Saphnelo – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Saphnelo 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 150 mg anifrolumab*.

Eén injectieflacon met 2,0 ml concentraat bevat 300 mg anifrolumab (150 mg/ml).

*Anifrolumab is een humaan, immunoglobuline G1 kappa (IgG1κ) monoklonaal antilichaam geproduceerd in muriene myeloom-cellen (NS0) met behulp van recombinant-DNA-technologie.

Hulpstof met bekend effect

Elke injectieflacon bevat 1 mg polysorbaat 80.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat)

Doorzichtige tot licht doorschijnende, kleurloze tot lichtgele oplossing met een pH van 5,9.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Saphnelo is geïndiceerd als aanvullende therapie voor de behandeling van volwassen patiënten met matige tot ernstige, actieve auto-antilichaampositieve systemische lupus erythematosus (SLE), ondanks standaardbehandeling.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaring heeft in de behandeling van SLE.

Dosering

De aanbevolen dosis is 300 mg, toegediend als intraveneuze infusie gedurende 30 minuten, elke 4 weken.

Bij patiënten met een voorgeschiedenis van infuusgerelateerde reacties kan premedicatie (bijv. een antihistaminicum) worden toegediend voorafgaand aan de toediening van anifrolumab (zie rubriek 4.4).

Gemiste dosis

Als een geplande infusie is gemist, moet de behandeling zo snel mogelijk worden toegediend. Een minimaal interval van 14 dagen tussen doses moet worden aangehouden.

Speciale populaties

Ouderen

Er is geen dosisaanpassing vereist. Er is beperkte informatie bij proefpersonen van ≥ 65 jaar (n=33). Er zijn geen gegevens beschikbaar voor patiënten ouder dan 75 jaar (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing vereist. Er is geen ervaring bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).

Leverfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Saphnelo bij kinderen en adolescenten (<18 jaar oud) zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Voor intraveneus gebruik.

Saphnelo mag niet worden toegediend als een intraveneuze push- of bolusinjectie.

Na verdunning met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie wordt Saphnelo in 30 minuten toegediend als een infuus via een intraveneuze infuuslijn met een steriele, inline filter van 0,2 tot 15 micron met lage eiwitbinding of extra filter.

De infusiesnelheid kan worden vertraagd of onderbroken als de patiënt een infuusreactie ontwikkelt.

Na voltooiing van het infuus dient de infuusset te worden gespoeld met 25 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie om ervoor te zorgen dat alle oplossing voor infusie is toegediend.

Niet tegelijkertijd met andere geneesmiddelen toedienen via dezelfde infuuslijn.

Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

Overgang tussen toedieningswegen

Indien een patiënt wordt overgezet van subcutane toediening naar intraveneuze toediening, dient de eerste intraveneuze infusie ongeveer 3 tot 4 weken na de laatste subcutane dosis te worden toegediend.

Indien een patiënt wordt overgezet van intraveneuze toediening naar subcutane toediening, dient de eerste subcutane injectie ongeveer 2 weken na de laatste intraveneuze dosis te worden toegediend.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Patiëntengroepen uitgesloten van klinische onderzoeken

Anifrolumab is niet onderzocht in combinatie met andere biologische behandelingen, waaronder B-cel gerichte behandelingen. Daarom wordt anifrolumab niet aanbevolen in combinatie met biologische behandelingen.

Anifrolumab is niet onderzocht bij patiënten met ernstige actieve lupus van het centrale zenuwstelsel of ernstige actieve lupus nefritis (zie rubriek 5.1).

Overgevoeligheid

Ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gemeld na toediening van anifrolumab (zie rubriek 4.8).

In de intraveneuze en subcutane klinische onderzoeken met een behandelduur van 52 weken, werden ernstige overgevoeligheidsreacties (waaronder angio-oedeem) gemeld bij 0,5% van de patiënten die anifrolumab kregen.

Bij patiënten met een voorgeschiedenis van infuusgerelateerde reacties en/of overgevoeligheid kan premedicatie (bijv. een antihistaminicum) worden toegediend voorafgaand aan de toediening van anifrolumab (zie rubriek 4.2).

Als een ernstige infuusgerelateerde of overgevoeligheidsreactie (bijv. anafylaxie) optreedt, moet de toediening van anifrolumab onmiddellijk worden onderbroken, en moet met een passende behandeling worden begonnen.

Infecties

Anifrolumab verhoogt het risico op infecties van de luchtwegen en herpes zoster; verspreide gevallen van herpes zoster werden waargenomen (zie rubriek 4.8). SLE-patiënten die ook immunosuppressiva gebruiken, kunnen een hoger risico lopen op infecties met herpes zoster.

In gecontroleerde klinische onderzoeken kwamen ernstige en soms fatale infecties (waaronder pneumonie) voor, ook bij patiënten die anifrolumab kregen.

Bij patiënten met een chronische infectie, een voorgeschiedenis van recidiverende infecties of met bekende risicofactoren voor een infectie dient anifrolumab met de nodige voorzichtigheid te worden gebruikt vanwege het werkingsmechanisme. Een behandeling met anifrolumab mag niet worden gestart bij patiënten met een klinisch belangrijke actieve infectie tot de infectie is verdwenen of voldoende behandeld. Patiënten moeten geïnstrueerd worden een arts te raadplegen als zich verschijnselen of symptomen van een klinisch belangrijke infectie voordoen. Als een patiënt een infectie ontwikkelt, of niet reageert op de standaardbehandeling, moet deze zorgvuldig worden gemonitord en moet het onderbreken van de anifrolumab-behandeling zorgvuldig worden overwogen tot de infectie is verdwenen.

Onderzoeken bij patiënten met een voorgeschiedenis van primaire immuundeficiëntie zijn niet uitgevoerd.

Bij placebogecontroleerde klinische onderzoeken werden patiënten uitgesloten met een voorgeschiedenis van actieve tuberculose (tbc) of latente tbc bij wie een gepaste behandelingskuur niet kon worden bevestigd. Behandeling van tbc moet worden overwogen voordat de behandeling met anifrolumab wordt gestart bij patiënten met onbehandelde latente tbc. Anifrolumab mag niet worden toegediend aan patiënten met actieve tbc.

Immunisatie

Vóór het starten van de behandeling dient voltooiing van alle gepaste vaccinaties te worden overwogen in overeenstemming met de huidige vaccinatierichtlijnen. Gelijktijdig gebruik van levende of levend-verzwakte vaccins dient te worden vermeden bij patiënten behandeld met anifrolumab.

Immuunresponsen op niet-levende vaccins zijn geëvalueerd bij een beperkt aantal patiënten (zie rubriek 4.5).

Maligniteit

De impact van behandeling met anifrolumab op de mogelijke ontwikkeling van maligniteiten is niet bekend. Onderzoeken bij patiënten met een voorgeschiedenis van maligniteit zijn niet uitgevoerd. Patiënten met plaveisel- of basaalcelvormen van huidkanker en baarmoederhalskanker die volledig weggesneden was of voldoende behandeld was, kwamen in aanmerking voor inclusie in de klinische SLE-onderzoeken.

In de intraveneuze en subcutane klinische onderzoeken met een behandelduur van 52 weken, werden maligne neoplasma’s (met inbegrip van niet-melanome vormen van huidkanker) gemeld bij 0,9% van de patiënten die anifrolumab kregen, vergeleken met 0,6% van de patiënten die placebo kregen (voor blootstelling gecorrigeerd incidentiecijfer (exposure-adjusted incidence rate, [EAIR]: respectievelijk 0,95 en 0,64 gevallen per 100 patiëntjaren [PY]). Maligniteiten, met uitzondering van niet-melanome vormen van huidkanker, werden waargenomen bij 0,5% en 0,6% van de patiënten die respectievelijk anifrolumab en placebo kregen. Bij patiënten die anifrolumab kregen, waren borst- en plaveiselcelcarcinomen de maligniteiten die bij meer dan een patiënt werden waargenomen.

De individuele baten-risicoverhouding moet worden overwogen bij patiënten met bekende risicofactoren voor de ontwikkeling of terugkeer van maligniteiten. Voorzichtigheid is geboden bij het overwegen van voortgezette behandeling voor patiënten die een maligniteit ontwikkelen.

Hulpstof met bekend effect

Dit geneesmiddel bevat 1 mg polysorbaat 80 (E 433) per injectieflacon, wat overeenkomt met 0,5 mg/ml. Polysorbaten kunnen allergische reacties veroorzaken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.

Er wordt niet verwacht dat anifrolumab wordt gemetaboliseerd door leverenzymen of uitscheiding via de nieren.

De vorming van bepaalde CYP450-enzymen wordt onderdrukt door verhoogde niveaus van bepaalde cytokinen tijdens chronische ontsteking. Anifrolumab onderdrukt in bescheiden mate de niveaus van sommige cytokinen; de impact op de CYP450-activiteit is onbekend. Bij patiënten die behandeld worden met andere geneesmiddelen die CYP-substraten met een nauwe therapeutische index zijn en waar de dosis afzonderlijk wordt ingesteld (bijv. warfarine), wordt therapeutisch toezicht aanbevolen.

Immuunrespons

Niet-levende vaccins

De immuunrespons op het niet-levende seizoensgriepvaccin werd beoordeeld bij een beperkt aantal volwassen patiënten met matige tot ernstige SLE in een verkennend onderzoek. De door het seizoensgriepvaccin geïnduceerde humorale antilichaamresponsen waren numeriek vergelijkbaar tussen patiënten die anifrolumab kregen als aanvulling op de standaardbehandeling en patiënten die uitsluitend de standaardbehandeling kregen.

Levende vaccins

Gelijktijdig gebruik van anifrolumab met levende en levend-verzwakte vaccins is niet onderzocht (zie rubriek 4.4).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn beperkte gegevens (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) over het gebruik van Saphnelo bij zwangere vrouwen.

Dieronderzoeken bieden geen uitsluitsel wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).

Saphnelo wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken, tenzij het mogelijke voordeel opweegt tegen het potentiële risico.

Borstvoeding

Het is niet bekend of anifrolumab in de moedermelk wordt uitgescheiden. Anifrolumab werd gedetecteerd in de melk van vrouwelijke cynomolgusapen (zie rubriek 5.3).

Risico voor zuigelingen kan niet worden uitgesloten.

Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Saphnelo moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over de vruchtbaarheid bij de mens.

Dieronderzoeken brachten geen negatieve effecten aan het licht van anifrolumab op indirecte metingen van de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Saphnelo heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met anifrolumab waren infectie van de bovenste luchtwegen (32%), bronchitis (9,8%), infuusgerelateerde reactie (9,4%) en herpes zoster (5,4%). De meest voorkomende ernstige bijwerkingen waren herpes zoster (0,3%) en bronchitis (0,3%).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De bijwerkingen die werden gemeld in gecontroleerde klinische onderzoeken en gegevens uit de fase na het in de handel brengen worden geclassificeerd volgens de MedDRA systeem/orgaanklassen (SOC), zie tabel 1. Binnen elke systeem/orgaanklasse worden de voorkeurstermen ingedeeld naar afnemende frequentie en vervolgens naar afnemende ernst. De frequenties van het optreden van bijwerkingen worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1 000, <1/100); zelden (≥1/10 000, <1/1 000); zeer zelden (<1/10 000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 1 Bijwerkingen

*Samengevoegde termen: Infectie van de bovenste luchtwegen (waaronder infectie van de bovenste luchtwegen, nasofaryngitis, faryngitis); bronchitis (waaronder bronchitis, virale bronchitis, tracheobronchitis); infectie van de luchtwegen (waaronder infectie van de luchtwegen, virale infectie van de luchtwegen, bacteriële infectie van de luchtwegen).

^§ Zie ‘Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen’ hieronder en rubriek 4.4.

^‡ Alleen van toepassing op de intraveneuze infusietoedieningsweg.

Veiligheid op lange termijn

Patiënten die de onderzoeken 1 en 2 (fase III intraveneuze onderzoeken) tot en met week 52 voltooiden, kwamen in aanmerking om de behandeling voort te zetten in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde langetermijnverlenging (long-term extension, LTE) voor nog eens 3 jaar (zie rubriek 5.1). Het algehele veiligheidsprofiel van intraveneuze anifrolumab op lange termijn kwam overeen met dat van de onderzoeken van 52 weken.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Overgevoeligheid

In gecontroleerde intraveneuze en subcutane klinische onderzoeken met een behandelduur van 52 weken, bedroeg de incidentie van overgevoeligheidsreacties 2,2% in de anifrolumab-groep en 0,5% in de placebogroep. Overgevoeligheidsreacties waren voornamelijk licht tot matig van intensiteit. Eén voorval van overgevoeligheid in het subcutane onderzoek leidde tot stopzetting van de anifrolumab-behandeling.

In de intraveneuze klinische onderzoeken met een behandelduur van 52 weken, werden alle overgevoeligheidsreacties gemeld binnen de eerste 6 infusies. Eén ernstige bijwerking van overgevoeligheid werd gemeld tijdens het eerste infuus van de patiënt. De patiënt bleef anifrolumab toegediend krijgen, waarbij de daaropvolgende infusies werden gecombineerd met premedicatie.

In het SLE-ontwikkelingsprogramma werd een anafylactische reactie gerapporteerd bij één patiënt. Het voorval vond plaats na de intraveneuze toediening van 150 mg anifrolumab, de patiënt werd behandeld en is hersteld (zie rubriek 4.4).

Infuusgerelateerde reacties

In de gecontroleerde intraveneuze klinische onderzoeken met een behandelduur van 52 weken, bedroeg de incidentie van infuusgerelateerde reacties 9,4% in de anifrolumab-groep en 7,1% in de placebogroep. Infuusgerelateerde reacties waren licht of matig in intensiteit (de meest voorkomende symptomen waren hoofdpijn, misselijkheid, braken, vermoeidheid en duizeligheid). Geen ervan waren ernstig, en geen enkele leidde tot het stopzetten van anifrolumab. Infuusgerelateerde reacties werden het meest gemeld aan het begin van de behandeling, bij de eerste en tweede infusie, met minder meldingen bij daaropvolgende infusies.

Infecties van de luchtwegen

In de gecontroleerde intraveneuze en subcutane klinische onderzoeken met een behandelduur van 52 weken, waren de incidentiecijfers voor anifrolumab vergeleken met placebo: infectie van de bovenste luchtwegen (32% vs. 21%), bronchitis (9,8% vs. 5,2%) en infectie van de luchtwegen (2,8% vs. 1,2%). De infecties waren overwegend niet ernstig, licht tot matig in intensiteit, en verdwenen zonder stopzetting van de anifrolumab-behandeling (zie rubriek 4.4).

Herpes zoster

In de gecontroleerde intraveneuze en subcutane klinische onderzoeken met een behandelduur van 52 weken, was de incidentie van herpeszosterinfecties 5,4% in de anifrolumab-groep en 1,2% in de placebogroep (zie rubriek 4.4). De gemiddelde tijd tot het begin bij patiënten die anifrolumab kregen was 132 dagen (bereik 2 – 351 dagen).

In de LTE (intraveneuze toediening) daalden de incidentiepercentages in de loop van de tijd.

Herpeszosterinfecties waren voornamelijk lokale cutane presentaties, waren licht tot matig in intensiteit en genazen zonder stopzetting van de anifrolumab-behandeling. Gevallen met multidermatomale betrokkenheid en gevallen van verspreide ziekte (waaronder betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel) werden gemeld (zie rubriek 4.4).

Immunogeniciteit

In de intraveneuze fase III-onderzoeken werden tijdens de behandeling optredende antilichamen tegen het geneesmiddel waargenomen bij 6 van de 352 (1,7%) patiënten behandeld met anifrolumab bij de aanbevolen dosering tijdens de 60 weken durende onderzoeksperiode.

In de LTE (jaar 2 tot en met 4 van de behandeling) werden tijdens de behandeling optredende antilichamen tegen het geneesmiddel waargenomen bij nog eens 5 patiënten die werden behandeld met anifrolumab.

Als gevolg van methodologische beperkingen is de klinische relevantie van deze bevindingen niet bekend.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

In klinische onderzoeken werden doses van maximaal 1 000 mg intraveneus toegediend bij patiënten met SLE zonder aanwijzingen voor dosisbeperkende toxiciteiten.

Er is geen specifieke behandeling voor een overdosis anifrolumab. Als overdosering optreedt, moet de patiënt ondersteunend worden behandeld met passende monitoring indien nodig.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva, monoklonale antilichamen, ATC-code: L04AG11

Werkingsmechanisme

Anifrolumab is een humaan immunoglobuline G1 kappa monoklonaal antilichaam dat zich met hoge specificiteit en affiniteit bindt aan subeenheid 1 van de type I-interferonreceptor (IFNAR1). Deze binding remt type I-IFN-signalering en blokkeert daardoor de biologische activiteit van type I-IFN’s. Anifrolumab induceert ook de internalisering van IFNAR1, waardoor de niveaus van IFNAR1 op het celoppervlak die beschikbaar zijn voor receptorassemblage, verminderen. Blokkering van receptorgemedieerde type I-IFN-signalering remt IFN-responsieve genexpressie alsook downstream inflammatoire en immunologische processen. Remming van type I-IFN blokkeert plasmaceldifferentiatie en normaliseert perifere T-cel-subsets, wat het evenwicht tussen adaptieve en aangeboren immuniteit dat bij SLE wordt ontregeld, herstelt.

Farmacodynamische effecten

Bij volwassen patiënten met SLE toonde toediening van anifrolumab met doses ≥300 mg, via intraveneus infuus elke 4 weken, een consistente neutralisatie (≥80%) van een 21-gen type I-interferon farmacodynamische (FD) signatuur in het bloed. Deze suppressie deed zich reeds 4 weken na de behandeling voor en werd ofwel aangehouden of verder onderdrukt in de loop van de 52 weken durende behandelingsperiode. Na stoppen van anifrolumab aan het einde van de 52 weken durende behandelingsperiode in de klinische SLE-onderzoeken, keerde de type I-IFN FD-signatuur in de bloedmonsters binnen 8 tot 12 weken terug tot de baselineniveaus.

Anifrolumab 150 mg intraveneus vertoonde op de eerste meetpunten <20% onderdrukking van de gensignatuur, die een maximum van <60% behaalde tegen het einde van de behandelingsperiode.

Bij SLE-patiënten met positieve anti-dsDNA-antilichamen bij baseline leidde behandeling met anifrolumab 300 mg in de loop van de tijd tot numerieke verminderingen in anti-dsDNA-antilichamen tot en met week 52.

Bij patiënten met lage complementniveaus (C3 en C4) werd een toename in complementniveaus waargenomen bij patiënten die tot en met week 52 300 mg anifrolumab kregen.

Klinische werkzaamheid

De veiligheid en werkzaamheid van anifrolumab werden beoordeeld in twee multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-onderzoeken met een 52 weken durende behandelingsperiode (onderzoek 1 [TULIP 1] en onderzoek 2 [TULIP 2]). Patiënten werden gediagnosticeerd met SLE volgens de classificatiecriteria van het American College of Rheumatology (1997).

Alle patiënten waren ≥18 jaar oud en hadden matige tot ernstige ziekte, met een SLE Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K)-score ≥6 punten, orgaanniveaubetrokkenheid op basis van beoordeling volgens de British Isles Lupus Assessment Group (BILAG), en een score op de algemene beoordeling door de arts (Physician’s Global Assessment [PGA]) ≥1, ondanks het krijgen van de standaard SLE-therapie bestaande uit één of elke combinatie van orale corticosteroïden (OCS), antimalariamiddelen en/of immunosuppressiva op baseline. Met uitzondering van OCS (prednison of equivalent) waar afbouw een onderdeel van het protocol was, bleven de patiënten tijdens de klinische onderzoeken hun bestaande SLE-behandeling met stabiele doses krijgen. Patiënten die ernstige actieve lupus nefritis hadden en patiënten met ernstige actieve lupus van het centrale zenuwstelsel werden uitgesloten. Het gebruik van andere biologische middelen en cyclofosfamide was niet toegestaan tijdens de klinische onderzoeken. Patiënten die andere biologische behandelingen kregen, waren verplicht om voorafgaand aan inclusie een ‘wash out’-periode van minimaal 5 halfwaardetijden te ondergaan. Beide onderzoeken werden uitgevoerd in Noord-Amerika, Europa, Zuid-Amerika en Azië. De patiënten kregen elke 4 weken anifrolumab of placebo, toegediend via intraveneuze infusie.

Onderzoek 1 (N=457) en onderzoek 2 (N=362) hadden een vergelijkbare opzet.

In onderzoek 1 was het primaire eindpunt SLE Responder Index (SRI-4) respons, gedefinieerd als voldoen aan elk van de volgende criteria na 52 weken ten opzichte van baseline:

• Afname met ≥4 punten in de SLEDAI-2K ten opzichte van baseline;
• Geen nieuwe orgaansystemen aangedaan, zoals gedefinieerd door 1 of meer BILAG A- of 2 of meer BILAG B-items ten opzichte van baseline;
• Geen verergering in de lupusziekteactiviteit ten opzichte van baseline, gedefinieerd door een toename van ≥0,30 punten op een 3-punts PGA visuele analoge schaal (VAS);
• Geen gebruik van geneesmiddelen waarvoor beperkingen gelden boven de door het protocol toegestane drempels;
• Geen stopzetting van de behandeling.

In onderzoek 2 was het primaire eindpunt ‘British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment’ (BICLA) respons na 52 weken, gedefinieerd als verbetering in alle orgaandomeinen met matige of ernstige activiteit op baseline:

• Vermindering van alle baseline BILAG A tot B/C/D en baseline BILAG B tot C/D en geen

  BILAG-verergering in andere orgaansystemen, gedefinieerd als ≥1 nieuwe BILAG A of ≥2 nieuwe BILAG B;

• Geen verergering ten opzichte van baseline in SLEDAI-2K, waarbij verergering is gedefinieerd als een toename ten opzichte van baseline met >0 punten;
• Geen verergering ten opzichte van baseline in lupusziekteactiviteit, waarbij verergering is gedefinieerd door een toename van ≥0,30 punten op een 3-punts PGA VAS;
• Geen gebruik van geneesmiddelen waarvoor beperkingen gelden boven de door het protocol toegestane drempels;
• Geen stopzetting van de behandeling.

De secundaire werkzaamheidseindpunten opgenomen in beide onderzoeken omvatten het behouden van OCS-vermindering en het jaarlijks aantal opflakkeringen/opvlammingen. Beide studies onderzochten de werkzaamheid van 300 mg anifrolumab versus placebo.

De demografische gegevens van de patiënten waren doorgaans vergelijkbaar in beide onderzoeken. De mediane leeftijd was 41,3 en 42,1 jaar (bereik 18-69), 4,4% en 1,7% was ≥65 jaar oud, 92% en 93% was vrouw, 71% en 60% was blank, 14% en 12% was zwart/Afro-Amerikaans, en 5% en 17% was Aziatisch, in respectievelijk onderzoek 1 en 2. In beide onderzoeken had 72% van de patiënten hoge ziekteactiviteit (SLEDAI-2K-score ≥10). In onderzoek 1 en 2 had respectievelijk 48% en 49% ernstige ziekte (BILAG A) in ten minste 1 orgaansysteem en 46% en 47% van de patiënten had matige ziekte (BILAG B) in ten minste 2 orgaansystemen. De meest getroffen orgaansystemen (BILAG A of B bij baseline) waren het mucocutane (onderzoek 1: 87%, onderzoek 2: 85%) en musculoskeletale (onderzoek 1: 89%, onderzoek 2: 88%) systeem.

In onderzoek 1 en 2 was 90% van de patiënten (beide onderzoeken) seropositief voor antinucleaire antilichamen (ANA) en 45% en 44% voor anti-dubbelstrengs DNA (anti-dsDNA)-antilichamen. 34% en 40% van de patiënten had lage C3, en 21% en 26% had lage C4.

Standaardtherapie die bij aanvang gelijktijdig werd gebruikt betrof orale corticosteroïden (onderzoek 1: 83%, onderzoek 2: 81%), antimalariamiddelen (onderzoek 1: 73%, onderzoek 2: 70%) en immunosuppressiva (onderzoek 1: 47%, onderzoek 2: 48%; waaronder azathioprine, methotrexaat, mycofenolaat en mizoribine). Voor die patiënten die OCS (prednison of equivalent) bij aanvang innamen, was de gemiddelde dagelijkse dosis 12,3 mg in onderzoek 1 en 10,7 mg in onderzoek 2. Gedurende week 8-40 moesten patiënten met een baseline OCS ≥10 mg/dag hun OCS-dosis afbouwen tot ≤7,5 mg/dag, tenzij er verergering van ziekteactiviteit was.

Patiënten die voor week 52 stopten met de behandeling, werden als non-responders beschouwd voor BICLA en SRI-4. In onderzoek 1 en 2 stopten respectievelijk 35 (19%) en 27 (15%) patiënten die anifrolumab kregen en 38 (21%) en 52 (29%) patiënten die placebo kregen voor week 52. De resultaten zijn weergegeven in tabel 2.

Tabel 2 Werkzaamheidsresultaten bij volwassenen met SLE in onderzoek 1 en onderzoek 2

BICLA: British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment; BILAG: British Isles Lupus Assessment Group, PGA: Algemene beoordeling door arts; SLEDAI-2K: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000; SRI-4: SLE Responderindex.

Alle patiënten kregen de standaardbehandeling.

* BICLA en SRI-4 zijn gebaseerd op de samengestelde schatting waarbij stopzetten van de behandeling of beperking van gebruik van geneesmiddelen deel uitmaken van de criteria voor respons.

† Patiënten die de behandeling stopten of geneesmiddelen waarvoor beperkingen gelden gebruikten boven de door het protocol toegestane drempel, worden beschouwd als non-responders.

^‡ Subgroep van patiënten met OCS ≥10 mg/dag op baseline. Responders werden gedefinieerd als patiënten met OCS-afname tot ≤7,5 mg/dag in week 40, gehandhaafd tot en met week 52.

Langetermijnverlenging

Patiënten die de onderzoeken 1 en 2 tot en met week 52 hadden voltooid, kwamen in aanmerking om de behandeling voort te zetten in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, 3-jarige LTE. Patiënten die in onderzoeken 1 en 2 anifrolumab 150 mg of 300 mg hadden gekregen, kregen 300 mg anifrolumab in de LTE. Patiënten die placebo hadden gekregen in onderzoeken 1 en 2 werden opnieuw 1:1 gerandomiseerd naar anifrolumab 300 mg of placebo, wat ongeveer een anifrolumab 300 mg:placebo-verhouding van 4:1 opleverde in de LTE.

De werkzaamheid op lange termijn werd geëvalueerd bij patiënten die anifrolumab 300 mg of placebo kregen in onderzoek 1 of 2 en dezelfde behandeling bleven krijgen in de LTE (anifrolumab N=257; placebo N=112). Van hen voltooide 69% van de patiënten die anifrolumab kregen (177/257) en 46% van de patiënten die placebo kregen (52/112) een behandeling van in totaal 4 jaar. In week 208 was de gemiddelde SLEDAI-2K-score (SE) 3,4 (0,25) en 4,0 (0,46) bij patiënten die respectievelijk anifrolumab (n=140) en placebo (n=44) kregen.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met anifrolumab in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten voor de behandeling van systemische lupus erythematosus (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek (FK) van anifrolumab werd onderzocht bij volwassen patiënten met SLE na intraveneuze doses die varieerden van 100 tot 1 000 mg, toegediend eenmaal om de 4 weken en subcutane wekelijkse doses van 120 mg en bij gezonde vrijwilligers na een enkelvoudige intraveneuze of subcutane dosis.

Anifrolumab vertoont een niet-lineaire FK in het dosisbereik van 100 mg tot 1 000 mg. FK-blootstelling verminderde sneller bij doses lager dan 300 mg om de 4 weken (de aanbevolen intraveneuze dosering).

Absorptie

Anifrolumab wordt toegediend via intraveneus infuus.

Distributie

Op basis van een FK-analyse van de populatie was het geschatte centrale en perifere distributievolume voor anifrolumab respectievelijk 3,48 l en 1,72 l, voor een patiënt van 68 kg.

Biotransformatie

Anifrolumab is een eiwit. Daarom werd geen specifiek metabolisme-onderzoek gedaan.

Anifrolumab wordt geëlimineerd via de doel-IFNAR-gemedieerde eliminatieweg en het reticulo-endotheliaal systeem waar anifrolumab naar verwachting wordt afgebroken tot kleine peptiden en individuele aminozuren, door proteolytische enzymen die wijdverspreid in het lichaam aanwezig zijn.

Eliminatie

Vanwege de verzadiging van IFNAR1-gemedieerde klaring bij hogere doses is de toename van de blootstelling meer dan dosisproportioneel.

Op basis van populatiefarmacokinetische modellen was de geschatte typische systemische klaring (CL) 0,146 l/dag. Na langetermijnobservaties bleek de klaring van anifrolumab tijdens de behandeling in jaar 2 tot en met 4 stabiel te zijn.

Op basis van populatie-FK-analyse lagen, wanneer anifrolumab gedurende een jaar werd gedoseerd, de serumconcentraties ongeveer 16 weken na de laatste dosis anifrolumab onder de detectiedrempel bij de meerderheid (95%) van de patiënten.

Speciale populaties

Er was geen klinisch betekenisvol verschil in systemische klaring op basis van leeftijd, ras, etniciteit, regio, geslacht, IFN-status of lichaamsgewicht waarvoor aanpassing van de dosis nodig was.

Oudere patiënten

Op basis van de populatie-FK-analyse had leeftijd (bereik van 18 tot 70 jaar) geen invloed op de klaring van anifrolumab. De dataset voor populatie-FK omvatte 33 (3%) patiënten ≥65 jaar oud.

Nierfunctiestoornis

Er zijn geen specifieke klinische onderzoeken uitgevoerd om de invloed van nierinsufficiëntie op anifrolumab te onderzoeken. Op basis van FK-analyses was de anifrolumab-klaring vergelijkbaar bij SLE-patiënten met een lichte (60-89 ml/min/1,73 m²) en gematigde daling in eGFR-waarde (30-59 ml/min/1,73 m²) en patiënten met een normale nierfunctie (≥ 90 ml/min/1,73 m²). SLE-patiënten met een ernstige daling in eGFR of terminale nierinsufficiëntie (<30 ml/min/1,73 m²) werden uitgesloten van de klinische onderzoeken. Anifrolumab wordt niet via de nieren uitgescheiden.

Patiënten met een proteïne/creatinineverhouding in urine (UPCR) >2 mg/mg werden uitgesloten van de klinische onderzoeken. Op basis van populatie-FK-analyses had een verhoogde UPCR geen significante invloed op de anifrolumab-klaring.

Leverfunctiestoornis

Er zijn geen specifieke klinische onderzoeken uitgevoerd om het effect van leverinsufficiëntie op anifrolumab te onderzoeken.

Als IgG1 monoclonaal antilichaam wordt anifrolumab hoofdzakelijk uitgescheiden via katabolisme en wordt niet verwacht dat het metabolisme zal ondergaan via leverenzymen. Daarom zullen dergelijke wijzigingen in leverfunctie waarschijnlijk geen enkel effect hebben op de eliminatie van anifrolumab. Op basis van populatie FK-analyses hadden de leverfunctiebiomarkers (ALAT en ASAT ≤2,0 × ULN, en totaal bilirubine) bij baseline geen klinisch relevant effect op de klaring van anifrolumab.

Interacties

Op basis van populatie-FK-analyses had gelijktijdig gebruik van orale corticosteroïden, antimalariamiddelen, immunosuppressiva (waaronder azathioprine, methotrexaat, mycofenolaat en mizoribine), NSAID'S, ACE-remmers, HMG-CoA-reductaseremmers geen significante invloed op de farmacokinetiek van anifrolumab.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinisch

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, of onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering bij cynomolgusapen.

Mutageniciteit en carcinogeniciteit

Aangezien anifrolumab een monoklonaal antilichaam is, werden er geen genotoxiciteits- of carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.

In knaagdiermodellen van IFNAR1-blokkade werd verhoogd carcinogeen potentieel waargenomen. De klinische relevantie van deze bevindingen is niet bekend.

Reproductietoxiciteit

Ontwikkelingstoxiciteit

In een onderzoek naar pre- en postnatale ontwikkeling, uitgevoerd bij cynomolgusapen, was er een verhoogde incidentie van embryofoetaal verlies. De incidentie van deze bevindingen viel binnen de historische controlewaarden en was statistisch gezien niet significant. De relevantie van deze bevindingen voor mensen is niet bekend. Er werden geen maternale of postnatale effecten op de ontwikkeling waargenomen voor blootstellingen tot ongeveer 28 keer de maximale aanbevolen dosis voor mensen (MRHD) op AUC-basis. Gebaseerd op de beschikbare gegevens kan een mogelijk effect van anifrolumab op conceptie en innesteling niet worden uitgesloten.

Vruchtbaarheid

De effecten op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid werden niet rechtstreeks in dieronderzoek beoordeeld. In het 9 maanden durend onderzoek met herhaalde dosering waren er bij cynomolgusapen geen anifrolumab-gerelateerde bijwerkingen op onrechtstreekse metingen van mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid, op basis van sperma-analyse, fasebepaling van spermatogenese, menstruatiecyclus, orgaangewicht en histopathologische bevindingen in de voortplantingsorganen bij ongeveer 58 keer de intraveneuze MRHD en 52 keer de subcutane MRHD op AUC-basis.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Histidine

Histidinehydrochloridemonohydraat

Lysinehydrochloride

Trehalosedihydraat

Polysorbaat 80 (E 433)

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

Ongeopende injectieflacon

3 jaar.

Verdunde oplossing voor infusie

Chemische en fysische ‘in-use’ stabiliteit werd aangetoond gedurende 24 uur bij 2°C - 8°C en gedurende 4 uur bij 25°C.

Vanuit microbiologisch standpunt moet het product onmiddellijk na verdunning worden gebruikt. Indien niet onmiddellijk gebruikt, vallen de bewaartijd tijdens gebruik en de condities voorafgaand aan gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen deze normaal gesproken niet langer zijn dan 24 uur bij 2°C - 8°C.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Ongeopende injectieflacon

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Niet in de vriezer bewaren, niet schudden of aan hitte blootstellen.

Verdunde oplossing voor infusie

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

2,0 ml concentraat in een doorzichtige type I-glazen injectieflacon met een elastomeer stop en een grijze aluminium flip-off-verzegeling.

Verpakkingsgrootte van 1 injectieflacon.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Saphnelo wordt geleverd als injectieflacon met enkele dosis. De oplossing voor infusie dient met een aseptische techniek als volgt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg te worden bereid:

Bereiding van de oplossing

1. 1. Inspecteer de injectieflacon visueel op deeltjes en verkleuring. Saphnelo is een doorzichtige tot licht doorschijnende, kleurloze tot lichtgele oplossing. Gooi de injectieflacon weg als de oplossing troebel of verkleurd is of als er deeltjes zichtbaar zijn. De injectieflacon niet schudden.
2. 2. Verdun 2,0 ml van de Saphnelo oplossing voor infusie in een infuuszak tot 50 ml of 100 ml met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie.
3. 3. Meng de oplossing door de infuuszak rustig om te keren. Niet schudden.
4. 4. Eventueel concentraat dat nog in de injectieflacon is achtergebleven, moet worden weggegooid.
5. 5. Het wordt aanbevolen om de oplossing voor infusie onmiddellijk na bereiding toe te dienen. Als de oplossing voor infusie wordt bewaard in de koelkast (zie rubriek 6.3), laat deze dan voorafgaand aan toediening op kamertemperatuur komen (15°C - 25°C).

Vernietiging

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

AstraZeneca AB

SE-151 85

Södertälje

Zweden

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/21/1623/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 14 februari 2022

Datum van laatste verlenging: 27 augustus 2026

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Saphnelo 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

Saphnelo 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke voorgevulde spuit bevat 120 mg anifrolumab* in 0,8 ml.

Eke voorgevulde pen bevat 120 mg anifrolumab* in 0,8 ml.

*Anifrolumab is een humaan, immunoglobuline G1 kappa (IgG1κ) monoklonaal antilichaam geproduceerd in muriene myeloom-cellen (NS0) met behulp van recombinant-DNA-technologie.

Hulpstof met bekend effect

Elke voorgevulde spuit/voorgevulde pen bevat 0,4 mg polysorbaat 80.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie (injectie)

Doorzichtige tot licht doorschijnende, kleurloze tot lichtgele oplossing met een pH van 5,9.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Saphnelo is geïndiceerd als aanvullende therapie voor de behandeling van volwassen patiënten met matige tot ernstige, actieve auto-antilichaampositieve systemische lupus erythematosus (SLE), ondanks standaardbehandeling.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaring heeft in de behandeling van SLE.

Een patiënt kan zichzelf injecteren of de verzorger van de patiënt kan Saphnelo subcutaan toedienen zodra de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg heeft vastgesteld dat dit gepast is. De beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg dient passende training te geven in de subcutane injectietechniek volgens de 'Instructies voor gebruik' en informatie te geven over de tekenen en symptomen van overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.4).

Dosering

De aanbevolen dosis is 120 mg, elke week toegediend als subcutane injectie.

Gemiste dosis

Als een subcutane dosis is gemist, instrueer de patiënt om Saphnelo toe te dienen zodra hij of zij eraan denkt. Daarna kan de patiënt een nieuw wekelijks schema starten vanaf de dag waarop de gemiste dosis is toegediend, of de toediening hervatten op de gebruikelijke dag van toediening, mits een minimaal interval van 3 dagen tussen injecties wordt aangehouden.

Speciale populaties

Ouderen

Er is geen dosisaanpassing vereist. Er is beperkte informatie bij proefpersonen van ≥65 jaar (n=33). Er zijn geen gegevens beschikbaar voor patiënten ouder dan 75 jaar (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing vereist. Er is geen ervaring bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).

Leverfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Saphnelo bij kinderen en adolescenten (<18 jaar oud) zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Voor subcutaan gebruik.

Saphnelo wordt toegediend als een subcutane injectie in het dijbeen of de buik, met uitzondering van het gebied van 5 cm rond de navel. Indien een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg of verzorger de injectie toedient, kan ook de bovenarm worden gebruikt. Er mag niet worden geïnjecteerd in gebieden waar de huid pijnlijk, gekneusd, erythemateus of verhard is. Bij injectie in hetzelfde gebied dient de patiënt geadviseerd te worden om een injectieplaats te kiezen die minimaal 3 cm van de vorige injectieplaats verwijderd is.

Uitgebreide instructies voor de subcutane toediening van Saphnelo met een voorgevulde spuit of een voorgevulde pen zijn te vinden in de ‘Gebruiksaanwijzing’

Overgang tussen toedieningswegen

Indien een patiënt wordt overgezet van intraveneuze toediening naar subcutane toediening, dient de eerste subcutane injectie ongeveer 2 weken na de laatste intraveneuze dosis te worden toegediend.

Indien een patiënt wordt overgezet van subcutane toediening naar intraveneuze toediening, dient de eerste intraveneuze infusie ongeveer 3 tot 4 weken na de laatste subcutane dosis te worden toegediend.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Patiëntengroepen uitgesloten van klinische onderzoeken

Anifrolumab is niet onderzocht in combinatie met andere biologische behandelingen, waaronder B-cel gerichte behandelingen. Daarom wordt anifrolumab niet aanbevolen in combinatie met biologische behandelingen.

Anifrolumab is niet onderzocht bij patiënten met ernstige actieve lupus van het centrale zenuwstelsel of ernstige actieve lupus nefritis (zie rubriek 5.1).

Overgevoeligheid

Ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gemeld na toediening van anifrolumab (zie rubriek 4.8).

In de intraveneuze en subcutane klinische onderzoeken met een behandelduur van 52 weken, werden ernstige overgevoeligheidsreacties (waaronder angio-oedeem) gemeld bij 0,5% van de patiënten die anifrolumab kregen.

Als een ernstige overgevoeligheidsreactie (bijv. anafylaxie) optreedt, moet de toediening van anifrolumab onmiddellijk worden onderbroken, en moet met een passende behandeling worden begonnen.

Infecties

Anifrolumab verhoogt het risico op infecties van de luchtwegen en herpes zoster; verspreide gevallen van herpes zoster werden waargenomen (zie rubriek 4.8). SLE-patiënten die ook immunosuppressiva gebruiken, kunnen een hoger risico lopen op infecties met herpes zoster.

In gecontroleerde klinische onderzoeken kwamen ernstige en soms fatale infecties (waaronder pneumonie) voor, ook bij patiënten die anifrolumab kregen.

Bij patiënten met een chronische infectie, een voorgeschiedenis van recidiverende infecties of met bekende risicofactoren voor een infectie dient anifrolumab met de nodige voorzichtigheid te worden gebruikt vanwege het werkingsmechanisme. Een behandeling met anifrolumab mag niet worden gestart bij patiënten met een klinisch belangrijke actieve infectie tot de infectie is verdwenen of voldoende behandeld. Patiënten moeten geïnstrueerd worden een arts te raadplegen als zich verschijnselen of symptomen van een klinisch belangrijke infectie voordoen. Als een patiënt een infectie ontwikkelt, of niet reageert op de standaardbehandeling, moet deze zorgvuldig worden gemonitord en moet het onderbreken van de anifrolumab-behandeling zorgvuldig worden overwogen tot de infectie is verdwenen.

Onderzoeken bij patiënten met een voorgeschiedenis van primaire immuundeficiëntie zijn niet uitgevoerd.

In de placebogecontroleerde klinische onderzoeken werden patiënten uitgesloten met een voorgeschiedenis van actieve tuberculose (tbc) of latente tbc bij wie een gepaste behandelingskuur niet kon worden bevestigd. Behandeling van tbc moet worden overwogen voordat de behandeling met anifrolumab wordt gestart bij patiënten met onbehandelde latente tbc. Anifrolumab mag niet worden toegediend aan patiënten met actieve tbc.

Immunisatie

Vóór het starten van de behandeling dient voltooiing van alle gepaste vaccinaties te worden overwogen in overeenstemming met de huidige vaccinatierichtlijnen. Gelijktijdig gebruik van levende of levend-verzwakte vaccins dient te worden vermeden bij patiënten behandeld met anifrolumab.

Immuunresponsen op niet-levende vaccins zijn geëvalueerd bij een beperkt aantal patiënten (zie rubriek 4.5).

Maligniteit

De impact van behandeling met anifrolumab op de mogelijke ontwikkeling van maligniteiten is niet bekend. Onderzoeken bij patiënten met een voorgeschiedenis van maligniteit zijn niet uitgevoerd. Patiënten met plaveisel- of basaalcelvormen van huidkanker en baarmoederhalskanker die volledig weggesneden was of voldoende behandeld was, kwamen in aanmerking voor inclusie in de klinische SLE-onderzoeken.

In de intraveneuze en subcutane klinische onderzoeken met een behandelduur van 52 weken, werden maligne neoplasma’s (met inbegrip van niet-melanome vormen van huidkanker) gemeld bij 0,9% van de patiënten die anifrolumab kregen, vergeleken met 0,6% van de patiënten die placebo kregen (voor blootstelling gecorrigeerd incidentiecijfer (exposure-adjusted incidence rate, [EAIR]: respectievelijk 0,95 en 0,64 gevallen per 100 patiëntjaren [PY]). Maligniteiten, met uitzondering van niet-melanome vormen van huidkanker, werden waargenomen bij 0,5% en 0,6% van de patiënten die respectievelijk anifrolumab en placebo kregen. Bij patiënten die anifrolumab kregen, waren borst- en plaveiselcelcarcinomen de maligniteiten die bij meer dan één patiënt werden waargenomen.

De individuele baten-risicoverhouding moet worden overwogen bij patiënten met bekende risicofactoren voor de ontwikkeling of terugkeer van maligniteiten. Voorzichtigheid is geboden bij het overwegen van voortgezette behandeling voor patiënten die een maligniteit ontwikkelen.

Hulpstof met bekend effect

Dit geneesmiddel bevat 0,4 mg polysorbaat 80 (E 433) in elke voorgevulde spuit/voorgevulde pen, wat overeenkomt met 0,5 mg/ml. Polysorbaten kunnen allergische reacties veroorzaken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.

Er wordt niet verwacht dat anifrolumab wordt gemetaboliseerd door leverenzymen of uitscheiding via de nieren.

De vorming van bepaalde CYP450-enzymen wordt onderdrukt door verhoogde niveaus van bepaalde cytokinen tijdens chronische ontsteking. Anifrolumab onderdrukt in bescheiden mate de niveaus van sommige cytokinen; de impact op de CYP450-activiteit is onbekend. Bij patiënten die behandeld worden met andere geneesmiddelen die CYP-substraten met een nauwe therapeutische index zijn en waar de dosis afzonderlijk wordt ingesteld (bijv. warfarine), wordt therapeutisch toezicht aanbevolen.

Immuunrespons

Niet-levende vaccins

De immuunrespons op het niet-levende seizoensgriepvaccin werd beoordeeld bij een beperkt aantal volwassen patiënten met matige tot ernstige SLE in een verkennend onderzoek. De door het seizoensgriepvaccin geïnduceerde humorale antilichaamresponsen waren numeriek vergelijkbaar tussen patiënten die anifrolumab kregen als aanvulling op de standaardbehandeling en patiënten die uitsluitend de standaardbehandeling kregen.

Levende vaccins

Gelijktijdig gebruik van anifrolumab met levende en levend-verzwakte vaccins is niet onderzocht (zie rubriek 4.4).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn beperkte gegevens (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) over het gebruik van Saphnelo bij zwangere vrouwen.

Dieronderzoeken bieden geen uitsluitsel wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).

Saphnelo wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken, tenzij het mogelijke voordeel opweegt tegen het potentiële risico.

Borstvoeding

Het is niet bekend of anifrolumab in de moedermelk wordt uitgescheiden. Anifrolumab werd gedetecteerd in de melk van vrouwelijke cynomolgusapen (zie rubriek 5.3).

Risico voor zuigelingen kan niet worden uitgesloten.

Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Saphnelo moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over de vruchtbaarheid bij de mens.

Dieronderzoeken brachten geen negatieve effecten aan het licht van anifrolumab op indirecte metingen van de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Saphnelo heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met anifrolumab waren infectie van de bovenste luchtwegen (32%), bronchitis (9,8%), infuusgerelateerde reactie (9,4%) en herpes zoster (5,4%). De meest voorkomende ernstige bijwerkingen waren herpes zoster (0,3%) en bronchitis (0,3%).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De bijwerkingen die werden gemeld in gecontroleerde klinische onderzoeken en gegevens uit de fase na het in de handel brengen worden geclassificeerd volgens de MedDRA systeem/orgaanklassen (SOC), zie tabel 1. Binnen elke systeem/orgaanklasse worden de voorkeurstermen ingedeeld naar afnemende frequentie en vervolgens naar afnemende ernst. De frequenties van het optreden van bijwerkingen worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1 000, <1/100); zelden (≥1/10 000, <1/1 000); zeer zelden (<1/10 000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 1 Bijwerkingen

Tabel 1 Bijwerkingen

*Samengevoegde termen: Infectie van de bovenste luchtwegen (waaronder infectie van de bovenste luchtwegen, nasofaryngitis, faryngitis); bronchitis (waaronder bronchitis, virale bronchitis, tracheobronchitis); infectie van de luchtwegen (waaronder infectie van de luchtwegen, virale infectie van de luchtwegen, bacteriële infectie van de luchtwegen).

^§ Zie ‘Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen’ hieronder en rubriek 4.4. ^‡ Alleen van toepassing op de intraveneuze infusietoedieningsweg.

Veiligheid op lange termijn

Patiënten die de onderzoeken 1 en 2 (fase III intraveneuze onderzoeken) tot en met week 52 voltooiden, kwamen in aanmerking om de behandeling voort te zetten in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde langetermijnverlenging (long-term extension, LTE) voor nog eens 3 jaar (zie rubriek 5.1). Het algehele veiligheidsprofiel van intraveneuze anifrolumab op lange termijn kwam overeen met dat van de onderzoeken van 52 weken.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Overgevoeligheid

In gecontroleerde intraveneuze en subcutane klinische onderzoeken met een behandelduur van 52 weken, bedroeg de incidentie van overgevoeligheidsreacties 2,2% in de anifrolumab-groep en 0,5% in de placebogroep. Overgevoeligheidsreacties waren voornamelijk licht tot matig van intensiteit. Eén voorval van overgevoeligheid in het subcutane onderzoek leidde tot stopzetting van de anifrolumab-behandeling.

In de intraveneuze klinische onderzoeken met een behandelduur van 52 weken, werden alle overgevoeligheidsreacties gemeld binnen de eerste 6 infusies. Eén ernstige bijwerking van overgevoeligheid werd gemeld tijdens het eerste infuus van de patiënt. De patiënt bleef anifrolumab toegediend krijgen, waarbij de daaropvolgende infusies werden gecombineerd met premedicatie.

In het SLE-ontwikkelingsprogramma werd een anafylactische reactie gerapporteerd bij één patiënt. Het voorval vond plaats na de intraveneuze toediening van 150 mg anifrolumab, de patiënt werd behandeld en is hersteld (zie rubriek 4.4).

Infuusgerelateerde reacties

In de gecontroleerde intraveneuze klinische onderzoeken met een behandelduur van 52 weken, bedroeg de incidentie van infuusgerelateerde reacties 9,4% in de anifrolumab-groep en 7,1% in de placebogroep. Infuusgerelateerde reacties waren licht of matig in intensiteit (de meest voorkomende symptomen waren hoofdpijn, misselijkheid, braken, vermoeidheid en duizeligheid). Geen ervan waren ernstig, en geen enkele leidde tot het stopzetten van anifrolumab. Infuusgerelateerde reacties werden het meest gemeld aan het begin van de behandeling, bij de eerste en tweede infusie, met minder meldingen bij daaropvolgende infusies.

Infecties van de luchtwegen

In de gecontroleerde intraveneuze en subcutane klinische onderzoeken met een behandelduur van 52 weken, waren de incidentiecijfers voor anifrolumab vergeleken met placebo: infectie van de bovenste luchtwegen (32% vs. 21%), bronchitis (9,8% vs. 5,2%) en infectie van de luchtwegen (2,8% vs. 1,2%). De infecties waren overwegend niet ernstig, licht tot matig in intensiteit, en verdwenen zonder stopzetting van de anifrolumab-behandeling (zie rubriek 4.4).

Herpes zoster

In de gecontroleerde intraveneuze en subcutane klinische onderzoeken met een behandelduur van 52 weken, was de incidentie van herpeszosterinfecties 5,4% in de anifrolumab-groep en 1,2% in de placebogroep (zie rubriek 4.4). De gemiddelde tijd tot het begin bij patiënten die anifrolumab kregen was 132 dagen (bereik 2 – 351 dagen).

In de LTE (intraveneuze toediening) daalden de incidentiepercentages in de loop van de tijd.

Herpeszosterinfecties waren voornamelijk lokale cutane presentaties, waren licht tot matig in intensiteit en genazen zonder stopzetting van de anifrolumab-behandeling. Gevallen met multidermatomale betrokkenheid en gevallen van verspreide ziekte (waaronder betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel) werden gemeld (zie rubriek 4.4).

Immunogeniciteit

In de intraveneuze fase III-onderzoeken werden tijdens de behandeling optredende antilichamen tegen het geneesmiddel waargenomen bij 6 van de 352 (1,7%) patiënten behandeld met anifrolumab bij de aanbevolen dosering tijdens de 60 weken durende onderzoeksperiode.

In de LTE (jaar 2 tot en met 4 van de behandeling) werden tijdens de behandeling optredende antilichamen tegen het geneesmiddel waargenomen bij nog eens 5 patiënten die werden behandeld met anifrolumab.

Als gevolg van methodologische beperkingen is de klinische relevantie van deze bevindingen niet bekend.

In het subcutane fase III-onderzoek werden tijdens de behandeling optredende antilichamen tegen het geneesmiddel waargenomen bij 9 van de 178 patiënten (5,1%) die werden behandeld met anifrolumab gedurende de 52 weken durende onderzoeksperiode; er werden geen neutraliserende antilichamen gedetecteerd.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

In klinische onderzoeken werden doses van maximaal 1 000 mg intraveneus toegediend bij patiënten met SLE zonder aanwijzingen voor dosisbeperkende toxiciteiten.

Er is geen specifieke behandeling voor een overdosis anifrolumab. Als overdosering optreedt, moet de patiënt ondersteunend worden behandeld met passende monitoring indien nodig.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva, monoklonale antilichamen, ATC-code: L04AG11

Werkingsmechanisme

Anifrolumab is een humaan immunoglobuline G1 kappa monoklonaal antilichaam dat zich met hoge specificiteit en affiniteit bindt aan subeenheid 1 van de type I-interferonreceptor (IFNAR1). Deze binding remt type I-IFN-signalering en blokkeert daardoor de biologische activiteit van type I-IFN’s. Anifrolumab induceert ook de internalisering van IFNAR1, waardoor de niveaus van IFNAR1 op het celoppervlak die beschikbaar zijn voor receptorassemblage, verminderen. Blokkering van receptorgemedieerde type I-IFN-signalering remt IFN-responsieve genexpressie alsook downstream inflammatoire en immunologische processen. Remming van type I-IFN blokkeert plasmaceldifferentiatie en normaliseert perifere T-cel-subsets, wat het evenwicht tussen adaptieve en aangeboren immuniteit dat bij SLE wordt ontregeld, herstelt.

Farmacodynamische effecten

Bij volwassen patiënten met SLE toonde toediening van anifrolumab met doses ≥300 mg, via intraveneus infuus elke 4 weken en wekelijks 120 mg subcutaan, een consistente neutralisatie (≥80%) van een 21-gen type I-interferon farmacodynamische (FD) signatuur in het bloed. Deze suppressie deed zich reeds 4 weken na de behandeling voor en werd ofwel aangehouden of verder onderdrukt in de loop van de 52 weken durende behandelingsperiode. Na stoppen van anifrolumab aan het einde van de 52 weken durende behandelingsperiode in de klinische SLE-onderzoeken, keerde de type I-IFN FD-signatuur in de bloedmonsters binnen 8 tot 12 weken terug tot de baselineniveaus. Anifrolumab 150 mg (intraveneus) vertoonde op de eerste meetpunten <20% onderdrukking van de gensignatuur, die een maximum van <60% behaalde tegen het einde van de behandelingsperiode.

Bij SLE-patiënten met positieve anti-dsDNA-antilichamen bij baseline leidde behandeling met anifrolumab 300 mg intraveneus elke 4 weken en 120 mg subcutaan eenmaal per week in de loop van de tijd tot numerieke verminderingen in anti-dsDNA-antilichamen tot en met week 52.

Bij patiënten met lage complementniveaus (C3 en C4) werd een toename in complementniveaus waargenomen bij patiënten die tot en met week 52 300 mg anifrolumab kregen.

Klinische werkzaamheid

Intraveneuze toediening

De veiligheid en werkzaamheid van anifrolumab werden beoordeeld in twee multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-onderzoeken met een 52 weken durende behandelingsperiode (onderzoek 1 [TULIP 1] en onderzoek 2 [TULIP 2]). Patiënten werden gediagnosticeerd met SLE volgens de classificatiecriteria van het American College of Rheumatology (1997).

Alle patiënten waren ≥18 jaar oud en hadden matige tot ernstige ziekte, met een SLE Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K)-score ≥6 punten, orgaanniveaubetrokkenheid op basis van beoordeling volgens de British Isles Lupus Assessment Group (BILAG), en een score op de algemene beoordeling door de arts (Physician’s Global Assessment [PGA]) ≥1, ondanks het krijgen van de standaard SLE-therapie bestaande uit één of elke combinatie van orale corticosteroïden (OCS), antimalariamiddelen en/of immunosuppressiva op baseline. Met uitzondering van OCS (prednison of equivalent) waar afbouw een onderdeel van het protocol was, bleven de patiënten tijdens de klinische onderzoeken hun bestaande SLE-behandeling met stabiele doses krijgen. Patiënten die ernstige actieve lupus nefritis hadden en patiënten met ernstige actieve lupus van het centrale zenuwstelsel werden uitgesloten. Het gebruik van andere biologische middelen en cyclofosfamide was niet toegestaan tijdens de klinische onderzoeken. Patiënten die andere biologische behandelingen kregen, waren verplicht om voorafgaand aan inclusie een ‘wash out’-periode van minimaal 5 halfwaardetijden te ondergaan. Beide onderzoeken werden uitgevoerd in Noord-Amerika, Europa, Zuid-Amerika en Azië. De patiënten kregen elke 4 weken anifrolumab of placebo, toegediend via intraveneuze infusie.

Onderzoek 1 (N=457) en onderzoek 2 (N=362) hadden een vergelijkbare opzet.

In onderzoek 1 was het primaire eindpunt SLE Responder Index (SRI-4) respons, gedefinieerd als voldoen aan elk van de volgende criteria na 52 weken ten opzichte van baseline:

• Afname met ≥4 punten in de SLEDAI-2K ten opzichte van baseline;
• Geen nieuwe orgaansystemen aangedaan, zoals gedefinieerd door 1 of meer BILAG A- of 2 of meer BILAG B-items ten opzichte van baseline;
• Geen verergering in de lupusziekteactiviteit ten opzichte van baseline, gedefinieerd door een toename van ≥0,30 punten op een 3-punts PGA visuele analoge schaal (VAS);
• Geen gebruik van geneesmiddelen waarvoor beperkingen gelden boven de door het protocol toegestane drempels;
• Geen stopzetting van de behandeling.

In onderzoek 2 was het primaire eindpunt ‘British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment’ (BICLA) respons na 52 weken, gedefinieerd als verbetering in alle orgaandomeinen met matige of ernstige activiteit op baseline:

• Vermindering van alle baseline BILAG A tot B/C/D en baseline BILAG B tot C/D en geen

  BILAG-verergering in andere orgaansystemen, gedefinieerd als ≥1 nieuwe BILAG A of ≥2 nieuwe BILAG B;

• Geen verergering ten opzichte van baseline in SLEDAI-2K, waarbij verergering is gedefinieerd als een toename ten opzichte van baseline met >0 punten;
• Geen verergering ten opzichte van baseline in lupusziekteactiviteit, waarbij verergering is gedefinieerd door een toename van ≥0,30 punten op een 3-punts PGA VAS;
• Geen gebruik van geneesmiddelen waarvoor beperkingen gelden boven de door het protocol toegestane drempels;
• Geen stopzetting van de behandeling.

De secundaire werkzaamheidseindpunten opgenomen in beide onderzoeken omvatten het behouden van OCS-vermindering en het jaarlijks aantal opflakkeringen/opvlammingen. Beide studies onderzochten de werkzaamheid van 300 mg anifrolumab versus placebo.

De demografische gegevens van de patiënten waren doorgaans vergelijkbaar in beide onderzoeken. De mediane leeftijd was 41,3 en 42,1 jaar (bereik 18-69), 4,4% en 1,7% was ≥65 jaar oud, 92% en 93% was vrouw, 71% en 60% was blank, 14% en 12% was zwart/Afro-Amerikaans, en 5% en 17% was Aziatisch, in respectievelijk onderzoek 1 en 2. In beide onderzoeken had 72% van de patiënten hoge ziekteactiviteit (SLEDAI-2K-score ≥10). In onderzoek 1 en 2 had respectievelijk 48% en 49% ernstige ziekte (BILAG A) in ten minste 1 orgaansysteem en 46% en 47% van de patiënten had matige ziekte (BILAG B) in ten minste 2 orgaansystemen. De meest getroffen orgaansystemen (BILAG A of B bij baseline) waren het mucocutane (onderzoek 1: 87%, onderzoek 2: 85%) en musculoskeletale (onderzoek 1: 89%, onderzoek 2: 88%) systeem.

In onderzoek 1 en 2 was 90% van de patiënten (beide onderzoeken) seropositief voor antinucleaire antilichamen (ANA) en 45% en 44% voor anti-dubbelstrengs DNA (anti-dsDNA)-antilichamen. 34% en 40% van de patiënten hadden lage C3, en 21% en 26% hadden lage C4.

Standaardtherapie die bij aanvang gelijktijdig werd gebruikt betrof orale corticosteroïden (onderzoek 1: 83%, onderzoek 2: 81%), antimalariamiddelen (onderzoek 1: 73%, onderzoek 2: 70%) en immunosuppressiva (onderzoek 1: 47%, onderzoek 2: 48%; waaronder azathioprine, methotrexaat, mycofenolaat en mizoribine). Voor die patiënten die OCS (prednison of equivalent) bij aanvang innamen, was de gemiddelde dagelijkse dosis 12,3 mg in onderzoek 1 en 10,7 mg in onderzoek 2. Gedurende week 8-40 moesten patiënten met een baseline OCS ≥10 mg/dag hun OCS-dosis afbouwen tot ≤7,5 mg/dag, tenzij er verergering van ziekteactiviteit was.

Patiënten die voor week 52 stopten met de behandeling, werden als non-responders beschouwd voor BICLA en SRI-4. In onderzoek 1 en 2 stopten respectievelijk 35 (19%) en 27 (15%) patiënten die anifrolumab kregen en 38 (21%) en 52 (29%) patiënten die placebo kregen voor week 52. De resultaten zijn weergegeven in tabel 2.

Tabel 2 Werkzaamheidsresultaten bij volwassenen met SLE in onderzoek 1 en onderzoek 2

BICLA: British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment; BILAG: British Isles Lupus Assessment Group, PGA: Algemene beoordeling door arts; SLEDAI-2K: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000; SRI-4: SLE Responderindex.

Alle patiënten kregen de standaardbehandeling.

* BICLA en SRI-4 zijn gebaseerd op de samengestelde schatting waarbij stopzetten van de behandeling of beperking van gebruik van geneesmiddelen deel uitmaken van de criteria voor respons.

† Patiënten die de behandeling stopten of geneesmiddelen waarvoor beperkingen gelden gebruikten boven de door het protocol toegestane drempel, worden beschouwd als non-responders.

^‡ Subgroep van patiënten met OCS ≥10 mg/dag op baseline. Responders werden gedefinieerd als patiënten met OCS-afname tot ≤7,5 mg/dag in week 40, gehandhaafd tot en met week 52.

Langetermijnverlenging

Patiënten die de onderzoeken 1 en 2 tot en met week 52 hadden voltooid, kwamen in aanmerking om de behandeling voort te zetten in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, 3-jarige LTE. Patiënten die in onderzoeken 1 en 2 anifrolumab 150 mg of 300 mg hadden gekregen, kregen 300 mg anifrolumab in de LTE. Patiënten die placebo hadden gekregen in onderzoeken 1 en 2 werden opnieuw 1:1 gerandomiseerd naar anifrolumab 300 mg of placebo, wat ongeveer een anifrolumab 300 mg:placebo-verhouding van 4:1 opleverde in de LTE.

De werkzaamheid op lange termijn werd geëvalueerd bij patiënten die anifrolumab 300 mg of placebo kregen in onderzoek 1 of 2 en dezelfde behandeling bleven krijgen in de LTE (anifrolumab N=257; placebo N=112). Van hen voltooide 69% van de patiënten die anifrolumab kregen (177/257) en 46% van de patiënten die placebo kregen (52/112) een behandeling van in totaal 4 jaar. In week 208 was de gemiddelde SLEDAI-2K-score (SE) 3,4 (0,25) en 4,0 (0,46) bij patiënten die respectievelijk anifrolumab (n=140) en placebo (n=44) kregen.

Subcutane toediening

De veiligheid en werkzaamheid van subcutaan toegediend anifrolumab werden beoordeeld in een multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase III-onderzoek met een 52 weken durende behandelingsperiode. Alle patiënten waren ≥18 jaar oud, gediagnosticeerd met SLE volgens de classificatiecriteria van het American College of Rheumatology (herzien in 1997) en hadden matige tot ernstige ziekte, met een SLEDAI-2K-score van ≥6 punten, orgaanniveau-betrokkenheid op basis van BILAG-beoordeling, en een PGA-score van ≥1, ondanks de standaard SLE-therapie bestaande uit één of elke combinatie van orale corticosteroïden (OCS), antimalariamiddelen en/of immunosuppressiva bij baseline. De patiënten bleven tijdens het klinische onderzoek hun bestaande SLE-behandeling met stabiele doses krijgen, met uitzondering van OCS (prednison of equivalent) waar afbouw een onderdeel van het protocol was. Patiënten die ernstige actieve lupus nefritis hadden en patiënten met ernstige actieve lupus van het centrale zenuwstelsel werden uitgesloten. De patiënten werden gerandomiseerd (1:1) om 120 mg anifrolumab of placebo te ontvangen via subcutane injectie, eenmaal per week.

Er werd een vooraf gespecificeerde tussentijdse analyse uitgevoerd toen 220 gerandomiseerde patiënten week 52 hadden voltooid of zich uit de studie hadden teruggetrokken. Van deze groep was 89% vrouw, 78% was blank, 7% was Aziatisch and 4% was zwart/Afro-Amerikaans. De mediane leeftijd was 43 jaar (bereik 19-70). Bij baseline had 67% hoge ziekteactiviteit (SLEDAI-2K-score ≥10), 45% had ernstige ziekte (BILAG A) in ten minste 1 orgaansysteem en 50% had matige ziekte (BILAG B) in ten minste 2 orgaansystemen. De meest getroffen orgaansystemen (BILAG A of B bij baseline) waren het musculoskeletale (95%) en het mucocutane (92%) systeem; 2% betrof cardiorespiratoire en 2% betrof renale orgaanniveaubetrokkenheid. Bij baseline was 95% seropositief voor ANA-antilichamen en 40% voor anti-dsDNA-antilichamen; 33% van de patiënten had een laag C3 en 24% een laag C4. De achtergrondstandaardtherapie voor SLE omvatte OCS (82%; gemiddelde dagelijkse dosis [prednison of equivalent] 9,8 mg), immunosuppressiva (56%) en antimalariamiddelen (80%). Gedurende week 8-40 moesten patiënten met een baseline OCS ≥10 mg/dag hun OCS-dosis afbouwen tot ≤7,5 mg/dag, tenzij er verergering van ziekteactiviteit was.

De randomisatie werd gestratificeerd op basis van de SLEDAI-2K-score bij baseline (<10 versus ≥10 punten), de OCS-dosis op Dag 1 (<10 mg/dag versus ≥10 mg/dag prednison of equivalent) en de uitslag van de interferon-gensignatuurtest (hoog versus laag).

De primaire analyses beoordeelden de vermindering van de algehele ziekteactiviteit, gemeten als een BICLA-respons in week 52. Bij de tussentijdse analyse liet 120 mg anifrolumab, toegediend subcutaan, een statistisch significante en klinisch relevante vermindering van de algehele ziekteactiviteit zien vergeleken met placebo.

Tabel 3 BICLA response percentage in week 52

BICLA: British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment; BILAG: British Isles Lupus Assessment Group, PGA: Algemene beoordeling door arts; SLEDAI-2K: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000

Alle patiënten kregen de standaardbehandeling.

* Patiënten die de behandeling stopten, geneesmiddelen waarvoor beperkingen gelden gebruikten boven de door het protocol toegestane drempel of overleden, worden beschouwd als non-responders.

^ǂ Ontbrekende gegevens werden ingevuld met behulp van multipele imputatie.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met anifrolumab in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten voor de behandeling van systemische lupus erythematosus (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek (FK) van anifrolumab werd onderzocht bij volwassen patiënten met SLE na intraveneuze doses die varieerden van 100 tot 1 000 mg, toegediend eenmaal om de 4 weken en subcutane wekelijkse doses van 120 mg en bij gezonde vrijwilligers na een enkelvoudige intraveneuze of subcutane dosis.

Anifrolumab vertoont een niet-lineaire FK in het dosisbereik van 100 mg tot 1 000 mg. FK-blootstelling verminderde sneller bij doses lager dan 300 mg om de 4 weken (de aanbevolen intraveneuze dosering).

Absorptie

Op basis van een FK-analyse van de populatie was, na subcutane toediening, de geschatte biologische beschikbaarheid van anifrolumab ongeveer 75%. De steady-stateblootstelling werd bereikt na ongeveer 16 weken subcutane toediening.

Distributie

Op basis van een FK-analyse van de populatie was het geschatte centrale en perifere distributievolume voor anifrolumab respectievelijk 3,48 l en 1,72 l, voor een patiënt van 68 kg.

Biotransformatie

Anifrolumab is een eiwit. Daarom werd geen specifiek metabolisme-onderzoek gedaan.

Anifrolumab wordt geëlimineerd via de doel-IFNAR-gemedieerde eliminatieweg en het reticulo-endotheliaal systeem waar anifrolumab naar verwachting wordt afgebroken tot kleine peptiden en individuele aminozuren, door proteolytische enzymen die wijdverspreid in het lichaam aanwezig zijn.

Eliminatie

Vanwege de verzadiging van IFNAR1-gemedieerde klaring bij hogere doses is de toename van de blootstelling meer dan dosisproportioneel.

Op basis van populatiefarmacokinetische modellen was de geschatte typische systemische klaring (CL) 0,146 l/dag. Na langetermijnobservaties bleek de klaring van anifrolumab tijdens de behandeling in jaar 2 tot en met 4 stabiel te zijn.

Op basis van populatie-FK-analyse lagen, wanneer anifrolumab gedurende een jaar werd gedoseerd, de serumconcentraties ongeveer 16 weken na de laatste dosis anifrolumab onder de detectiedrempel bij de meerderheid (95%) van de patiënten.

Speciale populaties

Er was geen klinisch betekenisvol verschil in systemische klaring op basis van leeftijd, ras, etniciteit, regio, geslacht, IFN-status of lichaamsgewicht waarvoor aanpassing van de dosis nodig was.

Oudere patiënten

Op basis van de populatie-FK-analyse had leeftijd (bereik van 18 tot 70 jaar) geen invloed op de klaring van anifrolumab. De dataset voor populatie-FK omvatte 33 (3%) patiënten ≥65 jaar oud.

Nierfunctiestoornis

Er zijn geen specifieke klinische onderzoeken uitgevoerd om de invloed van nierinsufficiëntie op anifrolumab te onderzoeken. Op basis van FK-analyses was de anifrolumab-klaring vergelijkbaar bij SLE-patiënten met een lichte (60-89 ml/min/1,73 m²) en gematigde daling in eGFR-waarde (30-59 ml/min/1,73 m²) en patiënten met een normale nierfunctie (≥ 90 ml/min/1,73 m²). SLE-patiënten met een ernstige daling in eGFR of terminale nierinsufficiëntie (<30 ml/min/1,73 m²) werden uitgesloten van de klinische onderzoeken. Anifrolumab wordt niet via de nieren uitgescheiden.

Patiënten met een proteïne/creatinineverhouding in urine (UPCR) >2 mg/mg werden uitgesloten van de klinische onderzoeken. Op basis van populatie-FK-analyses had een verhoogde UPCR geen significante invloed op de anifrolumab-klaring.

Leverfunctiestoornis

Er zijn geen specifieke klinische onderzoeken uitgevoerd om het effect van leverinsufficiëntie op anifrolumab te onderzoeken.

Als IgG1 monoclonaal antilichaam wordt anifrolumab hoofdzakelijk uitgescheiden via katabolisme en wordt niet verwacht dat het metabolisme zal ondergaan via leverenzymen. Daarom zullen dergelijke wijzigingen in leverfunctie waarschijnlijk geen enkel effect hebben op de eliminatie van anifrolumab. Op basis van populatie-FK-analyses hadden de leverfunctiebiomarkers (ALAT en ASAT ≤2,0 × ULN, en totaal bilirubine) bij baseline geen klinisch relevant effect op de klaring van anifrolumab.

Interacties

Op basis van populatie-FK-analyses had gelijktijdig gebruik van orale corticosteroïden, antimalariamiddelen, immunosuppressiva (waaronder azathioprine, methotrexaat, mycofenolaat en mizoribine), NSAID'S, ACE-remmers, HMG-CoA-reductaseremmers geen significante invloed op de farmacokinetiek van anifrolumab.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinisch

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, of onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering bij cynomolgusapen.

Mutageniciteit en carcinogeniciteit

Aangezien anifrolumab een monoklonaal antilichaam is, werden er geen genotoxiciteits- of carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.

In knaagdiermodellen van IFNAR1-blokkade werd verhoogd carcinogeen potentieel waargenomen. De klinische relevantie van deze bevindingen is niet bekend.

Reproductietoxiciteit

Ontwikkelingstoxiciteit

In een onderzoek naar pre- en postnatale ontwikkeling, uitgevoerd bij cynomolgusapen, was er een verhoogde incidentie van embryofoetaal verlies. De incidentie van deze bevindingen viel binnen de historische controlewaarden en was statistisch gezien niet significant. De relevantie van deze bevindingen voor mensen is niet bekend. Er werden geen maternale of postnatale effecten op de ontwikkeling waargenomen voor blootstellingen tot ongeveer 28 keer de maximale aanbevolen dosis voor mensen (MRHD) op AUC-basis. Gebaseerd op de beschikbare gegevens kan een mogelijk effect van anifrolumab op conceptie en innesteling niet worden uitgesloten.

Vruchtbaarheid

De effecten op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid werden niet rechtstreeks in dieronderzoek beoordeeld. In het 9 maanden durend onderzoek met herhaalde dosering waren er bij cynomolgusapen geen anifrolumab-gerelateerde bijwerkingen op onrechtstreekse metingen van mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid, op basis van sperma-analyse, fasebepaling van spermatogenese, menstruatiecyclus, orgaangewicht en histopathologische bevindingen in de voortplantingsorganen bij ongeveer 58 keer de intraveneuze MRHD en 52 keer de subcutane MRHD op AUC-basis.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Histidine

Histidinehydrochloridemonohydraat

Lysinehydrochloride

Trehalosedihydraat

Polysorbaat 80 (E 433)

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

4 jaar.

Indien nodig kan de Saphnelo voorgevulde spuit/voorgevulde pen maximaal 7 dagen op kamertemperatuur (20°C-25°C) worden bewaard, beschermd tegen licht. Zodra de Saphnelo voorgevulde spuit/voorgevulde pen kamertemperatuur (20°C - 25°C) heeft bereikt, deze niet meer terugplaatsen in de koelkast. Gooi de spuit/pen weg als deze niet binnen 7 dagen bij bewaring op kamertemperatuur wordt gebruikt.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Niet in de vriezer bewaren, niet schudden of aan hitte blootstellen.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Voorgevulde spuit

0,8 ml oplossing in een type I-glazen spuit, met een 27-gauge, 12,7 mm roestvrijstalen naald met een harde naaldbeschermer en een broombutyl plunjerstop. De voorgevulde spuit is uitgerust met een naaldbeschermer, zuigerkop en een vingersteun.

Verpakking van 1 voorgevulde spuit.

Voorgevulde pen

0,8 ml oplossing in een type I-glazen spuit, met een 27-gauge, 12,7 mm roestvrijstalen naald met een harde naaldbeschermer en een broombutyl plunjerstop. De voorgevulde pen bestaat uit een spuit en een met de hand te bedienen injectiehulpmiddel (veermechanisme).

Verpakking:

• 1 voorgevulde pen
• 4 voorgevulde pennen
• meerstuksverpakking met 12 (3 verpakkingen van 4) voorgevulde pennen.

Niet alle genoemde verpakkingen en verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Dit geneesmiddel is uitsluitend voor eenmalig gebruik.

1. 1. Haal de Saphnelo voorgevulde spuit/voorgevulde pen uit de koelkast en laat de oplossing voor injectie op kamertemperatuur komen gedurende 60 minuten.
2. 2. Inspecteer de oplossing vóór toediening visueel op deeltjes en verkleuring. Gooi de voorgevulde spuit of voorgevulde pen weg als de vloeistof troebel of verkleurd is of als deze zichtbare deeltjes bevat.
3. 3. Verdere instructies voor de voorbereiding en toediening van Saphnelo met behulp van de voorgevulde spuit of voorgevulde pen worden gegeven in de ‘Gebruiksaanwijzing’.

Vernietiging

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

AstraZeneca AB

SE-151 85

Södertälje

Zweden

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/21/1623/002 voorgevulde spuit

EU/1/21/1623/003 voorgevulde pen

EU/1/21/1623/004 4 voorgevulde pennen

EU/1/21/1623/005 12 (3 x 4) voorgevulde pennen (meerstuksverpakking)

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 14 februari 2022

Datum van laatste verlenging: 27 augustus 2026

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.