Amversio – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Amversio, 1 g poeder voor oraal gebruik

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

1 g poeder bevat 1 g watervrij betaïne.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor oraal gebruik

Wit kristallijn los vloeiend poeder.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Amversio is geïndiceerd als een adjuvante behandeling van homocystinurie, waarbij tekorten of defecten zijn betrokken in:

• cystathionine-bèta-synthase (CBS)
• 5,10-methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR)
• cobalaminecofactormetabolisme (cbl)

Amversio dient te worden gebruikt als supplement bij andere therapieën zoals vitamine B6 (pyridoxine), vitamine B12 (cobalamine), folaat en een specifiek dieet.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Behandeling met Amversio dient onder toezicht te staan van een arts die ervaring heeft met het behandelen van patiënten met homocystinurie.

Dosering

Kinderen en volwassenen

De aanbevolen totale dagelijkse dosis is 100 mg/kg/dag, verstrekt in 2 doses per dag. De dosis dient echter individueel te worden getitreerd in overeenstemming met de plasmaspiegels van homocysteïne en methionine. Bij sommige patiënten waren doses van meer dan 200 mg/kg/dag nodig om therapeutische doelen te bereiken. Men dient voorzichtig te zijn met het optitreren van doses bij patiënten met CBS-deficiëntie vanwege het risico op hypermethioninemie. Bij deze patiënten moet de methioninespiegel nauwlettend worden gecontroleerd.

Speciale patiëntgroepen

Lever- of nierinsufficiëntie

Uit ervaring met de behandeling met watervrij betaïne bij patiënten met nierinsufficiëntie of niet- alcoholische leversteatose is geen noodzaak gebleken voor het aanpassen van het dosisregime van Amversio.

Therapeutische controle

Het doel van de behandeling is de plasmaspiegels van totaal homocysteïne onder de 15 µmol/l of zo laag mogelijk te houden. De steady-state respons treedt gewoonlijk binnen een maand op.

Wijze van toediening

Oraal gebruik

De fles dient vóór opening licht geschud te worden. Er worden drie maatlepels gegeven die 100 mg, 150 mg of 1 g watervrij betaïne afmeten. Het is raadzaam een volle maatlepel uit de fles te nemen en met een vlak oppervlak, bijv. een mes, over de bovenkant van het poeder te strijken. Hierdoor ontstaan de volgende doses watervrij betaïne: de groene maatlepel meet 100 mg af, de blauwe maatlepel meet 150 mg af en de paarse maatlepel meet 1 g af.

Het poeder dient vermengd te worden met water, sap, melk, flesvoeding of voedsel tot het volledig is opgelost en moet onmiddellijk na het mengen ingenomen worden.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Soms werden na de behandeling met watervrij betaïne (zie rubriek 4.8) gevallen van ernstig cerebraal oedeem die verband houden met hypermethioninemie gemeld bij patiënten met CBS-deficiëntie. Na het stoppen met de behandeling werd volledig herstel gezien:

• De plasmamethionineconcentraties dienen onder de 1.000 µmol/l gehouden te worden. Het wordt aanbevolen de plasmamethioninespiegel aan het begin van de behandeling en daarna jaarlijks of tweemaal per jaar te meten. Als de methionine toeneemt, met name tot boven de eerste veiligheidsdrempel van 700 µmol/l, dient de patiënt regelmatiger te worden gecontroleerd en moet naleving van het dieet worden gecontroleerd. Aanpassing van het dieet en dosisverlaging van Amversio of tijdelijke onderbreking van de behandeling met Amversio moeten worden overwogen om de methioninespiegel omlaag te brengen.
• Wanneer zich enige symptomen van cerebraal oedeem voordoen, zoals hoofdpijn in de ochtend met braken en/of veranderingen in het gezichtsvermogen, dient de plasmamethioninespiegel en het opvolgen van het dieet gecontroleerd en de behandeling met Amversio onderbroken te worden.
• Wanneer symptomen van cerebraal oedeem na herintroductie van de behandeling terugkomen, dient de behandeling met watervrij betaïne voor onbepaalde tijd te worden gestopt.

Om het risico van mogelijke geneesmiddelinteracties tot een minimum te beperken, is het raadzaam 30 minuten te wachten tussen het innemen van watervrij betaïne en aminozuurmengsels en/of geneesmiddelen die vigabatrine en GABA-analogen bevatten (zie rubriek 4.5).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.

Op basis van in vitro-gegevens kan watervrij betaïne een interactie aangaan met aminozuurmengsels en geneesmiddelen die vigabatrine en GABA-analogen bevatten.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Volgens de gegevens over een klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap heeft watervrij betaïne geen nadelig effect op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/het pasgeboren kind.Vooralsnog zijn er geen andere relevante epidemiologische gegevens beschikbaar. Er zijn geen reproductie-onderzoeken bij dieren gedaan. Tijdens zwangerschap zou het toedienen van watervrij betaïne naast pyridoxine, folaat, anticoagulans en dieet onder nauwlettende controle van plasmahomocysteïne compatibel zijn met goede resultaten voor moeder en foetus. Amversio mag echter niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.

Borstvoeding

Het is niet bekend of watervrij betaïne wordt uitgescheiden in de moedermelk (hoewel choline, de metabolische precursor, in grote hoeveelheden voorkomt in de moedermelk). In verband met het ontbreken van gegevens dient men voorzichtig te zijn bij het voorschrijven van Amversio aan vrouwen die borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Amversio heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Bijwerkingen van een behandeling met watervrij betaïne waren meestal niet ernstig en hebben gewoonlijk betrekking op het gastro-intestinale stelsel. Gastro-intestinale stoornissen zoals diarree, glossitis, misselijkheid, maagongemak, braken en gebitsaandoeningen kunnen af en toe optreden. De meest gemelde bijwerking tijdens de behandeling is een stijging van de bloedmethionine. Na stopzetting van de behandeling trad volledig herstel op (zie rubriek 4.4).

Overzichtstabel van bijwerkingen

Gemelde bijwerkingen worden hieronder vermeld, zowel per systeem/orgaanklasse als per frequentie. Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Beschrijving van enkele bijwerkingen

*Soms werden binnen 2 weken tot 6 maanden na het begin van de behandeling met watervrij betaïne gevallen van ernstig cerebraal oedeem en hypermethioninemie gemeld bij patiënten met CBS-deficiëntie, met volledig herstel na het stoppen met de behandeling.

Symptomen van cerebraal oedeem omvatten hoofdpijn in de ochtend met braken en/of veranderingen in het gezichtsvermogen.

Bij deze patiënten werden sterke verhogingen van plasmamethioninespiegels binnen een bereik van 1.000 tot 3.000 µmol/l opgemerkt. Daar cerebraal oedeem ook is gemeld bij patiënten met hypermethioninemie, is secundaire hypermethioninemie als gevolg van behandeling met watervrij betaïne gepostuleerd als een mogelijk werkingsmechanisme.

Zie rubriek 4.4 voor specifieke aanbevelingen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V

4.9 Overdosering

Er zijn geen gevallen van overdosering gemeld.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: andere spijsverteringskanaal- en metabolismeproducten, aminozuren en derivaten, ATC-code: A16AA06.

Werkingsmechanisme

Van watervrij betaïne werd aangetoond dat het de plasmahomocysteïnespiegels verlaagt bij de drie types homocystinurie, d.w.z. CBS-deficiëntie; MTHFR-deficiëntie en cbl-defect. De mate van dit effect was afhankelijk van de absolute mate van hyperhomocysteïnemie en dit effect is hoger bij ernstige hyperhomocysteïnemie.

Farmacodynamische effecten

Watervrij betaïne werkt als een methylgroepdonor bij de remethylering van homocysteïne in methionine bij patiënten met homocystinurie. Daardoor zouden plasmaspiegels van homocysteïne bij deze patiënten moeten dalen tot 20-30% van de spiegels van vóór de behandeling. Daarnaast verhoogt watervrij betaïne de plasmamethionine- en S-adenosylmethionine (SAM)-spiegels bij patiënten met MTHFR-deficiëntie en cbl-defecten. Bij patiënten met CBS-deficiëntie zonder dieetbeperking van methionine is excessieve accumulatie van methionine waargenomen. Van betaïnesuppletie werd aangetoond dat het de metabolische afwijkingen in het cerebrospinale vocht van patiënten met homocystinurie verbetert.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Verhoogde homocysteïneplasmaspiegels worden in verband gebracht met cardiovasculaire events zoals trombose, osteoporose, skeletafwijkingen en optische lensdislocatie. Bij observationele onderzoeken werd klinische verbetering (cardiovasculair en neuro-ontwikkeling) gemeld door de behandelend arts bij ongeveer 75% van de patiënten die watervrij betaïne gebruikten. De meeste van deze patiënten ontvingen ook andere behandelingen zoals vitamine B6 (pyridoxine), vitamine B12 (cobalamine) en folaat met variabele biochemische responsen. In de meeste gevallen resulteerde het toevoegen van watervrij betaïne in een verdere verlaging van de plasmahomocysteïnespiegel. Het is waarschijnlijk dat er als gevolg van de multipele aard van de therapie (dieet, farmaceutisch, ondersteunend) bij deze patiënten een element van overschatting kan zijn in de klinische effecten van behandeling met watervrij betaïne. Late detectie van homocystinurie in een symptomatische toestand is verantwoordelijk voor residuale morbiditeit als gevolg van irreversibele schade aan bindweefsel (oftalmologisch, van het skelet) die niet gecorrigeerd kan worden door verdere therapie. De beschikbare klinische gegevens laten geen correlerende dosering en klinische werkzaamheid toe. Er zijn geen aanwijzingen voor het ontwikkelen van tolerantie.

In een paar gevallen gingen verhoogde plasmamethioninespiegels gepaard met cerebraal oedeem (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Het controleren van plasmahomocysteïnespiegels heeft aangetoond dat het begin van de werking van watervrij betaïne binnen een aantal dagen optrad en dat een steady-state respons binnen één maand werd bereikt.

Pediatrische patiënten

Bij kinderen die jonger zijn dan 10 jaar is het gebruikelijke effectieve dosisregime 100 mg/kg/dag, gegeven in 2 dagelijkse doses; door het verhogen van de frequentie tot meer dan tweemaal daags en/of de dosis tot meer dan 150 mg/kg/dag wordt het homocysteïne-verlagende effect niet verbeterd.

Het controleren van betaïneplasmaconcentraties helpt niet bij het definiëren van de werkzaamheid van de behandeling, daar deze concentraties niet rechtstreeks corresponderen met de flux via de cytosolische betaïnehomocysteïnemethyltransferaseroute.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetische gegevens van homocystinurie-patiënten op langdurige watervrij betaïnesuppletie komen zeer veel overeen met die van gezonde vrijwilligers. Hierdoor wordt aangetoond dat de verschillen in watervrij betaïnekinetica zeer waarschijnlijk het gevolg zijn van watervrij betaïnedepletie bij onbehandelde homocystinurie en alleen betekenis hebben voor de eerste behandeling.

Absorptie

De absolute biologische beschikbaarheid van watervrij betaïne is niet vastgesteld. Bij gezonde volwassen vrijwilligers (leeftijd tussen 21 tot 49 jaar) was, na een enkele orale dosis watervrij betaïne (50 mg/kg), absorptie snel (tmax = 0,9 ± 0,3 uur en een Cmax = 0,9 ± 0,2 mM). Na een herhaald dosisregime van 100 mg/kg/dag gedurende 5 dagen veranderde de absorptiekinetiek niet.

Distributie

Watervrij betaïne werd snel gedistribueerd in een relatief groot volume (V/F = 1,3 l/kg). Na een herhaald dosisregime van 100 mg/dag gedurende 5 dagen was de distributiehalfwaardetijd aanzienlijk verlengd (tot 36 uur), hetgeen wijst op verzadigbare transport- en herdistributieprocessen.

Biotransformatie

Watervrij betaïne is een methylgroepdonor.

Eliminatie

Met een trage eliminatiesnelheid (gemiddelde halfwaardetijd = 14 u, gemiddelde totale lichaamsklaring, CL/F, = 84 ml/u/kg) is de nierklaring te verwaarlozen (5% van totale lichaamsklaring), uitgaande van 100% biologische beschikbaarheid.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Bij ratten werd bij hoge doses een kalmerend effect op het CZS en irritatie van het maagdarmkanaal opgemerkt. Er zijn geen onderzoeken gedaan naar de carcinogeniteit en reproductieve toxiciteit van watervrij betaïne op de lange termijn. Uit een standaardbatterij van genotoxiciteitstests blijkt geen specifiek gevaar voor de mens.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Geen.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

Ongeopende fles: 3 jaar.

Na het voor de eerste keer openen: 3 maanden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.

De fles zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Witte ondoorzichtige HDPE-fles met een kindveilige polypropyleen dop met inductieafdichtingsfolie. Elke verpakking bevat 1 fles met 180 g poeder en drie maatlepels.

De groene maatlepel meet 100 mg af.

De blauwe maatlepel meet 150 mg af.

De paarse maatlepel meet 1 g af.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

SERB S.A.

Avenue Louise 480

1050 Brussel

België

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/22/1640/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 05 mei 2022.

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.