Romvimza – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ROMVIMZA 14 mg harde capsules

ROMVIMZA 20 mg harde capsules

ROMVIMZA 30 mg harde capsules

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

ROMVIMZA 14 mg harde capsules

Elke harde capsule bevat 14 mg vimseltinib (als dihydraat).

Hulpstoffen met bekend effect

Elke harde capsule bevat 121,32 mg lactosemonohydraat en 0,0855 mg van de azokleurstof zonnegeel FCF (E 110).

ROMVIMZA 20 mg harde capsules

Elke harde capsule bevat 20 mg vimseltinib (als dihydraat).

Hulpstoffen met bekend effect

Elke harde capsule bevat 173,32 mg lactosemonohydraat, 0,0075 mg van de azokleurstof zonnegeel FCF (E 110) en 0,0023 mg tartrazine (E 102).

ROMVIMZA 30 mg harde capsules

Elke harde capsule bevat 30 mg vimseltinib (als dihydraat).

Hulpstof met bekend effect

Elke harde capsule bevat 259,98 mg lactosemonohydraat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule.

ROMVIMZA 14 mg harde capsules

De capsule is een harde capsule met een oranje ondoorzichtige dop/wit ondoorzichtig lichaam van maat 4 (lengte ongeveer 14 mm) met de opdruk “DCV14” in zwarte inkt.

ROMVIMZA 20 mg harde capsules

De capsule is een harde capsule met een gele ondoorzichtige dop/wit ondoorzichtig lichaam van maat 2 (lengte ongeveer 18 mm) met de opdruk “DCV20” in zwarte inkt.

ROMVIMZA 30 mg harde capsules

De capsule is een harde capsule met een lichtblauwe ondoorzichtige dop/wit ondoorzichtig lichaam van maat 1 (lengte ongeveer 19 mm) met de opdruk “DCV30” in zwarte inkt.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

ROMVIMZA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met symptomatische tenosynoviale reusceltumor (TGCT, tenosynovial giant cell tumour) die gepaard gaat met klinisch relevante achteruitgang van het lichamelijk functioneren en bij wie chirurgische opties zijn uitgeput of zouden leiden tot onaanvaardbare morbiditeit of invaliditeit.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Therapie moet worden ingesteld door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met ervaring in de diagnose en behandeling van aandoeningen waarvoor ROMVIMZA is geïndiceerd.

Dosering

Aanbevolen dosering

De aanbevolen dosering ROMVIMZA is 30 mg, tweemaal per week in te nemen met een tussenpoos van ten minste 72 uur zolang er voordeel wordt waargenomen of totdat er onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Als er minder dan 48 uur is verstreken sinds de patiënt een dosis ROMVIMZA had moeten innemen, dient de patiënt geïnstrueerd te worden de overgeslagen dosis zo spoedig mogelijk in te nemen en verder te gaan met het normale doseringsschema. Als er meer dan 48 uur is verstreken sinds de patiënt een dosis ROMVIMZA had moeten innemen, dient de patiënt geïnstrueerd te worden de overgeslagen dosis niet in te nemen en verder te gaan met het normale doseringsschema.

Dosisverlaging

Dosisonderbrekingen of dosisverlagingen kunnen op basis van individuele veiligheid en verdraagbaarheid nodig zijn. Als patiënten een dosis van 30 mg ROMVIMZA niet kunnen verdragen, moet de behandeling met ROMVIMZA tijdelijk worden gestaakt. Als de klinische toestand van de patiënt verbetert, dient er een lagere dosis ROMVIMZA te worden gegeven volgens de beschrijving in tabel 1.

Tabel 1: Aanbevolen dosisverlaging

ROMVIMZA moet worden stopgezet bij patiënten die een dosis van 14 mg vimseltinib niet kunnen verdragen.

Speciale patiëntengroepen

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis wordt dosisaanpassing niet aanbevolen (zie rubriek 5.2). Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis. Daarom mag ROMVIMZA niet bij deze patiënten worden gebruikt (zie rubriek 5.2).

Leverfunctiestoornis

Bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh A) wordt dosisaanpassing niet aanbevolen. Dosisverlagingen tot 14 mg tweemaal per week voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis zijn niet gebruikt en de werkzaamheid is niet vastgesteld. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over patiënten met een matige en ernstige leverfunctiestoornis. Daarom mag ROMVIMZA niet bij deze patiënten worden gebruikt (zie rubriek 5.2).

Ouderen (≥ 65 jaar)

Bij patiënten ≥ 65 jaar is dosisaanpassing niet nodig (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).

Lichaamsgewicht

Dosisverlagingen tot 14 mg tweemaal per week voor patiënten met een lichaamsgewicht van ≥ 115 kg zijn niet gebruikt en de werkzaamheid is niet vastgesteld.

Pediatrische patiënten

Vanwege zorgen over de veiligheid op basis van preklinische veiligheidsgegevens mag ROMVIMZA niet worden gebruikt bij kinderen vanaf de geboorte tot de prepuberale leeftijd (zie rubriek 5.3).

De veiligheid en werkzaamheid van ROMVIMZA bij kinderen vanaf postpuberaal tot 18 jaar zijn niet vastgesteld (zie rubriek 5.1). Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

ROMVIMZA dient oraal met of zonder voedsel te worden ingenomen.

Voorschrijvers moeten patiënten instrueren de harde capsules in hun geheel door te slikken en niet te openen, te breken of erop te kauwen. Patiënten mogen de harde capsules niet innemen als ze gebroken, gebarsten of anderszins niet intact zijn, want de mogelijke effecten van deze wijzigingen zijn niet geëvalueerd.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen). Zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Veiligheid op de lange termijn

De veiligheid op de lange termijn van ROMVIMZA is niet vastgesteld. ROMVIMZA heeft een nieuw werkingsmechanisme door remming van de koloniestimulerende factor 1-receptor (CSF1R). De implicaties op de lange termijn van de depletie van macrofagen, vooral in organen zoals de lever, de huid, het centrale zenuwstelsel en het beenmerg, zijn momenteel onzeker.

Arteriële hypertensie

Behandeling met ROMVIMZA in klinische onderzoeken werd frequent in verband gebracht met een verhoging van bloeddruk.

Verhoging van creatinine

Behandeling met ROMVIMZA in klinische onderzoeken werd frequent in verband gebracht met een verhoging van creatinine. De onderliggende reden is momenteel onbekend.

Embryofoetale toxiciteit

Op basis van gegevens uit dieronderzoek kan vimseltinib schade veroorzaken aan de foetus bij toediening aan zwangere vrouwen (zie rubriek 4.6 en 5.3). Vrouwen moeten het advies krijgen een zwangerschap te voorkomen tijdens het gebruik van vimseltinib. Zwangere vrouwen moeten worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met vimseltinib en gedurende 30 dagen na de laatste dosis. De effecten van vimseltinib op hormonale anticonceptiva zijn niet onderzocht. Als systemische anticonceptiva worden gebruikt, moet anticonceptie via een barrièremethode worden toegevoegd.

Pruritus

Pruritus is gemeld bij patiënten die vimseltinib kregen. In de gepoolde veiligheidspopulatie werd pruritus gemeld bij 27% van de patiënten (zie rubriek 4.8). Pruritus is ook gemeld na eenmalige doses vimseltinib bij gezonde deelnemers. Op basis van individuele veiligheid en verdraagbaarheid kunnen dosisonderbrekingen of dosisverlagingen nodig zijn (zie rubriek 4.2).

Verhogingen in serumenzymen

Vimseltinib is in verband gebracht met verhogingen in serumenzymen, waaronder aspartaataminotransferase (ASAT), alanineaminotransferase (ALAT), alkalische fosfatase en creatinefosfokinase (CPK). Hoewel deze verhogingen in klinische onderzoeken momenteel niet hebben geleid tot gevallen van leverletsel of rabdomyolyse, is dit niet uitgesloten omdat de ervaring met deze zeldzame klinische aandoening erg beperkt is. Daarom moet behandeling met ROMVIMZA worden vermeden bij patiënten met bestaande verhogingen in serumtransaminase, verhogingen in totaal bilirubine of direct bilirubine of met actieve lever- of galwegaandoeningen.

Voordat de behandeling met ROMVIMZA start, moet eenmaal per maand gedurende de eerste twee maanden en eenmaal per 3 maanden gedurende het eerste jaar van de therapie en daarna op klinische indicatie de leverfunctie van patiënten worden gecontroleerd.

Hulpstoffen met bekend effect

Lactose

ROMVIMZA bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

Zonnegeel FCF (E 110)

ROMVIMZA 14 mg en 20 mg harde capsules bevatten zonnegeel FCF (E 110), wat allergische reacties kan veroorzaken.

Tartrazine (E 102)

ROMVIMZA 20 mg harde capsules bevatten tartrazine (E 102), wat allergische reacties kan veroorzaken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Effect van andere geneesmiddelen op vimseltinib

Remmers van P-glycoproteïne (P‑gp)

Gelijktijdige toediening van een enkele dosis vimseltinib en 200 mg itraconazol (een P-gp-remmer) eenmaal per dag liet zien dat de piekblootstelling (C_max) aan vimseltinib hiermee vergelijkbaar was wanneer deze alleen werd toegediend; de totale blootstelling aan vimseltinib (AUC_0-t en AUC_0-inf) was ongeveer 17% tot 22% hoger in aanwezigheid van itraconazol. Dosisaanpassing is niet nodig.

Protonpompremmers

Gelijktijdige toediening van vimseltinib en 20 mg rabeprazol (een protonpompremmer) eenmaal daags in nuchtere toestand verlaagde de C_max, AUC_0-t en AUC_0-inf van vimseltinib met ongeveer 21% tot 26%, wat klinisch niet relevant is. Dosisaanpassing is niet nodig.

Effecten van vimseltinib op andere geneesmiddelen

Substraten van het transporteiwit BCRP (‘breast cancer resistance protein’) Vimseltinib is in vitro een remmer van BCRP. Gelijktijdig gebruik van vimseltinib en BCRP-substraten (bijv. rosuvastatine) kan de concentratie BCRP-substraten verhogen en het risico vergroten op bijwerkingen die verband houden met deze substraten. Er zijn geen klinische onderzoeken met BCRP-substraten uitgevoerd.

Gelijktijdig gebruik van BCRP-substraten moet worden vermeden. Raadpleeg de samenvatting van de productkenmerken van het BCRP-substraat voor dosisaanpassingen als gelijktijdig gebruik niet kan worden vermeden.

Substraten van het transporteiwit OCT2 (‘organic cation transporter 2’)

Vimseltinib is in vitro een remmer van OCT2. Gelijktijdig gebruik van vimseltinib en OCT2-substraten (bijv. metformine) kan de concentratie OCT2-substraten verhogen en het risico vergroten op bijwerkingen die verband houden met deze substraten. Er zijn geen klinische onderzoeken met OCT2-substraten uitgevoerd.

Gelijktijdig gebruik van OCT2-substraten moet worden vermeden. Raadpleeg de samenvatting van de productkenmerken van het OCT2-substraat voor dosisaanpassingen als gelijktijdig gebruik niet kan worden vermeden.

P-gp-substraten

Vimseltinib is in vitro een remmer van P-gp. Gelijktijdig gebruik van vimseltinib en P-gp-substraten (bijv. digoxine, dabigatran) kan de concentratie P-gp-substraten verhogen en het risico vergroten op bijwerkingen die verband houden met deze substraten. Er zijn geen klinische onderzoeken met P-gp-substraten uitgevoerd.

Gelijktijdig gebruik van P-gp-substraten moet worden vermeden. Raadpleeg de samenvatting van de productkenmerken van het P-gp-substraat voor dosisaanpassingen als gelijktijdig gebruik niet vermeden kan worden.

Effecten van vimseltinib op andere stoffen

Hormonale anticonceptiva

Het is niet bekend of vimseltinib de werkzaamheid van systemisch werkende hormonale anticonceptiva kan verminderen en daarom moeten vrouwen die systemisch werkende hormonale anticonceptiva gebruiken een barrièremethode toevoegen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met vimseltinib en gedurende 30 dagen na de laatste dosis. De zwangerschapsstatus van vrouwen die zwanger kunnen worden, moet voorafgaand aan gebruik van vimseltinib en tijdens de behandeling worden geverifieerd. De effecten van vimseltinib op hormonale anticonceptiva is niet onderzocht. Daarom moet een barrièremethode worden toegevoegd als hormonale anticonceptiva worden gebruikt.

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van vimseltinib bij zwangere vrouwen. Afgaande op bevindingen uit dieronderzoek kan vimseltinib schade veroorzaken aan de foetus bij toediening aan zwangere vrouwen (zie rubriek 4.4 en 5.3). Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (foetale structurele afwijkingen en hartafwijkingen, zie rubriek 5.3). Vimseltinib is gecontra-indiceerd bij zwangere vrouwen (zie rubriek 4.3).

Borstvoeding

Het is niet bekend of vimseltinib in de moedermelk wordt uitgescheiden. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met vimseltinib.

Vruchtbaarheid

Afgaande op bevindingen uit dieronderzoek kan ROMVIMZA de vruchtbaarheid bij mannetjes aantasten (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

ROMVIMZA heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Na de toediening van ROMVIMZA kan vermoeidheid of wazig zien optreden (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De veiligheid van ROMVIMZA is gebaseerd op gepoolde gegevens van 184 patiënten met TGCT die tijdens twee klinische onderzoeken tweemaal per week een dosis van 30 mg ROMVIMZA kregen. Aan het MOTION-onderzoek, een dubbelblind, multicentrisch, gerandomiseerd (2:1), placebogecontroleerd fase 3-onderzoek, namen 122 volwassen patiënten deel die vimseltinib (n = 83) of placebo (n = 39) kregen in de dubbelblinde periode; 35 patiënten stapten over van de placebo en kregen vimseltinib in de open-labelperiode. Aan het fase 1/2-onderzoek DCC-3014-01-001 namen in totaal 66 patiënten met TGCT deel die tweemaal per week vimseltinib kregen in een dosis van 30 mg.

De mediane duur van de behandeling in de gepoolde veiligheidspopulatie was 13 maanden. De mediane leeftijd van de patiënten die vimseltinib kregen was 44 jaar (tussen 20 en 78 jaar) en de populatie was 60% vrouw en 72% wit.

De meest frequent waargenomen bijwerkingen waren aspartaataminotransferase (ASAT) verhoogd (92%), periorbitaal oedeem (63%), cholesterol verhoogd (53%), rash (51%), creatinine verhoogd (43%), neutrofielen verlaagd (36%), vermoeidheid (30%), gezichtsoedeem (28%), alanineaminotransferase (ALAT) verhoogd (27%), pruritus (27%), perifeer oedeem (22%) en hypertensie (21%).

Bijwerkingen van graad 3/4 waren hypertensie (9%), rash (3%), pruritus (3%), neutrofielen verlaagd (3%), periorbitaal oedeem (2%), vermoeidheid (2%), cholesterol verhoogd (1%), neuropathie (0,5%), gezichtsoedeem (0,5%), gegeneraliseerd oedeem (0,5%) en ASAT verhoogd (0,5%). Ernstige bijwerkingen waren perifeer oedeem (0,5%) en creatinefosfokinase (CPK) verhoogd (0,5%).

Permanente stopzetting als gevolg van een bijwerking kwam voor bij 7% van de patiënten. De meest frequent waargenomen bijwerkingen die leidden tot permanente stopzetting waren rash (3%), periorbitaal oedeem (2%), neuropathie (1%) en pruritus (1%).

Dosisverlagingen of -onderbrekingen als gevolg van een bijwerking kwamen voor bij 59% van de patiënten. De meest frequent waargenomen bijwerkingen die leidden tot dosisverlagingen of -onderbrekingen waren rash (21%), periorbitaal oedeem (18%), creatinefosfokinase (CPK) verhoogd (17%), pruritus (10%), gezichtsoedeem (7%), gegeneraliseerd oedeem (7%), vermoeidheid (6%) en perifeer oedeem (5%).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De bijwerkingen zijn hieronder vermeld per systeem/orgaanklasse en frequentiecategorie, gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiecategorie worden bijwerkingen vermeld in volgorde van afnemende ernst.

Tabel 2: Bijwerkingen waargenomen in de onderzoeken MOTION en DCC-3014-01-001

¹ Neuropathie omvat perifere neuropathie, paresthesie, hypo-esthesie, perifere sensorische neuropathie. ² Periorbitaal oedeem omvat oogoedeem, ooglidoedeem, zwelling van ooglid, periorbitaal oedeem, periorbitale zwelling.

³ Rash omvat rash, rash erythemateus, rash vlekkerig, rash maculopapuleus, rash papulair, rash pruritus, acneïforme dermatitis, erytheem.

⁴ Termen gebaseerd op laboratoriumparameters.

⁵ De frequentiecategorie voor bloed creatinefosfokinase verhoogd is alleen gebaseerd op laboratoriumgegevens uit DCC-3014-01-001.

Beschrijving van bepaalde bijwerkingen

Creatinefosfokinase (CPK)

In overeenstemming met het werkingsmechanisme werd tijdens het MOTION-onderzoek bij met vimseltinib behandelde patiënten een verhoogde CPK gemeld. De frequentie van verhoogde CPK kan niet worden bepaald op basis van het MOTION-onderzoek, omdat de CPK niet bij baseline werd beoordeeld. In het fase 1/2-onderzoek dat werd uitgevoerd bij 66 patiënten die tweemaal per week 30 mg vimseltinib kregen, werd bij alle patiënten een verhoogde CPK waargenomen.

Andere speciale patiëntengroepen

Ouderen

Er werden geen grote verschillen in veiligheid waargenomen tussen patiënten van ≥ 65 jaar en patiënten van < 65 jaar.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

In geval van een vermoedelijke overdosering bestaat de behandeling uit observatie en algemene ondersteunende maatregelen die indien nodig worden ingesteld.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmers, ATC-code: L01EX29

Werkingsmechanisme

Vimseltinib is een selectieve kleinmoleculaire tyrosinekinaseremmer die zich richt op de koloniestimulerende factor 1-receptor (CSF1R). De CSF1/CSF1R-signaleringsas speelt een cruciale rol bij de ontwikkeling van TGCT. Uit in vitro enzym- en celgebaseerde assays is gebleken dat vimseltinib zorgde voor remming van de autofosforylering van CSF1R en van de signalering die door CSF1-ligandbinding werd geïnduceerd, alsmede van de cellulaire functie en proliferatie van cellen die expressie geven aan CSF1R. Vimseltinib remde ook cellen met CSF1R-expressie en blokkeerde in vivo later optredende signalering in preklinische modellen.

Vimseltinib oefent zijn antitumoreffecten uit via depletie van CSF1R-afhankelijke macrofagen en ontstekingscellen.

Een afname van het aantal hepatische Kupffercellen als gevolg van CSF1R-remming leidt tot een verminderde klaring van serumenzymen, waaronder ASAT, ALAT en CPK. Dit veroorzaakt een verhoging van de serumspiegel van deze enzymen.

Farmacodynamische effecten

Blootstelling-responsrelatie

Er werden positieve blootstelling-responsrelaties waargenomen tussen blootstelling aan vimseltinib en alle gradaties van oedeem, pruritus, rash en verhogingen van ASAT, ALAT, CPK en creatinine.

Klinische werkzaamheid

In MOTION, een dubbelblind, multicentrisch, gerandomiseerd (2:1), placebogecontroleerd fase 3-onderzoek, werden de werkzaamheid en veiligheid van vimseltinib geëvalueerd bij patiënten met symptomatische TGCT met ten minste matige pijn of ten minste matige stijfheid bij wie chirurgische resectie een mogelijke verslechterende functionele beperking of ernstige morbiditeit had veroorzaakt. Geschikte patiënten hadden een bevestigde diagnose van TGCT met een meetbare ziekte volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST v1.1) met ten minste één laesie met een minimumgrootte van 2 cm. De patiënten werden gedurende 24 weken gerandomiseerd naar placebo of 30 mg vimseltinib tweemaal per week. In week 25 kwamen patiënten die het dubbelblinde, gerandomiseerde deel van het onderzoek hadden voltooid in aanmerking om door te gaan naar een lopend, open-label vervolgonderzoek waarin alle patiënten vimseltinib kregen.

In totaal werden 123 patiënten gerandomiseerd: 40 patiënten werden gerandomiseerd naar placebo en 83 patiënten werden gerandomiseerd naar vimseltinib tijdens de dubbelblinde periode van het onderzoek. De mediane leeftijd was 44 jaar (bereik van 20 tot 78 jaar met 7% van de patiënten ≥ 65 jaar); 59% van de patiënten was vrouw; 65% was wit.

In week 25 werd de werkzaamheid vastgesteld op basis van het totale responspercentage (Overall Response Rate - ORR), beoordeeld aan de hand van geblindeerde, onafhankelijke radiologische beoordeling (IRR) volgens RECIST v1.1. Aanvullende uitkomstmaten voor de werkzaamheid in week 25 bestonden uit ORR per tumorvolumescore (TVS, gedefinieerd als het geschatte volume van de betrokken maximaal gezwollen synoviale holte of peesschede, gemeten in stappen van 10%), actief bewegingsbereik van het aangetaste gewricht en door patiënten gemelde uitkomsten. Alle eindpunten voor de werkzaamheid in het MOTION-onderzoek bereikten statistische significantie.

Totaal responspercentage (ORR)

Een statistisch significante verbetering in ORR werd aangetoond bij patiënten die werden gerandomiseerd naar vimseltinib vergeleken met placebo, zoals gemeten aan de hand van RECIST v1.1 en TVS op basis van beoordeling middels IRR. De resultaten voor ORR uit het klinische MOTION-onderzoek zijn samengevat in tabel 3.

Andere belangrijke secundaire eindpunten

Actief bewegingsbereik

In week 25 werd, vergeleken met een referentiestandaard, het actieve bewegingsbereik (ROM, range of motion) beoordeeld met behulp van een goniometer om de gemiddelde verandering ten opzichte van de baseline vast te stellen. De metingen van het actieve ROM lieten een klinisch betekenisvolle en statistisch significante verbetering in week 25 zien en zijn weergegeven in tabel 3.

Door patiënten gemelde uitkomsten

Aanvullende werkzaamheidsmaten die in week 25 werden beoordeeld, bestonden uit fysiek functioneren (aan de hand van het Patient-Reported Outcomes Measurement Information System-Physical Function [PROMIS-PF]), ergste stijfheid (aan de hand van de Worst Stiffness Numeric Rating Scale [NRS]), kwaliteit van leven (aan de hand van de EuroQol Visual Analogue Scale [EQ-VAS]) en ergste pijn van respondent (aan de hand van de Brief Pain Inventory [BPI]). De resultaten van door patiënten gemelde uitkomstmaten resulteerden in week 25 in klinisch betekenisvolle en statistisch significante verbeteringen bij alle werkzaamheidsparameters en zijn weergegeven in tabel 3.

Tabel 3: Werkzaamheidsresultaten beoordeeld in week 25

NB = niet bereikt; n.v.t. = niet van toepassing; BPI = Brief Pain Inventory; BI = betrouwbaarheidsinterval; LS = least squares; N = steekproefgrootte; PROMIS-PF = Patient-Reported Outcomes Measurement Information System-Physical Function; ROM = bewegingsbereik; SD = standaarddeviatie. ¹ De mediane duur van respons (DOR) werd geschat aan de hand van de Kaplan-Meiermethode. “+” duidt erop dat de respons van de patiënt aanhield bij de laatste beoordeling vanaf de afkapdatum voor de gegevens. DOR-resultaten zijn gebaseerd op een aanvullende 18 maanden durende follow-up vanaf het tijdstip van ORR-analyse.

² Afkapdatum gegevens: 22 februari 2025.

³ De TVS was gedefinieerd als het geschatte volume van de betrokken maximaal gezwollen synoviale holte of peesschede, gemeten in stappen van 10%.

⁴ Het actieve ROM werd beoordeeld met een goniometer en werd genormaliseerd tot een referentienorm. ⁵ De gemiddelde verandering t.o.v. baseline werd geschat op basis van het gemengde model voor herhaalde metingen (MMRM) voor elk bijbehorend eindpunt. De getoonde gemiddelden bij baseline hebben betrekking op alle deelnemers en niet alleen op diegenen met gegevens bij baseline en in week 25. ⁶ De BPI-respons bij ergste pijn is gedefinieerd als een verbetering van ten minste 30% in de gemiddelde NRS-score voor ergste pijn voor de BPI zonder een toename van 30% of meer in het gebruik van narcotische analgetica in week 25.

⁷ 95%-BI voor het verschil in responspercentages op basis van de gestratificeerde Mantel-Haenszel-methode.

In een beschrijvende analyse die in week 97 in de open-labelfase van het onderzoek werd uitgevoerd, hadden 19 van de 83 patiënten die naar vimseltinib (23%) waren gerandomiseerd een beste totale respons voor volledige respons (complete response - CR) overeenkomstig RECIST v1.1, zoals beoordeeld middels geblindeerde IRR, met een mediane tijd tot CR van 11,5 maanden.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met ROMVIMZA in alle subgroepen van pediatrische patiënten met tenosynoviale reusceltumoren (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Vimseltinib bereikt piekplasmaconcentraties bij een mediaan van 1 uur na orale toediening van een enkelvoudige dosis van 30 mg vimseltinib in nuchtere toestand. Farmacokinetische parameters van vimseltinib, geschat aan de hand van een farmacokinetisch populatiemodel en vermeld als geometrisch gemiddelde (variatiecoëfficiënt [%]; CV%), werden bepaald na een enkelvoudige orale dosis van 30 mg of bij steady state na meerdere doses van 30 mg tweemaal per week bij TGCT-patiënten. De C_max van vimseltinib is 283 ng/ml (36%) of 747 ng/ml (39%) na respectievelijk een enkelvoudige dosis van 30 mg of bij steady state, de AUC_0-inf is 46,9 µg*uur/ml (45%) na een enkelvoudige dosis en AUC_0-24u is 13,4 µg*uur/ml (45%) bij steady state. De steady-state plasmaconcentraties waren vergelijkbaar bij patiënten en gezonde vrijwilligers en werden bereikt na ongeveer 5 weken met een accumulatieratio van 2,6.

Er werden geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van vimseltinib waargenomen na toediening van een vetrijke maaltijd vergeleken met een nuchtere toestand.

Distributie

Het geometrisch gemiddelde (CV%) schijnbare distributievolume (V_z/F) van vimseltinib is 90 liter (16%). Vimseltinib wordt in vitro voor 96,5% gebonden aan humane plasma-eiwitten.

Biotransformatie

Vimseltinib heeft geen belangrijke circulerende metaboliet. Primair metabolisme vond plaats door oxidatie, N-demethylering en N-dealkylering; secundaire routes voor biotransformatie bestonden uit N-demethylering, dehydrogenering en oxidatie.

CYP's spelen naar verwachting geen belangrijke rol in het metabolisme van vimseltinib.

Eliminatie

De geometrisch gemiddelde (geometrische CV%) schijnbare klaring (CL/F) van vimseltinib is 0,5 l/uur (23%) met een eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 6 dagen na toediening van een enkelvoudige dosis.

Na een enkelvoudige orale, radioactief gelabelde dosis werd ongeveer 43% van de dosis teruggevonden in feces (9,1% was onveranderd) en 38% in urine (5,1% was onveranderd).

Dosisproportionaliteit

De farmacokinetiek van vimseltinib is dosisproportioneel.

Speciale patiëntengroepen

Er werden geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van vimseltinib waargenomen op basis van leeftijd (20 tot 91 jaar), geslacht, ras (Aziatisch, zwart of Afro-Amerikaans, wit) en lichaamsgewicht (43 tot 150 kg).

Nierfunctiestoornis

Op basis van een farmacokinetische populatieanalyse zijn er geen significante verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van vimseltinib bij proefpersonen met een lichte nierfunctiestoornis (eGFR ≥ 60 ml/min) vergeleken met proefpersonen met een normale nierfunctie. Op basis van beperkte gegevens werd bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis aan de hand van een farmacokinetisch populatiemodel een C_max,ss en C_avg,ss geschat die respectievelijk 8% en 27% hoger was, maar deze hogere blootstelling werd niet klinisch relevant geacht. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis.

Leverfunctiestoornis

Bij proefpersonen met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh A) was de AUC_inf 24% lager en de C_max 41,5% lager dan bij gematchte gezonde deelnemers. Deze afname in blootstelling wordt niet klinisch relevant geacht. Aan de hand van farmacokinetische populatie- en

farmacokinetische/farmacodynamische modellering werd geschat dat een dosisverlaging tot 14 mg tweemaal per week bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis kan leiden tot een verminderde respons. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar. Het effect van een matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B en C) op de farmacokinetiek van vimseltinib is onbekend.

Lichaamsgewicht

Aan de hand van farmacokinetische populatie- en farmacokinetische/farmacodynamische modellering werd geschat dat een dosisverlaging tot 14 mg tweemaal per week bij patiënten met een lichaamsgewicht van ≥ 115 kg kan leiden tot een verminderde respons. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar.

In-vitro-bevindingen gerelateerd aan metabolisme

Uit in-vitro-gegevens bij menselijke hepatocyten is gebleken dat vimseltinib een concentratie-afhankelijke vermindering van CYP1A2-mRNA-expressie van > 50% veroorzaakte, wat duidt op een fenomeen van downregulatie. De klinische relevantie van deze bevinding is momenteel onbekend.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Carcinogeniciteit

Vimseltinib was niet-carcinogeen in een 6 maanden durend oraal carcinogeniteitsonderzoek met transgene muizen bij systemische blootstellingen tot 7,6 keer de blootstelling aan vimseltinib in de voor de mens aanbevolen dosis op basis van AUC.

In een 2-jarig oraal carcinogeniteitsonderzoek bij ratten werden bij 2 van de 60 mannetjes die een hoge dosis kregen histomorfologisch verschillende sarcomen in het synovium van het femorotibiale gewricht geconstateerd bij blootstellingen van ongeveer < 1 en 1,4 keer (respectievelijk ongebonden en totaal) de aanbevolen dosis voor de mens op basis van AUC. Beide werden geclassificeerd als sarcoom, niet anders gespecificeerd. De relevantie van deze bevinding voor de mens is onbekend, maar gezien alle beschikbare klinische en niet-klinische gegevens wordt het carcinogene risico na toediening van vimseltinib laag geacht.

Ontwikkelings- en reproductietoxiciteit

In een onderzoek naar de vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij vrouwtjesratten werd toxiciteit van vimseltinib waargenomen bij ongeveer 1,6 keer de ongebonden blootstelling aan vimseltinib in de voor de mens aanbevolen dosis op basis van AUC. Postimplantatieverlies en verhoogd uterusgewicht werden waargenomen bij ongeveer 6 keer de ongebonden blootstelling aan vimseltinib in de voor de mens aanbevolen dosis op basis van AUC. Er waren geen behandelingsgerelateerde effecten op paring, vruchtbaarheid of drachtindexen en oestrische cycli op elk getest dosisniveau. Mannetjesratten hadden een lager epididymaal en testesgewicht bij ongeveer 3,6 keer de ongebonden blootstelling aan vimseltinib in de voor de mens aanbevolen dosis op basis van AUC en er waren bij elke onderzochte dosis geen behandelingsgerelateerde effecten op paring, vruchtbaarheid of spermaparameters.

De toediening van vimseltinib aan ratten leidde tot foetale afwijkingen aan de cardiovasculaire (misvormingen) en skeletale (variaties) systemen, alsmede tot bijkomende indicaties voor ontwikkelingstoxiciteit bij maternale blootstelling van ongeveer 7 en 0,9 keer de ongebonden blootstelling aan vimseltinib in de voor de mens aanbevolen dosis op basis van AUC. In het pre- en postnatale onderzoek naar ontwikkelingstoxiciteit werden moedersterfte, verlies van het volledige nest, verminderd foetaal lichaamsgewicht en een lagere gemiddelde overleving van de jongen waargenomen bij ongeveer 1,7 keer de ongebonden blootstelling aan vimseltinib in de voor de mens aanbevolen dosis op basis van AUC. Verlies van het volledige nest werd ook gemeld bij groepen die werden behandeld met doses die overeenkwamen met ongebonden blootstellingen aan vimseltinib die lager waren dan de ongebonden blootstellingen in de voor de mens aanbevolen dosis.

In een toxiciteitsonderzoek bij herhaalde dosering van 26 weken vertoonden mannetjesratten met terugwinning na toediening van 2,5 of 5 mg/kg/dag een matige tot duidelijke afname van sperma en duidelijke testisatrofie (respectievelijk 1 van de 5 en 2 van de 5 dieren), wat overeenkomt met respectievelijk ongeveer 1,8 en 3,6 keer de blootstelling aan ongebonden vimseltinib in de voor de mens aanbevolen dosis op basis van AUC. In een toxiciteitsonderzoek bij herhaalde dosering van 39 weken trad minimale tot matige epididymale mineralisatie op bij reuen die ≥ 4 mg/kg/dag toegediend kregen, wat overeenkomt met blootstellingen die lager zijn dan de blootstelling in de voor de mens aanbevolen dosis op basis van AUC.

Toxiciteit bij herhaalde dosering

In onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering met een duur tot 26 weken bij ratten werden bij doses van 1 mg/kg/dag (ongeveer 0,96 keer de ongebonden blootstelling aan vimseltinib in de voor de mens aanbevolen dosis op basis van AUC) gezwollen koppen en/of ledematen en afwijkende tanden gevonden. De effecten op het gebit bij doses van 5 mg/kg/dag bij mannetjesratten gingen gepaard met minder voedselinname en een lager lichaamsgewicht. Bij dieren die ≥ 2,5 mg/kg/dag kregen (ongeveer ≥ 1,8 keer de ongebonden blootstelling aan vimseltinib in de voor de mens aanbevolen dosis op basis van AUC), trad chronische progressieve nefropathie op. Degeneratie van bloedvaten in meerdere weefsels en een toegenomen dikte van de epifysairschijf werden waargenomen bij ratten die 5 mg/kg/dag kregen (ongeveer 4 keer de blootstelling aan vimseltinib in de voor de mens aanbevolen dosis op basis van AUC).

Lage terugwinning van totale radioactiviteit in massa-balansonderzoeken en langzame eliminatie van vimseltinib duiden op mogelijke accumulatie in weefsel. In een distributie-onderzoek bij ratten werd als gevolg van melaninebinding langdurige retentie waargenomen van vimseltinib in uvea, oog/ogen, glasvocht en hersenvliezen. Bij honden werden tot de hoogste geteste dosis van 8 mg/kg geen effecten op het centraal zenuwstelsel waargenomen, wat overeenkomt met een blootstelling onder de verwachte klinische blootstelling in de aanbevolen dosis voor de mens. Daarom blijft de klinische relevantie van mogelijke accumulatie van vimseltinib in de hersenvliezen onbekend. Perioculaire zwelling en epifora die werden waargenomen bij honden bij 8 mg/kg in geval van blootstelling onder de verwachte blootstelling bij de mens kunnen verband houden met langdurige retentie van vimseltinib in oculaire weefsels.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Inhoud van de capsule

Lactosemonohydraat

Crospovidon (E 1202)

Magnesiumstearaat (E 470b)

Omhulling van de capsule

Gelatine

Titaandioxide (E 171)

Briljantblauw FCF (E 133) - 30 mg harde capsule

Erytrosine (E 127) - 30 mg harde capsule

Zonnegeel FCF (E 110) - 14 mg en 20 mg harde capsule

Tartrazine (E 102) - 20 mg harde capsule

Drukinkt

Schellak (E 904)

Propyleenglycol (E 1520)

Kaliumhydroxide (E 525)

Zwart ijzeroxide (E 172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Blisterverpakking van oPA/aluminiumfolie/PVC-folie, afgedekt met doordrukbare aluminiumfolie, verzegeld in een kindveilig kartonnen mapje als verpakking met daarin 8 harde capsules. Eén doos bevat één mapje.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Deciphera Pharmaceuticals (Netherlands) B.V.

Strawinskylaan 3051

1077 ZX Amsterdam

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/25/1968/001

EU/1/25/1968/002

EU/1/25/1968/003

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 september 2025

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.