Tyruko – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Tyruko 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml concentraat bevat 20 mg natalizumab.

Na verdunning (zie rubriek 6.6) bevat de oplossing voor infusie ongeveer 2,6 mg per ml natalizumab.

Natalizumab is een recombinant gehumaniseerd anti-α4-integrine-antilichaam dat met behulp van recombinant-DNA-technologie in een ovariumcellijn afkomstig van de Chinese hamster (CHO) is geproduceerd.

Hulpstof met bekend effect

Elke injectieflacon bevat 2,3 mmol (52 mg) natrium (zie rubriek 4.4 voor meer informatie). Elke injectieflacon bevat 3,0 mg polysorbaat 80 (E433) (zie rubriek 4.4 voor meer informatie).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat)

Kleurloze, heldere tot iets melkachtige oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Tyruko is geïndiceerd als enkelvoudige ziektemodificerende therapie bij volwassenen met zeer actieve relapsing-remitting multipele sclerose (RRMS) in de volgende patiëntengroepen:

• Patiënten met zeer actieve ziekte ondanks een volledige en adequate behandeling met ten minste één ziektemodificerende therapie (disease modifying therapy, DMT) (voor uitzonderingen en informatie over wash-outperioden, zie rubriek 4.4 en 5.1)

of

• Patiënten met zich snel ontwikkelende ernstige RRMS, gedefinieerd door 2 of meer invaliderende relapses in één jaar, en met 1 of meer gadolinium aankleurende laesies op de magnetische kernspinresonantie (MRI) van de hersenen of een significante toename van de lading van T2-laesies in vergelijking met een eerdere recente MRI.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Therapie dient te worden gestart en continu te worden begeleid door medisch specialisten die ervaren zijn in het diagnosticeren en behandelen van neurologische aandoeningen, in centra waar tijdig toegang is tot MRI.

Aan patiënten die met dit geneesmiddel worden behandeld moet de Patiëntenkaart worden gegeven en patiënten moeten over de risico’s van het geneesmiddel worden geïnformeerd (zie ook de bijsluiter). Na 2 jaar behandeling moeten patiënten opnieuw worden geïnformeerd over de risico’s, met name over het verhoogde risico van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), en patiënten moeten samen met hun verzorgers worden geïnstrueerd over de vroege klachten en verschijnselen van PML.

Er moeten middelen beschikbaar zijn voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties en de mogelijkheid voor MRI moet beschikbaar zijn.

Sommige patiënten kunnen zijn blootgesteld aan immunosuppressieve geneesmiddelen (bijv. mitoxantron, cyclofosfamide, azathioprine). Deze geneesmiddelen kunnen een langdurige immunosuppressie veroorzaken, zelfs nadat de toediening is gestaakt. Daarom moet de arts bevestigen dat dergelijke patiënten niet immunogecompromitteerd zijn voordat met de behandeling wordt gestart (zie rubriek 4.4).

Dosering

Tyruko 300 mg wordt eenmaal per 4 weken via een intraveneuze infusie toegediend.

Voortgezette behandeling moet zorgvuldig worden heroverwogen bij patiënten bij wie na 6 maanden geen aanwijzingen voor therapeutisch voordeel is aangetoond.

Gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van natalizumab na 2 jaar behandeling werden gegenereerd uit gecontroleerd, dubbelblind onderzoek. Na 2 jaar mag een voortgezette therapie alleen worden overwogen na een nieuwe beoordeling van de mogelijke voor- en nadelen. Patiënten moeten opnieuw worden geïnformeerd over de risicofactoren voor PML, zoals de duur van de behandeling, het gebruik van immunosuppressiva voorafgaand aan het ontvangen van het geneesmiddel en de aanwezigheid van anti-John Cunningham virus (JCV)-antilichamen (zie rubriek 4.4).

Hernieuwde toediening

De werkzaamheid van hernieuwde toediening is niet vastgesteld (voor veiligheid zie rubriek 4.4).

Speciale populaties

Ouderen

Dit geneesmiddel wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten ouder dan 65 jaar vanwege een gebrek aan gegevens in deze populatie.

Nier- en leverfunctiestoornissen

Er is geen onderzoek uitgevoerd naar het effect van nier- en leverfunctiestoornissen.

Het eliminatiemechanisme en de resultaten van de farmacokinetische evaluatie van de populatie suggereren dat bij patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis dosisaanpassing niet noodzakelijk is.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van natalizumab bij kinderen en adolescenten tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 4.8 en 5.1 maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.

Wijze van toediening

Dit geneesmiddel is bestemd voor intraveneus gebruik.

Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening (zie rubriek 6.6).

Na verdunning (zie rubriek 6.6) moet de infusie gedurende ongeveer 1 uur worden toegediend en de patiënt moet tijdens de infusie en tot 1 uur nadat de infusie is voltooid worden geobserveerd op klachten en verschijnselen van overgevoeligheidsreacties.

Na de eerste 12 intraveneuze doses moeten patiënten tijdens infusie nog steeds geobserveerd worden. Indien de patiënt geen infuusreacties ervaren heeft, kan de observatietijd na dosering verkort of weggelaten worden, afhankelijk van de klinische beoordeling.

Patiënten die na een behandelingspauze van ≥ 6 maanden de behandeling met natalizumab hervatten, moeten voor de eerste 12 intraveneuze infusies na hervatting van de behandeling geobserveerd worden tijdens de infusie en gedurende 1 uur na voltooiing van de infusie op klachten en verschijnselen van overgevoeligheidsreacties.

Tyruko 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie mag niet als bolusinjectie worden toegediend.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).

Patiënten met een verhoogd risico op een opportunistische infectie, inclusief immunogecompromitteerde patiënten (inclusief diegenen die momenteel immunosuppressieve therapie ontvangen of die door eerdere therapieën immunogecompromitteerd zijn geraakt (zie rubriek 4.4 en 4.8)).

Combinatie met andere DMT’s.

Bekende actieve maligniteiten, behalve bij patiënten met cutaan basaalcelcarcinoom.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)

Het gebruik van natalizumab is in verband gebracht met een verhoogd risico op PML, een opportunistische infectie die door het JC-virus wordt veroorzaakt, wat fataal kan zijn of kan resulteren in ernstige invaliditeit. Vanwege dit verhoogde risico op het ontwikkelen van PML moeten de voordelen en risico’s van behandeling per patiënt door de behandelend specialist en de patiënt opnieuw worden overwogen; patiënten moeten tijdens de gehele behandeling met regelmatige tussenpozen worden gemonitord en dienen samen met hun verzorgers te worden geïnstrueerd over de vroege klachten en symptomen van PML. Het JC-virus veroorzaakt ook JCV-granulairecelneuronopathie (GCN), die is gemeld bij patiënten behandeld met natalizumab. De symptomen van JCV-GCN lijken op de symptomen van PML (d.w.z. cerebellair syndroom).

De volgende risicofactoren worden in verband gebracht met een verhoogd risico op PML:

• De aanwezigheid van anti-JCV-antilichamen.
• De duur van de behandeling, met name langer dan 2 jaar. Na 2 jaar moeten alle patiënten opnieuw worden geïnformeerd over het risico op PML met het geneesmiddel.
• Gebruik van immunosuppressiva voorafgaand aan het ontvangen van het geneesmiddel.

Patiënten met een positieve uitslag voor anti-JCV-antilichamen hebben een hoger risico op het ontwikkelen van PML dan patiënten met een negatieve uitslag voor anti-JCV-antilichamen. Patiënten met alle drie de risicofactoren voor PML (te weten een positieve uitslag voor anti-JCV-antilichamen en langer dan 2 jaar behandeld met natalizumab en eerder behandeld met een immunosuppressivum) lopen een significant groter risico op het ontwikkelen van PML.

Bij anti-JCV-antilichaam-positieve patiënten die met natalizumab zijn behandeld en niet eerder immunosuppressiva hebben gebruikt, wordt de hoogte van de anti-JCV-antilichaamrespons (index) geassocieerd met de hoogte van het risico op PML.

Bij anti-JCV-antilichaam-positieve patiënten wordt gesuggereerd dat dosering met verlengde intervallen van natalizumab (gemiddeld doseringsinterval van ongeveer 6 weken) in verband wordt gebracht met een klinisch en statistisch significant lager risico op PML, in vergelijking met goedgekeurde dosering. Als dosering met verlengde intervallen wordt toepast, is voorzichtigheid geboden omdat de werkzaamheid van dosering met verlengde intervallen niet is vastgesteld en de hiermee gepaard gaande risico-batenverhouding momenteel niet bekend is (zie rubriek 5.1, Intraveneuze toediening om de 6 weken). Meer informatie kunt u vinden in de 'Gids voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg'.

Patiënten met een vermeend hoog risico bij deze behandeling mogen deze behandeling alleen voortzetten wanneer de voordelen opwegen tegen de nadelen. Raadpleeg voor de PML-risicoschattingen bij de verschillende subgroepen patiënten de 'Gids voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg'.

Het testen op anti-JCV-antilichamen

Het testen op anti-JCV-antilichamen levert ondersteunende informatie op voor risicostratificatie van behandeling met dit geneesmiddel. Testen op anti-JCV-antilichamen in serum voorafgaand aan de start van de therapie of bij patiënten die het geneesmiddel ontvangen terwijl hun antilichamenstatus onbekend is, verdient aanbeveling. Patiënten met een negatieve anti-JCV-antilichaamtest kunnen toch nog risico lopen op PML bijvoorbeeld vanwege een nieuwe JCV-infectie, fluctuerende status van de antilichamen of een vals-negatieve uitslag. Het elke 6 maanden opnieuw testen van patiënten met een negatieve anti-JCV-antilichaamtest verdient aanbeveling. Het verdient ook aanbeveling om patiënten met een lage index die niet eerder immunosuppressiva hebben gebruikt elke 6 maanden opnieuw te testen als ze eenmaal het punt hebben bereikt waarop ze 2 jaar zijn behandeld.

De anti-JCV-antilichaamtest (ELISA) mag niet worden gebruikt voor het diagnosticeren van PML. Het gebruik van plasmaferese/plasma-uitwisseling (PLEX) of intraveneus immunoglobuline (IVIg) kan een zinvolle interpretatie van tests op anti-JCV-antilichamen beïnvloeden. Patiënten mogen niet op anti-JCV-antilichamen worden getest binnen twee weken na PLEX vanwege de verwijdering van antilichamen uit het serum, of binnen 6 maanden na IVIg (d.w.z. 6 maanden = 5 halfwaardetijden voor immunoglobulinen).

Testen op anti-JCV-antilichamen in serum moeten worden uitgevoerd met een IVD met CE-markering voor een dienovereenkomstig bedoeld gebruik. Als er geen IVD met CE-markering beschikbaar is, moeten de testen op anti-JCV-antilichamen in serum worden uitgevoerd met een alternatieve gevalideerde test.

Zie de 'Gids voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg' voor nadere informatie over het testen op anti-JCV-antilichamen.

MRI screening op PML

Voorafgaand aan behandeling met dit geneesmiddel moet als referentie een recente MRI (doorgaans niet ouder dan 3 maanden) beschikbaar zijn. De MRI moet ten minste jaarlijks worden herhaald. Voor patiënten met een hoger risico op PML moeten frequentere MRI’s worden overwogen (bijv. om de 3 tot 6 maanden) met gebruik van een verkort protocol. Daartoe behoren:

• Patiënten die alle drie de risicofactoren voor PML hebben (d.w.z. ze zijn anti-JCV-antilichaam-positief en ze zijn meer dan 2 jaar met dit geneesmiddel behandeld, en ze hebben eerder immunosuppressiva gekregen),

of

• Patiënten met een hoge anti-JCV-antilichaamindex die meer dan 2 jaar met dit geneesmiddel zijn behandeld en die niet eerder zijn behandeld met immunosuppressiva.

Recent bewijs suggereert dat het risico op PML laag is bij kleine indexwaarden en aanzienlijk stijgt bij hoge indexwaarden voor patiënten die langer dan 2 jaar met natalizumab zijn behandeld. Indexdrempelwaarden voor een laag/hoog risico op PML zijn afhankelijk van de specifieke anti-JVC-antilichaamtest die wordt gebruikt (zie de ‘Gids voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg’ voor nadere informatie).

PML moet worden overwogen als een differentiaaldiagnose bij MS-patiënten die Tyruko gebruiken en neurologische symptomen en/of nieuwe hersenlaesies op MRI vertonen. Er zijn gevallen gemeld van asymptomatische PML op basis van MRI en positief JCV-DNA in de liquor cerebrospinalis.

Voor nadere informatie over het behandelen van het risico op PML bij met natalizumab-behandelde patiënten moeten artsen de ‘Gids voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg’ raadplegen.

Wanneer PML of JCV-GCN wordt vermoed, moet de verdere toediening worden opgeschort totdat PML is uitgesloten.

De behandelend specialist moet de patiënt beoordelen om vast te stellen of de symptomen kenmerkend zijn voor een neurologische disfunctie, en als dat het geval is, of deze symptomen typerend zijn voor MS of mogelijk duiden op PML of JCV-GCN. Wanneer er enige twijfel is, dient verdere beoordeling, inclusief een MRI-scan bij voorkeur met contrast (vergeleken met de MRI in de uitgangssituatie voorafgaand aan de behandeling), onderzoek van de liquor op viraal DNA van het JC-virus en herhaalde neurologische beoordelingen te worden overwogen zoals beschreven in de Gids voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg (zie Informatiemateriaal). Zodra de arts PML en/of JCV-GCN heeft uitgesloten (zo nodig door herhaald klinisch en/of beeldvormend onderzoek en/of laboratoriumonderzoek als de klinische verdenking blijft bestaan), kan de toediening worden hervat.

De arts moet met name alert zijn op die symptomen die op PML of JCV-GCN duiden die de patiënt zelf mogelijk niet opmerkt (bijv. cognitieve, psychiatrische symptomen of cerebellair syndroom). Aan patiënten moet ook worden geadviseerd hun partner of verzorgers te informeren over hun behandeling, omdat zij symptomen kunnen opmerken waar de patiënt zich niet van bewust is.

PML is gemeld na het stoppen van de behandeling met natalizumab bij patiënten die ten tijde van het stoppen geen tekenen vertoonden die duiden op PML. Patiënten en artsen dienen tot ongeveer 6 maanden na het stoppen van de behandeling met Tyruko hetzelfde monitoringprotocol te volgen en alert te blijven op eventuele nieuwe klachten of symptomen die kunnen duiden op PML.

Als een patiënt PML ontwikkelt, moet de toediening van natalizumab permanent worden gestaakt.

Bij immunogecompromitteerde patiënten met PML is na reconstitutie van het immuunsysteem een verbetering waargenomen.

Op basis van een retrospectieve analyse van patiënten die met natalizumab zijn behandeld sinds het is goedgekeurd, is er geen verschil waargenomen tussen patiënten die PLEX hebben ontvangen en patiënten die geen PLEX hebben ontvangen wat betreft de overleving 2 jaar na de PML-diagnose. Raadpleeg de ‘Gids voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg’ voor andere overwegingen met betrekking tot het beheren van PML.

PML en IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome)

IRIS komt voor bij bijna alle PML patiënten die zijn behandeld met natalizumab na stopzetten of verwijderen van het geneesmiddel. Verondersteld wordt dat IRIS het gevolg is van herstel van de immuunfunctie bij patiënten met PML, wat tot ernstige neurologische complicaties kan leiden en fataal kan zijn. Controle op het ontwikkelen van IRIS en de juiste behandeling voor de hiermee gepaard gaande ontsteking tijdens herstel van PML, moet plaats vinden (zie voor meer informatie de Gids voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg).

Infecties, waaronder andere opportunistische infecties

Er zijn bij gebruik van natalizumab andere opportunistische infecties gemeld, voornamelijk bij patiënten met de ziekte van Crohn die immunogecompromitteerd waren of bij patiënten met significante comorbiditeit. Een verhoogd risico van andere opportunistische infecties bij het gebruik van het geneesmiddel bij patiënten zonder deze comorbiditeit kan momenteel echter niet worden uitgesloten. Er werden ook opportunistische infecties waargenomen bij patiënten die met natalizumab als monotherapie werden behandeld (zie rubriek 4.8).

Deze behandeling vergroot het risico op het ontwikkelen van encefalitis en meningitis veroorzaakt door herpessimplex- en varicellazostervirussen. Ernstige, levensbedreigende en soms fatale gevallen zijn gemeld in de postmarketingervaringen bij patiënten met multipele sclerose die de behandeling krijgen (zie rubriek 4.8). Als zich herpesencefalitis of -meningitis voordoet, moet het geneesmiddel worden gestaakt en moet een geschikte behandeling voor herpesencefalitis of -meningitis worden toegepast.

Acute retinale necrose (ARN) is een zeldzame, plots optredende virale infectie van het netvlies die veroorzaakt wordt door een herpesvirus (bijvoorbeeld het varicellazostervirus). ARN is waargenomen bij patiënten die natalizumab kregen toegediend en kan leiden tot blindheid. Patiënten met symptomen zoals verminderde gezichtsscherpte, roodheid en pijnlijk oog moeten worden doorverwezen voor onderzoek van het netvlies op ARN. Wanneer ARN klinisch is gediagnosticeerd, moet voor deze patiënten stopzetting van toediening van dit geneesmiddel worden overwogen.

Voorschrijvers moeten zich bewust zijn van de kans dat er tijdens de therapie andere opportunistische infecties kunnen optreden en moeten deze meenemen in de differentiaaldiagnose van infecties die bij met natalizumab behandelde patiënten optreden. Als een opportunistische infectie wordt vermoed, moet de dosering worden opgeschort totdat een dergelijke infectie op basis van nader onderzoek is uitgesloten.

Als een patiënt die dit geneesmiddel ontvangt een opportunistische infectie ontwikkelt, moet de toediening van het geneesmiddel permanent worden gestaakt.

Informatiemateriaal

Alle artsen die overwegen het geneesmiddel voor te schrijven, moeten ervoor zorgen dat zij vertrouwd zijn met de Gids voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg.

Artsen moeten de voordelen en risico’s van de natalizumab-therapie met de patiënt bespreken en een Patiëntenkaart meegeven. Patiënten moeten worden geïnstrueerd dat als zij een infectie ontwikkelen, zij de arts moeten informeren dat zij met dit geneesmiddel worden behandeld.

Artsen moeten de patiënt informeren over het belang van een ononderbroken toediening, met name tijdens de eerste maanden van de behandeling (zie ‘Overgevoeligheid’).

Overgevoeligheid

Overgevoeligheidsreacties zijn in verband gebracht met natalizumab, inclusief ernstige systemische reacties (zie rubriek 4.8). Deze reacties treden gewoonlijk op tijdens de infusie of tot maximaal 1 uur na voltooiing van de infusie. Het risico op overgevoeligheid was het grootst bij de eerste infusies en bij patiënten die opnieuw blootgesteld werden aan de behandeling na een initiële korte blootstelling (één of twee infusies) en na een langere periode (drie maanden of langer) zonder behandeling. Er dient echter bij iedere toegediende infusie rekening worden gehouden met de kans op overgevoeligheidsreacties.

Patiënten dienen geobserveerd te worden tijdens de infusie en tot een uur na voltooiing van de infusie (zie rubriek 4.8). Er moeten middelen beschikbaar zijn voor adequate behandeling van overgevoeligheidsreacties.

Bij de eerste symptomen van of aanwijzingen voor overgevoeligheid moet het gebruik van het product worden gestaakt en moet worden gestart met adequate behandeling.

Bij patiënten die een overgevoeligheidsreactie hebben doorgemaakt, moet de behandeling met natalizumab permanent worden gestaakt.

Gelijktijdige behandeling met immunosuppressiva

De veiligheid en werkzaamheid van natalizumab in combinatie met andere immunosuppressiva en antineoplastische therapie is niet volledig vastgesteld. Door gelijktijdig gebruik van deze middelen met dit geneesmiddel kan het infectierisico toenemen, inclusief het risico van opportunistische infecties, en een dergelijk gebruik is dan ook gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

In fase 3 klinisch onderzoek bij MS met intraveneuze infusie van natalizumab werd geen verband gezien tussen een hoger percentage infecties en een gelijktijdige behandeling van een exacerbatie met een kortdurende kuur corticosteroïden. Korte kuren met corticosteroïden kunnen in combinatie met dit geneesmiddel worden gebruikt.

Eerdere behandeling met immunosuppressieve of immunomodulerende therapieën

Bij patiënten die eerder zijn behandeld met immunosuppressieve geneesmiddelen is het risico op PML verhoogd.

Uit gegevens afkomstig van een observationeel onderzoek is gebleken dat er geen verhoogd risico op PML is voor de groep patiënten die van fingolimod, dimethylfumaraat of teriflunomide overschakelen op natalizumab, in vergelijking met de groep patiënten die overschakelen van bèta-interferon of glatirameeracetaat.

Er zijn geen onderzoeken gedaan om de veiligheid van natalizumab te evalueren bij het overschakelen van patiënten van andere DMT’s dan bèta-interferon, glatirameeracetaat, fingolimod, dimethylfumaraat en teriflunomide. Het is niet bekend of patiënten die van andere therapieën overschakelen op natalizumab een verhoogd risico op PML hebben in vergelijking met patiënten die overschakelen van de hierboven genoemde DMT’s; daarom dienen deze patiënten vaker te worden gecontroleerd (d.w.z. vergelijkbaar met patiënten die overschakelen van immunosuppressiva op natalizumab).

Voorzichtigheid moet worden betracht bij patiënten die eerder immunosuppressiva hebben ontvangen zodat de immuunfunctie voldoende tijd heeft zich weer te herstellen. Artsen moeten elk individueel geval evalueren om te bepalen of er bewijzen zijn voor een immunogecompromitteerde toestand voorafgaand aan de start van de behandeling (zie rubriek 4.3).

Bij het overschakelen van patiënten van een andere DMT op dit geneesmiddel moet rekening worden gehouden met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme van de andere therapie om een aanvullend immuuneffect te vermijden terwijl tegelijkertijd het risico op ziektereactivering tot een minimum moet worden beperkt. Voorafgaand aan het starten met de behandeling wordt een volledige bloedceltelling (CBC, inclusief lymfocyten) aanbevolen om zeker te stellen dat immuuneffecten van de vorige therapie (d.w.z. cytopenie) zijn verdwenen.

Patiënten kunnen direct van bèta-interferon of glatirameeracetaat op natalizumab overschakelen mits er geen tekenen zijn van relevante behandelingsgerelateerde afwijkingen zoals neutropenie en lymfopenie.

Bij het overschakelen van dimethylfumaraat, dient de wash-outperiode voldoende te zijn om het lymfocytenaantal te herstellen voordat de behandeling wordt gestart.

Na het stoppen met fingolimod keert het lymfocytenaantal binnen 1 tot 2 maanden na het stoppen met de therapie progressief terug naar het normale bereik. De wash-outperiode dient voldoende te zijn om het lymfocytenaantal te herstellen voordat de behandeling wordt gestart.

Teriflunomide wordt langzaam uit het plasma geëlimineerd. Zonder een versnelde eliminatieprocedure kan klaring van teriflunomide uit plasma van een aantal maanden tot maximaal 2 jaar duren. Een versnelde eliminatieprocedure als gedefinieerd in de Samenvatting van de productkenmerken van teriflunomide wordt aanbevolen, of als alternatief dient de wash-outperiode niet korter te zijn dan 3,5 maanden. Voorzichtigheid met betrekking tot mogelijke gelijktijdige immuuneffecten is nodig wanneer patiënten van teriflunomide worden overgeschakeld op dit geneesmiddel.

Alemtuzumab heeft zeer langdurige immunosuppressieve effecten. Daar de werkelijke duur van deze effecten niet bekend is, wordt het starten van de behandeling met dit geneesmiddel na alemtuzumab niet aanbevolen tenzij de voordelen duidelijk opwegen tegen de risico’s voor de individuele patiënt.

Immunogeniciteit

Exacerbaties van de ziekte of infusiegerelateerde bijwerkingen kunnen wijzen op de ontwikkeling van antilichamen tegen natalizumab. In dergelijke gevallen moet de aanwezigheid van antilichamen worden onderzocht en als in een test ter bevestiging na minstens 6 weken deze uitslag positief blijft, moet de behandeling worden gestaakt, omdat er een relatie bestaat tussen persisterende antilichamen en een aanzienlijke daling van de effectiviteit van natalizumab en een toegenomen incidentie van overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.8).

Omdat patiënten die een initiële korte blootstelling aan natalizumab hebben ondergaan, gevolgd door een langere periode zonder behandeling, bij het hervatten van de behandeling een hoger risico lopen op het ontwikkelen van anti-natalizumab antilichamen en/of overgevoeligheid moet de aanwezigheid van antilichamen worden onderzocht en als deze uitslag in een test ter bevestiging na minstens 6 weken positief blijft, mag de patiënt niet verder met natalizumab worden behandeld (zie rubriek 5.1).

Hepatische reacties

Gevallen van leverbeschadiging zijn als spontane ernstige bijwerking gemeld in de postmarketingfase (zie rubriek 4.8). Deze leverbeschadiging kan op elk moment in de behandeling optreden, zelfs na de eerste dosis. In sommige gevallen trad de reactie opnieuw op nadat de behandeling werd hervat. Sommige patiënten met abnormale leverfunctiewaarden in hun medische voorgeschiedenis hadden een exacerbatie van abnormale leverfunctiewaarden tijdens de behandeling. Patiënten moeten worden gecontroleerd zoals dat gebruikelijk is voor leverfunctiestoornissen en moeten de instructie krijgen om contact op te nemen met hun arts als zich klachten en symptomen voordoen die wijzen op leverbeschadiging, zoals geelzucht en braken. In gevallen van aanzienlijke leverbeschadiging moet de behandeling met dit geneesmiddel worden gestopt.

Trombocytopenie

Er is trombocytopenie, met inbegrip van immuuntrombocytopenische purpura (ITP), gemeld bij het gebruik van natalizumab. Vertraging in de diagnose en behandeling van trombocytopenie kan leiden tot ernstige en levensbedreigende gevolgen. Patiënten moeten geïnstrueerd worden om hun arts onmiddellijk op de hoogte te stellen als ze tekenen van ongebruikelijke of langdurige bloeding, petechiën of spontane blauwe plekken ervaren. Als er trombocytopenie wordt vastgesteld, dient het stopzetten van de behandeling met natalizumab te worden overwogen.

Stoppen met de therapie

Als wordt besloten te stoppen met de behandeling met natalizumab moet de arts zich ervan bewust zijn dat natalizumab gedurende ongeveer 12 weken na de laatste dosis in het bloed blijft en daar farmacodynamische effecten heeft (bijv. verhoogd aantal lymfocyten). Als tijdens deze periode met een andere therapie wordt gestart, heeft dit een gelijktijdige blootstelling aan natalizumab tot gevolg. Bij geneesmiddelen als interferon en glatirameeracetaat werd gelijktijdige blootstelling tijdens deze periode in klinisch onderzoek niet in verband gebracht met veiligheidsrisico’s. Er zijn geen gegevens beschikbaar over MS-patiënten betreffende de gelijktijdige blootstelling aan immunosuppressiva. Bij gebruik van deze geneesmiddelen na staken van de toediening van natalizumab kan de immunosuppressieve werking worden versterkt. Dit moet per geval zorgvuldig worden overwogen, en een wash-outperiode van natalizumab kan noodzakelijk zijn. Korte kuren met steroïden ter behandeling van relapses werden in klinisch onderzoek niet in verband gebracht met een toename van infecties.

Natriumgehalte

Voor verdunning bevat dit geneesmiddel 52 mg natrium per injectieflacon geneesmiddel, overeenkomend met 2,6% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene. Na verdunning in 100 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) bevat dit geneesmiddel 406 mg natrium per dosis. Daarmee dient rekening te worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.

Polysorbaatgehalte

Dit medicijn bevat 3,0 mg polysorbaat 80 (E 433) in elke injectieflacon. Dit komt overeen met 3,0 mg/15 mL. Polysorbaten kunnen allergische reacties veroorzaken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Natalizumab is gecontra-indiceerd in combinatie met andere DMT’s (zie rubriek 4.3).

Immunisaties

In een gerandomiseerd open-label-onderzoek met 60 patiënten met relapsing MS werd bij patiënten die gedurende 6 maanden met natalizumab werden behandeld geen significant verschil waargenomen in de humorale immuunrespons op een antigeen dat een eerdere immuunrespons oproept (tetanustoxoïd) en een slechts iets langzamere en gereduceerde humorale immuunrespons op een neoantigeen (keyhole limpet haemocyanin) in vergelijking met een onbehandelde controlegroep. Levende vaccins zijn niet onderzocht.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Als een vrouw tijdens het gebruik van dit geneesmiddel zwanger wordt, moet staken van de behandeling met het geneesmiddel worden overwogen. Bij een afweging van de voordelen en risico’s van het gebruik van dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap moet rekening worden gehouden met de klinische toestand van de patiënt en het mogelijk terugkeren van de ziekteactiviteit nadat met het geneesmiddel is gestopt.

Zwangerschap

Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

Gegevens uit klinische onderzoeken, een prospectief zwangerschapsregister, postmarketinggevallen en de beschikbare literatuur suggereren niet dat blootstelling aan natalizumab een effect heeft op de uitkomst van zwangerschap.

Het voltooide prospectieve natalizumab-zwangerschapsregister bevatte 355 zwangerschappen met beschikbare uitkomsten. Er waren 316 levende geboortes, waarvan bij 29 werd gemeld dat zij aangeboren afwijkingen hadden. Zestien van de 29 werden geclassificeerd als ernstige afwijkingen. Het percentage afwijkingen komt overeen met de afwijkingspercentages gemeld in andere zwangerschapsregisters van MS-patiënten. Er is geen bewijs van een specifiek patroon van aangeboren afwijkingen met natalizumab.

Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar behandeling met natalizumab bij zwangere vrouwen.

In de postmarketingsituatie zijn trombocytopenie en anemie gemeld bij zuigelingen van vrouwen die tijdens de zwangerschap blootgesteld zijn aan natalizumab. Het wordt aanbevolen de plaatjestelling, hemoglobinewaarde en hematocrietwaarde te controleren bij pasgeborenen van vrouwen die tijdens de zwangerschap blootgesteld zijn aan natalizumab.

Dit geneesmiddel mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het duidelijk noodzakelijk is. Als een vrouw zwanger wordt terwijl ze natalizumab gebruikt, dient stopzetting van het gebruik van natalizumab overwogen te worden.

Borstvoeding

Natalizumab wordt uitgescheiden in de moedermelk. Niet bekend is welk effect natalizumab op pasgeborenen/zuigelingen heeft. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met natalizumab.

Vruchtbaarheid

Verminderde vruchtbaarheid van vrouwelijke cavia’s werd waargenomen in één onderzoek bij doses hoger dan de humane dosis; natalizumab had geen invloed op de mannelijke vruchtbaarheid. Het wordt als onwaarschijnlijk beschouwd dat natalizumab de vruchtbaarheid bij mensen beïnvloedt na gebruik van de maximale aanbevolen dosis.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Tyruko heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Duizeligheid kan optreden na toediening van natalizumab (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

In placebogecontroleerd onderzoek bij 1.617 MS-patiënten die gedurende maximaal 2 jaar met natalizumab werden behandeld (placebo: 1.135) traden bij 5,8% van de patiënten die met natalizumab werden behandeld bijwerkingen op die tot het staken van de behandeling leidden (placebo: 4,8%). Tijdens de 2 jaar die de onderzoeken hebben geduurd werden bijwerkingen gemeld door 43,5% van de patiënten die met natalizumab werden behandeld (placebo: 39,6%).

Uit klinische onderzoeken bij 6.786 patiënten die zijn behandeld met natalizumab (intraveneuze infusie en subcutane injectie), waren de meest voorkomende bijwerkingen hoofdpijn (32%), nasofaryngitis (27%), vermoeidheid (23%), urineweginfectie (16%), nausea (15%), artralgie (14%) en duizeligheid (11%) gerelateerd aan de toediening van natalizumab.

Lijst met bijwerkingen in tabelvorm

Bijwerkingen die zijn gebleken uit klinische onderzoeken, veiligheidsonderzoeken na vergunningverlening en spontane meldingen worden hieronder in tabel 1 gepresenteerd. Volgens de systeem/orgaanklassen worden ze in de volgende rubrieken ingedeeld: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 1. Bijwerkingen

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Infusiegerelateerde reacties (IRR)

In 2 jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij MS-patiënten werd een infusiegerelateerde bijwerking gedefinieerd als een bijwerking die optrad tijdens de infusie of binnen een uur na voltooiing van de infusie. Een dergelijke bijwerking trad op bij 23,1% van de MS-patiënten die met natalizumab werden behandeld (placebo: 18,7%). Bijwerkingen die bij gebruik van natalizumab vaker werden gemeld dan bij gebruik van een placebo waren onder meer duizeligheid, misselijkheid, urticaria en rigors.

Overgevoeligheidsreacties

In 2 jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij MS-patiënten traden bij maximaal 4% van de patiënten overgevoeligheidsreacties op. Anafylactische/anafylactoïde reacties traden bij minder dan 1% van de patiënten die natalizumab ontvingen op. Overgevoeligheidsreacties traden gewoonlijk tijdens de infusie of maximaal binnen 1 uur na voltooiing van de infusie op (zie rubriek 4.4). Bij postmarketingervaringen zijn meldingen gedaan van overgevoeligheidsreacties waarbij zich een of meer van de volgende gerelateerde symptomen voordeden: hypotensie, hypertensie, pijn op de borst, last van de borst, dyspneu, angio-oedeem, naast meer gebruikelijke symptomen als huiduitslag en urticaria.

Immunogeniciteit

Tijdens behandeling met natalizumab kunnen zich anti-natalizumab-antilichamen ontwikkelen. Persisterende antilichamen werden in verband gebracht met een aanzienlijke daling in de effectiviteit van natalizumab en een verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties. Andere infusiegerelateerde bijwerkingen die in verband werden gebracht met persisterende antilichamen zijn onder meer rigors, misselijkheid, braken en roodheid in het gezicht (zie rubriek 4.4).

Als de aanwezigheid van persisterende antilichamen, na ongeveer 6 maanden behandeling, wordt vermoed, op basis van de verminderde werkzaamheid of op basis van het optreden van infusiegerelateerde bijwerkingen, kunnen deze 6 weken na de eerste positieve test met een volgende test worden gedetecteerd en bevestigd. Daar bij een patiënt met persisterende antilichamen de werkzaamheid kan afnemen of de incidentie van overgevoeligheid of infusiegerelateerde bijwerkingen kan toenemen, moet de behandeling worden gestaakt bij patiënten die persisterende antilichamen ontwikkelen.

Infecties, inclusief PML en opportunistische infecties

In 2 jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij MS-patiënten was het infectiepercentage ongeveer 1,5 per patiëntjaar bij zowel de patiënten die met natalizumab werden behandeld als bij de patiënten die placebo ontvingen. De aard van de infecties was bij patiënten die met natalizumab werden behandeld en bij patiënten die met placebo werden behandeld meestal gelijk. Bij klinisch onderzoek naar MS werd één geval van cryptosporidium-diarree gemeld. In andere klinische onderzoeken zijn gevallen van andere opportunistische infecties gemeld, waarvan sommige fataal waren. De meerderheid van de patiënten heeft tijdens infecties de behandeling met natalizumab niet onderbroken en met geschikte behandeling vond herstel plaats.

Tijdens klinische onderzoeken werden herpesinfecties (varicellazostervirus, herpessimplexvirus) iets vaker waargenomen bij patiënten die met natalizumab werden behandeld dan bij patiënten die een placebo kregen. Bij de postmarketingervaringen zijn ernstige, levensbedreigende en soms fatale gevallen van encefalitis en meningitis veroorzaakt door herpessimplex- of varicellazostervirussen gemeld bij patiënten met multipele sclerose die natalizumab kregen. De duur van de behandeling met natalizumab vóór de aanvang liep uiteen van een paar maanden tot verscheidene jaren (zie rubriek 4.4).

Bij postmarketingervaringen zijn zeldzame gevallen van acute retinale necrose (ARN) waargenomen bij patiënten die natalizumab kregen toegediend. Er hebben zich enkele gevallen voorgedaan bij patiënten met herpesinfecties in het centrale zenuwstelsel (zoals herpesmeningitis en -encefalitis). Ernstige gevallen van ARN in één of beide ogen hebben bij sommige patiënten geleid tot blindheid. De behandeling bestond in deze gevallen uit antivirale therapie en, in enkele gevallen, een chirurgische ingreep (zie rubriek 4.4).

In klinisch onderzoek, postmarketing observationeel onderzoek en postmarketing passief toezicht is PML gemeld. PML leidt doorgaans tot ernstige invaliditeit of overlijden (zie rubriek 4.4). Er zijn ook gevallen van JCV-GCN gemeld tijdens postmarketing-gebruik van natalizumab. De symptomen van JCV-GCN lijken op die van PML.

Hepatische reacties

Spontane gevallen van ernstige leverbeschadigingen, verhoogde leverfunctiewaarden, hyperbilirubinemie, werden gemeld tijdens de postmarketingfase (zie rubriek 4.4).

Anemie en hemolytische anemie

Zeldzame, ernstige gevallen van anemie en hemolytische anemie zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met natalizumab in postmarketing observationele onderzoeken.

Effecten op laboratoriumonderzoek

In 2 jaar durende gecontroleerde klinische onderzoeken bij MS-patiënten werd behandeling met natalizumab in verband gebracht met een stijging van het aantal circulerende lymfocyten, monocyten, eosinofielen, basofielen en kernhoudende rode bloedcellen. Er werd geen toename in neutrofielen waargenomen. Stijgingen vanaf de uitgangssituatie voor lymfocyten, monocyten, eosinofielen en basofielen varieerden voor individuele celtypes van 35% tot 140%, maar de gemiddelde celtellingen bleven binnen de normaalwaarden bij intraveneuze toediening. Tijdens de behandeling met de intraveneuze vorm van natalizumab werden kleine dalingen in de waarden voor hemoglobine (gemiddelde daling 0,6 g/dl), hematocriet (gemiddelde daling 2%) en rode bloedcellen (gemiddelde daling 0,1 x 10⁶/l) waargenomen. Alle veranderingen in hematologische variabelen waren reversibel en normaliseerden gewoonlijk binnen 16 weken na de laatste dosis van natalizumab en de veranderingen waren niet gerelateerd aan klinische symptomen. Postmarketing zijn er meldingen gedaan van eosinofilie (eosinofielentelling > 1.500/mm³) zonder klinische symptomen. Als in dergelijke gevallen de therapie werd gestaakt, normaliseerden de verhoogde eosinofielenwaarden zich weer.

Trombocytopenie

Bij de postmarketingervaringen zijn trombocytopenie en immuuntrombocytopenische purpura (ITP) gemeld, met de frequentie ‘soms’.

Pediatrische patiënten

Ernstige bijwerkingen werden in een meta-analyse geëvalueerd bij 621 pediatrische MS-patiënten (zie ook rubriek 5.1). Binnen de beperkingen van deze gegevens werden er bij deze patiëntenpopulatie geen nieuwe veiligheidssignalen geïdentificeerd. In de meta-analyse werd één geval van herpes meningitis gerapporteerd. In de meta-analyse werden geen gevallen van PML geïdentificeerd, maar PML is gerapporteerd bij met natalizumab behandelde pediatrische patiënten in de postmarketingervaring.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

De veiligheid van doses hoger dan 300 mg is niet voldoende geëvalueerd. De maximale hoeveelheid natalizumab die veilig kan worden toegediend is niet vastgesteld.

Er is geen antidotum bekend tegen een overdosis natalizumab. De behandeling bestaat uit het stoppen van de behandeling met het geneesmiddel en de ondersteunende therapie indien nodig.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressiva, monoklonale antilichamen, ATC-code: L04AG03.

Tyruko is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (https://www.ema.europa.eu).

Farmacodynamische effecten

Natalizumab is een selectieve remmer van adhesiemoleculen en bindt aan de α4-subeenheid van humane integrinen, die hoog tot expressie komen op het oppervlak van alle leukocyten, met uitzondering van neutrofielen. In het bijzonder bindt natalizumab aan het α4β1-integrine, waardoor het de interactie ervan met de verwante receptor VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), en de liganden osteopontine en een alternatief splicing domein van fibronectine, CS-1 (connecting segment

1. 1) blokkeert. Natalizumab blokkeert de interactie van α4β7-integrine met het MadCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1). Disruptie van deze moleculaire interacties voorkomt de transmigratie van mononucleaire leukocyten door het endotheel naar ontstoken parenchymweefsel. Een ander werkingsmechanisme van natalizumab is mogelijk het onderdrukken van aanhoudende ontstekingsreacties in aangedaan weefsel door het remmen van de interactie van α4 tot expressie brengende leukocyten met hun liganden in de extracellulaire matrix en op parenchymcellen. In die hoedanigheid werkt natalizumab mogelijk zo dat het de in het aangedane weefsel aanwezige ontstekingsactiviteit onderdrukt en een verdere rekrutering van immuuncellen naar ontstoken weefsel afremt.

Bij MS wordt ervan uitgegaan dat er laesies ontstaan wanneer geactiveerde T-lymfocyten de bloed-hersenbarrière passeren (BHB). Bij de migratie van leukocyten door de BHB is de interactie tussen adhesiemoleculen op ontstekingscellen en endotheelcellen van de vaatwand betrokken. De interactie tussen α4β1 en haar doelwitten is een belangrijk onderdeel van de pathologische ontsteking in de hersenen en een verstoring van deze interacties leidt tot afname van de ontsteking. Onder normale omstandigheden wordt VCAM-1 niet in het hersenparenchym tot expressie gebracht. Bij aanwezigheid van pro-inflammatoire cytokinen wordt VCAM-1 echter op endotheelcellen opgereguleerd en mogelijk op gliacellen in de buurt van de ontstekingsplaatsen. Wanneer het gaat om een ontsteking van het centraal zenuwstelsel (CZS) bij MS is het de interactie van α4β1 met VCAM-1, CS-1 en osteopontine die de stevige adhesie en transmigratie van leukocyten in het hersenparenchym medieert en er mogelijk voor zorgt dat de ontstekingscascade in het CZS-weefsel voortduurt. Een blokkade van de moleculaire interacties van α4β1 met zijn doelwitten reduceert de ontstekingsactiviteit die bij MS in de hersenen aanwezig is en remt verdere rekrutering van de immuuncellen in ontstoken weefsel, en vermindert zo de vorming of uitbreiding van MS-laesies.

Klinische werkzaamheid

Klinisch onderzoek AFFIRM

De werkzaamheid als monotherapie is beoordeeld in één 2 jaar durend gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek (AFFIRM-onderzoek) bij patiënten met RRMS die tijdens het jaar voorafgaand aan inclusie bij het onderzoek minimaal één klinische relapse hadden gehad en die een Kurtzke-EDSS-score (Expanded Disability Status Scale) tussen 0 en 5 hadden. De mediane leeftijd was 37 jaar, met een mediane ziekteduur van 5 jaar. De patiënten werden gerandomiseerd met een ratio van 2:1 voor het eens per 4 weken ontvangen van natalizumab 300 mg (n = 627) of placebo (n = 315) tot aan maximaal 30 infusies. Elke 12 weken en op momenten dat een relapse werd vermoed werden neurologische evaluaties uitgevoerd. Jaarlijks werden MRI-evaluaties voor T1-gewogen gadolinium (Gd) aankleurende laesies en T2-hyperintense laesies verricht.

De kenmerken en de resultaten van het onderzoek worden in tabel 2 aangegeven.

In de subgroep patiënten bij wie behandeling van de zich snel ontwikkelende RRMS geïndiceerd is (patiënten met 2 of meer relapses en 1 of meer Gd+-laesies) was het aantal relapses op jaarbasis 0,282 in de groep die met natalizumab werd behandeld (n = 148) en 1.455 in de placebogroep (n =61) (p< 0,001). De hazardratio voor invaliditeitsprogressie was 0,36 (95%-BI: 0,17, 0,76) p = 0,008. Deze resultaten werden verkregen via een post hoc analyse en moeten met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. Er is geen informatie beschikbaar over de ernst van de relapses voorafgaand aan inclusie van patiënten in het onderzoek.

Natalizumab observational program (IMA-06-02)

Het Natalizumab observational program (IMA-06-02) was een multicentrisch onderzoek met één behandelingsgroep opgezet in 2007 voor het beoordelen van de uitkomsten wat betreft veiligheid en werkzaamheid bij met natalizumab behandelde MS-patiënten in de dagelijkse praktijk, met gegevens verkregen uit opvolging van patiënten gedurende ongeveer 15 jaar. Uit het onderzoek werden gegevens verkregen afkomstig van 6.319 patiënten in 17 landen, onder wie 1.145 patiënten met maximaal 10 jaar blootstelling en 102 patiënten met maximaal 15 jaar blootstelling.

Over het geheel genomen waren de bevindingen ten aanzien van de veiligheid uit de analyses in overeenstemming met het bekende veiligheidsprofiel van natalizumab. Er werd bij patiënten een vermindering gezien van het aantal relapses op jaarbasis (annualised relapse rate, ARR) ten opzichte van de waarde vóór de behandeling, ongeacht het eerdere aantal relapses, de EDSS-score in de uitgangssituatie, eerder gebruik van immunosuppressiva of het aantal gebruikte DMT’s vóór het begin van de behandeling met natalizumab. Gedurende de 15 jaar opvolging bedroeg de ARR in de gehele populatie 0,17 (95%-BI: 0,17; 0,18). De gemiddelde EDSS-scores van patiënten die behandeld waren met natalizumab, waren vergelijkbaar in de uitgangssituatie (3,5; SD = 1,61) tot en met jaar 15 (3,4; SD = 1,97).

In totaal hadden 5.635 patiënten vóór het begin van de behandeling met natalizumab een andere DMT gehad. De werkzaamheidsuitkomsten bij de patiënten die overschakelden van bèta-interferon, glatirameeracetaat of fingolimod waren vergelijkbaar met de uitkomsten in de algehele populatie die natalizumab had gekregen.

Pediatrische patiënten

Er werd een postmarketing meta-analyse uitgevoerd met gegevens van 621 pediatrische MS-patiënten die werden behandeld met natalizumab (mediane leeftijd 17 jaar, bereik was 7 tot 18 jaar, 91% in de leeftijd van ≥ 14 jaar). Binnen deze analyse vertoonde een beperkte subgroep van patiënten met gegevens die vóór behandeling beschikbaar waren (158 van de 621 patiënten) een daling in ARR van 1,466 (95%-BI 1,337; 1,604) voorafgaand aan behandeling tot 0,110 (95%-BI 0,094; 0,128).

Dosering met verlengde intervallen

In een vooraf gespecificeerde retrospectieve analyse van anti-JCV-antilichaam-positieve patiënten in de Verenigde Staten waarbij natalizumab intraveneus werd toegediend is het risico op PML vergeleken tussen patiënten die werden behandeld met het goedgekeurde doseringsinterval en patiënten die werden behandeld met een dosering met verlengde intervallen zoals vastgesteld in de laatste 18 maanden van blootstelling (dosering met verlengde intervallen (Extended Interval Dosing, EID), gemiddeld doseringsinterval van ongeveer 6 weken). De meerderheid (85%) van de patiënten die werden behandeld met EID, had de goedgekeurde dosering voor een periode van ≥ 1 jaar ontvangen voordat werd overgeschakeld naar EID. Uit de analyse bleek een lager risico op PML bij patiënten behandeld met EID (hazardratio = 0,06; 95%-BI van hazardratio = 0,01 tot 0,22).

De werkzaamheid is gemodelleerd voor patiënten die overschakelen naar langere dosering na ≥ 1 jaar met een goedgekeurde dosering met dit geneesmiddel onder intraveneuze toediening en die geen relapse hebben gehad in het jaar voorafgaand aan het overschakelen. Huidige farmacokinetische/farmacodynamische statistische modellen en simulatie wijzen erop dat het risico van MS-ziekteactiviteit bij patiënten die overschakelen op langere doseringsintervallen hoger kan zijn bij patiënten met doseringsintervallen ≥ 7 weken. Er zijn geen verkennende klinische onderzoeken voltooid die deze bevindingen kunnen valideren.

De werkzaamheid van natalizumab wanneer toegediend met EID is niet vastgesteld; daarom is de risico-batenverhouding van EID onbekend (zie ‘Intraveneuze toediening om de 6 weken’).

Intraveneuze toediening om de 6 weken

De werkzaamheid en veiligheid werden geëvalueerd in een prospectief, gerandomiseerd, interventioneel, gecontroleerd, open-label, voor de beoordelaar geblindeerd, internationaal fase 3-onderzoek (NOVA, 101MS329) met proefpersonen met relapsing-remitting MS volgens de McDonald-criteria van 2017, die om de 6 weken natalizumab intraveneus kregen toegediend. Het onderzoek was opgezet om een verschil in werkzaamheid vast te stellen tussen het doseringsschema met toediening om de 6 weken (Q6W) en dat met toediening om de 4 weken (Q4W).

In dit onderzoek vond een randomisatie plaats van 499 proefpersonen in de leeftijd van 18-60 jaar met een EDSS-score ≤ 5,5 bij de screening, die ten minste 1 jaar behandeld waren met i.v. natalizumab om de 4 weken en klinisch stabiel waren (geen relaps in de afgelopen 12 maanden, geen T1-gewogen gadolinium (Gd) aankleurende laesies bij de screening). In dit onderzoek werden proefpersonen die na ten minste 1 jaar behandeling met i.v. natalizumab om de 4 weken waren overgeschakeld op toediening om de 6 weken, beoordeeld ten opzichte van proefpersonen die de intraveneuze behandeling om de 4 weken voortzetten.

De demografische subgroepen in de uitgangssituatie bestaande uit leeftijd, geslacht, duur van blootstelling aan natalizumab, land, lichaamsgewicht, anti-JCV-status en aantal relapses in het jaar voorafgaand aan de eerste toediening, aantal relapses tijdens behandeling met natalizumab, aantal voorafgaande DMT’s en type van voorafgaande DMT waren vergelijkbaar tussen de behandelingsgroep met toediening om de 6 weken en die met toediening om de 4 weken.

^c Waargenomen laesies worden meegenomen in de analyse, ongeacht intercurrente voorvallen, en ontbrekende waarden voor werkzaamheid of veiligheid (6 proefpersonen schakelden over op Q4W en 1 proefpersoon in de Q6W-groep en 1 proefpersoon in de Q4W-groep stopten met de behandeling) worden geïmputeerd volgens het slechtste geval van de behandelde proefpersonen voor hetzelfde bezoek in dezelfde behandelingsgroep, of anders via meervoudige imputatie. * Het numerieke verschil in het aantal N/NV laesies tussen de twee behandelingsgroepen werd gedreven door een groot aantal laesies bij twee proefpersonen in de Q6W-groep – één proefpersoon die drie maanden na stopzetting van de behandeling laesies ontwikkelde en een tweede proefpersoon die gediagnosticeerd werd met asymptomatische PML in week 72.

**Relapses – klinische relapses werden beoordeeld als gedefinieerd door nieuwe of recidiverende neurologische symptomen die niet gepaard gingen met koorts of infectie en ten minste 24 uur bleven aanhouden.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Na herhaalde intraveneuze toediening van een dosis van 300 mg natalizumab aan MS-patiënten was de gemiddelde maximaal waargenomen serumconcentratie 110 ± 52 μg/ml. De gemiddelde steady-state natalizumab-dalconcentraties tijdens de doseringsperiode varieerden van 23 μg/ml tot 29 μg/ml bij toediening om de 4 weken. De gemiddelde dalconcentraties voor het Q6W-doseringsschema was op elk moment ongeveer 60 tot 70% lager dan voor het Q4W-doseringsschema. De voorspelde tijd tot aan steady-state was ongeveer 24 weken. De farmacokinetische populatieanalyse omvat 12 onderzoeken en 1.781 proefpersonen die doses ontvingen die varieerden van 1 tot 6 mg/kg en vaste doses van 150/300 mg.

Distributie

Het gemiddelde steady-state distributievolume was 5,96 l (5,59-6,38 l,

95%-betrouwbaarheidsinterval).

Eliminatie

De geschatte populatiemediaan voor lineaire klaring was 6,08 ml/u, (5,75-6,33 ml/u, 95%-betrouwbaarheidsinterval) en de geschatte gemiddelde halfwaardetijd was 28,2 dagen. Het 95e percentielinterval van de terminale halfwaardetijd is van 11,6 tot 46,2 dagen.

De populatieanalyse van 1.781 patiënten onderzocht de effecten van geselecteerde covariabelen, inclusief lichaamsgewicht, leeftijd, geslacht, aanwezigheid van anti-natalizumab-antilichamen en formulering, op de farmacokinetiek. Alleen van het lichaamsgewicht, de aanwezigheid van anti- natalizumab-antilichamen en de formulering gebruikt in fase 2-onderzoeken is gebleken dat deze de natalizumab-dispositie beïnvloedden. Klaring van natalizumab nam met het lichaamsgewicht op een minder dan proportionele wijze toe, zodat een verandering van +/-43% in het lichaamsgewicht resulteerde in een verandering van slechts -33% tot 30% in de klaring. De aanwezigheid van persisterende anti-natalizumab-antilichamen verhoogde de klaring van natalizumab met ongeveer factor 2,45, consistent met gereduceerde natalizumab-concentraties in serum waargenomen bij patiënten die persisterend positief bleken te zijn voor deze antilichamen.

Speciale populaties

Pediatrische patiënten

De farmacokinetiek van natalizumab bij pediatrische MS-patiënten is niet vastgesteld.

Verminderde nierfunctie

De farmacokinetiek van natalizumab bij patiënten met nierinsufficiëntie is niet onderzocht.

Verminderde leverfunctie

De farmacokinetiek van natalizumab bij patiënten met leverinsufficiëntie is niet onderzocht.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.

Consistent met de farmacologische activiteit van natalizumab werd veranderde trafficking van lymfocyten gezien omdat zowel de witte bloedcellen als het gewicht van de milt in de meeste in-vivo- onderzoeken toenamen. Deze veranderingen waren reversibel en leken geen negatieve toxicologische gevolgen te hebben.

In onderzoek dat bij muizen werd uitgevoerd nam de groei en metastase van melanoom en tumorcellen van lymfoblastische leukemie bij toediening van natalizumab niet toe.

In de Ames-test of in humane chromosomale aberratie-tests werden geen clastogene of mutagene effecten van natalizumab waargenomen. Natalizumab vertoonde geen effecten bij in-vitro-tests van α4-integrine-positieve tumorlijnproliferatie of cytotoxiciteit.

Verminderde fertiliteit van vrouwelijke cavia’s werd waargenomen in één onderzoek bij doses hoger dan de humane dosis; natalizumab had geen invloed op de mannelijke fertiliteit.

Het effect van natalizumab op de reproductie werd in 5 onderzoeken beoordeeld, 3 bij cavia’s en 2 bij cynomolgus-apen. Uit deze onderzoeken kwamen geen bewijzen naar voren voor teratogene effecten of effecten op de groei van de nakomelingen. In één onderzoek bij cavia’s werd een kleine daling van de overleving van de jongen opgemerkt. In een onderzoek bij apen werd het aantal abortussen verdubbeld in de groep die met 30 mg/kg natalizumab werd behandeld ten opzichte van de controlegroepen. Dit was het resultaat van een hoge incidentie van abortussen in de behandelde groepen in het eerste cohort dat niet in het tweede cohort werd waargenomen. In geen van de andere onderzoeken werden effecten op de abortuspercentages waargenomen. Een onderzoek bij drachtige cynomolgus-apen liet aan natalizumab gerelateerde veranderingen in de foetus zien met onder meer lichte anemie, lagere trombocytentelling, hoger miltgewicht en lager gewicht van lever en thymus. Deze veranderingen werden in verband gebracht met hogere extramedullaire hematopoëse van de milt, atrofie van de thymus en een lagere hepatische hematopoëse. Ook bij het nageslacht van moeders die tot aan de partus met natalizumab werden behandeld waren de trombocytentellingen lager, er werden bij deze nakomelingen echter geen bewijzen voor anemie gevonden. Alle veranderingen werden waargenomen in hogere doses dan de humane dosis en bleken reversibel na klaring van de natalizumab.

In tot aan de partus met natalizumab behandelde cynomolgus-apen werden in de moedermelk van sommige dieren lage waarden natalizumab ontdekt.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Natriumchloride

Histidine

Histidinemonohydrochloride

Polysorbaat 80 (E433)

water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.

Er zijn geen gevallen van onverenigbaarheid vastgesteld met spuiten van polypropyleen, met zakken van polyvinylchloride, polyethyleen of polypropyleen en met infuuslijnen van polyvinylchloride of polyurethaan.

6.3 Houdbaarheid

Ongeopende injectieflacon

3 jaar

Verdunde oplossing

Vanuit microbiologisch oogpunt verdient het aanbeveling de oplossing na verdunning met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie onmiddellijk te gebruiken. Als de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet de verdunde oplossing worden bewaard bij een temperatuur tussen 2 °C tot 8 °C en moet binnen 24 uur na verdunning worden geïnfundeerd. De bewaartijden tijdens gebruik en de condities voorafgaand aan gebruik vallen onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2 °C tot 8 °C).

Niet in de vriezer bewaren.

De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

15 ml concentraat in een injectieflacon (type-I-glas) met een stop (broombutylrubber) en een verzegeling (aluminium) met een afscheurdopje.

Verpakkingsgrootte van één injectieflacon per doos.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Instructies voor gebruik

• Controleer voorafgaand aan verdunning en toediening de injectieflacon op deeltjes. Als deeltjes worden waargenomen en/of als de vloeistof in de injectieflacon niet kleurloos, helder tot iets melkachtig is, mag de injectieflacon niet worden gebruikt.

• Gebruik een aseptische techniek bij het bereiden van de oplossing voor intraveneuze (IV)

  infusie. Verwijder het afscheurdopje van de injectieflacon. Steek de naald van de spuit in de injectieflacon via het centrum van de rubberen stop en verwijder 15 ml concentraat voor oplossing voor infusie.

• Voeg de 15 ml concentraat voor oplossing voor infusie toe aan 100 ml natriumchloride 9 mg/ml

  (0,9%) oplossing voor injectie. Keer de oplossing voorzichtig opdat deze volledig wordt gemengd. Niet schudden.

• Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen.

• Controleer het verdunde geneesmiddel voorafgaand aan toediening op deeltjes en verkleuring.

  Gebruik het product niet als het is verkleurd of als er vreemde deeltjes worden waargenomen.

• Het verdunde geneesmiddel moet zo snel mogelijk worden gebruikt, maar in elk geval binnen

  24 uur na verdunning. Als het verdunde geneesmiddel bij 2 °C tot 8 °C is opgeslagen (niet invriezen), laat de oplossing dan voorafgaand aan infusie op kamertemperatuur komen.

• De verdunde oplossing moet gedurende 1 uur intraveneus worden toegediend bij een snelheid van ongeveer 2 ml per minuut.

• Spoel na voltooiing van de infusie de intraveneuze lijn door met natriumchloride 9 mg/ml

  (0,9%) oplossing voor injectie.

• Elke injectieflacon is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10

6250 Kundl

Oostenrijk

8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/23/1745/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 september 2023

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.