat 2,5 mg pegvaliase (pegvaliase) in een oplossing van 0,5 ml. Elke 10 mg voorgevulde spuit bevat 10 mg pegvaliase (pegvaliase) in een oplossing van 0,5 ml. Elke 20 mg voorgevulde spuit bevat 20 mg pegvaliase (pegvaliase) in een oplossing van 1 ml.

De sterkte geeft de hoeveelheid van het deel fenylalanine-ammoniumlyase (rAvPAL) van pegvaliase zonder rekening te houden met de PEGylatie.

De werkzame stof is een covalent conjugaat van het eiwit fenylalanine-ammoniumlyase (rAvPAL)* met NHS-methoxypolyethyleenglycol (NHS-PEG).

* Anabaena variabilis rAvPAL geproduceerd door recombinante DNA-technologie in Escherichia coli.

De potentie van dit geneesmiddel dient niet te worden vergeleken met enig ander gepegyleerd of niet-gepegyleerd eiwit van dezelfde therapeutische klasse. Zie rubriek 5.1 voor meer informatie.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie (injectie).

Kleurloze tot bleekgele, transparante tot licht opaalachtige oplossing met pH 6,6 – 7,4.

2,5 mg voorgevulde spuit

Osmolaliteit: 260 – 290 mosm/kg

10 mg en 20 mg voorgevulde spuit

Osmolaliteit: 285 – 315 mosm/kg, viskeuze oplossing

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Palynziq is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met fenylketonurie (PKU) van 16 jaar en ouder met onvoldoende onder controle gebrachte fenylalanineconcentraties in het bloed (concentraties fenylalanine in het bloed hoger dan 600 micromol/l) ondanks voorgaande behandeling met beschikbare behandelopties.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling met Palynziq moet worden geleid door artsen met ervaring in de behandeling van PKU.

Dosering

De concentratie fenylalanine in het bloed moet worden gemeten vóór het starten van de behandeling. Het wordt aanbevolen om de concentratie fenylalanine in het bloed eenmaal per maand te monitoren.

De inname van fenylalanine via de voeding moet consistent blijven tot er een onderhoudsdosis is vastgesteld.

Dosisschema's

Inductie

De aanbevolen startdosis van Palynziq bedraagt 2,5 mg, toegediend eenmaal per week voor een periode van 4 weken.

Titratie

De dosering moet geleidelijk worden verhoogd op basis van de verdraagbaarheid van de dagelijkse onderhoudsdosis die is vereist om een concentratie fenylalanine in het bloed te bereiken van 120 tot 600 micromol/l, in overeenstemming met tabel 1.

Onderhoud

De onderhoudsdosis is geïndividualiseerd om de concentratie fenylalanine in het bloed van de patiënt onder controle te brengen (d.w.z. een concentratie fenylalanine van 120 tot 600 micromol/l), rekening houdend met de verdraagbaarheid van Palynziq bij de patiënt en de eiwitinname via de voeding (zie tabel 1).

Tabel 1: Aanbevolen dosisschema

¹ Als de concentratie fenylalanine in het bloed lager is dan 30 micromol/l, dient de eiwitinname via de voeding te worden verhoogd naar gepaste niveaus en vervolgens dient de dosis Palynziq, indien nodig, te worden verlaagd (zie rubriek 4.4 “Hypofenylalaninemie”).

² Er kan extra tijd nodig zijn vóór elke dosisescalatie afhankelijk van de verdraagbaarheid van Palynziq bij de patiënt.

³ De onderhoudsdosis is geïndividualiseerd om een concentratie fenylalanine in het bloed van 120 tot 600 micromol/l te verkrijgen.

⁴ Als er meerdere injecties nodig zijn voor een enkele dosis, dienen deze op hetzelfde tijdstip te worden toegediend en moeten de injectieplaatsen minstens 5 cm van elkaar verwijderd zijn. De doses mogen niet over de dag worden verdeeld (zie “Wijze van toediening”).

Dosisaanpassingen

Tijdens de titratie van en de onderhoudsbehandeling met Palynziq kan bij patiënten de concentratie fenylalanine in het bloed dalen tot lager dan 30 micromol/l. Om hypofenylalaninemie te behandelen, dient de eiwitinname via de voeding te worden verhoogd naar gepaste niveaus en vervolgens dient de dosis Palynziq, indien nodig, te worden verlaagd. Bij patiënten die hypofenylalaninemie krijgen ondanks gepaste concentraties eiwit in de voeding, zijn naar verwachting dosisreducties het meest doeltreffend om hypofenylalaninemie te behandelen (zie rubriek 5.2 “Blootstellingseffect”). Patiënten zouden elke 2 weken moeten worden gemonitord tot de concentratie fenylalanine in het bloed zich binnen een klinisch aanvaardbaar bereik bevindt (zie rubriek 4.4 “Hypofenylalaninemie”).

Als hypofenylalaninemie zich ontwikkelt voordat de dagelijkse dosis wordt bereikt, kan de dosis worden gereduceerd naar de vorige titratiedosis. Als hypofenylalaninemie zich ontwikkelt zodra de dagelijkse dosis wordt bereikt, kan de dosis met stappen van minstens 10 mg worden verlaagd om een concentratie fenylalanine in het bloed te verkrijgen die binnen het klinisch aanvaardbare bereik ligt. Bij patiënten met hypofenylalaninemie op 10 mg/dag kan de dosis worden verlaagd naar 5 mg/dag.

Speciale populaties

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Palynziq bij pediatrische patiënten vanaf de geboorte tot jonger dan 16 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

De momenteel beschikbare gegevens voor patiënten van 16 tot 18 jaar worden beschreven in rubriek 4.8 en 5.1. De dosering is bij deze patiënten dezelfde als bij volwassenen.

Wijze van toediening

Subcutaan gebruik. Elke voorgevulde spuit is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.

Vanwege de kans op een acute systemische overgevoeligheidsreactie is premedicatie vóór elke dosis tijdens de inductie en titratie vereist (de tijd vóór het bereiken van een concentratie fenylalanine in het bloed lager dan 600 micromol/l op een stabiele dosis; zie rubriek 4.8). Patiënten moeten worden geïnstrueerd om premedicatie in te nemen met een H1-receptorantagonist, een H2-receptorantagonist en een antipyreticum. Tijdens de onderhoudsbehandeling kan premedicatie opnieuw worden overwogen voor volgende injecties gebaseerd op de verdraagbaarheid voor Palynziq van de patiënt.

De initiële toediening(en) moeten worden uitgevoerd onder toezicht van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg en patiënten moeten gedurende minstens 60 minuten na elk van deze initiële injectie(s) goed worden geobserveerd (zie rubrieken 4.4 en 4.8).

Voorafgaand aan de eerste dosis Palynziq moet de patiënt worden getraind om de klachten en verschijnselen van een acute systemische overgevoeligheidsreactie te herkennen en om medische spoedhulp in te roepen als er een reactie optreedt. Hij/zij moet ook worden getraind om het hulpmiddel voor adrenaline-injectie correct te gebruiken (auto-injector of voorgevulde spuit/pen).

Patiënten moeten worden geïnstrueerd om een hulpmiddel voor adrenaline-injectie altijd bij zich te hebben tijdens de behandeling met Palynziq.

Tenminste gedurende de eerste 6 maanden behandeling waarin de patiënt zelf injecties toedient (d.w.z. wanneer de toediening niet gebeurt onder toezicht van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg), moet er een waarnemer aanwezig zijn tijdens en gedurende minstens 60 minuten na elke toediening. Een waarnemer is iemand die:

• aanwezig is bij de patiënt tijdens en na de toediening van Palynziq,
• in staat is om de klachten en verschijnselen van een acute systemische overgevoeligheidsreactie te herkennen,
• indien nodig medische spoedhulp kan inroepen en adrenaline kan toedienen.

Na 6 maanden behandeling met Palynziq kan de noodzaak van een waarnemer opnieuw worden overwogen.

Voorafgaand aan zelfstandige zelfinjectie door de patiënt dient een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg het volgende te doen:

• de patiënt trainen en het vermogen van de patiënt om dit geneesmiddel zelf op de juiste wijze toe te dienen beoordelen;
• de waarnemer trainen om de klachten en verschijnselen van een acute systemische overgevoeligheidsreactie te herkennen en om medische spoedhulp in te roepen als er een reactie optreedt. Hij/zij moet ook worden getraind om het hulpmiddel voor adrenaline-injectie correct te gebruiken (auto-injector of voorgevulde spuit/pen).

Hertoediening volgend op lichte tot matige acute systemische overgevoeligheidsreacties: de voorschrijvende arts moet de risico's en voordelen overwegen van hertoediening van het geneesmiddel nadat de symptomen van de eerste lichte tot matige acute systemische overgevoeligheidsreactie zijn verdwenen (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Hertoediening van de eerste dosis moet worden uitgevoerd onder toezicht van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met het vermogen om acute systemische overgevoeligheidsreacties te behandelen.

De aanbevolen injectieplaatsen op het lichaam zijn: de voorkant van de dij in het midden en het onderste deel van de buikwand, behalve in een straal van 5 cm rond de navel. Als een verzorger (van de patiënt) de injectie toedient, zijn de bovenkant van de billen en de achterkant van de bovenarmen ook geschikte injectieplaatsen.

Palynziq mag niet worden geïnjecteerd in moedervlekken, littekens, pigmentvlekken, blauwe plekken, rash of gebieden waar de huid hard, gevoelig, rood, beschadigd, verbrand, ontstoken of getatoeëerd is. De injectieplaats moet op roodheid, zwelling of gevoeligheid worden gecontroleerd.

Patiënten of verzorgers moeten worden geadviseerd om de plaatsen voor subcutane injecties te roteren. Als er meer dan één injectie nodig is voor een enkele dosis, moeten de injectieplaatsen minstens 5 cm uit de buurt van elkaar liggen.

Palynziq is een transparante tot licht opaalachtige kleurloze tot bleekgele oplossing. De oplossing mag niet worden gebruikt als deze verkleurd of troebel is of als er zichtbare deeltjes aanwezig zijn.

4.3 Contra-indicaties

Ernstige systemische overgevoeligheidsreactie of recidief van een lichte tot matige acute systemische overgevoeligheidsreactie op pegvaliase, overgevoeligheid voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen of voor een ander gepegyleerd geneesmiddel (zie rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Overgevoeligheidsreacties

Onder overgevoeligheidsreacties wordt een aantal begrippen verstaan, waaronder acute systemische overgevoeligheidsreacties, andere systemische overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem en serumziekte die zich in een acute of chronische vorm kunnen voordoen, en lokale overgevoeligheidsreacties zoals injectieplaatsreacties of andere huidreacties. Overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met Palynziq en kunnen op elk willekeurig moment tijdens de behandeling optreden. Palynziq kan de overgevoeligheid voor andere gepegyleerde injecteerbare geneesmiddelen verhogen (zie “Effect van Palynziq op andere gepegyleerde injecteerbare geneesmiddelen”). Het risico op het optreden van een overgevoeligheidsreactie is 2,6 keer hoger in de inductie-/titratiefase dan in de onderhoudsfase.

Behandeling van overgevoeligheidsreacties moet worden gebaseerd op de ernst van de reactie; in klinische onderzoeken omvatte dit dosisaanpassing, onderbreking of stopzetting van de behandeling, aanvullende antihistaminica, antipyretica, corticosteroïden, adrenaline en/of zuurstof (zie rubrieken 4.2 “Wijze van toediening” en 4.8).

Acute systemische overgevoeligheidsreacties (Type III)

Het onderliggende mechanisme voor acute systemische overgevoeligheidsreacties waargenomen in klinische onderzoeken was niet-IgE gemedieerde (immuuncomplexgemedieerde) overgevoeligheid type III (zie rubriek 4.3 en 4.8). Tot de waargenomen acute systemische overgevoeligheidsreacties behoren een combinatie van de volgende acute tekenen en symptomen: syncope, hypotensie, hypoxie, dyspneu, piepende ademhaling, ongemak of drukkend gevoel op de borst, tachycardie, angio-oedeem (zwelling van aangezicht, lippen, ogen en tong), overmatig blozen, rash, urticaria, pruritus en gastro-intestinale symptomen (braken, nausea en diarree). Acute systemische overgevoeligheidsreacties werden als ernstig beschouwd op basis van de aanwezigheid van cyanose of zuurstofsaturatie (SpO₂) van lager dan of gelijk aan 92%, hypotensie (systolische bloeddruk lager dan 90 mmHg bij volwassenen) of syncope. Vier van de 16 (1%, 4/285) patiënten kregen in totaal 5 episodes van acute systemische overgevoeligheidsreacties die als ernstig werden beschouwd. Het risico op het optreden van een acute systemische overgevoeligheidsreactie is 6 keer hoger in de inductie-/titratiefase dan in de onderhoudsfase.

Acute systemische overgevoeligheidsreacties vereisen behandeling met adrenaline en medische spoedhulp. Een hulpmiddel voor adrenaline-injectie (auto-injector of voorgevulde spuit/pen) moet worden voorgeschreven aan patiënten die dit geneesmiddel ontvangen. Patiënten moeten worden geïnstrueerd om een hulpmiddel voor adrenaline-injectie altijd bij zich te hebben tijdens de behandeling met Palynziq. Patiënten en waarnemers moeten worden geïnstrueerd om de klachten en verschijnselen van acute systemische overgevoeligheidsreacties te herkennen, alsook in het correcte gebruik van het hulpmiddel voor adrenaline-injectie en de noodzaak om medische spoedhulp in te roepen. De risico's geassocieerd met adrenalinegebruik moeten opnieuw worden overwogen bij het voorschrijven van Palynziq. Raadpleeg de productinformatie van adrenaline voor volledige informatie. Bij recidief van een lichte tot matige acute systemische overgevoeligheidsreactie dienen patiënten medische spoedhulp in te roepen en dient Palynziq permanent te worden stopgezet (zie rubriek 4.3).

Vanwege de kans op acute systemische overgevoeligheidsreacties is premedicatie vereist voorafgaand aan elke dosis tijdens de inductie en titratie (zie rubriek 4.2 “Wijze van toediening”). Patiënten moeten worden geïnstrueerd om premedicatie in te nemen met een H1-receptorantagonist, een H2-receptorantagonist en een antipyreticum. Tijdens de onderhoudsbehandeling kan premedicatie worden overwogen voor volgende injecties gebaseerd op de verdraagbaarheid voor Palynziq van de patiënt. Tenminste gedurende de eerste 6 maanden behandeling waarin de patiënt zelf injecties toedient (d.w.z. wanneer de toediening niet gebeurt onder toezicht van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg), moet er een waarnemer aanwezig zijn tijdens en gedurende minstens 60 minuten na elke toediening (zie rubriek 4.2 “Wijze van toediening”).

Andere systemische overgevoeligheidsreacties

Bij andere ernstige systemische overgevoeligheidsreacties (bijv. anafylaxie, ernstig angio-oedeem, ernstige serumziekte) dienen patiënten medische spoedhulp in te roepen en dient Palynziq permanent te worden stopgezet (zie rubriek 4.3).

Hertoediening na een acute systemische overgevoeligheidsreactie

De voorschrijvende arts moet de risico's en voordelen overwegen van hertoediening van het geneesmiddel nadat de symptomen van de eerste lichte tot matige acute systemische overgevoeligheidsreactie zijn verdwenen. Na hertoediening moet de eerste dosis worden toegediend met premedicatie onder toezicht van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met het vermogen om acute systemische overgevoeligheidsreacties te behandelen. De voorschrijvende arts dient premedicatie te handhaven of hervatting van het gebruik van premedicatie te overwegen.

Dosistitratie en tijd tot bereiken van respons

De tijd tot respons (bereiken van concentratie fenylalanine in het bloed ≤ 600 micromol/l) varieert bij patiënten. De tijd om een respons te bereiken liep van 0,5 tot 54 maanden. De meerderheid van de patiënten (67%) bereikte een respons bij in totaal 18 maanden behandeling. Nog eens 8% van de patiënten reageerde op Palynziq na 18 maanden behandeling. Als een patiënt geen klinisch relevante reductie van fenylalanine in het bloed bereikt na 18 maanden behandeling, moet voortzetting worden heroverwogen. De arts kan samen met de patiënt beslissen om de behandeling met Palynziq voort te zetten bij patiënten die andere gunstige effecten vertonen (bv. vermogen om de eiwitinname te verhogen uit intacte voeding of verbetering van neurocognitieve symptomen).

Effect van Palynziq op andere gepegyleerde injecteerbare geneesmiddelen

Gepegyleerde eiwitten kunnen mogelijk een immuunrespons uitlokken. Doordat antistoffen zich binden aan het PEG-deel van pegvaliase, bestaat de kans dat ze zich binden aan andere gepegyleerde geneesmiddelen en dat overgevoeligheid voor andere gepegyleerde injecteerbare middelen toeneemt. In een onderzoek met een enkelvoudige dosis Palynziq bij volwassen patiënten met PKU kregen twee patiëntes die gelijktijdige injecties ontvingen van een suspensie van medroxyprogesteronacetaat die PEG bevat, te maken met overgevoeligheidsreacties. Een van de twee patiëntes kreeg een overgevoeligheidsreactie op dag 15 na een enkelvoudige dosis Palynziq binnen 15 minuten na toediening van medroxyprogesteronacetaat. Daarna kreeg zij een acute systemische overgevoeligheidsreactie op dag 89 binnen 30 minuten na de volgende dosis van de injecteerbare medroxyprogesteronacetaatsuspensie. De tweede patiënte kreeg een overgevoeligheidsreactie op dag 40 na een enkelvoudige dosis Palynziq binnen 10 minuten na toediening van een injecteerbare medroxyprogesteronacetaatsuspensie. In klinische onderzoeken met Palynziq ontwikkelde de meerderheid van de patiënten anti-PEG-IgM- en IgG-antistoffen na behandeling met Palynziq (zie rubriek 4.8). De impact van anti-PEG-antistoffen op de klinische effecten van andere PEG-bevattende geneesmiddelen is onbekend.

Hypofenylalaninemie

In klinische onderzoeken ontwikkelde 46% van de patiënten hypofenylalaninemie (concentraties fenylalanine in het bloed lager dan 30 micromol/l in twee opeenvolgende metingen). Het risico op het optreden van hypofenylalaninemie is 2,1 maal hoger in de onderhoudsfase dan in de inductie-/titratiefase (zie rubriek 4.8).

Het wordt aanbevolen om de concentratie fenylalanine in het bloed eenmaal per maand te monitoren. In geval van hypofenylalaninemie dient de eiwitinname via de voeding te worden verhoogd naar gepaste niveaus en vervolgens dient de dosis Palynziq, indien nodig, te worden verlaagd (zie rubriek 4.2). Bij patiënten die hypofenylalaninemie krijgen ondanks gepaste concentraties eiwit in de voeding, zijn naar verwachting dosisreducties het meest doeltreffend om hypofenylalaninemie te behandelen. Patiënten die hypofenylalaninemie ontwikkelen, moeten elke 2 weken worden gemonitord tot de concentratie fenylalanine in het bloed zich binnen een klinisch aanvaardbaar bereik bevindt. De klinische gevolgen van chronische hypofenylalaninemie op lange termijn zijn onbekend.

Uit dieronderzoek is gebleken dat hypofenylalaninemie bij zwangere vrouwen met PKU die worden behandeld met Palynziq, in verband kan worden gebracht met negatieve uitkomsten voor de foetus (zie rubrieken 4.6 en 5.3). De concentratie fenylalanine in het bloed moet vóór en tijdens de zwangerschap vaker worden gecontroleerd.

Natrium

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per voorgevulde spuit, d.w.z. in wezen ‘natriumvrij’.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van Palynziq bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is maternale reproductietoxiciteit gebleken die in verband werd gebracht met concentraties fenylalanine in het bloed lager dan de normale waarden (zie rubriek 5.3).

Niet onder controle gebrachte concentraties fenylalanine in het bloed (hyperfenylalaninemie) vóór en tijdens de zwangerschap worden in verband gebracht met een verhoogd risico op een miskraam, ernstige geboortedefecten (waaronder microcefalie en ernstige cardiale malformaties), intra-uteriene foetale groeivertraging en een toekomstige verstandelijke beperking met een laag IQ. In geval van hypofenylalaninemie tijdens de zwangerschap bestaat er een risico op intra-uteriene foetale groeivertraging. Er zijn geen bijkomende risico's door hypofenylalaninemie vastgesteld voor het ongeboren kind.

De concentratie fenylalanine in het bloed van de moeder moet strikt tussen 120 en 360 micromol/l worden gehouden, zowel voor als tijdens de zwangerschap. Palynziq wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met pegvaliase noodzakelijk maakt en alle alternatieve strategieën om de concentratie fenylalanine onder controle te brengen, zijn uitgeput.

Borstvoeding

Het is niet bekend of pegvaliase in de moedermelk wordt uitgescheiden. Uit beschikbare toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat pegvaliase in melk wordt uitgescheiden. In de jongen van deze dieren werd er geen systemische blootstelling van pegvaliase gedetecteerd. Risico voor zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Door het ontbreken van gegevens bij mensen dient Palynziq alleen te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven als het potentiële voordeel groter wordt geacht dan het potentiële risico voor de zuigeling.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens voor mensen beschikbaar. Er werd een kleiner aantal implantaties waargenomen bij normale vrouwelijke ratten na toediening van Palynziq (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Palynziq heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Overgevoeligheidsreacties, waaronder symptomen als duizeligheid of syncope, kunnen invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

In klinische onderzoeken kreeg de meerderheid van de patiënten injectieplaatsreacties (93%), artralgie (86%) en overgevoeligheidsreacties (75%). De klinisch meest significante overgevoeligheidsreacties omvatten acute systemische overgevoeligheidsreactie (6%), angio-oedeem (7%) en serumziekte (2%) (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

In klinische onderzoeken waren de bijwerkingenpercentages het hoogst in de inductie- en titratiefases (tijd voordat er een concentratie fenylalanine in het bloed lager dan 600 micromol/l werd bereikt op een stabiele dosis) samenvallend met de periode waarin de titers van IgM- en anti-PEG-antistoffen het hoogst waren. De percentages namen af in de tijd met het op gang komen van de cellulaire immuunrespons (zie de rubriek “Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen”).

Lijst in tabelvorm van bijwerkingen

Tabel 2 geeft bijwerkingen weer afkomstig uit klinische onderzoeken bij patiënten die werden behandeld met Palynziq.

De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen vermeld in volgorde van afnemende ernst.

Tabel 2: Bijwerkingen bij patiënten behandeld met Palynziq

¹ De inductie- en titratiefase verwijzen naar de tijd voordat de concentratie fenylalanine in het bloed lager is dan 600 micromol/l op een stabiele dosis. Zodra de concentratie fenylalanine in het bloed lager dan 600 micromol/l op een stabiele dosis werd bereikt, werden patiënten daarna beschouwd als overgegaan in de onderhoudsfase.

² Onder overgevoeligheidsreacties wordt een aantal begrippen verstaan, waaronder acute systemische overgevoeligheidsreacties. Deze kunnen zich in verschillende vormen voordoen, waaronder angio-oedeem, duizeligheid, dyspneu, huiduitslag, serumziekte en urticaria. ³ Raadpleeg Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik.

⁴ De frequentie van anafylaxie in de postmarketingsetting kan niet worden bepaald. ⁵ Abdominale pijn verwijst naar de volgende termen: abdominale pijn, bovenbuikpijn en abdominaal ongemak.

⁶ Complementfactor C3/C4 verlaagd wordt gedefinieerd als het overgaan van een normale of hoge complementfactorwaarde bij de baseline tot een lage complementfactorwaarde na de baseline. ⁷ Verwijst naar een concentratie hooggevoelig CRP (hsCRP) boven de bovengrens van normaal (hoger dan 0,287 mg/dl) over een periode van 6 maanden.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Artralgie en andere gewrichtsgerelateerde klachten en verschijnselen

In klinische onderzoeken kreeg 86% van de patiënten episodes die consistent waren met artralgie (waaronder rugpijn, skeletspierstelselpijn, pijn in extremiteiten en nekpijn). Artralgie trad al op vanaf de eerste dosis en kan op elk moment tijdens de behandeling optreden. Het risico op het optreden van artralgie is 3,1 keer hoger in de inductie-/titratiefase dan in de onderhoudsfase.

Ernstige artralgie (ernstige pijn die zelfzorgactiviteiten in het dagelijks leven beperkt) kwam voor bij 5% van de patiënten. Episodes van artralgie werden behandeld met gelijktijdige geneesmiddelen (bv. niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen, glucocorticoïden en/of antipyretica), dosisreducties, onderbreking van de behandeling of staken van de behandeling en 97% van de episodes van artralgie was verdwenen op het moment van het voltooien van het onderzoek.

Aanhoudende artralgie (die minstens 6 maanden duurt) trad op bij 7% van de patiënten. De dosis werd niet gewijzigd voor 96% van de episodes en alle episodes van aanhoudende artralgie verdwenen zonder restverschijnselen.

Injectieplaatsreacties

Er werden injectieplaatsreacties gemeld bij 93% van de patiënten. De vaakst voorkomende injectieplaatsreacties (die optraden bij minstens 10% van de patiënten) waren reactie, erytheem, blauwe plekken, pruritus, pijn, zwelling, rash, induratie en urticaria. Het risico op het optreden van injectieplaatsreacties is 5,2 keer hoger in de inductie-/titratiefase dan in de onderhoudsfase.

Injectieplaatsreacties traden al op vanaf de eerste dosis en kunnen op elk moment tijdens de behandeling optreden. De gemiddelde duur van de injectieplaatsreacties bedroeg 10 dagen en 99% van de injectieplaatsreacties was verdwenen op het moment van het voltooien van het onderzoek.

Er werden drie injectieplaatsreacties gemeld die consistent waren met granulomateuze huidlaesies (elke reactie trad op bij één patiënt): granulomateuze dermatitis (trad op 15 maanden na behandeling met Palynziq en duurde 16 dagen), xanthogranuloom (trad op 12 maanden na behandeling met Palynziq en duurde 21 maanden) en necrobiosis lipoidica diabeticorum (trad op 9 maanden na behandeling met Palynziq en duurde 9 maanden). Necrobiosis lipoidica diabeticorum werd behandeld met steroïdeninjecties en gecompliceerd door een Pseudomonas-infectie. Al deze injectieplaatsreacties verdwenen. Eén patiënt meldde een wekedeleninfectie geassocieerd met mesenterische panniculitis, wat resulteerde in het stopzetten van de behandeling.

Cutane reacties (niet beperkt tot de injectieplaats) die ≥ 14 dagen duren

In klinische onderzoeken kreeg 47% van de patiënten behandeld met Palynziq cutane reacties (niet beperkt tot de injectieplaats) die minstens 14 dagen duurden. Het risico op het optreden van cutane reacties die ten minste 14 dagen duren, is 1,5 keer hoger in de inductie-/titratiefase dan in de onderhoudsfase.

De vaakst gemelde cutane reacties (bij minstens 5% van de patiënten) waren pruritus, rash, erytheem en urticaria. Andere reacties die zijn gemeld, omvatten huidexfoliatie, gegeneraliseerde rash, erythemateuze rash, maculopapulaire rash en jeukende rash. De gemiddelde (SD) duur van deze reacties bedroeg 63 (76) dagen en 86% van deze reacties was verdwenen op het moment van het voltooien van het onderzoek.

Immunogeniciteit

Alle patiënten die werden behandeld met Palynziq ontwikkelden een aanhoudende totale anti-pegvaliase-antistofrespons (TAb) waarbij bijna alle patiënten positief werden tegen week 4. De gemiddelde TAb-titers bleven gehandhaafd tijdens de langetermijnbehandeling (meer dan 3 jaar na initiatie van de behandeling). Antifenylalanine-ammoniumlyase (PAL)-IgM werd gedetecteerd bij bijna alle behandelde patiënten 2 maanden na de initiatie van de behandeling, waarbij de incidentie en de gemiddelde titers na verloop van tijd geleidelijk verminderden. Anti-PAL-IgG werd na 4 maanden bij bijna alle patiënten gedetecteerd en bleven relatief stabiel tijdens de behandeling op lange termijn. Pegvaliase induceerde anti-PEG-IgM- en anti-IgG-responsen werden gedetecteerd bij bijna alle patiënten, waarbij de gemiddelde titers piekten bij 1 tot 3 maanden na de start van de behandeling en vervolgens terugkeerden naar de baselineconcentraties bij de meeste patiënten 6 tot 9 maanden na de start van de behandeling. Neutraliserende antistoffen (NAb) die in staat zijn om de PAL-enzymactiviteit te remmen, werden bij een meerderheid van de patiënten gedetecteerd 1 jaar na de start van de behandeling en de gemiddelde titers waren relatief stabiel gedurende de langetermijnbehandeling.

Alle 16 patiënten die acute systemische overgevoeligheidsreacties kregen, testten negatief op pegvaliase-specifieke IgE op of kort na het tijdstip van de episode van acute systemische overgevoeligheidsreacties. Deze reacties waren consistent met een type III

immuuncomplex-gemedieerd overgevoeligheidsmechanisme en waren het meest frequent in de vroege fases van de behandeling (tijdens de inductie- en titratieperioden) wanneer de vroege immuunrespons werd gedomineerd door PEG-IgM-, PEG-IgG- en PAL-IgM-responsen en de C3/C4-concentraties op hun laagst waren. Het aantal overgevoeligheidsreacties nam af na verloop van tijd in de onderhoudsfase naarmate de incidentie van deze antilichamen afnam en

C3/C4-concentraties terugkeerden naar de baselinewaarden. De aanwezigheid van antistoftiters was geen voorspellende factor voor overgevoeligheidsreacties.

In klinische onderzoeken werd er een rechtstreekse correlatie tussen plasmablootstelling aan pegvaliase en een afname van fenylalanine in het bloed waargenomen. De plasmablootstelling van pegvaliase stond voornamelijk onder invloed van de immuunrespons op pegvaliase. Patiënten met lagere antistoftiters voor alle antistofanalyten (waaronder NAb) hadden hogere concentraties pegvaliase door een lagere immuungemedieerde klaring van pegvaliase. Als gevolg daarvan was het waarschijnlijker dat deze patiënten hypofenylalaninemie ontwikkelden. Patiënten met hogere antistoftiters hadden hogere doses nodig om de klaring te compenseren en een afname van de concentratie fenylalanine in het bloed te bereiken. Vanwege de substantiële variabiliteit in antistoftiters tussen patiënten was er geen specifieke antistoftiter voorspellend voor de dosis pegvaliase nodig om een substantiële afname van fenylalanine in het bloed te bereiken, of voor de ontwikkeling van hypofenylalaninemie. Tijdens vroege behandeling (minder dan 6 maanden na toediening van Palynziq) wanneer de immuungemedieerde klaring hoog was en de doses laag, bereikten patiënten met hogere antistoftiters minder afname van fenylalanine in het bloed. Na maturatie van de vroege immuunrespons (meer dan 6 maanden na toediening van Palynziq) en dosisaanpassing voor het reguleren van de fenylalanineconcentratie in het bloed bij langetermijnbehandeling, bleef de gemiddelde concentratie fenylalanine in het bloed dalen bij patiënten die de behandeling voortzetten (zie rubriek 5.1). Antistoftiters waren stabiel bij langetermijnbehandeling en dosisstijgingen werden niet in verband gebracht met verhoogde antistoftiters. De gemiddelde dosisconcentraties stabiliseerden dus ook bij langetermijnbehandeling en er was een aanhoudend therapeutisch effect.

Pediatrische patiënten

Er zijn geen gegevens beschikbaar bij pediatrische patiënten jonger dan 16 jaar.

Twaalf patiënten (11 patiënten uit onderzoek 301) van 16 tot 18 jaar ontvingen behandeling met Palynziq. De bijwerkingen waren vergelijkbaar van soort en frequentie met de bijwerkingen bij volwassen patiënten.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

In klinische onderzoeken werden doses pegvaliase onderzocht tot 150 mg/dag en werden er geen specifieke klachten of verschijnselen geïdentificeerd na deze hogere doses. Er werden geen verschillen in het veiligheidsprofiel geobserveerd. Zie rubriek 4.4 en 4.8 voor informatie over het behandelen van bijwerkingen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: diverse spijsverterings- en stofwisselingsmiddelen, enzymen, ATC-code: A16AB19

Pegvaliase is rAvPAL-geconjugeerd met lineaire 20 kDa NHS-PEG aan een substitutiegraad van 28 tot 44 mol polymeer/mol eiwit. De gemiddelde moleculaire massa bedraagt ongeveer 1.000 kDa, waarvan het deel eiwitten ongeveer 248 kDa uitmaakt.

Werkingsmechanisme

Pegvaliase is een gepegyleerd recombinant fenylalanine-ammoniumlyase-enzym dat fenylalanine omzet in ammonium en trans-kaneelzuur, stoffen die voornamelijk door stofwisseling in de lever worden geëlimineerd.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De effecten van Palynziq bij de behandeling van PKU zijn aangetoond bij patiënten met fenylketonurie in onderzoek 301, een open-labelonderzoek om de behandeling met Palynziq te starten en onderzoek 302, een vervolgonderzoek ter beoordeling van de werkzaamheid.

Onderzoek 301: start van de behandeling (inductie en titratie)

Onderzoek 301: een open-label, gerandomiseerd (1:1), multicenteronderzoek bij patiënten met PKU ter beoordeling van de veiligheid en verdraagbaarheid van zelf toegediende Palynziq in een inductie-/titratie-/onderhoudsdosisschema. De 261 ingeschreven patiënten waren tussen 16 en 55 jaar oud (gemiddeld: 29 jaar) en hadden een gemiddelde concentratie fenylalanine van 1.233 micromol/l bij baseline. Bij start van de behandeling was bij 253 (97%) patiënten fenylalanine in het bloed onvoldoende onder controle (concentratie fenylalanine in het bloed hoger dan 600 micromol/l) en 8 patiënten hadden een concentratie fenylalanine in het bloed van lager dan of gelijk aan 600 micromol/l. Patiënten die eerder werden behandeld met sapropterine werden verplicht deze behandeling minstens 14 dagen vóór de eerste dosis Palynziq stop te zetten. Bij baseline ontvingen 149 (57%) patiënten een deel van hun totale eiwitinname uit medische voeding en 41 van de 261 (16%) patiënten volgden een fenylalanine-beperkt dieet (gedefinieerd als inname van meer dan 75% van de totale eiwitinname uit medische voeding). Patiënten startten de behandeling met Palynziq met een inductiekuur (2,5 mg eenmaal per week gedurende 4 weken) en werden op stapsgewijze manier getitreerd (stijgende dosis en frequentie) om hun gerandomiseerde doeldosis van 20 mg eenmaal daags of 40 mg eenmaal daags te ontvangen. De duur van de titratie varieerde tussen patiënten en was gebaseerd op de verdraagbaarheid van de patiënt (tot 30 weken). Voor dit onderzoek werd de onderhoudsperiode gedefinieerd als minstens 3 weken dosering aan de gerandomiseerde doses van 20 mg of 40 mg eenmaal daags.

Van de 261 ingeschreven patiënten bereikten 195 (75%) patiënten hun gerandomiseerde onderhoudsdosis (103 patiënten in de groep met 20 mg eenmaal daags en 92 patiënten in de groep met 40 mg eenmaal daags). Patiënten in de gerandomiseerde groep met 20 mg eenmaal daags bereikten hun onderhoudsdosis na een mediane tijd van 10 weken (bereik: 9 tot 29 weken) en patiënten in de groep met 40 mg eenmaal daags bereikten hun onderhoudsdosis na een mediane tijd van 11 weken (bereik: 10 tot 33 weken). Van de 261 patiënten die werden ingeschreven in onderzoek 301, gingen 152 patiënten door met de geschiktheidsfase van

onderzoek 302 en 51 patiënten gingen rechtstreeks van onderzoek 301 door in de verlengingsfase op lange termijn van onderzoek 302.

Onderzoek 302: werkzaamheidsbeoordeling

Onderzoek 302 was een vervolgonderzoek (van onderzoek 301) en omvatte: een open-label geschiktheidsfase, een dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde testfase met stopzetting (RDT, randomised discontinuation trial) en een open-label verlengingsfase op lange termijn.

Geschiktheidsfase

Een totaal van 164 patiënten die eerder werden behandeld met Palynziq (152 patiënten uit onderzoek 301 en 12 patiënten uit andere onderzoeken met Palynziq) zetten de behandeling tot 13 weken lang voort.

Van de 164 patiënten die deelnamen aan de geschiktheidsfase van onderzoek 302, voldeden 86 patiënten aan het geschiktheidscriterium (bereikten minstens 20% gemiddelde afname van fenylalanine in het bloed ten opzichte van de baselinewaarde vóór de behandeling met hun gerandomiseerde dosis binnen 13 weken) en zij gingen door naar de RDT; 12 patiënten stopten de behandeling en 57 patiënten gingen niet door naar de RDT en zetten de behandeling met Palynziq voort in de langetermijn-verlengingsfase van onderzoek 302, waar het was toegestaan om de dosis te verhogen.

Testfase met gerandomiseerde stopzetting (RDT)

In de dubbelblind, placebogecontroleerde RDT-fase werden patiënten gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 om door te gaan met hun gerandomiseerde dosering (20 mg/dag of 40 mg/dag) of om overeenkomstig placebo te ontvangen gedurende 8 weken.

Het primaire eindpunt was de verandering van RDT-baseline tot RDT-week 8 in de concentratie fenylalanine in het bloed. Bij patiënten die werden behandeld met Palynziq bleef de daling fenylalanine in het bloed gehandhaafd, in vergelijking met de placebopatiënten bij wie de concentratie fenylalanine in het bloed terugkeerde naar de baselineconcentratie vóór de behandeling na 8 weken (p < 0,0001, zie tabel 3).

Tabel 3: Gemiddelde verandering kleinste kwadraten van RDT-baseline in de concentratie fenylalanine in het bloed (micromol/l) ten opzichte van RDT-week 8 bij patiënten met PKU (onderzoek 302)

¹ Concentratie fenylalanine in het bloed vóór de start van de behandeling met Palynziq. ² Gebaseerd op de methode van mixed-model herhaalde metingen (MMRM) met interactie tussen behandelgroep, bezoek en behandelgroep per bezoek (het tijdsprofiel van de verandering fenylalanine in het bloed wordt afzonderlijk voor elke behandelgroep beoordeeld) als factoren voor het aanpassen van de concentratie fenylalanine in het bloed bij de baseline. ³ Uit de behandelgroepen met Palynziq (20 mg/dag of 40 mg/dag) werden negen patiënten in de analyse van week 8 uitgesloten: 4 patiënten voltooiden de RDT niet omwille van bijwerkingen (1 patiënt zette de behandeling stop en 3 patiënten gingen over naar de

langetermijn-verlengingsfase) en de resterende 5 patiënten voltooiden de

fenylalaninebeoordeling niet binnen het tijdsvenster voor week 8 (dag 43 tot 56). ⁴ Uit de placebogroepen (20 mg/dag of 40 mg/dag) werden vijf patiënten in de analyse van week 8 uitgesloten:

1 patiënt voltooide de RDT niet omwille van bijwerkingen en ging over naar de langetermijn-verlengingsfase en de resterende 4 patiënten voltooiden de fenylalaninebeoordeling niet binnen het tijdsvenster voor week 8 (dag 43 tot 56).

Symptomen van aandachtsverlies en stemmingswisselingen werden ook beoordeeld tijdens deze periode. Er werden geen verschillen waargenomen in aandachtsverlies en stemming tussen patiënten die werden gerandomiseerd naar placebo in vergelijking met patiënten gerandomiseerd naar Palynziq tijdens deze 8 weken.

Langetermijn-verlengingsfase

Patiënten gingen door met de behandeling met Palynziq in de open-label verlengingsfase op lange termijn en de dosis werd door de arts aangepast (5, 10, 20, 40 en 60 mg/dag) om verdere reducties van de concentratie fenylalanine te bereiken en de eerder bereikte concentratie fenylalanine te handhaven.

Algemene behandelingservaring uit onderzoek 301 en onderzoek 302

Op het moment van het voltooien van het onderzoek ondergingen 188 van de 261 patiënten al minstens 1 jaar behandeling, hadden 4 patiënten de behandeling voltooid en hadden 69 patiënten de behandeling stopgezet in het eerste jaar. Van deze 188 patiënten ondergingen 165 patiënten behandeling gedurende minstens 2 jaar, zetten 22 patiënten de behandeling stop in het tweede jaar en zetten 9 patiënten de behandeling stop na 2 jaar behandeling. Van de 100 patiënten die de behandeling stopzetten, gebeurde dat bij 40 patiënten omwille van een bijwerking, bij 29 patiënten omwille van een beslissing van de patiënt, bij 10 patiënten omwille van een beslissing van een arts en bij 21 patiënten om andere redenen (bv. uitval (lost to follow-up), zwangerschap of protocolafwijking).

De werkzaamheidsresultaten in de tijd worden in tabel 4 en figuur 1 weergegeven.

Concentratie fenylalanine in de tijd

De gemiddelde concentratie fenylalanine in het bloed daalde van 1.233 micromol/l bij baseline tot 565 micromol/l in maand 12 (n=164) en 333 micromol/l in maand 24 (n=89) en deze afnames in gemiddelde concentratie fenylalanine in het bloed bleven gehandhaafd tot maand 36 (371 micromol/l; n=84) (zie tabel 4 en figuur 1). De mediane verandering ten opzichte van baseline was −634 micromol/l in maand 12, −968 micromol/l in maand 24 en −895 micromol/l in maand 36.

ADHD-aandachtsverlies en PKU-POMS-verwardheid in de tijd

Symptomen van aandachtsverlies werden beoordeeld met de subschaal voor aandachtsverlies van de door de onderzoeker beoordeelde Attention Deficient Hyperactivity Disorder Rating Scale (ADHD-RS IV). De ADHD-RS IV-aandachtsverlies-subschaal gaat van 0 tot 27: hogere scores geven een grotere mate van beperking aan en een score onder 9 geeft aan dat de patiënt asymptomatisch is (d.w.z. heeft een score binnen het normale bereik). De resultaten voor de

ADHD-aandachtsverlies-subschaal in de tijd worden weergegeven in tabel 4. De gemiddelde afname (verbetering suggererend) ten opzichte van de score voor ADHD-RS-aandachtsverlies bij baseline lag boven het minimaal klinisch relevant verschil (MCID, Minimal Clinically Important Difference) voor volwassenen met ADHD (gedefinieerd als een afname van minstens 5,2) in maand 18 (n=168; een afname van 5,3), maand 24 (n=159; een afname van 5,9) en maand 36 (n=142; een afname van 6,6). Bij patiënten met scores voor ADHD-aandachtsverlies bij baseline > 9 (wijzend op symptomen van aandachtsverlies bij baseline), was de gemiddelde afname in de score voor ADHD-aandachtsverlies ten opzichte van de baseline (verbetering suggererend), boven de geschatte MCID voor volwassenen met ADHD in maand 12 (n=80; een afname van 7,8), maand 18 (n=78; een afname van 8,9), maand 24 (n=76; een afname van 9,6) en maand 36 (n=66; een afname van 10,7).

Stemmingsymptomen (verwardheid, vermoeidheid, depressie, spanning-angst, levenskracht en woede) werden beoordeeld aan de hand van het POMS-instrument (Profile of Mood States) dat werd aangepast specifiek voor PKU (PKU-POMS). De subschaal PKU-POMS-verwardheid (gaande van 0 tot 12 punten met hogere scores die een grotere mate van beperking aantonen) werd beschouwd als het meest gevoelig voor veranderingen in de concentratie fenylalanine in het bloed. De resultaten voor de subschaal PKU-POMS-verwardheid in de tijd worden weergegeven in tabel 4. De gemiddelde verandering ten opzichte van de baselinewaarden van de subschaal PKU-POMS-verwardheid (verbetering suggererend) lag boven MCID (gedefinieerd als een afname van minstens 1) in maand 12 (n=130; een afname van 1,6), maand 18 (n=123; een afname van 2), maand 24 (n=116; een afname van 2,2) en maand 36 (n=103; een afname van 2,2).

Veranderingen in eiwitinname uit intacte voeding in de tijd

De mediane eiwitinname uit intacte voeding steeg in maand 12 (4 g toename ten opzichte van baseline), maand 24 (14 g toename ten opzichte van baseline) en maand 36 (20 g toename ten opzichte van baseline).

Figuur 1: Gemiddelde (SE) concentratie fenylalanine in de tijd

Tabel 4: Werkzaamheidsresultaten in maand 12, maand 18, maand 24 en maand 36 bij patiënten behandeld met Palynziq

¹ Fenylalaninewaarden na baseline werden in kaart gebracht volgens het meest nabije maandelijkse bezoek (d.w.z. binnen een tijdsvenster van 1 maand).

² Geeft het aantal patiënten weer die een bepaald tijdstip (maand 12/maand 18/maand 24/maand 36) in de behandeling bereikten op het moment van afsluiten van de gegevensverzameling en bij wie er een geplande fenylalaninebeoordeling plaatsvond op dat tijdstip.

³ Waarden voor ADHD-aandachtsverlies/PKU-POMS-verwardheid na baseline werden in kaart gebracht volgens het meest nabije driemaandelijkse bezoek (d.w.z. binnen een tijdsvenster van 3 maanden).

⁴ De verandering t.o.v. baseline werd gebaseerd op proefpersonen met beschikbare metingen op beide tijdstippen. Er werd niet bij alle proefpersonen een score voor ADHD-aandachtsverlies bij baseline en voor POMS-verwardheid afgenomen.

Van de 253 patiënten met onvoldoende onder controle gebrachte fenylalanineconcentraties in het bloed (concentratie fenylalanine in het bloed hoger dan 600 micromol/l) bij baseline in onderzoek 301:

• 54% van de patiënten, 69% van de patiënten en 72% van de patiënten bereikten een concentratie fenylalanine in het bloed ≤ 600 micromol/l, respectievelijk na 12, 24 en 36 maanden;
• 44% van de patiënten, 62% van de patiënten en 67% van de patiënten bereikten een concentratie fenylalanine in het bloed ≤ 360 micromol/l, respectievelijk na 12, 24 en 36 maanden.

Impact van afname fenylalanine in het bloed op ADHD-aandachtsverlies en PKU-POMS-verwardheid Een analyse van de subschalen ADHD-aandachtsverlies en PKU-POMS-verwardheid in functie van de verandering in fenylalanine in het bloed vanaf de baselinekwartielen toonde aan dat patiënten met de grootste afnames van fenylalanine de grootste verbeteringen hadden op de subschalen voor ADHD-aandachtsverlies en PKU-POMS-verwardheid.

Pediatrische patiënten

Er zijn geen gegevens beschikbaar bij pediatrische patiënten jonger dan 16 jaar.

Van de 261 patiënten in onderzoek 301 waren 11 patiënten tussen 16 en 18 jaar oud bij de inschrijving. Alle 11 patiënten hadden een onvoldoende onder controle gebrachte fenylalanineconcentratie in het bloed (concentratie fenylalanine in het bloed hoger dan 600 micromol/l) bij baseline. Deze patiënten ontvingen hetzelfde

inductie-/titratie-/onderhoudsschema als patiënten van 18 jaar en ouder in dit onderzoek. De gemiddelde (SD) verandering t.o.v. baseline was 20 (323) micromol/l in maand 12 (n=9), −460 (685) micromol/l in maand 24 (n=5) en −783 (406) micromol/l in maand 36 (n=5). Van de 11 patiënten die aanvankelijk werden ingeschreven in onderzoek 301, bereikten 3 patiënten een concentratie fenylalanine in het bloed ≤ 600 micromol/l na 12 maanden. 7 patiënten bereikten deze drempel bij 24 maanden en 8 patiënten bij 36 maanden.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Palynziq in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met hyperfenylalaninemie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Pegvaliase is een gepegyleerd recombinant fenylalanine-ammoniumlyase (rAvPAL), afgeleid van de cyanobacterie Anabaena variabilis tot expressie gebracht in Escherichia coli. Het doel van de PEGylatie van rAvPAL is het verminderen van de immuunherkenning van het rAvPAL-bacterie-eiwit en het verhogen van de halfwaardetijd.

De farmacokinetiek van pegvaliase vertoont grote interpatiënt- en intrapatiëntvariabiliteit vanwege de heterogeniteit van de immuunrespons bij volwassen patiënten met PKU. De immuunrespons beïnvloedt de klaring en de tijd tot steady-state. De immuunrespons stabiliseert zich over een periode van 6 tot 9 maanden totale behandeling.

Absorptie

Na een enkelvoudige subcutane dosis (0,01, 0,03 of 0,1 mg/kg) wordt pegvaliase traag geabsorbeerd met een mediane t_max van 3,5 tot 4 dagen (individueel bereik van 2,5 tot 7 dagen). De biologische beschikbaarheid wordt niet beïnvloed door verschillende injectieplaatsen op het lichaam (zie rubriek 4.2). De absolute biologische beschikbaarheid bij mensen is onbekend.

Distributie

Het gemiddelde (SD) voor schijnbaar distributievolume (Vz/F) bij steady-state na doses van 20 mg en 40 mg bedroeg respectievelijk 26,4 l (64,8 l) en 22,2 l (19,7 l).

Biotransformatie

Na cellulaire opname verloopt de stofwisseling van fenylalanine-ammoniumlyase (PAL) naar verwachting via katabole reactiepaden en wordt PAL afgebroken tot kleine peptiden en aminozuren. Het PEG-molecuul is metabool stabiel en wordt naar verwachting afgesplitst van het PAL-eiwit en voornamelijk geëlimineerd via glomerulaire filtratie in de nieren.

Eliminatie

Pegvaliase wordt voornamelijk geklaard door immuungemedieerde mechanismen na herhaalde dosering. In klinische onderzoeken zijn anti-PAL, anti-PEG en anti-pegvaliase hoofdzakelijk geïdentificeerd als IgG en IgM. Ook zijn relatief lage titers van IgE waargenomen. In de onderhoudsfase van de behandeling wordt steady-state verwacht 4 tot 24 weken na de start van de onderhoudsdosis. De gemiddelde (SD) halfwaardetijd voor 20 mg en 40 mg was respectievelijk 47,3 uur (41,6 uur) en 60,2 uur (44,6 uur). De individuele waarden voor het bereik van de halfwaardetijd variëren van 14 tot 132 uur. Het PEG-molecuul wordt naar verwachting voornamelijk geëlimineerd via glomerulaire filtratie in de nieren.

Lineariteit/non-lineariteit

Tijdens de dosisescalatie van 20 mg/dag tot 40 mg/dag en 40 mg/dag tot 60 mg/dag werd er een grotere dosisproportionele toename in blootstelling waargenomen.

Specifieke populaties

Een analyse van de gegevens over de pegvaliaseconcentratie uit klinische onderzoeken gaf aan dat lichaamsgewicht, geslacht en leeftijd geen significant effect hebben op de farmacokinetiek van pegvaliase. Er zijn geen klinische onderzoeken uitgevoerd om het effect te beoordelen van verminderde nier- of leverfunctie op de farmacokinetiek van pegvaliase.

Blootstellingseffect

Een PK/PD-analyse met de fase III-gegevens heeft een geïnverteerde relatie tussen pegvaliaseblootstelling en fenylalalinerespons aangetoond, die kan worden beïnvloed door inname van fenylalanine via de voeding. Bij lagere Cdalwaarde-concentraties van pegvaliase < 10.000 ng/ml hebben patiënten met hogere inname van fenylalanine via de voeding vaker een hogere concentratie fenylalanine in het bloed dan bij dezelfde Cdalwaarde-concentratie en lagere inname van fenylalanine via de voeding, wat verzadiging van het enzym (d.w.z. rAvPAL) suggereert. Bij hoge Cdalwaarde-concentraties van pegvaliase ≥ 10.000 ng/ml zijn de meeste concentraties van fenylalanine in het bloed (97%) ≤ 30 micromol/l, zelfs wanneer de inname van fenylalanine via de voeding hoog is. Een dosisreductie van pegvaliase moet dan ook worden overwogen voor patiënten met hypofenylalaninemie ondanks voldoende eiwitinname via de voeding (zie rubriek 4.2).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Dosisafhankelijke verminderingen van gewichtstoename, toegeschreven aan concentraties fenylalanine lager dan normale concentraties bij normale dieren (apen, ratten en konijnen), werden waargenomen in toxicologische onderzoeken met enkelvoudige en herhaalde doses en ook in ontwikkelings- en reproductietoxiciteitsonderzoeken met pegvaliase. Verlaagde concentratie van fenylalanine in plasma en verminderde gewichtstoename waren omkeerbaar na stopzetting van de behandeling.

Bij cynomolgusapen waren de incidentie en de ernst van arteriële ontsteking dosisafhankelijk. De arteriële ontsteking werd waargenomen in een groot aantal organen en weefsels bij klinisch relevante blootstellingen in de 4 en 39 weken durende toxicologische onderzoeken met herhaalde doses. De arteriële ontsteking die in deze onderzoeken werd waargenomen omvatte kleine slagaders en arteriolen in een grote verscheidenheid aan organen en weefsels en op subcutane injectieplaatsen. Arteriitis werd toegeschreven aan de immuungemedieerde respons geassocieerd met de chronische toediening van lichaamsvreemd eiwit aan de dieren. De vasculaire ontsteking die in deze onderzoeken werd waargenomen, was omkeerbaar na stopzetting van de behandeling.

Bij ratten werd dosisafhankelijke vacuolisatie, toegeschreven aan pegvaliasebehandeling, waargenomen bij klinisch relevante blootstellingen in de 4 en 26 weken durende toxiciteitsonderzoeken in meerdere organen en weefsels, maar niet bij cynomolgusapen. Er werd geen vacuolisatie waargenomen in de hersenen. In alle weefsels, met uitzondering van de nieren, verdwenen vacuolen of verminderde de ernst tegen het eind van de herstelperiode, wat partiële omkeerbaarheid suggereert. De vacuolisatie die in deze onderzoeken werd waargenomen, werd niet in verband gebracht met enige orgaangerelateerde toxiciteiten zoals bepaald door klinische chemische analyse/urineanalyse en histopathologische analyse. De klinische significantie van deze bevindingen en functionele gevolgen zijn onbekend.

Ongewenste reproductieve effecten en ontwikkelingseffecten van pegvaliase waren dosisafhankelijk bij ratten en konijnen en omvatten een verlaagd implantatiepercentage, kleinere worpgrootte, lager foetusgewicht en een toename van het aantal foetale veranderingen. Bijkomende bevindingen bij ratten omvatten een groter aantal abortussen, foetale misvormingen en meer embryo-/foetussterfte. Deze bevindingen traden op in aanwezigheid van maternale toxiciteit (verlaagd lichaamsgewicht, verlaagd ovariumgewicht en verminderde voedselopname) en werden in verband gebracht met een aanzienlijke afname van de concentratie fenylalanine in maternaal bloed, lager dan de normale concentratie bij dieren zonder PKU. De bijdrage van maternale fenylalaninedepletie aan de incidentie van embryo-foetale ontwikkelingseffecten werd niet beoordeeld.

In het peri-/postnatale onderzoek zorgde pegvaliase voor lager gewicht van de jongen, kleinere worpgrootte en slechtere overleving van de nakomelingen tijdens het zogen en ook vertraagde seksuele maturatie van de nakomelingen wanneer subcutaan toegediend bij ratten bij een dosis van 20 mg/kg per dag. De effecten bij de nakomelingen werden in verband gebracht met maternale toxiciteit.

Langetermijnonderzoeken bij dieren om het carcinogeen potentieel te evalueren of onderzoeken om het mutageen potentieel te evalueren, zijn niet uitgevoerd met pegvaliase. Op basis van het werkingsmechanisme is pegvaliase naar verwachting niet tumorigeen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Trometamol

Trometamolhydrochloride

Natriumchloride

trans-kaneelzuur

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar

Palynziq kan worden bewaard in de verzegelde tray buiten de koelkast (onder 25 °C) voor een enkele periode tot 30 dagen met bescherming tegen warmtebronnen. Na het verwijderen uit de koelkast mag het geneesmiddel niet terug in de koelkast worden geplaatst.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C). Niet in de vriezer bewaren.

Voor bijkomende informatie over bewaren buiten de koelkast (onder 25 °C), zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

1 ml voorgevulde spuit vervaardigd uit type I borosilicaatglas, uitgerust met een roestvrijstalen naald van 26 G, naaldbeveiliging, plunjerstaaf uit polypropyleen en rubberen spuitstopper uit chlorobutyl of broombutyl met fluoropolymeercoating. De automatische naaldbescherming bestaat uit een transparante naaldbeschermer uit polycarbonaat en een roestvrijstalen veer binnen de naaldbeschermer. Na de injectie zet de veer uit, wat ervoor zorgt dat de naald wordt afgedekt door de naaldbeschermer.

Voorgevulde spuit 2,5 mg (witte plunjer)

elke verpakking bevat 1 voorgevulde spuit.

Voorgevulde spuit 10 mg (groene plunjer)

elke verpakking bevat 1 voorgevulde spuit.

Voorgevulde spuit 20 mg (blauwe plunjer)

elke verpakking bevat 1 of 10 voorgevulde spuiten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. Na de injectie trekt de naald automatisch terug in de naaldbeschermer, waardoor de naald veilig wordt afgedekt.

Instructies voor het voorbereiden en toedienen van Palynziq worden verstrekt in de bijsluiter.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

BioMarin International Limited

Shanbally, Ringaskiddy

County Cork

Ierland

P43 R298

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/19/1362/001 1 x 2,5 mg voorgevulde spuit

EU/1/19/1362/002 1 x 10 mg voorgevulde spuit

EU/1/19/1362/003 1 x 20 mg voorgevulde spuit

EU/1/19/1362/004 10 x 20 mg voorgevulde spuiten

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 03 mei 2019

Datum van laatste verlenging:

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

MM/YYYY

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu/.