Lumykras – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

LUMYKRAS 120 mg filmomhulde tabletten

LUMYKRAS 240 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

LUMYKRAS 120 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 120 mg sotorasib.

Hulpstof(fen) met bekend effect

Elke filmomhulde tablet bevat 114 mg lactose (als monohydraat).

LUMYKRAS 240 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 240 mg sotorasib.

Hulpstof(fen) met bekend effect

Elke filmomhulde tablet bevat 53 mg lactose (als monohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet (tablet).

LUMYKRAS 120 mg filmomhulde tabletten.

Gele filmomhulde tablet, langwerpig (7 mm × 16 mm), met 'AMG' gegraveerd op de ene zijde en '120' op de andere zijde.

LUMYKRAS 240 mg filmomhulde tabletten

Gele filmomhulde tablet, ovaalvormig (8 mm × 18 mm), met 'AMG' gegraveerd op de ene zijde en '240' op de andere zijde.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

LUMYKRAS is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van volwassenen met gevorderde niet-kleincellige longkanker (non-small-cell lung cancer, NSCLC) met een KRAS G12C-mutatie die progressie vertoonden na minimaal één eerdere lijn van systemische therapie.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Een behandeling met LUMYKRAS moet worden gestart door een arts die ervaren is in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker.

Voordat de behandeling met LUMYKRAS wordt gestart, moet de aanwezigheid van een KRAS G12C-mutatie worden bevestigd met behulp van een gevalideerde test.

Dosering

De aanbevolen dosering is eenmaal daags 960 mg sotorasib (acht tabletten van 120 mg of vier tabletten van 240 mg) en moet elke dag op hetzelfde tijdstip worden ingenomen.

Duur van de behandeling

De behandeling met LUMYKRAS wordt aanbevolen totdat er progressie van de ziekte of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Gemiste doses of braken

Als er minder dan 6 uur is verstreken sinds het geplande tijdstip van de dosis, moet de patiënt de dosis innemen zoals gebruikelijk. Als er meer dan 6 uur is verstreken sinds het geplande tijdstip van de dosis, mag de patiënt de dosis niet innemen. De behandeling moet de volgende dag worden voortgezet zoals voorgeschreven.

Als de patiënt heeft gebraakt na het innemen van LUMYKRAS, mag de patiënt dezelfde dag geen extra dosis innemen. De behandeling moet de volgende dag worden voortgezet zoals voorgeschreven.

Dosisaanpassingen

De dosering moet worden aangepast op basis van de toxiciteit van LUMYKRAS. De in rubriek 4.2 beschreven regels voor dosisverlaging zijn gebaseerd op klinische gegevens. Farmacokinetische (PK) gegevens wijzen op een vergelijkbare blootstelling bij lagere doses sotorasib (zie rubriek 5.2). In tabel 1 wordt een overzicht gegeven van de dosisverlagingsniveaus. Dosisaanpassingen naar aanleiding van bijwerkingen worden vermeld in tabel 2.

Voor de behandeling van een bijwerking worden maximaal twee dosisverlagingen aanbevolen (zie tabel 1). Staak het gebruik van LUMYKRAS als een bijwerking na twee dosisverlagingen niet kan worden behandeld en als de patiënt de minimumdosis van eenmaal daags 240 mg niet kan verdragen.

Tabel 1. Aanbevolen dosisverlagingsniveaus voor sotorasib

Tabel 2. Aanbevolen dosisaanpassingen voor sotorasib

ALAT = alanine-aminotransferase; ASAT = aspartaataminotransferase; ULN = Upper Limit of Normal (bovengrens van de normaalwaarde)

^a Gradaties gedefinieerd door de Common Terminology Criteria for Adverse Events van het National Cancer Institute (NCI CTCAE) versie 5.0; INR = internationale genormaliseerde ratio

Speciale populaties

Ouderen

De beperkte gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van LUMYKRAS bij patiënten van 75 jaar en ouder wijzen er niet op dat een dosisaanpassing is vereist bij oudere patiënten (zie rubriek 4.8 en 5.2).

Verminderde leverfunctie

Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen voor patiënten met een licht verminderde leverfunctie.

LUMYKRAS wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een matig (Child-Pugh B) of ernstig (Child-Pugh C) verminderde leverfunctie (zie rubriek 5.2).

Verminderde nierfunctie

Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen voor patiënten met een licht verminderde nierfunctie (creatineklaring, CrCL ≥ 60 ml/min). LUMYKRAS is niet onderzocht bij patiënten met een matig of sterk verminderde nierfunctie (CrCL < 60 ml/min). Daarom moet voorzichtigheid worden betracht bij het behandelen van patiënten met een matig, sterk of terminaal verminderde nierfunctie (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van LUMYKRAS bij pediatrische patiënten voor de behandeling van niet-kleincellige longkanker.

Wijze van toediening

LUMYKRAS is bedoeld voor oraal gebruik. De tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt. Er zijn geen gegevens die de toediening van LUMYKRAS ondersteunen wanneer de tabletten worden fijngemaakt of gebroken of wanneer erop wordt gekauwd, maar de tabletten kunnen worden gedispergeerd in water (zie hieronder). De tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.

Toediening aan patiënten die problemen hebben met het doorslikken van vast voedsel De patiënten moeten de tabletten dispergeren in 120 ml niet-koolzuurhoudend water op kamertemperatuur, zonder de tabletten fijn te maken. Er mag geen andere vloeistof worden gebruikt. De patiënten moeten blijven roeren tot de tabletten in kleine stukjes uiteen zijn gevallen (de tabletten lossen niet volledig op) en het mengsel onmiddellijk opdrinken. Het mengsel kan er bleek tot lichtgeel uitzien. Het glas moet worden gespoeld met nog eens 120 ml water dat onmiddellijk moet worden opgedronken. Als het mengsel niet onmiddellijk wordt opgedronken, moeten de patiënten het mengsel nogmaals doorroeren om ervoor te zorgen dat de tabletten worden gedispergeerd. Als de dispersie niet binnen 2 uur wordt opgedronken, moet deze worden weggegooid.

Als toediening via een NG-sonde (nasogastrische sonde) of PEG-sonde (percutane endoscopische gastrostomie) nodig is, volg dan het proces hierboven voor het dispergeren voorafgaand aan toediening en het spoelen van het restant van de tabletten van 120 mg of 240 mg. De gedispergeerde suspensie en spoeling moeten worden toegediend volgens de instructies van de fabrikant van de NG- of PEG-sonde met de nodige waterspoelingen. Bewaar de dispersie bij kamertemperatuur en dien deze binnen 2 uur na de bereiding toe.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Hepatotoxiciteit

Sotorasib kan hepatotoxiciteit veroorzaken, wat kan leiden tot geneesmiddelgeïnduceerde leverschade en hepatitis. Sotorasib is in verband gebracht met een tijdelijke verhoging van serumtransaminasen (ALAT en ASAT), alkalische fosfatase en totaal bilirubine in klinische onderzoeken met 960 mg als monotherapie. Bij in totaal 740 patiënten met een solide tumor met KRAS G12C-mutatie die dagelijks 960 mg LUMYKRAS kregen als monotherapie, is de incidentie van hepatotoxiciteit het hoogst in de subgroep van patiënten die recent (≤ 3 maanden geleden) immuuntherapie kregen (38%) voordat werd gestart met LUMYKRAS, vergeleken met degenen die meer dan 3 maanden na de laatste dosis immuuntherapie met LUMYKRAS waren gestart (17%) en degenen die nooit immuuntherapie kregen (22%). Ongeacht het moment van de eerdere immuuntherapie verbeterde of verdween 87% van de verhogingen bij een onderbreking van de behandeling met LUMYKRAS en een behandeling met corticosteroïden. Een verhoging van leverenzymen leidde tot het stopzetten van de behandeling bij 10%, 2% en 0% van de patiënten die respectievelijk ≤ 3 maanden eerder immuuntherapie kregen, > 3 maanden eerder immuuntherapie kregen en die geen eerdere immuuntherapie kregen. Van de 740 patiënten met een solide tumor met KRAS G12C-mutatie die eenmaal daags 960 mg oraal kregen toegediend, had 26% hepatotoxiciteit en 13% hepatotoxiciteit die leidde tot dosisonderbreking en/of dosisverlaging. Globaal kreeg 41% van de patiënten met hepatotoxiciteit gelijktijdig corticosteroïden. Gevallen van toename in leverenzymen kunnen asymptomatisch zijn. De leverfunctie van patiënten (ALAT, ASAT, alkalische fosfatase en totaal bilirubine) moet worden gecontroleerd voordat wordt gestart met LUMYKRAS, elke 3 weken gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling en vervolgens eenmaal per maand of zoals klinisch geïndiceerd, en patiënten die recent immuuntherapie kregen, en patiënten met ernstige voorvallen van hepatotoxiciteit, moeten vaker worden getest. Afhankelijk van de ernst van de afwijking in laboratoriumwaarden moet de behandeling met LUMYKRAS worden onderbroken tot er herstel is opgetreden naar ≤ 3 × ULN of ≤ 3 × baseline (als de baseline afwijkend is) en moet behandeling met corticosteroïden worden overwogen, en moet de dosis LUMYKRAS worden aangepast of de behandeling permanent worden stopgezet (zie rubriek 4.2).

Interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis

LUMYKRAS kan ILD/pneumonitis veroorzaken, wat fataal kan zijn. ILD/pneumonitis kwam voor bij met LUMYKRAS behandelde patiënten die eerder waren blootgesteld aan immunotherapie of radiotherapie (zie rubriek 4.8). Recente immuuntherapie (≤ 3 maanden) voordat wordt gestart met LUMYKRAS, kan als risicofactor voor ILD/pneumonitis worden beschouwd. Controleer patiënten op nieuwe of verergerende pulmonale symptomen die kenmerkend zijn voor ILD/pneumonitis (bijv. dyspneu, hoesten, koorts). Onderbreek de behandeling met LUMYKRAS direct bij patiënten met verdenking op ILD/pneumonitis en staak de behandeling met LUMYKRAS permanent wanneer geen andere oorzaken voor ILD/pneumonitis worden gevonden (zie rubriek 4.2).

Gebruik bij populatie met verminderde leverfunctie

Er zijn geen gegevens over de klinische veiligheid en werkzaamheid van meerdere doses LUMYKRAS wanneer het wordt toegediend aan patiënten met een matig of ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh B en C). Er kan geen aanbeveling worden gedaan over de dosis.

Lactose-intolerantie

LUMYKRAS bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Natrium

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Uit in-vitro-onderzoeken blijkt dat sotorasib wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP) 2C8, CYP3A4 en CYP3A5 en een substraat is van P-glycoproteïne (P-gp). Sotorasib was een inductor van CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19 in vitro. Sotorasib is een remmer van CYP2C8, CYP2D6 en CYP3A in vitro. Uit in-vitro-onderzoeken blijkt dat sotorasib een remmer is van humane organische aniontransporter (OAT)1/3, OATP1B1, borstkankerresistentie-eiwit (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) en P-gp.

Effecten van andere geneesmiddelen op sotorasib

Zuurremmende middelen

Gelijktijdig toedienen van sotorasib en een PPI (omeprazol) of een H₂-receptorantagonist (famotidine) leidde tot een afname van de concentratie sotorasib.

Onder niet-nuchtere omstandigheden (normaal tot vette maaltijden met standaardhoeveelheid calorieën) had gelijktijdig toedienen van meerdere doses omeprazol en één dosis sotorasib van 960 mg een afname in de C_max van sotorasib van 65% en in de oppervlakte onder de curve (area under the curve, AUC) van 57% tot gevolg. Bij gelijktijdig toedienen van één dosis famotidine 10 uur vóór en 2 uur na één dosis sotorasib van 960 mg nam de C_max van sotorasib af met 35% en de AUC met 38%.

Onder nuchtere omstandigheden had gelijktijdig toedienen van meerdere doses omeprazol en één dosis sotorasib van 960 mg een afname in de C_max van sotorasib van 57% en in de AUC van 42% tot gevolg. Onder nuchtere omstandigheden had gelijktijdig toedienen van herhaalde doses omeprazol en één dosis sotorasib van 960 mg en 240 ml van een zuurhoudende drank (cola, geen cola light) een afname in de C_max van sotorasib van 32% en in de AUC van 23% tot gevolg. De klinische relevantie van een afname in de blootstelling aan sotorasib bij gelijktijdige toediening van omeprazol en cola is onduidelijk en de werkzaamheid is mogelijk verminderd.

Als gelijktijdig toedienen van LUMYKRAS met een zuurremmend middel (zoals een PPI of een H₂-receptorantagonist) nodig is, moet LUMYKRAS worden ingenomen met een zuurhoudende drank (zoals cola). Als alternatief moet LUMYKRAS 4 uur vóór of 10 uur na de toediening van een lokaal antacidum worden ingenomen.

CYP3A4-remmers

Gelijktijdig toedienen van meerdere doses itraconazol (een sterke CYP3A4- en P-gp-remmer) leidde niet tot een klinisch significante toename in de blootstelling aan sotorasib. Er wordt geen dosisaanpassing van LUMYKRAS aanbevolen bij gelijktijdig toedienen van CYP3A4-remmers.

Sterke CYP3A4-inductoren

Bij gelijktijdig toedienen van sotorasib en meerdere doses van een sterke CYP3A4-inductor (rifampicine) nam de C_max van sotorasib af met 35% en de AUC met 51%. Gelijktijdig toedienen van sterke CYP3A4-inductoren (bijvoorbeeld rifampicine, carbamazepine, enzalutamide, mitotaan, fenytoïne en sint-janskruid) en LUMYKRAS wordt niet aanbevolen, omdat hierdoor de blootstelling aan sotorasib kan afnemen.

Effect van sotorasib op andere geneesmiddelen

CYP3A4-substraten

Sotorasib is een matige CYP3A4-inductor. Gelijktijdig toedienen van sotorasib en CYP3A4-substraten leidde tot een afname in hun plasmaconcentratie, waardoor de werkzaamheid van deze substraten kan verminderen.

Bij gelijktijdig toedienen van sotorasib en midazolam (een gevoelig CYP3A4-substraat) nam de C_max van midazolam af met 48% en de AUC met 53%.

Vermijd gelijktijdig toedienen van LUMYKRAS en CYP3A4-substraten met een kleine therapeutische breedte, waaronder maar niet beperkt tot alfentanil, ciclosporine, dihydro-ergotamine, ergotamine, fentanyl, hormonale anticonceptiemiddelen, pimozide, kinidine, sirolimus, tacrolimus, amlodipine en manidipine. Als gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden, moet de dosis van het CYP3A4-substraat worden aangepast in overeenstemming met de huidige samenvatting van de productkenmerken.

CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9- en CYP2C19-substraten

In-vitro-gegevens duidden erop dat sotorasib mogelijk CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19 kan induceren; de klinische relevantie van deze bevindingen is niet bekend. Wanneer sotorasib gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die door deze enzymen worden gemetaboliseerd, wordt gepaste monitoring aanbevolen.

CYP2D6-substraten

In-vitro-gegevens duidden erop dat sotorasib mogelijk een remmende werking heeft op CYP2D6; de klinische relevantie van deze bevindingen is niet bekend. Wanneer LUMYKRAS gelijktijdig wordt toegediend met CYP2D6-substraten (bijvoorbeeld flecaïnide, propafenon, metoprolol), wordt gepaste monitoring aanbevolen.

BCRP-substraten

LUMYKRAS is een zwakke BCRP-remmer. Gelijktijdig toedienen van LUMYKRAS en een BCRP-substraat leidde tot een toename in de plasmaconcentraties van het BCRP-substraat, waardoor het effect van het substraat kan toenemen.

Bij gelijktijdig toedienen van LUMYKRAS en rosuvastatine (een BCRP-substraat) nam de C_max van rosuvastatine toe met 70% en de AUC met 34%.

Wanneer LUMYKRAS gelijktijdig wordt toegediend met een BCRP-substraat, waaronder maar niet beperkt tot lapatinib, methotrexaat, mitoxantron, rosuvastatine en topotecan, moet worden gecontroleerd op bijwerkingen van het BCRP-substraat en moet de dosis van het BCRP-substraat worden verlaagd in overeenstemming met de huidige samenvatting van de productkenmerken.

Effect van sotorasib op P-gp-substraten

Bij gelijktijdig toedienen van sotorasib en digoxine, een P-gp-substraat (P-glycoproteïne), nam de C_max van digoxine toe met een factor 1,9 en de AUC_inf met een factor 1,2 ten opzichte van toediening van alleen digoxine. Gelijktijdig toedienen van LUMYKRAS en P-gp-substraten met een smalle therapeutische breedte wordt niet aanbevolen. Als gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden, moet de dosering van het P-gp-substraat worden aangepast in overeenstemming met de huidige samenvatting van de productkenmerken.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/contraceptie

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten het advies krijgen om zwangerschap te voorkomen tijdens het gebruik van LUMYKRAS. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die LUMYKRAS krijgen, moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken tijdens de behandeling en gedurende minimaal 7 dagen na de laatste dosis LUMYKRAS. LUMYKRAS verlaagt mogelijk de effectiviteit van hormonale anticonceptie, daarom moeten vrouwen die hormonale anticonceptie gebruiken een barrièremethode toevoegen.

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van sotorasib bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). LUMYKRAS wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de mogelijke gevaren voor de foetus als LUMYKRAS wordt gebruikt tijdens de zwangerschap of als de patiënt zwanger wordt tijdens het gebruik van LUMYKRAS.

Borstvoeding

Het is niet bekend of sotorasib of de metabolieten ervan in de moedermelk worden uitgescheiden. Risico voor met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. LUMYKRAS mag niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen klinische onderzoeken waarin het effect van sotorasib op de vruchtbaarheid wordt onderzocht.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

LUMYKRAS heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De geneesmiddelbijwerkingen die worden beschreven in tabel 3, hebben betrekking op een blootstelling aan eenmaal daags 960 mg sotorasib als monotherapie bij 740 patiënten met een solide tumor met KRAS G12C-mutatie in meerdere klinische onderzoeken, waaronder CodeBreaK 200, CodeBreaK 100 fase 2 deel A en CodeBreaK 100 fase 2 deel B (subonderzoek voor dosisvergelijking) en drie fase 1-onderzoeken.

De meest voorkomende bijwerkingen bij patiënten die werden behandeld met eenmaal daags 960 mg LUMYKRAS, waren diarree (36,6%), misselijkheid (24,7%), vermoeidheid (19,1%), braken (16,1%), artralgie (15,3%) en verminderde eetlust (15,1%), De meest voorkomende ernstige (graad ≥ 3) bijwerkingen waren diarree (6,9%), verhoogde ALAT-waarden (5,9%) en verhoogde ASAT-waarden (4,6%). De meest voorkomende bijwerkingen die leidden tot permanente stopzetting van de behandeling, waren verhoogde ALAT-waarden (1,5%) en verhoogde ASAT-waarden (1,1%) en geneesmiddelgeïnduceerde leverschade (1%). De meest voorkomende bijwerkingen die leidden tot een dosisaanpassing, waren diarree (11,4%), verhoogde ALAT-waarden (5,9%), verhoogde ASAT-waarden (5,7%), misselijkheid (3,8%), een verhoogd gehalte alkalische fosfatase in het bloed (2,4%) en braken (2%).

Lijst met bijwerkingen in tabelvorm

De bijwerkingen die werden gemeld in klinische onderzoeken naar LUMYKRAS, worden hieronder weergegeven in tabel 3. De frequentiecategorieën worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). De bijwerkingen worden per systeem/orgaanklasse weergegeven in volgorde van afnemende ernst.

De veiligheid van LUMYKRAS werd geëvalueerd bij 740 patiënten met een solide tumor met KRAS G12C-mutatie die eenmaal daags 960 mg oraal kregen toegediend als monotherapie. De mediane duur van de blootstelling aan LUMYKRAS was 4,2 maanden (bereik: 0 tot 41).

Tabel 3. Bijwerkingen

^a Abdominale pijn omvat buikpijn, pijn in de bovenbuik en pijn in de onderbuik.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Verhoogde leverenzymen

In klinische onderzoeken werden tijdelijke verhogingen van serumtransaminasen waargenomen (zie rubriek 4.4). Van de 740 patiënten die eenmaal daags 960 mg LUMYKRAS kregen als monotherapie, trad een verhoging van de ALAT-waarde op bij 12,8% van de patiënten en een verhoging van de ASAT-waarde bij 13,1% van de patiënten, met een mediane tijd tot aan het begin van de verhoging van respectievelijk 6 weken (bereik 1 tot 103) en 6 weken (bereik: 0 tot 42). Een verhoging van de ALAT-waarde resulteerde in een onderbreking en/of verlaging van de dosering bij 5,9% van de patiënten en een verhoging van de ASAT-waarde resulteerde in een onderbreking en/of verlaging van de dosering bij 5,7% van de patiënten. Bij 3,2% van de patiënten trad een verhoging van bilirubine op en bij 0,9% van de patiënten resulteerde dit in een onderbreking en/of verlaging van de dosering.

ILD/pneumonitis

In klinische onderzoeken met 740 patiënten die eenmaal daags 960 mg LUMYKRAS kregen als monotherapie, trad ILD/pneumonitis op bij 1,9% van de patiënten; de ILD/pneumonitis was graad 3 of 4 bij het eerste optreden bij 0,8% van de patiënten. Er deed zich een geval van fatale ILD voor bij een patiënt met gemetastaseerde NSCLC stadium IVB die werd behandeld met LUMYKRAS in een klinisch onderzoek. De patiënt ontwikkelde een infectie van de onderste luchtwegen, die ondanks behandeling met steroïden en antibiotica fataal afliep. De fatale ILD trad op onder omstandigheden van enorme ziekteprogressie. De mediane tijd tot het eerste optreden van ILD/pneumonitis was 10,6 weken (bereik: 2 tot 43,3 weken). LUMYKRAS werd gestaakt wegens ILD/pneumonitis bij 0,9% van de patiënten (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Ouderen

In klinische onderzoeken werden geen algemene verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen oudere patiënten (≥ 65 jaar) en jongere patiënten (zie rubriek 4.2 en 5.2).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

In het geval van een overdosering moet de patiënt symptomatisch worden behandeld en moeten indien nodig ondersteunende maatregelen worden ingesteld. Er is geen specifiek antidotum voor een overdosis LUMYKRAS.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, ATC-code: L01XX73

Werkingsmechanisme

Sotorasib is een selectieve remmer van KRAS G12C (oncogenhomoloog van het Kirsten-ratsarcoomvirus) die covalent en onomkeerbaar bindt aan het unieke cysteïne van KRAS G12C. Doordat KRAS G12C door sotorasib wordt geïnactiveerd, worden de signalering en overleving van tumorcellen geblokkeerd, wordt de celgroei geremd en wordt apoptose selectief gestimuleerd in tumoren met KRAS G12C, een oncogene driver van tumorgenese.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

LUMYKRAS voor de behandeling van patiënten met eerder behandelde NSCLC met KRAS G12C-mutatie

CodeBreaK 100 fase 2 deel A

De werkzaamheid van LUMYKRAS werd onderzocht in een eenarmig, open-label onderzoek in meerdere onderzoekscentra (CodeBreaK 100 fase 2 deel A) waaraan patiënten deelnamen met lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC met KRAS G12C-mutatie die ziekteprogressie vertoonden na een eerdere therapie. De belangrijkste inclusiecriteria waren onder meer progressie op immuuntherapie met checkpoint remmers en/of platinahoudende chemotherapie en na doelgerichte therapie als er behandelbare oncogene drivermutaties werden geïdentificeerd, een Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) van 0 of 1, en minimaal één meetbare laesie zoals gedefinieerd in RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Alle patiënten moesten NSCLC met de KRAS G12C-mutatie prospectief in tumormonsters laten identificeren met behulp van een gevalideerde test (Qiagen therascreen^® KRAS RGQ PCR-kit) die werd uitgevoerd in een centraal laboratorium. Patiënten met een verminderde nierfunctie, een verminderde leverfunctie of actieve hersenmetastasen werden uitgesloten van deelname.

In totaal werden 126 patiënten in het onderzoek geïncludeerd en behandeld met eenmaal daags 960 mg LUMYKRAS als monotherapie totdat er ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optrad; 124 patiënten hadden minimaal één meetbare laesie bij baseline zoals werd beoordeeld door een geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling (Blinded Independent Central Review, BICR) volgens RECIST v1.1, en werden opgenomen in de analyse voor responsgerelateerde werkzaamheidsuitkomsten. De mediane duur van de behandeling was 5,5 maanden (bereik: 0 tot 15), waarbij 48% van de patiënten gedurende ≥ 6 maanden werd behandeld en 33% van de patiënten gedurende ≥ 9 maanden.

De belangrijkste uitkomstmaat voor werkzaamheid was het objectieve responspercentage (objective response rate, ORR) dat werd gedefinieerd als het deel van de patiënten dat een complete respons (CR) of een partiële respons (PR) bereikte zoals werd beoordeeld door een BICR volgens RECIST v1.1. Aanvullende uitkomstmaten voor werkzaamheid waren onder meer de duur van de respons (duration of response, DOR), het ziektecontrolepercentage (disease control rate, DCR) dat wordt gedefinieerd als het deel van de patiënten dat CR, PR of stabiele ziekte bereikte, de tijd tot respons (TTR), de progressievrije overleving (progression-free survival, PFS) en de totale overleving (overall survival, OS).

De baseline demografische gegevens en ziektekenmerken van de onderzoekspopulatie waren een mediane leeftijd van 64 jaar (bereik: 37 tot 80); 50% was vrouw; 82% was blank, 15% was Aziatisch, 2% was zwart; 70% had een ECOG PS van 1; 96% had stadium IV ziekte; 99% had niet-squameuze celhistologie; 81% was ex-roker, 12% rookte op dat moment, 5% had nooit gerookt.

Alle patiënten kregen minimaal 1 eerdere lijn systemische therapie voor gemetastaseerde NSCLC; 43% kreeg slechts 1 eerdere lijn therapie, 35% kreeg 2 eerdere lijnen therapie, 22% kreeg 3 eerdere lijnen therapie, 91% kreeg eerder anti-PD-1/PD-L1-immuuntherapie, 90% kreeg eerdere platinahoudende chemotherapie, 81% kreeg zowel platinahoudende chemotherapie als anti-PD-1/PD-L1-immuuntherapie. De locaties van bekende extrathoracale metastasen waren bot (48%), de hersenen (21%) en de lever (21%).

In tabel 4 wordt een overzicht gegeven van de werkzaamheidsresultaten.

Tabel 4. Werkzaamheidsresultaten in CodeBreaK 100 voor patiënten met NSCLC met KRAS G12C-mutatie (CodeBreaK 100 fase 2 deel A)

BI = betrouwbaarheidsinterval; DOR = duur van de respons; ORR = objectief responspercentage ^a Responsgerelateerde werkzaamheidsuitkomst

^b Geschat met behulp van de Kaplan-Meier-methode

^c Gebaseerd op gegevens-‘cut off’ op 01 december 2020

^d Gebaseerd op gegevens-‘cut off’ op 20 juni 2021

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met LUMYKRAS in alle subgroepen van pediatrische patiënten met NSCLC (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Voorwaardelijke vergunning

Dit geneesmiddel is geregistreerd in het kader van een zogeheten ‘voorwaardelijke toelating’. Dit betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht. Het Europees Geneesmiddelenbureau zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel op zijn minst eenmaal per jaar beoordelen en zo nodig deze SPC aanpassen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De biologische beschikbaarheid van sotorasib is niet onderzocht bij mensen. Na orale toediening van één dosis werd sotorasib geabsorbeerd met een mediane tijd tot de piekconcentratie van 1-2 uur.

In een subonderzoek voor dosisvergelijking (CodeBreak 100 fase 2 deel B) waarbij patiënten eenmaal daags 240 mg of 960 mg sotorasib kregen, waren C_max en AUC_0-24uur voor 240 mg na 8 dagelijkse doses allebei 22% lager dan voor 960 mg.

Effect van voedsel

Na toediening van sotorasib met een vetrijke, calorierijke maaltijd werd geen effect op de C_max waargenomen en nam de AUC toe met 38% vergeleken met toediening onder omstandigheden zonder voedselinname. Sotorasib kan met of zonder voedsel worden toegediend.

Distributie

Het geometrisch gemiddelde schijnbare distributievolume na doses van eenmaal daags oraal ingenomen 960 mg sotorasib gedurende 8 opeenvolgende dagen was 211 l (bepaald met behulp van een niet-compartimentele analyse). In vivo was de plasma-eiwitbinding van sotorasib 97,6% en sotorasib bond bij voorkeur aan alfa-1-zuur glycoproteïne in vitro.

Biotransformatie

De belangrijkste metabole routes van sotorasib waren niet-enzymatische conjugatie en oxidatief metabolisme. Uit in-vitro-gegevens blijkt dat sotorasib wordt gemetaboliseerd door cytochroom P4502C8, CYP3A4 en CYP3A5 en een substraat is van P-glycoproteïne (P-gp). Na één orale toediening van een radioactieve dosis sotorasib van 720 mg waren de voornaamste circulerende metabolieten een cysteïneadduct (gevormd door hydrolyse van een glutathionadduct) en een oxidatieve metaboliet als gevolg van CYP3A-gemedieerde klieving van de

piperazine-acrylamidegroep. Geen van deze metabolieten was farmacologisch actief.

Eliminatie

De geometrisch gemiddelde schijnbare klaring na eenmaal daags oraal ingenomen 960 mg sotorasib gedurende 8 opeenvolgende dagen was 26,2 l/uur (bepaald met behulp van een niet-compartimentele analyse). De gemiddelde halfwaardetijd is 5 uur. De steady state werd bereikt binnen 22 dagen en bleef stabiel. Sotorasib wordt voornamelijk uitgescheiden via de feces, waarbij ongeveer 74% van de dosis wordt teruggevonden in de feces en 6% (1% ongewijzigd) wordt teruggevonden in de urine.

Lineariteit/non-lineariteit

Sotorasib vertoonde een niet-lineaire farmacokinetiek in een onderzochte reeks van enkelvoudige en meervoudige, oraal toegediende doses tussen 180 en 960 mg eenmaal daags, aangezien C_max en AUC_{0-24 uur} minder dan dosisproportioneel waren. De gemiddelde C_max- en AUC_{0-24 uur}-waarden na meervoudige doses waren vergelijkbaar voor alle doseringsschema's van 180 mg eenmaal daags oraal toegediend tot 960 mg eenmaal daags oraal toegediend. Blootstelling aan sotorasib nam af in de loop van de tijd na een doseringsschema van 960 mg eenmaal daags oraal toegediend totdat steady state werd bereikt. De plasmaconcentraties bij steady state werden bereikt na ongeveer 3 weken in de klinische fase 1- en fase 2-onderzoeken voor alle doses sotorasib.

Farmacokinetiek bij speciale populaties

Eerste resultaten van een farmacokinetische populatieanalyse wijzen niet op klinisch betekenisvolle verschillen in de farmacokinetiek van sotorasib op basis van leeftijd, geslacht, ras of etniciteit, lichaamsgewicht, therapielijn, ECOG PS, serumalbumine, een licht verminderde nierfunctie (CrCL ≥ 60 ml/min) of een licht verminderde leverfunctie (ASAT of ALAT < 2,5 × ULN of een totaal bilirubine < 1,5 × ULN). Het effect van een matig tot sterk verminderde nierfunctie op de farmacokinetiek van sotorasib is niet onderzocht.

Verminderde leverfunctie

Vergeleken met proefpersonen met een normale leverfunctie na toediening van 960 mg LUMYKRAS, nam de gemiddelde systemische blootstelling AUC_inf van sotorasib met 25,4% af bij proefpersonen met een matig verminderde functie (Child-Pugh B) en nam deze met 3,6% toe bij proefpersonen met een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh C). De ongebonden AUC_inf van sotorasib nam 1,8 maal toe bij proefpersonen met een matig verminderde leverfunctie en nam 6 maal toe bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Mutageniciteit

Sotorasib was niet mutageen in een bacteriële mutageniciteitstest (Ames). Sotorasib was niet genotoxisch in een micronucleus- en comet-test in vivo bij ratten.

Carcinogeniciteit

Er zijn geen carcinogeniciteitsonderzoeken met sotorasib uitgevoerd.

Reproductietoxiciteit

In onderzoeken naar de embryofoetale ontwikkeling bij ratten en konijnen was oraal toegediend sotorasib niet teratogeen.

Bij ratten waren er geen effecten op de embryofoetale ontwikkeling tot aan de hoogste geteste dosis (3,9 keer hoger dan de blootstelling bij de maximaal aanbevolen dosis voor mensen [maximum recommended human dose, MRHD] van 960 mg op basis van de oppervlakte onder de curve [area under the curve, AUC]).

Bij konijnen werden alleen bij de hoogste geteste dosis (2,2 keer hoger dan de blootstelling bij de MRHD van 960 mg op basis van de AUC) een lager foetaal lichaamsgewicht en een afname in het aantal geossificeerde middenhandsbeentjes bij foetussen waargenomen. Dit werd in verband gebracht met maternale effecten, zoals een lagere toename in lichaamsgewicht en verminderde voedselinname tijdens de doseringsfase. Verminderde ossificatie, als bewijs voor groeivertraging die in verband wordt gebracht met een lager foetaal lichaamsgewicht, werd geïnterpreteerd als een niet-specifiek effect in de aanwezigheid van significante maternale toxiciteit.

Verminderde vruchtbaarheid

Er werden geen onderzoeken naar de vruchtbaarheid/vroege embryonale ontwikkeling uitgevoerd met sotorasib. Er waren geen bijwerkingen op mannelijke of vrouwelijke voortplantingsorganen in algemene toxiciteitsonderzoeken die werden uitgevoerd bij honden en ratten.

Overige niet-klinische veiligheidsgegevens

Er zijn geen bijwerkingen waargenomen in klinische onderzoeken. Echter bij dieren zijn bij soortgelijke blootstellingsniveaus als de klinische blootstellingsniveaus wel bijwerkingen waargenomen. Het betreft de volgende bijwerkingen die relevant zouden kunnen zijn voor klinische doeleinden:

• renale toxiciteit die is waargenomen in onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering bij ratten.

Environmental Risk Assessment (ERA)

Onderzoeken voor milieurisicobeoordeling hebben aangetoond dat sotorasib mogelijk zeer persistent is voor het milieu (zie rubriek 6.6). Er is geen potentieel voor bioaccumulatie of toxiciteit.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Cellulose, microkristallijn (E460(i))

Lactosemonohydraat

Croscarmellosenatrium (E468)

Magnesiumstearaat (E470b)

Filmomhulling

Poly(vinylalcohol) (E1203)

Titaniumdioxide (E171)

Macrogol 4000 (E1521)

Talk (E553b)

Geel ijzeroxide (E172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet gedispergeerd worden met andere vloeistoffen dan die vermeld zijn in rubriek 4.2. Zure dranken (bijv. vruchtensappen) mogen ook niet worden gebruikt.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

LUMYKRAS 120 mg filmomhulde tabletten

Blisterverpakkingen van PVC/PE/PVDC met aluminiumfolie aan de achterkant die 8 filmomhulde tabletten bevatten. Verpakkingsgrootte van 240 filmomhulde tabletten (1 doos met 30 blisterverpakkingen) en een multiverpakking met 720 (3 × 240) filmomhulde tabletten.

Fles van HDPE met een kinderveilige polypropyleen dop en inductieverzegeling van aluminiumfolie die 120 filmomhulde tabletten bevat. Verpakkingsgrootte van 240 filmomhulde tabletten (1 doos met 2 flessen).

LUMYKRAS 240 mg filmomhulde tabletten

Geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen van PVC/PCTFE met aluminiumfolie aan de achterkant die 8 filmomhulde tabletten bevatten. Verpakkingsgrootte van 120 filmomhulde tabletten (1 doos met 15 blisterverpakkingen).

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Dit geneesmiddel kan een risico vormen voor het milieu (zie rubriek 5.3). Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Amgen Europe B.V.,

Minervum 7061,

4817 ZK Breda,

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/21/1603/001

EU/1/21/1603/002

EU/1/21/1603/003

EU/1/21/1603/004

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 6 januari 2022

Datum van laatste verlenging: 10 november 2025

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.