Augtyro – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

AUGTYRO 40 mg harde capsules

AUGTYRO 160 mg harde capsules

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

AUGTYRO 40 mg harde capsules

Elke harde capsule bevat 40 mg repotrectinib.

AUGTYRO 160 mg harde capsules

Elke harde capsule bevat 160 mg repotrectinib.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Capsule, hard (capsule)

AUGTYRO 40 mg harde capsules

Harde gelatine capsule, maat 0 (21,7 mm lang), met witte ondoorzichtige romp en dop, en met de opdruk ‘REP 40’ in blauwe inkt op de dop.

AUGTYRO 160 mg harde capsules

Harde gelatine capsule, maat 0 (21,7 mm lang), met blauwe ondoorzichtige romp en dop, en met de opdruk ‘REP 160’ in witte inkt op de dop.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

AUGTYRO als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met ROS1-positieve gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC).

AUGTYRO als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen en pediatrische patiënten van 12 jaar en ouder met gevorderde solide tumoren die een NTRK-genfusie tot expressie brengen, en die

• eerder behandeld zijn met een NTRK-remmer, of
• niet eerder een NTRK-remmer hebben gekregen en bij wie behandelopties die niet gericht zijn op NTRK, beperkt klinisch voordeel bieden of zijn uitgeput (zie rubriek 4.4 en 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling met AUGTYRO moet worden gestart door en onder toezicht staan van artsen die ervaring hebben met het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker.

Testen op ROS1

Selectie van patiënten voor behandeling met repotrectinib, gebaseerd op ROS1-positieve status bij NSCLC moet worden beoordeeld met CE-gemarkeerde in vitro diagnostiek (IVD) met het overeenkomende beoogde doel. Wanneer geen CE-gemarkeerde IVD beschikbaar is, moet een alternatieve gevalideerde test worden gebruikt (zie rubriek 4.1 en 5.1).

Testen op NTRK

Selectie van patiënten voor behandeling met repotrectinib, gebaseerd op NTRK-positieve status bij solide tumoren moet worden beoordeeld met CE-gemarkeerde IVD met het overeenkomende beoogde doel. Wanneer geen CE-gemarkeerde IVD beschikbaar is, moet een alternatieve gevalideerde test worden gebruikt (zie rubriek 4.1, 4.4 en 5.1).

Dosering

ROS1-positieve niet-kleincellige longkanker

De aanbevolen dosis bij volwassenen is 160 mg repotrectinib eenmaal daags gedurende 14 dagen, gevolgd door 160 mg repotrectinib tweemaal daags tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

NTRK-genfusie-positieve solide tumoren

De aanbevolen dosis bij volwassenen en pediatrische patiënten van 12 jaar en ouder is 160 mg repotrectinib eenmaal daags gedurende 14 dagen, gevolgd door 160 mg repotrectinib tweemaal daags tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Gemiste dosis

Als een patiënt een dosis vergeet in te nemen of op enig moment na het innemen van een dosis braakt, moeten de daaropvolgende doses worden hervat zoals voorgeschreven. Er mogen geen twee doses tegelijkertijd worden ingenomen.

Dosisaanpassingen vanwege bijwerkingen

De aanbevolen dosisverlagingen vanwege bijwerkingen staan vermeld in tabel 1:

Tabel 1: Aanbevolen dosisverlagingen vanwege bijwerkingen

De aanbevolen dosisaanpassingen voor specifieke bijwerkingen staan vermeld in tabel 2 (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Tabel 2: Aanbevolen dosisaanpassingen voor specifieke bijwerkingen

*Gradering volgens NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events 4.0

Speciale patiëntengroepen

Ouderen

Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor oudere patiënten (≥ 65 jaar) (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis. Er is geen onderzoek gedaan naar AUGTYRO bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).

Leverfunctiestoornis

Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (totaalbilirubine > 1,0 tot 1,5 maal ULN of ASAT > ULN). AUGTYRO is niet onderzocht bij patiënten met een matige (totaalbilirubine > 1,5 tot 3 maal ULN) of ernstige (totaalbilirubine > 3 maal ULN) leverfunctiestoornis en AUGTYRO mag niet worden gebruikt bij patiënten met een matige/ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van AUGTYRO bij kinderen jonger dan 18 jaar met ROS1-positieve NSCLC zijn niet vastgesteld.

De veiligheid en werkzaamheid van AUGTYRO bij kinderen jonger dan 12 jaar met NTRK-positieve solide tumoren zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 4.8 en 5.1, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.

Wijze van toediening

AUGTYRO is bedoeld voor oraal gebruik. De capsules moeten elke dag op hetzelfde tijdstip in hun geheel worden doorgeslikt. De capsules mogen niet worden geopend, fijngemaakt of op gekauwd worden en de inhoud van de capsule mag niet worden opgelost.

AUGTYRO kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2), maar mag niet worden ingenomen met grapefruit, grapefruitsap of bittersinaasappels (zie rubriek 4.5).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Werkzaamheid bij verschillende tumortypes

Het voordeel van AUGTYRO is vastgesteld in eenarmige onderzoeken bij volwassen patiënten (N = 88) bij wie de tumoren NTRK-genfusies vertonen. Gunstige effecten van AUGTYRO zijn gezien op basis van het algehele responspercentage en de responsduur bij een beperkt aantal tumortypes. Het effect kan kwantitatief verschillen afhankelijk van het tumortype, alsook van de gelijktijdige genoomveranderingen (zie rubriek 5.1).

Centraal zenuwstelsel (CZS)

Er is een breed spectrum van bijwerkingen van het CZS gemeld bij patiënten die AUGTYRO kregen, waaronder duizeligheid, ataxie en cognitieve stoornissen (zie rubriek 4.8).

Patiënten moeten worden geïnformeerd over deze risico’s met AUGTYRO, omdat ze de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen beïnvloeden. Patiënten moeten worden geadviseerd niet te rijden of machines te bedienen als ze bijwerkingen van het CZS ervaren (zie rubriek 4.7). De behandeling met AUGTYRO moet worden onderbroken en vervolgens worden hervat met dezelfde of een lagere dosis bij verbetering, of definitief worden gestaakt op basis van de ernst (zie rubriek 4.2).

Interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis

Patiënten moeten worden geadviseerd om symptomen van ILD/pneumonitis te melden, waaronder kortademigheid, hoesten, piepen, pijn of benauwdheid op de borst en haemoptysis. Patiënten moeten worden gecontroleerd op nieuwe of verergerende longsymptomen die kunnen wijzen op ILD/pneumonitis. De behandeling met AUGTYRO moet worden onderbroken bij patiënten met vermoedelijke ILD/pneumonitis en het gebruik moet definitief worden gestaakt indien ILD/pneumonitis wordt bevestigd (zie rubriek 4.2).

Skeletfracturen

Skeletfracturen zijn gemeld bij volwassenen en pediatrische patiënten die tijdens klinische onderzoeken zijn behandeld met AUGTYRO. Bij volwassen en pediatrische patiënten traden sommige fracturen op na een val of ander trauma van het aangedane gebied. Bij sommige patiënten werden radiologische afwijkingen gemeld die mogelijk wijzen op betrokkenheid van de tumor. Bij zowel volwassen als pediatrische patiënten betrof het in de meeste gevallen fracturen van de onderste ledematen (bijv. fibula, tibia of voet). Patiënten met tekenen of symptomen van fracturen (bijv. pijn, veranderingen in mobiliteit, misvorming) moeten onmiddellijk worden onderzocht.

Hepatotoxiciteit

Geneesmiddelgeïnduceerde hepatotoxiciteit is gemeld bij patiënten die met AUGTYRO werden behandeld (zie rubriek 4.8). Leverfunctietests, waaronder ALAT, ASAT en bilirubine, moeten worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd.

Leverfunctiestoornis

AUGTYRO is niet onderzocht bij patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis. AUGTYRO mag niet worden gebruikt bij patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis vanwege het mogelijke risico op overmatige blootstelling en een verhoogd risico op bijwerkingen (zie rubriek 4.2 en 5.2).

Anticonceptie bij vrouwen en mannen

AUGTYRO kan schade toebrengen aan de foetus bij toediening aan zwangere vrouwen (zie rubriek 5.3).

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten onder medisch toezicht een zwangerschapstest ondergaan voordat de behandeling met AUGTYRO wordt gestart. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met AUGTYRO en gedurende 2 maanden na de laatste dosis.

AUGTYRO kan de werkzaamheid van systemisch werkende hormonale anticonceptiva, waaronder orale anticonceptiva, verminderen (zie rubriek 4.5 en 4.6).

Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten condooms gebruiken tijdens de behandeling met AUGTYRO en gedurende 4 maanden na de laatste dosis (zie rubriek 4.6 en 5.3).

Pediatrische patiënten

Gegevens over de veiligheid op lange termijn zijn niet beschikbaar met betrekking tot het gebruik van AUGTYRO bij pediatrische patiënten van 12 jaar en ouder.

Geneesmiddelinteracties

Gelijktijdig gebruik van AUGTYRO met een sterke of matige CYP3A/Pgp-remmer verhoogt de plasmaconcentraties van repotrectinib (zie rubriek 4.5), wat het risico op bijwerkingen kan verhogen. Gelijktijdig gebruik van AUGTYRO met een sterke of matige CYP3A/Pgp-remmer dient te worden vermeden.

Tijdens de behandeling met AUGTYRO moet de consumptie van grapefruit en grapefruitproducten worden vermeden.

Gelijktijdig gebruik van AUGTYRO met een sterke of matige CYP3A/Pgp-inductor verlaagt de concentraties van repotrectinib (zie rubriek 4.5), wat de werkzaamheid van AUGTYRO kan verminderen, en moet worden vermeden.

Hulpstoffen

AUGTYRO bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per capsule, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Op basis van in vitro gegevens is repotrectinib een substraat voor CYP3A4 en Pgp.

Effecten van andere middelen op repotrectinib

Effect van CYP3A4-remmers en Pgp-remmers op repotrectinib

Gelijktijdige toediening van meerdere orale doses itraconazol (een sterke CYP3A4- en Pgp-remmer) met een enkele dosis van 80 mg repotrectinib verhoogde de AUC_0-inf van repotrectinib met een factor 5,9 en de C_max met een factor 1,7. Gelijktijdige toediening van AUGTYRO met sterke of matige CYP3A4- of Pgp-remmers (met inbegrip van, maar niet beperkt tot, ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, verapamil, nifedipine, felodipine, fluvoxamine, grapefruit of bittersinaasappels) verhoogt de plasmaconcentratie van repotrectinib en moet daarom worden vermeden (zie rubriek 4.4).

Effect van CYP3A4- en Pgp-inductoren op repotrectinib

Gelijktijdige toediening van meerdere orale doses rifampicine (een sterke CYP3A4- en Pgp-inductor) met een enkele dosis van 160 mg repotrectinib verminderde de AUC_0-inf van repotrectinib met 92% en de C_max met 79%. Gelijktijdige toediening van AUGTYRO met sterke of matige CYP3A4- of Pgp-inductoren (met inbegrip van, maar niet beperkt tot, carbamazepine, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid [Hypericum perforatum], apalutamide, ritonavir) verlaagt de plasmaconcentratie van repotrectinib en moet daarom worden vermeden (zie rubriek 4.4).

Effecten van repotrectinib op andere middelen

Effect van repotrectinib op CYP3A4-substraten

Repotrectinib is een matige CYP3A4-inductor. Gelijktijdige toediening van 160 mg repotrectinib eenmaal daags gedurende 14 dagen gevolgd door een tweemaal daagse dosering gedurende 7 dagen verminderde de AUC_0-inf van een enkele dosis midazolam (een CYP3A4-substraat) met 69% en de C_max met 48%. Voorzichtigheid is geboden wanneer CYP3A4-substraten (met inbegrip van, maar niet beperkt tot, cisapride, cyclosporine, fentanyl, tacrolimus, alfentanil, sirolimus, everolimus, lovastatine en simvastatine) gelijktijdig worden toegediend met repotrectinib, vanwege het risico op therapeutisch falen.

Effect van repotrectinib op CYP2B6-substraten

In vitro onderzoeken wijzen erop dat repotrectinib een CYP2B6-inductor is. Gelijktijdige toediening van AUGTYRO met gevoelige substraten van CYP2B6 (met inbegrip van, maar niet beperkt tot, bupropion, efavirenz) kan de blootstelling hieraan verminderen.

Effect van repotrectinib op substraten van door PXR gereguleerde enzymen

In vitro onderzoeken wijzen erop dat repotrectinib door pregnaan X-receptor (PXR) gereguleerde enzymen kan induceren, waaronder CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 en UGT. In vitro gegevens wijzen er ook op dat repotrectinib CYP2C8, CYP2C9 en UGT1A1 remt. Het netto in vivo effect van inductie en remming, of de klinische relevantie hiervan, is niet bekend. Gelijktijdige toediening van AUGTYRO met CYP2C8-, CYP2C9- of CYP2C19-substraten (met inbegrip van, maar niet beperkt tot, repaglinide, warfarine, tolbutamide en omeprazol) kan de blootstelling hieraan veranderen.

Effect van repotrectinib op andere substraten van transporteiwitten

In vitro gegevens wijzen erop dat repotrectinib de transporteiwitten Pgp, borstkankerresistent eiwit (BCRP), organisch aniontransporterend polypeptide (OATP1B1), multidrug- en toxine-extrusie-eiwit (MATE1) en MATE2-K remt. Gelijktijdige toediening van AUGTYRO met gevoelige substraten van Pgp (met inbegrip van, maar niet beperkt tot, dabigatran etexilaat, digoxine, edoxaban of fexofenadine), BCRP (met inbegrip van, maar niet beperkt tot, methotrexaat, rosuvastatine, sulfasalazine), OATP1B1 (met inbegrip van, maar niet beperkt tot, valsartan, statines), MATE1 of MATE2-K (met inbegrip van, maar niet beperkt tot, metformine) kan de blootstelling hieraan verhogen. De klinische relevantie is niet bekend.

Orale anticonceptiva

Repotrectinib is een matige CYP3A4-inductor die de blootstelling aan progestine of oestrogeen dusdanig kan verlagen dat de werkzaamheid van systemisch werkende hormonale anticonceptiva, waaronder orale anticonceptiva, verminderd zou kunnen worden. Vrouwen die systemisch werkende hormonale anticonceptiva gebruiken, wordt daarom geadviseerd een barrièremethode te gebruiken (zie rubriek 4.6).

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen

Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten onder medisch toezicht een zwangerschapstest ondergaan voordat de behandeling met AUGTYRO wordt gestart.

Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met AUGTYRO en gedurende ten minste 2 maanden na de laatste dosis. AUGTYRO kan de werkzaamheid van systemisch werkende hormonale anticonceptiva, waaronder orale anticonceptiva, verminderen. Indien hormonale anticonceptie wordt gebruikt, moet aan vrouwen die zwanger kunnen worden, worden geadviseerd om een aanvullende barrièremethode te gebruiken (zie rubriek 4.5).

Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten condooms gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 4 maanden na de laatste dosis AUGTYRO.

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van AUGTYRO bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek en het werkingsmechanisme van repotrectinib is gebleken dat repotrectinib bij toediening aan zwangere vrouwen schadelijke effecten op de foetus kan veroorzaken. AUGTYRO mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met AUGTYRO noodzakelijk maakt. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken (zie rubriek 4.4 en 5.3).

Borstvoeding

Het is niet bekend of repotrectinib of zijn metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met AUGTYRO en gedurende 10 dagen na de laatste dosis.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen vruchtbaarheidsonderzoeken uitgevoerd met repotrectinib (zie rubriek 5.3). Het effect van repotrectinib op de vruchtbaarheid van mannen en vrouwen is niet bekend.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

AUGTYRO heeft matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten worden geïnformeerd over mogelijke effecten op het CZS en visusstoornissen met AUGTYRO, omdat deze effecten invloed kunnen hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moet worden geadviseerd niet te rijden of machines te gebruiken indien ze bijwerkingen van het CZS en visusstoornissen ervaren (zie rubriek 4.4 en 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest voorkomende bijwerkingen bij volwassenen waren duizeligheid (65%), dysgeusie (57%), constipatie (39%), paresthesie (39%), anemie (38%) en dyspneu (31%). De meest voorkomende ernstige bijwerkingen waren pneumonie (6,2%), dyspneu (3,5%), pleurale effusie (3,0%), pyrexie (1,2%), spierzwakte (1,1%), anemie (1,1%) en pneumonitis (1,1%). Bijwerkingen van graad ≥ 3 traden op bij 43% van de patiënten, waarbij anemie (8,8%), dyspneu (6,7%), pneumonie (5,7%), creatinefosfokinase in bloed verhoogd (3,4%), gewichtstoename (3,2%), aspartaataminotransferase verhoogd (2,7%), pleurale effusie (2,3%) en neutrofielentelling verlaagd (2,1%) het vaakst werden gemeld. Bij 6,2% van de patiënten werd de behandeling definitief gestaakt vanwege bijwerkingen.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Tabel 3 en 4 geven een samenvatting van de bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten die met AUGTYRO werden behandeld in respectievelijk het TRIDENT-1-onderzoek bij volwassenen (n = 565) en het CARE-onderzoek (n = 38) dat pediatrische patiënten omvatte. Deze bijwerkingen worden vermeld naar systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt in volgorde van afnemende ernst.

Tenzij anders vermeld zijn de frequenties van bijwerkingen gebaseerd op de frequenties van bijwerkingen door alle oorzaken die zijn vastgesteld bij patiënten die in klinisch onderzoek werden blootgesteld aan AUGTYRO met een mediane duur van 7,6 maanden. Zie rubriek 5.1 voor informatie over het klinische hoofdonderzoek.

Tabel 3: Bijwerkingen bij volwassen patiënten die werden behandeld met AUGTYRO

^a Hyperurikemie (hyperurikemie, bloed urinezuur verhoogd)

^b Duizeligheid (duizeligheid, vertigo, duizeligheid houdingsafhankelijk, duizeligheid bij inspanning, positionele vertigo) ^c Ataxie (ataxie, loopstoornis, evenwichtsstoornis, cerebellaire ataxie, coördinatie afwijkend, nystagmus) ^d Cognitieve stoornissen (geheugenstoornis, aandachtsstoornis, cognitieve stoornis, verwardheid, delirium, amnesie, aandachtsdeficiëntie-/hyperactiviteitsstoornis, afasie, veranderd bewustzijn, verminderd bewustzijn, bradyfrenie, waan, dysgrafie, hallucinatie, intellectuele handicap, psychische stoornis, psychische toestandsveranderingen, neurologische decompensatie)

^e Paresthesie (paresthesie, hypo-esthesie, dysesthesie, branderig gevoel, anesthesie, formicatie) ^f Perifere sensorische neuropathie (neuralgie, perifere neuropathie, perifere sensorische neuropathie, perifere motorische neuropathie, perifere sensimotorische neuropathie, polyneuropathie)

^g Slaapstoornissen (somnolentie, insomnia, hypersomnie, slaapapneusyndroom, slaapstoornis, abnormale dromen, narcolepsie, obstructief slaapapneusyndroom, snurken)

^h Dysgeusie (dysgeusie, smaakstoornis, ageusie, sensibele stoornis, allodynie, hypogeusie, gevoelsverlies) ⁱ Visusstoornissen (wazig zien, afgenomen gezichtsvermogen, droge ogen, fotofobie, gezichtsvelduitval, conjunctivitis, diplopie, oogpijn, periorbitaal oedeem, asthenopie, cataract, ooghematoom, fotosensitiviteitsreactie, scherpzien gereduceerd, glasvochtinsluitsels, blefarospasme, cataract nucleair, kleurenblindheid, ooginfectie, oogoedeem, oogzwelling, ooglidaandoening, ooglidletsel, oogledenjeuk, glaucoom, iridocyclitis, myopie, nachtblindheid, oftalmische herpes zoster, oogkasoedeem)

^j Pneumonitis (pneumonitis, interstitiële longziekte)

^k Skeletfracturen (voetbreuk, ribfractuur, pathologische fractuur, acetabulumfractuur, enkelbreuk, femurfractuur, fibulafractuur, compressiefractuur van de wervelkolom, sternumfractuur, fractuur van de bovenste ledematen)

Tabel 4: Bijwerkingen bij pediatrische patiënten ≤ 18 jaar die werden behandeld met AUGTYRO in het CARE-onderzoek*

^a Hyperurikemie (hyperurikemie, bloed urinezuur verhoogd)

^b Ataxie (loopstoornis, ataxie)

^c Cognitieve stoornissen (afasie, verwarde toestand, geheugenstoornis, aandachtsdeficiëntie-/hyperactiviteitsstoornis, verminderd bewustzijn)

^d Slaapstoornissen (somnolentie, insomnia, obstructief slaapapneusyndroom)

^e Dysgeusie (dysgeusie, allodynie)

^f Perifere sensorische neuropathie (perifere sensorische neuropathie, perifere motorische neuropathie) ^g Visusstoornissen (wazig zien, oogpijn, hemianopsie homoniem, fotofobie, afgenomen gezichtsvermogen) ^h Skeletfracturen (enkelbreuk, voetbreuk, stressfractuur, fibulafractuur, fractuur, tibiafractuur) * Frequenties omvatten gegevens van twee volwassen patiënten

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Duizeligheid

Onder de 565 volwassen patiënten die ten minste één dosis AUGTYRO kregen in TRIDENT-1, werd duizeligheid (waaronder duizeligheid, vertigo, duizeligheid houdingsafhankelijk, duizeligheid bij inspanning, positionele vertigo) gemeld bij 65,5% (370/565) van de patiënten; duizeligheid van graad 3 werd gemeld bij 3,2% (18/565) van de patiënten.

De mediane tijd tot aanvang was 7 dagen (spreiding: 1 dag tot 2,1 jaar). Herstel trad op bij 187 patiënten (50,5%), met een mediane tijd tot herstel van 40,0 weken (spreiding: 0,1 week tot 323,6+ weken). Bij 11,5% (65/565) van de patiënten was dosisverlaging nodig en bij 10,3% (58/565) was dosisonderbreking van AUGTYRO nodig vanwege duizeligheid.

Ataxie

Ataxie (waaronder ataxie, loopstoornissen, evenwichtsstoornis, cerebellaire ataxie en afwijkende coördinatie) werd gemeld bij 29,0% (164/565) van de patiënten; ataxie van graad 3 werd gemeld bij 0,5% (3/565) van de patiënten. De mediane tijd tot aanvang was 17 dagen (spreiding: 1 dag tot 3,1 jaar). Herstel trad op bij 85 patiënten (51,8%), met een mediane tijd tot herstel van 28,4 weken (spreiding: 0,4+ week tot 257,6+ weken). Bij 7,6% (43/565) van de patiënten was dosisverlaging nodig, bij 5,0% (28/565) was dosisonderbreking nodig en 0,2% (1/565) staakte de behandeling met AUGTYRO vanwege ataxie.

Cognitieve stoornissen

Cognitieve stoornissen werden gemeld bij 22,3% (126/565) van de patiënten. Cognitieve stoornissen omvatten geheugenstoornis (12,2%), aandachtsstoornis (10,3%), cognitieve stoornis (6,2%), verwardheid (2,1%), delirium (1,2%), amnesie (0,9%), aandachtsdeficiëntie-/hyperactiviteitsstoornis, afasie (elk 0,7%), verminderd bewustzijn (0,5%), veranderd bewustzijn, neurologische decompensatie (elk 0,4%), bradyfrenie, waan, dysgrafie, hallucinaties, intellectuele handicap, psychische stoornis en psychische toestandsveranderingen (elk 0,2%); cognitieve stoornissen van graad 3 werden gemeld bij 1,2% (7/565) van de patiënten. De mediane tijd tot aanvang van cognitieve stoornissen was 37 dagen (spreiding: 1 dag tot 2,1 jaar). Herstel trad op bij 56 patiënten (44,4%), met een mediane tijd tot herstel van 69,3 weken (spreiding: 0,1 week tot 235,7+ weken). Bij 1,9% (11/565) van de patiënten was dosisverlaging nodig, bij 1,6% (9/565) was dosisonderbreking nodig en 0,9% (5/565) van de patiënten staakte de behandeling met AUGTYRO vanwege cognitieve bijwerkingen.

De incidenties van gemelde bijwerkingen van het CZS waren vergelijkbaar bij patiënten met of zonder CZS-metastasen.

Skeletfracturen

Skeletfracturen (waaronder voetbreuk, ribfractuur, pathologische fractuur, acetabulumfractuur, enkelbreuk, femurfractuur, fibulafractuur, compressiefractuur van de wervelkolom, sternumfractuur, fractuur van de bovenste ledematen) werden gemeld bij 3,5% (20/565) van de patiënten; skeletfracturen van graad 3 werden gemeld bij 0,4% (2/565) van de patiënten. De mediane tijd tot aanvang was 5,6 maanden (spreiding: 10 dagen tot 2,5 jaar). Herstel trad op bij 10 patiënten (50,0%), met een mediane tijd tot herstel van 40 weken (spreiding: 0,1 week tot 220,9+ weken). Dosisonderbreking was nodig bij 0,7% (4/565) van de patiënten. Staking van de behandeling met AUGTYRO was nodig bij 0,2% (1/565) van de patiënten vanwege skeletfracturen.

Skeletfracturen (waaronder enkelbreuk, voetbreuk, fractuur, stressfractuur, tibiafractuur en fibulafractuur) werden gemeld bij 18,4% (7/38) van de pediatrische patiënten; skeletfracturen van graad 3 werden gemeld bij 5,3% (2/38) van de pediatrische patiënten. De mediane tijd tot aanvang was 4,2 maanden (spreiding: 25 dagen tot 16,9 maanden). Herstel trad op bij 57,1% (4/7) van de patiënten, met een tijd tot herstel van 10 dagen-6,7 maanden. Dosisonderbreking was nodig bij 10,5% (4/38) van de patiënten. Staking van de behandeling met AUGTYRO was nodig bij 2,6% (1/38) van de pediatrische patiënten vanwege skeletfracturen.

ILD/pneumonitis

Onder de 565 patiënten die met AUGTYRO werden behandeld, werd ILD/pneumonitis gemeld bij 3,2% (18/565) van de patiënten; ILD/pneumonitis van graad 3 werd gemeld bij 0,9% (5/565) van de patiënten. De mediane tijd tot aanvang was 56 dagen (18 dagen tot 11,7 maanden). Herstel trad op bij 12 patiënten (66,7%), met een mediane tijd tot herstel van 7,4 weken (spreiding: 0,6 week tot 67,7 weken). Bij 1,4% (8/565) van de patiënten was dosisonderbreking nodig, bij 0,5% (3/565) van de patiënten was dosisverlaging nodig en 0,9% (5/565) van de patiënten staakte de behandeling met AUGTYRO definitief vanwege ILD/pneumonitis.

Dyspneu

Onder de 565 patiënten die met AUGTYRO werden behandeld, trad dyspneu op bij 31,3% (177/565) van de patiënten, met graad 3 bij 5,1% (29/565). De mediane tijd tot aanvang van dyspneu was 43 dagen (spreiding: 1 dag tot 2,1 jaar). Herstel trad op bij 75 patiënten (42,4%), met een mediane tijd tot herstel van 35,6 weken (spreiding: 0,1 week tot 269,1+ weken). Bij 1,6% (9/565) van de patiënten was dosisverlaging nodig, bij 6,5% (37/565) was dosisonderbreking nodig en 1,1% (6/565) van de patiënten moest de behandeling met AUGTYRO staken vanwege dyspneu.

Hepatotoxiciteit

Onder de 565 patiënten die met AUGTYRO werden behandeld, trad verhoogde alanine-transaminase (ALAT) op bij 22,1% (125/565) van de patiënten en trad verhoogde aspartaataminotransferase (ASAT) op bij 20,9% (118/565), waaronder verhoogde ALAT van graad 3 bij 1,8% (10/565) en verhoogde ASAT van graad 3 bij 2,5% (14/565). De mediane tijd tot aanvang was 19 dagen (spreiding: 1 dag tot 2,9 jaar). Herstel trad op bij 120 patiënten (78,9%), met een mediane tijd tot herstel van 5 weken (0,7+ week tot 92,0+ weken). Dosisonderbreking was nodig bij 3% (17/565) van de patiënten, dosisverlaging bij 1,2% (7/565) van de patiënten.

Visusstoornissen

Onder de 565 patiënten die AUGTYRO kregen, traden visusstoornissen op bij 14,2% (80/565) van de patiënten, waaronder visusstoornissen van graad 3 bij 0,5% (3/565). Tot de visusstoornissen behoorden wazig zien (4,1%), afgenomen gezichtsvermogen (2,3%) en droge ogen (1,6%). Herstel trad op bij 34 patiënten (42,5%), met een spreiding in de tijd tot herstel van 0,1 week tot 226,9+ weken. Bij 1,2% (7/565) van de patiënten was dosisonderbreking nodig, bij 0,2% (1/565) van de patiënten was dosisverlaging nodig en 0,2% (1/565) van de patiënten staakte de behandeling met AUGTYRO definitief vanwege visusstoornissen.

Spierzwakte

AUGTYRO kan spierzwakte veroorzaken met of zonder verhoging van creatinefosfokinase (CFK). Onder de 565 patiënten die met AUGTYRO werden behandeld, trad spierzwakte op bij 21,6% (122/565) van de patiënten, met graad 3 bij 1,9% (11/565). De mediane tijd tot aanvang van spierzwakte was 39 dagen (spreiding: 1 dag tot 3,4 jaar). Herstel trad op bij 49 patiënten (40,2%), met een mediane tijd tot herstel van 86,6 weken (0,3 week tot 236,6+ weken). Bij 5,5% (31/565) van de patiënten was dosisonderbreking nodig, bij 4,8% (27/565) van de patiënten was dosisverlaging nodig en 0,9% (5/565) van de patiënten staakte de behandeling met AUGTYRO definitief vanwege spierzwakte.

Pediatrische patiënten

De veiligheid van AUGTYRO werd onderzocht bij 38 pediatrische patiënten (waaronder 22 pediatrische patiënten < 12 jaar, 14 pediatrische patiënten van 12-17 jaar en 2 patiënten ≥ 18 jaar) met gevorderde of gemetastaseerde tumoren met ALK-, ROS1- of NTRK1-3-genfusies in het fase I/II, open-label, eenarmige, multicenter, multicohort CARE-onderzoek. Van de 14 patiënten tussen 12 en 17 jaar oud waren 7 patiënten NTRK-positief.

Bijwerkingen die werden waargenomen bij pediatrische patiënten, waren qua frequentie en intensiteit vergelijkbaar met die bij volwassenen, met uitzondering van skeletfracturen die bij pediatrische patiënten met een hogere frequentie werden waargenomen (18,4%) dan bij volwassenen (3,5%). Er waren geen duidelijke verschillen in het spectrum van gemelde bijwerkingen bij volwassenen en pediatrische patiënten en er werden geen nieuwe of onverwachte bijwerkingen waargenomen. De voorvallen die zijn gemeld in de volwassen populatie, kunnen ook worden waargenomen bij kinderen en jongeren tot 18 jaar. De meest voorkomende bijwerkingen bij pediatrische patiënten waren obstipatie, vermoeidheid en hoofdpijn. De meest voorkomende bijwerkingen van graad ≥ 3 bij pediatrische patiënten waren gewichtstoename, diarree en skeletfracturen.

Ouderen

Van de 565 patiënten die AUGTYRO kregen, was 25% 65 jaar of ouder en was 6% 75 jaar of ouder. De frequentie van bijwerkingen was over het algemeen vergelijkbaar voor patiënten < 65 jaar en patiënten ≥ 65 jaar. De frequenties van ernstige bijwerkingen waren bij patiënten van 65-75 jaar (48%) en ≥ 75 jaar (63%) hoger dan bij patiënten van 18-65 jaar (37%). De meest voorkomende ernstige bijwerkingen bij patiënten van ≥ 65 jaar waren pneumonie, dyspneu en pleurale effusie. Het percentage gestaakte behandelingen was bij patiënten van 65-75 jaar (16%) en ≥ 75 jaar (23%) hoger dan bij patiënten van 18-65 jaar (9%).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er is beperkte ervaring met overdosering van AUGTYRO. Symptomen van overdosering zijn niet vastgesteld. In geval van overdosering moeten artsen algemene ondersteunende maatregelen nemen en symptomatisch behandelen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmers, ATC-code: L01EX28

Werkingsmechanisme

Repotrectinib is een remmer van proto-oncogen tyrosine-proteïnekinase ROS1 en de tropomyosinereceptor-tyrosinekinasen (TRK) TRKA, TRKB, TRKC en anaplastisch lymfoomkinase (ALK), met IC50-waarden van 0,05 tot 1,04 nM.

Fusie-eiwitten met ROS1- of TRK-domeinen kunnen het tumorverwekkende potentieel bevorderen door hyperactivatie van daaronder gelegen signaalroutes, wat leidt tot ongeremde celproliferatie. Het is aangetoond dat repotrectinib in vitro en in vivo een onderdrukking biedt van cellijnen die de beoogde fusie-oncogenen ROS1, TRKA, TRKB, TRKC en overeenkomstige mutaties (ROS1^G2032R, ROS1^D2033N, TRKA^G595R, TRKB^G639R, TRKC^G623R) tot expressie brengen. Repotrectinib bindt binnen de begrenzing van het ATP-bindende domein en vermijdt sterische interferentie van zowel solvent-front- als gatekeeper-mutaties.

Elektrofysiologisch hartonderzoek

Analyse van de ECG-gegevens van 334 patiënten in het TRIDENT-1 fase 2-onderzoek, die AUGTYRO in de aanbevolen dosis kregen (onbekende prandiale status), toonde aan dat de bovengrens van het 90%-betrouwbaarheidsinterval (BI) van de gemiddelde QTcF-verandering ten opzichte van de baseline (ΔQTcF) groter was dan 10 milliseconden (ms) op enkele tijdpuntschattingen, maar < 20 ms bleef.

Patiënten met een verhoogd risico op QTc-verlenging werden niet geïncludeerd in TRIDENT-1.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid van repotrectinib werd onderzocht bij volwassen patiënten met solide tumoren met ROS1- of NTRK1-3-herschikkingen in een multicenter, eenarmig, open-label, multicohort klinisch fase I/II-onderzoek (TRIDENT-1). De patiënten kregen verschillende doses en schema’s repotrectinib (156 [91%] kregen repotrectinib 160 mg oraal eenmaal daags gedurende de eerste 14 dagen van de behandeling, gevolgd door 160 mg oraal tweemaal daags tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit).

Het primaire werkzaamheidseindpunt was het algeheel responspercentage (ORR) door Blinded Independent Central Review (BICR) volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) v1.1. De secundaire eindpunten waren de responsduur (DOR), progressievrije overleving (PFS) door BICR volgens RECIST v1.1 en algehele overleving (OS). Intracraniële respons volgens gemodificeerde RECIST v1.1 werd beoordeeld door BICR. Tumorbeoordelingen door beeldvorming werden ten minste elke 8 weken uitgevoerd.

ROS1-positieve NSCLC

De werkzaamheid van repotrectinib werd onderzocht in een subgroep van volwassen patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerde ROS1-positieve NSCLC, gepoold uit fase I/II van TRIDENT-1. Patiënten moesten een ECOG-performance status ≤ 1 en een meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 hebben, ≥ 8 maanden follow-up vanaf de eerste dosis. Identificatie van ROS1-fusies in tumormonsters werd prospectief bepaald in lokale laboratoria met behulp van next-generation sequencing (NGS)-, polymerase chain reaction (PCR)- of fluorescentie in situ hybridisatie (FISH)-tests. Alle ROS1-positieve tumoren in een lokale FISH-test moesten in het centrale laboratorium worden bevestigd met een analytisch gevalideerde NGS-test. ROS1-fusies werden geïdentificeerd door NGS bij 57%, FISH bij 22% en PCR bij 21% van de patiënten. Alle patiënten werden beoordeeld op CZS-laesies bij baseline.

Onder de 121 patiënten die niet eerder met een ROS1-remmer waren behandeld, was de mediane leeftijd 57 jaar (spreiding: 28-93), 23% en 5% was respectievelijk 65 jaar of ouder en 75 jaar of ouder. De meerderheid was vrouw (56%), Aziatisch (60%) of wit (30%) en had nooit gerookt (63%). ECOG-performance status bij baseline was 0 (38%) en 1 (62%). Bij baseline had 92% van de patiënten gemetastaseerde ziekte, 25% van de patiënten had CZS-metastasen volgens BICR; 97% van de patiënten had adenocarcinoom; 26% van de patiënten had eerdere platinabevattende chemotherapie voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte.

Onder de 107 patiënten die 1 eerdere ROS1 TKI (crizotinib 77%, entrectinib 21% en ceritinib 3%) hadden gekregen zonder eerdere platinabevattende chemotherapie, was de mediane leeftijd 57 jaar, (spreiding: 33-81), 29% en 8% was respectievelijk 65 jaar of ouder en 75 jaar of ouder. De meerderheid was vrouw (74%), Aziatisch (42%) of wit (49%); had nooit gerookt (68%); en had een ECOG-performance status van 0 (34%) en 1 bij baseline (66%). Bij baseline had 98% van de patiënten gemetastaseerde ziekte, 40% had CZS-metastasen volgens BICR en 96% had een adenocarcinoom.

Werkzaamheidsresultaten zijn samengevat in tabel 5.

Tabel 5: Werkzaamheidsresultaten bij ROS1-positieve NSCLC-patiënten volgens BICR-beoordeling

DOR-mijlpalen zijn door Kaplan-Meier-schattingen.

Minimale follow-up was 7 maanden.

+geeft aanhoudende respons aan.

NE: Niet geschat

De mediane tijd tot respons was 1,84 (spreiding 1,5; 7,4) maanden voor TKI-naïeve patiënten en 1,84 (spreiding 1,6; 22,1) maanden voor TKI-voorbehandelde patiënten.

Onder de 121 TKI-naïeve patiënten, hadden er 14 meetbare CZS-metastasen bij baseline zoals beoordeeld door BICR (4 patiënten hadden een CZS-interventie binnen 60 dagen na de eerste dosis onderzoeksbehandeling) en er werd een intracraniële respons waargenomen bij 12 patiënten (3 complete respons en 9 gedeeltelijke respons), voor een intracraniële ORR van 86% (95%-BI: 57; 98). Onder de 107 TKI-voorbehandelde patiënten zonder voorafgaande platinabevattende chemotherapie, hadden er 23 meetbare CZS-metastasen bij baseline zoals beoordeeld door BICR (7 patiënten hadden een CZS-interventie binnen 60 dagen na de eerste dosis onderzoeksbehandeling) en er werd een intracraniële respons waargenomen bij 10 patiënten (2 complete respons en 8 gedeeltelijke respons), voor een intracraniële ORR van 44% (95%-BI: 23; 66).

Bij 35 ROS1 TKI-voorbehandelde patiënten met een solvent-front-mutatie was de ORR 51,4% (95%-BI: 34,0; 68,6).

NTRK-genfusie-positieve solide tumoren

De werkzaamheid van repotrectinib werd onderzocht in een populatie van patiënten met lokaal gevorderd (niet in aanmerking komend voor operatie, bestraling of multimodale therapie) of gemetastaseerde NTRK-genfusie-positieve solide tumoren, gepoold uit fase I/II. Patiënten moesten ECOG-performance status ≤ 1 en meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 hebben, en ≥ 8 maanden follow-up vanaf de eerste dosis. Identificatie van NTRK-genfusies in tumormonsters werd prospectief bepaald in lokale laboratoria met NGS-, PCR- of FISH-tests. Alle tumoren die positief testen op een NTRK 1-3-genfusie in een lokale FISH-test moesten in het centrale laboratorium worden bevestigd met een analytisch gevalideerde NGS-test. NTRK-fusies werden geïdentificeerd door NGS bij 96%, FISH bij 2,5% en PCR bij 1,7% van de patiënten. Alle patiënten werden beoordeeld op CZS-laesies bij baseline.

Onder de 51 TKI-naïeve patiënten in fase I/II was de mediane leeftijd 61 jaar (spreiding: 25-84), 41% en 12% waren respectievelijk 65 jaar of ouder en 75 jaar of ouder. De meerderheid was vrouw (53%); Aziatisch (51%) of wit (25%). ECOG-performance status bij baseline was 0 (45%) en 1 (55%). Bij baseline had 96% van de patiënten gemetastaseerde ziekte en 20% van de patiënten had CZS-metastasen volgens BICR.

De meest voorkomende tumoren waren NSCLC (53%), schildklierkanker (12%), speekselklierkanker (10%) en wekedelensarcoom (6%).

Van de 69 TKI-voorbehandelde patiënten in fase I/II had 17% van de patiënten 2 eerdere TKI-therapieën gekregen, 52% van de patiënten larotrectinib en 46% entrectinib. De mediane leeftijd was 56 jaar (spreiding: 18-81); 36% en 7% was respectievelijk 65 jaar of ouder en 75 jaar of ouder. De patiënten waren vrouw (48%); Aziatisch (30%) of wit (58%). ECOG-performance status bij baseline was 0 (39%) en 1 (61%). Bij baseline had 91% van de patiënten gemetastaseerde ziekte en had 23% van de patiënten CZS-metastasen volgens BICR. De meest voorkomende tumoren waren NSCLC (25%), speekselklierkanker (17%), wekedelensarcoom (15%) en schildklierkanker (10%).

ORR en DOR werden beoordeeld door BICR en volgens RECIST v1.1. Intracraniële respons volgens gemodificeerde RECIST v1.1 werd beoordeeld door BICR. Tumorbeoordelingen door beeldvorming werden ten minste elke 8 weken uitgevoerd. De populatie voor primaire werkzaamheid bestond uit 51 patiënten die nog niet eerder een TKI-remmer hadden gekregen en 69 patiënten die 1 eerdere TKI-remmer hadden gekregen. De werkzaamheidsresultaten met een minimale follow-up van 8 maanden zijn samengevat in tabel 6.

Tabel 6: Algehele werkzaamheid volgens BICR bij volwassenen met NTRK-genfusie-positieve tumoren

95%-BI’s zijn gebaseerd op Kaplan-Meier-methodologie met behulp van de Greenwood-variantieschatting DOR-mijlpalen zijn door Kaplan-Meier-schattingen

Minimale follow-up was 8 maanden

+ geeft aanhoudende respons aan

NE: Niet geschat

De mediane tijd tot respons was 1,8 (spreiding 1,6; 7,3) maanden voor TKI-naïeve patiënten en 1,9 (spreiding 1,7; 3,7) maanden voor TKI-voorbehandelde patiënten.

Bij 30 NTRK TKI-voorbehandelde patiënten met een solvent-front-mutatie bij baseline was de ORR 53% (95%-BI: 34,3; 71,7).

ORR en DOR per tumortype bij volwassen patiënten met NTRK-genfusie-positieve solide tumoren worden weergegeven in tabel 7 hieronder.

Tabel 7: Werkzaamheidsresultaten bij TKI-naïeve NTRK-genfusie-positieve solide tumoren

* Inclusief slokdarmcarcinoom, prostaatkanker en hoofd- en halskanker

PD: progressieve ziekte; PR: gedeeltelijke respons; SD: stabiele ziekte; NA: niet van toepassing + geeft aanhoudende respons aan

Tabel 8: Werkzaamheidsresultaten bij TKI-voorbehandelde NTRK-genfusie-positieve solide tumoren

* Inclusief galblaaskanker, cervixcarcinoom, gastro-intestinale stromatumor, muco-epidermoïd carcinoom en onbekende primaire kanker

PD: progressieve ziekte; PR: gedeeltelijke respons; SD: stabiele ziekte; NA: niet van toepassing + geeft aanhoudende respons aan

Vanwege de zeldzaamheid van NTRK-genfusie-positieve kanker werden patiënten met meerdere tumortypes onderzocht, met beperkte aantallen patiënten voor sommige tumortypes, wat resulteert in onzekerheid in de ORR-schatting per tumortype. De ORR in de totale populatie weerspiegelt mogelijk niet de verwachte respons in een specifiek tumortype.

AUGTYRO werd onderzocht bij pediatrische patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde tumoren met een NTRK-verandering in het fase I/II, open-label, eenarmige, multicenter, multicohort CARE-onderzoek. De werkzaamheid werd beoordeeld bij patiënten die AUGTYRO oraal kregen als 160 mg eenmaal daags, of 160 mg eenmaal daags gedurende 14 dagen gevolgd door 160 mg tweemaal daags of een equivalente dosis voor volwassenen, tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Patiënten moesten een Lansky-score (< 16 jaar) of Karnofsky-score (≥ 16 jaar) van ten minste 50 hebben en meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 of Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria (RANO). Patiënten met een primaire CZS-tumor of CZS-metastasen moesten neurologisch stabiel zijn en een stabiele of afnemende dosis steroïden krijgen gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan opname in het onderzoek.

Identificatie van NTRK1-3-genfusies in tumormonsters werd prospectief bepaald in lokale laboratoria met NGS-, PCR- of FISH-tests. Alle tumoren die positief testen op een NTRK-genfusie in een lokale FISH-test moeten retrospectief in het centrale laboratorium worden bevestigd met een analytisch gevalideerde NGS-test.

Primaire werkzaamheidseindpunten waren ORR door BICR volgens RECIST v1.1 of RANO en secundaire werkzaamheidseindpunten waren DOR en PFS door BICR volgens RECIST v1.1 of RANO en OS. Tumorbeoordelingen door beeldvorming werden ten minste elke 8 weken uitgevoerd.

Dertien NTRK-positieve pediatrische patiënten (leeftijdsspreiding: 1 jaar tot 15 jaar oud; 5 waren 12-17 jaar oud) met meetbare ziekte bij baseline volgens BICR en ten minste één scan na baseline, werden beoordeeld in het CARE-onderzoek. Hiervan waren er 5 NTRK TKI-naïef (3 CZS-tumoren en 2 solide tumoren) en 8 hadden eerder een NTRK TKI-behandeling gehad (3 CZS-tumoren en 5 solide tumoren).

Onder de 5 TKI-naïeve patiënten werden 1 complete respons en 2 gedeeltelijke responsen waargenomen. Onder de 8 TKI-voorbehandelde patiënten waren 2 gedeeltelijke responsen.

Voorwaardelijke toelating

Dit geneesmiddel is geregistreerd in het kader van een zogeheten ’voorwaardelijke toelating’. Dit betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht. Het Europees Geneesmiddelenbureau zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel op zijn minst eenmaal per jaar beoordelen en zo nodig deze SPC aanpassen.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met AUGTYRO in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met NTRK-genfusie-positieve lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetische parameters voor repotrectinib zijn gekarakteriseerd bij patiënten met NTRK-genfusie-positieve solide tumoren, ROS1-positieve NSCLC, en bij gezonde proefpersonen. Toenamen van de maximale concentratie (C_max) en oppervlakte onder de curve in de tijd tot oneindig (AUC_0-inf) voor repotrectinib waren ongeveer evenredig met de dosis (maar minder dan lineair) met geschatte hellingen van respectievelijk 0,78 en 0,70 over het enkele dosisbereik van 40 mg tot 240 mg. De steady-state farmacokinetiek was tijdsafhankelijk door auto-inductie van CYP3A4. De gemiddelde concentratie (C_avg) in de steady-state van een doseringsschema van 160 mg tweemaal daags is vergelijkbaar met de C_avg na toediening van een enkele dosis van 160 mg.

De geschatte steady-state geometrisch gemiddelde (CV%) C_max van repotrectinib is 572 ng/ml (38,3%), C_min is 158 ng/ml (57,7%) en C_avg (AUC_0-12u gedeeld door het doseringsinterval) is 347 ng/ml (42,3%) voor 160 mg tweemaal daags.

Absorptie

Na orale toediening van oplopende enkele doses repotrectinib, variërend van 40 mg tot 240 mg, vertoonde repotrectinib een snelle absorptie waarbij C_max optrad na ongeveer 2-3 uur na de dosis onder nuchtere omstandigheden. De geometrisch gemiddelde (CV%) absolute biologische beschikbaarheid van repotrectinib is 45,7% (19,6%).

Een vetrijke, calorierijke maaltijd (916 calorieën, 56% vet) verhoogde de AUC_0-inf met 56% en de C_max met 149% na een orale dosis van 160 mg (toegediend als capsules van 40 mg). In een ander onderzoek verhoogde een vetrijke, calorierijke maaltijd de AUC_0-inf met 42% en C_max met 110% na een enkele orale dosis van 160 mg (toegediend als capsules van 160 mg). Vergelijkbare verhogingen (AUC_0-inf met 36% en C_max met 124%) werden waargenomen bij een vetarme, caloriearme maaltijd.

De piekconcentratie van repotrectinib trad op ongeveer 4 tot 6 uur na een orale dosis van 40 mg tot 160 mg onder gevoede omstandigheden (vetrijke maaltijd).

Distributie

De binding van repotrectinib aan humaan plasma-eiwit was 95,4% in vitro. De bloed-plasmaratio was 0,56 in vitro. Het geometrisch gemiddelde (CV%) schijnbare verdelingsvolume (V_z/F) was 432 l (55,9%) bij kankerpatiënten na een enkelvoudige orale dosis repotrectinib van 160 mg.

Biotransformatie

Repotrectinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 onder vorming van gehydroxyleerde metabolieten, gevolgd door secundaire glucuronidatie. Geen enkele metaboliet overschreed 10% van de totale circulerende geneesmiddelgerelateerde radioactiviteit.

Eliminatie

Eliminatie van repotrectinib is tijdsafhankelijk door auto-inductie van CYP3A4.

De geometrisch gemiddelde (CV%) schijnbare orale klaring (CL/F) was 15,9 l/u (45,5%) bij kankerpatiënten na een enkele orale dosis repotrectinib van 160 mg. Op basis van de farmacokinetische populatieanalyse werd de gemiddelde terminale halfwaardetijd (t_1/2) voor een enkele dosis geschat op 68,6 (29,6) uur, en werd de steady-state terminale t_1/2 geschat op 44,5 (20,8) uur bij kankerpatiënten.

Na een enkele orale dosis van 160 mg [¹⁴C]-repotrectinib, werd 4,84% (0,56% in onveranderde vorm) van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en 88,8% (50,6% in onveranderde vorm) in de feces.

Farmacokinetiek in speciale populaties

Nierfunctiestoornis

In de farmacokinetische populatieanalyse was een lichte (eGFR-CKD-EPI 60 tot 90 ml/min, n = 139) of matige (eGFR-CKD-EPI 30 tot 60 ml/min, n = 27) nierfunctiestoornis niet van invloed op de klaring van repotrectinib. Repotrectinib is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR-CKD-EPI < 30 ml/min).

Leverfunctiestoornis

In de farmacokinetische populatieanalyse was een lichte leverfunctiestoornis (totaalbilirubine > 1,0 tot 1,5 maal ULN of ASAT > ULN, n = 59) niet van invloed op de klaring van repotrectinib. De farmacokinetiek van repotrectinib is niet vastgesteld bij patiënten met een matige (totaalbilirubine > 1,5 tot 3 maal ULN) of ernstige (totaalbilirubine > 3 maal ULN) leverfunctiestoornis.

Effecten van leeftijd, lichaamsgewicht, ras en geslacht

In de farmacokinetische populatieanalyse werden geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van repotrectinib geïdentificeerd op basis van geslacht, leeftijd (18 jaar tot 93 jaar), lichaamsgewicht (39,5 kg tot 169 kg) of ras (Aziatisch en wit) bij volwassenen.

Pediatrische patiënten

Farmacokinetische gegevens waren beschikbaar van pediatrische patiënten van 12 jaar en ouder (n = 13, leeftijd 13 tot 15 jaar, lichaamsgewicht 46,4 tot 76,7 kg). Op basis van farmacokinetische populatiesimulaties hebben adolescenten van 12 jaar en ouder een vergelijkbare systemische blootstelling aan die van volwassenen bij toediening van de dosis voor volwassenen van 160 mg eenmaal daags gedurende 14 dagen, gevolgd door 160 mg tweemaal daags.

In vitro onderzoeken

CYP-enzymen: repotrectinib induceert CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 en CYP2C9 en remt CYP3A4/5 (maag-darmkanaal), CYP2C8 en CYP2C9.

Andere metabole routes: repotrectinib remt UGT1A1.

Transporteiwitsystemen: repotrectinib remt Pgp, BCRP, OATP1B1, MATE1 en MATE2-K. Repotrectinib is een substraat voor Pgp en een potentieel substraat voor MATE2-K en BCRP.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Carcinogeniciteit

Er zijn geen onderzoeken naar de carcinogeniciteit van repotrectinib uitgevoerd.

Genotoxiciteit

Repotrectinib was in vitro niet mutageen in de bacteriële omgekeerde mutatietest (Ames-test).

Repotrectinib veroorzaakte de vorming van micronuclei via een aneugenetisch mechanisme in vitro in menselijke lymfoblastoïde TK6-cellen, en in vivo in beenmerg van ratten bij doses > 100 mg/kg nominale dosis. De blootstelling van dieren op het niveau waarbij geen effect werd waargenomen (NOEL) voor aneugeniciteit, was ongeveer 3,4 maal de blootstelling van mensen bij de aanbevolen klinische dosis (gebaseerd op AUC).

Reproductietoxiciteit

In een preliminair onderzoek naar de embryofoetale ontwikkeling bij ratten werden teratogene en embryofoetale effecten (uitwendige misvorming van foetussen met malrotatie van de achterste ledematen en verminderd foetaal gewicht) en maternale effecten (huidkorsten en abrasies in cervicale en thoracale regio’s en verhoogd lichaamsgewicht) waargenomen bij drachtige ratten bij blootstellingen van minder dan 2 maal de menselijke blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis.

Er zijn geen specifieke vruchtbaarheidsonderzoeken uitgevoerd met repotrectinib. Er zijn geen effecten op mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen waargenomen in algemene toxicologische onderzoeken bij ratten en apen bij alle geteste dosisniveaus, die overeenkwamen met blootstellingen bij ratten tot het 2-voudige en 2,6-voudige bij respectievelijk mannetjes en vrouwtjes, en blootstellingen bij apen die lager waren dan de menselijke blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis.

Onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering

Na herhaalde dagelijkse orale toediening van repotrectinib gedurende maximaal 3 maanden waren de belangrijkste toxiciteiten die bij ratten werden waargenomen bij blootstellingsniveaus < 3 maal de menselijke blootstelling, huidkorsten/-zweren, effecten op het CZS (d.w.z. ataxie, tremoren), verlaagde RBC-parameters en beenmergfalen.

De belangrijkste toxiciteiten die bij apen werden waargenomen bij blootstellingsmarges onder de klinische blootstelling waren braken, waterige feces, minimale subacute/chronische ontsteking en/of minimale tot lichte slijmvlieshyperplasie in de dikke darm en verlaagde RBC-parameters. De huidzweren werden beschouwd als secundair aan de NTRK-remming die resulteerde in gevoelsverlies en lichamelijk letsel.

Onderzoeken naar toxiciteit bij jonge ratten

In het algeheel werden jonge ratten gedoseerd en geëvalueerd gedurende maximaal 58 dagen (vanaf postnatale dag [PND] 12 tot PND 70) in toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses. CZS-gerelateerde mortaliteit werd waargenomen op PND 13 tot PND 15 (ongeveer gelijk aan zuigelingen) bij blootstellingsniveaus ≥ 1,5 maal de blootstelling van adolescenten bij de mens. Groeiremmende effecten (verlaagd lichaamsgewicht, geringere voedselconsumptie en kortere femurlengte) werden waargenomen bij blootstellingsniveaus ≥ 0,1 maal de blootstelling van adolescenten bij de mens.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Inhoud van de capsule

Microkristallijne cellulose

Natriumlaurylsulfaat

Natriumcroscarmellose

Watervrij colloïdaal siliciumdioxide

Magnesiumstearaat (alleen voor harde capsule 160 mg)

Omhulsel van de capsule

Gelatine

Titaandioxide (E171)

Briljantblauw (E133 - alleen voor harde capsule 160 mg)

Drukinkt (harde capsule 40 mg)

Schellak (E904)

Indigokarmijn aluminiumlak (E132)

Drukinkt (harde capsule 160 mg)

Schellak (E904)

Titaandioxide (E171)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

AUGTYRO 40 mg harde capsules

Flessen van hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) met 2-delige moeilijk door kinderen te openen sluitingen van polypropyleen (PP) met doorlopende draad.

Elke fles bevat 60 harde capsules, verpakt in een kartonnen doos. Elke fles bevat 120 harde capsules, verpakt in een kartonnen doos.

Elke doos bevat één fles.

AUGTYRO 160 mg harde capsules

Doorzichtige blisterverpakking van PVC/polychloortrifluorethyleen met doordrukbare aluminiumfolie.

Verpakkingen van 20 of 60 harde capsules met 10 harde capsules in blisterkaarten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Ierland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Augtyro 40 mg harde capsules

EU/1/24/1883/001 (60 capsules)

EU/1/24/1883/002 (120 capsules)

Augtyro 160 mg harde capsules

EU/1/24/1883/003 (20 capsules)

EU/1/24/1883/004 (60 capsules)

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning:

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.