Tepezza – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

TEPEZZA 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon bevat 500 mg teprotumumab. Teprotumumab is een volledig humaan IgG1 monoklonaal antilichaam dat wordt geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster met behulp van recombinant-DNA-technologie.

De gereconstitueerde oplossing bevat 47,6 mg/ml (500 mg/10,5 ml) teprotumumab.

Hulpstof(fen) met bekend effect

Dit geneesmiddel bevat 1,05 mg polysorbaat 20 in elke 10,5 ml gereconstitueerd volume.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (poeder voor concentraat)

Wit tot gebroken wit gelyofiliseerd poeder.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

TEPEZZA is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen voor de behandeling van matige tot ernstige Graves' orbitopathie (TED, Thyroid Eye Disease).

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling met dit geneesmiddel dient te worden aangevangen door en onder toezicht te staan van een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van Graves' orbitopathie. Het moet worden toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg onder toezicht van een arts, met toegang tot passende medische ondersteuning voor het behandelen van infusiegerelateerde reacties.

Dosering

De dosering is gebaseerd op het lichaamsgewicht van de patiënt. De aanbevolen dosis is 10 mg/kg lichaamsgewicht voor de initiële dosis gevolgd door 20 mg/kg lichaamsgewicht voor 7 aanvullende doses, die iedere 3 weken worden gegeven als intraveneuze infusie.

Tijdens de eerste 2 infusies wordt de verdunde oplossing toegediend als intraveneuze infusie gedurende ten minste 90 minuten. Als dit goed wordt verdragen, kunnen infusies 3 tot en met 8 iedere drie weken gedurende 60 minuten worden toegediend (zie Wijze van toediening). Een klinische respons wordt verwacht na behandeling met 8 doses. Er moeten geen aanvullende doses worden toegediend als met dit behandelschema geen respons wordt bereikt.

Aanbevolen premedicatie

Voor patiënten die tijdens de eerste twee infusies met teprotumumab directe overgevoeligheidsreacties of infusiegerelateerde reacties ervaren, wordt premedicatie met een antihistaminicum, antipyreticum, corticosteroïd en/of toediening van alle volgende infusies met een lagere infusiesnelheid aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Bijzondere patiëntengroepen

Ouderen

Een dosisaanpassing voor patiënten ouder dan 65 jaar wordt niet noodzakelijk geacht (zie rubriek 5.2).

Verminderde nierfunctie

Een verminderde nierfunctie heeft naar verwachting doorgaans geen significante invloed op de farmacokinetiek van monoklonale antilichamen. Daarom wordt een dosisaanpassing voor patiënten met een verminderde nierfunctie niet noodzakelijk geacht (zie rubriek 5.2).

Verminderde leverfunctie

Een verminderde leverfunctie heeft naar verwachting doorgaans geen significante invloed op de farmacokinetiek van monoklonale antilichamen. Daarom wordt een dosisaanpassing voor patiënten met een verminderde leverfunctie niet noodzakelijk geacht (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

Teprotumumab mag niet worden gebruikt bij kinderen vanaf de geboorte tot aan adolescentie voordat de groei is afgerond wegens veiligheidsbezwaren gerelateerd aan verminderde botmassa en een vermindering in gewichtstoename (zie rubriek 5.3).

De veiligheid en werkzaamheid van teprotumumab bij adolescenten jonger dan 18 jaar die zijn volgroeid, zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

• Dit geneesmiddel moet worden toegediend als intraveneuze infusie. Het mag niet worden toegediend als intraveneuze push of bolus.

• Voorafgaand aan infusie:

  • moet het poeder worden gereconstitueerd met water voor injecties.

  • moet de gereconstitueerde oplossing verder worden verdund met een 9 mg/ml (0,9%)

    natriumchlorideoplossing voor infusie.

• TEPEZZA mag niet gelijktijdig worden toegediend met andere geneesmiddelen via dezelfde infuuslijn.
• Tijdens de eerste 2 infusies moet de verdunde oplossing intraveneus worden toegediend gedurende ten minste 90 minuten. Als dit goed wordt verdragen, kan de minimale duur voor daaropvolgende infusies worden verlaagd naar 60 minuten.
• Als infusie gedurende 60 minuten niet goed wordt verdragen, moet de minimale duur voor daaropvolgende infusies 90 minuten blijven, moet de infusiesnelheid worden verlaagd en wordt premedicatie aanbevolen voor daaropvolgende infusies.

Voor instructies over reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
• Zwangerschap (zie rubriek 4.6).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Infusiegerelateerde reacties

Teprotumumab kan infusiereacties veroorzaken. Infusiereacties zijn gemeld bij ongeveer 4% van de patiënten die werden behandeld met teprotumumab (zie rubriek 4.8).

Infusiereacties kunnen optreden tijdens elk van de infusies of binnen 90 minuten na een infusie. Patiënten moeten tijdens de infusie en gedurende 90 minuten na afloop van de infusie nauwgezet gemonitord worden.

Na de monitoringsperiode moeten patiënten het advies krijgen om contact op te nemen met hun zorgverlener bij symptomen van infusiegerelateerde reacties, waaronder voorbijgaande hypertensie, het warm hebben, tachycardie, dyspneu, hoofdpijn, buikpijn, spierpijn, hartkloppingen, uitslag, haptische hallucinaties, slaapparalyse, verstopte neus, urticaria of diarree.

Afhankelijk van de ernst van de infusiegerelateerde reactie moet de infusie worden onderbroken of stopgezet en moet een passende medische behandeling worden ingesteld. Bij patiënten die een infusiereactie doormaken, moet worden overwogen om een antihistaminicum, antipyreticum en/of corticosteroïd toe te dienen als premedicatie en/of om alle daaropvolgende infusies toe te dienen met een lagere infusiesnelheid.

Verminderd gehoor

Teprotumumab kan ernstig verminderd gehoor veroorzaken, waaronder gehoorverlies, dat in sommige gevallen permanent kan zijn. Voorvallen die samenhangen met verminderd gehoor, waaronder gehoorverlies (gemeld als doofheid, neurosensorische hypoacusis, unilaterale doofheid, disfunctie van de buis van Eustachius, openstaande buis van Eustachius, hyperacusis, hypoacusis, autofonie en tinnitus en trommelvliesaandoening) zijn waargenomen in klinische onderzoeken (13,8%) en postmarketingervaring met teprotumumab (zie rubriek 4.8).

Patiënten moet worden aangeraden om symptomen van veranderd gehoor direct te melden bij hun zorgverlener.

Bij patiënten met een vooraf bestaand verminderd gehoor kan verergering van de symptomen van verminderd gehoor optreden tijdens of na beëindiging van de behandeling met teprotumumab. Bij deze patiënten moeten de voordelen en risico’s van de behandeling worden afgewogen.

Het gehoor van patiënten moet worden beoordeeld met audiometrie voorafgaand aan de start van de behandeling (eerste infusie), tijdens de behandeling (bij de derde of vierde infusie) en na afronding van de behandeling met teprotumumab. Als een patiënt tijdens de behandeling subjectieve veranderingen in het gehoor ervaart, worden aanvullende audiometrische testen aanbevolen, indien nodig. Het wordt aangeraden om veranderingen in het gehoor van alle patiënten tot 6 maanden na afronding van de behandeling te monitoren. Langdurige follow-up kan nodig zijn voor patiënten die veranderingen in het gehoor ontwikkelen, naar het oordeel van de behandelend arts.

Het valt sterk te overwegen om teprotumumab stop te zetten bij patiënten die gehoorverlies ervaren waarvoor een interventie nodig is, dat het vermogen tot zelfzorg door de patiënt beperkt of dat als ernstig wordt beschouwd.

Gelijktijdige behandelingen

Voorzichtigheid is geboden wanneer teprotumumab wordt toegediend aan patiënten die gelijktijdig andere behandelingen krijgen waarvan bekend is dat deze ototoxiciteit veroorzaken (bijv. aminoglycosiden, vancomycine, platinumbevattende chemotherapie, lisdiuretica) wegens het mogelijke risico op bijkomende effecten op verminderd gehoor.

Er is geen interactie vastgesteld tussen teprotumumab en geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze spierspasmen veroorzaken (bijv. schildklierremmers, fluorochinolonen, statinen) (zie rubriek 4.5).

Hyperglykemie

Hyperglykemie kan voorkomen bij patiënten die worden behandeld met teprotumumab. Voorvallen gerelateerd aan hyperglykemie omvatten bloedglucose verhoogd, diabetes mellitus, glucosetolerantie aangetast en geglycosyleerde hemoglobine verhoogd. In dubbelblinde klinische onderzoeken naar TED maakte 13,2% van de patiënten (van wie 80% vooraf bestaande prediabetes of vooraf bestaande diabetes mellitus had) hyperglykemie of voorvallen verwant aan hyperglykemie door. Eén patiënt ontwikkelde diabetische ketoacidose. In de postmarketingsetting zijn ook gevallen van hyperosmolaire hyperglykemische staat waargenomen bij patiënten met prediabetes en diabetes (zie rubriek 4.8).

Hyperglykemie en verwante voorvallen moeten indien nodig worden behandeld met geneesmiddelen voor glykemiecontrole. Patiënten moeten voorafgaand aan infusie worden beoordeeld op verhoogde bloedglucose en symptomen van hyperglykemie en moeten tijdens de behandeling met teprotumumab worden gemonitord. Patiënten met hyperglykemie of vooraf bestaande diabetes moeten onder passende glykemiecontrole staan voordat en terwijl ze teprotumumab krijgen (zie rubriek 4.8). Bloedglucosemonitoring wordt aanbevolen tot 6 maanden na afronding van de behandeling met teprotumumab.

Exacerbatie van vooraf bestaande inflammatoire darmziekte (IBD)

Teprotumumab kan een exacerbatie geven van vooraf bestaande inflammatoire darmziekte (IBD). Patiënten met IBD moeten worden gemonitord op een opvlamming van de ziekte. Als een IBD-exacerbatie wordt vermoed, moet stopzetten van de behandeling worden overwogen. Patiënten met vooraf bestaande inflammatoire darmziekte werden uitgesloten van klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8).

Anticonceptie

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste toediening van teprotumumab (zie rubriek 4.6).

Aanvullende voorzorgen bij gebruik

Patiënten moet worden geadviseerd om te stoppen met roken en geluiden met een hoge intensiteit te vermijden tijdens de behandeling met teprotumumab. Daarnaast moet de bloeddruk goed onder controle zijn voorafgaand aan en tijdens de behandeling met teprotumumab.

Educatief materiaal

Alle artsen die TEPEZZA willen voorschrijven, moeten het educatief materiaal voor zorgprofessionals hebben ontvangen en zich de inhoud eigen hebben gemaakt. Artsen moeten de voordelen en risico’s van dit geneesmiddel met de patiënt bespreken en deze de patiëntengids geven. Patiënten moeten onmiddellijk medische hulp inschakelen indien ze tijdens de behandeling tekenen of symptomen ervaren van gehoorvermindering. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en moeten hun behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen in geval van een zwangerschap.

Hulpstof(fen) met bekend effect

Dit geneesmiddel bevat 1,05 mg polysorbaat 20 in elke 10,5 ml gereconstitueerd volume. Polysorbaten kunnen allergische reacties veroorzaken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.

Omdat teprotumumab uit de circulatie wordt geklaard door proteolytisch katabolisme, worden geen metabole interacties met andere geneesmiddelen verwacht.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie (methoden die leiden tot een percentage zwangerschappen van minder dan 1%) gebruiken voorafgaand aan de start van de behandeling, tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de laatste toediening van teprotumumab.

Zwangerschap

Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van teprotumumab bij zwangere vrouwen.

Uit dieronderzoek is ontwikkelingstoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

Op basis van het werkingsmechanisme van remming van insulineachtige groeifactor-1-receptor (IGF-1R) en de teratogene effecten die zijn waargenomen in ontwikkelingsonderzoeken bij dieren, kan teprotumumab congenitale malformaties zoals foetale groeibeperking en ontwikkelingsafwijkingen veroorzaken bij toediening tijdens de zwangerschap (zie rubriek 5.3). TEPEZZA is daarom gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).

Wanneer een patiënt tijdens het gebruik van TEPEZZA zwanger wordt, moet de behandeling worden stopgezet en de patiënt op de hoogte worden gebracht van het mogelijke risico voor de foetus.

Borstvoeding

Het is niet bekend of teprotumumab in de moedermelk wordt uitgescheiden. Teprotumumab heeft ontwikkelingstoxiciteit veroorzaakt bij dieren (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg mag teprotumumab daarom niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om het effect van teprotumumab op de vruchtbaarheid bij mensen te beoordelen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3). Bij vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden, zijn menstruatiestoornissen (amenorroe, dysmenorroe, zware menstruele bloeding, hypomenorroe, onregelmatige menstruatie) gemeld tijdens klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

TEPEZZA heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Vermoeidheid en hoofdpijn zijn gemeld bij het gebruik van teprotumumab (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst voorkomende bijwerkingen zijn spierspasmen (27,6%), diarree (14,5%), alopecia (13,2%), hyperglykemie (13,2%), vermoeidheid (12,5%), misselijkheid (10,5%) en hoofdpijn (10,5%).

De belangrijkste ernstige bijwerkingen die zijn gemeld, zijn diabetische ketoacidose (0,7%), geleidingsdoofheid (0,7%), doofheid (1,3%), unilaterale doofheid (0,7%), diarree (0,7%), infusiegerelateerde bijwerking (0,7%), diabetes mellitus (2,6%) en inflammatoire darmziekte (0,7%) (zie rubriek 4.4).

Lijst met bijwerkingen in tabelvorm

Bijwerkingen die zijn gemeld in klinische onderzoeken en die zijn afgeleid van spontane meldingen worden hieronder weergegeven in tabel 1. De frequenties van bijwerkingen zijn gebaseerd op 4 placebogecontroleerde onderzoeken met 285 patiënten (teprotumumab = 152 patiënten; placebo = 133 patiënten). De mediane duur van blootstelling van patiënten aan teprotumumab was 148 dagen. De frequenties van bijwerkingen uit klinische onderzoeken zijn gebaseerd op frequenties van bijwerkingen door alle oorzaken, waarbij een deel van de voorvallen voor een bijwerking andere oorzaken kan hebben dan het geneesmiddel, zoals de ziekte, andere behandelingen of niet-gerelateerde oorzaken.

De bijwerkingen worden weergegeven op basis van systeem/orgaanklasse volgens MedDRA en op basis van frequentie. Frequenties worden gedefinieerd volgens de volgende afspraken: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroepering worden bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.

Tabel 1. Bijwerkingen

¹ Zie onderstaande beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

² Waargenomen in de postmarketingsetting – frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Infusiegerelateerde reacties

Infusiegerelateerde reacties werden waargenomen bij 3,9% van de patiënten die werden behandeld met teprotumumab en waren alle mild tot matig ernstig en voorbijgaand en werden succesvol behandeld met antihistaminica en/of corticosteroïden, indien nodig. Zie rubriek 4.2 en 4.4 voor hoe moet worden gehandeld in het geval van een infusiegerelateerde reactie.

Verminderd gehoor

In klinische onderzoeken omvat verminderd gehoor onder andere gehoorverlies [hypoacusis (5,3%), tinnitus (3,3%), doofheid (1,3%), neurosensorische hypoacusis (1,3%) en unilaterale doofheid (0,7%), disfunctie van de buis van Eustachius (1,3%), openstaande buis van Eustachius (1,3%), autofonie (1,3%), hyperacusis (0,7%) en trommelvliesaandoening (0,7%)]. Eén patiënt (0,7%) met een vooraf bestaand verminderd gehoor meldde een voorval van neurosensorische hypoacusis dat leidde tot stopzetting van teprotumumab. Verder meldde één patiënt (0,7%) met een vooraf bestaand verminderd gehoor een ernstig voorval van geleidingsdoofheid dat eveneens leidde tot stopzetting van teprotumumab. Voor de klinische behandeling van verminderd gehoor, zie rubriek 4.4.

Hyperglykemie

In klinisch onderzoek waren hyperglykemie (5,3%) en bijbehorende bijwerkingen zoals bloedglucose verhoogd (3,3%), diabetes mellitus (2,6%), glucosetolerantie aangetast (1,3%), geglycosyleerde hemoglobine verhoogd (2,0%) mild of matig ernstig van aard en werden deze zo nodig behandeld met behandelingen voor glykemiebeheersing. Diabetische ketoacidose werd één keer gemeld (0,7%) in de klinische onderzoeken, bij een patiënt die een enkele dosis teprotumumab kreeg. Postmarketinggevallen van hyperosmolaire hyperglykemische staat zijn gemeld. De gevallen van diabetes mellitus, diabetische ketoacidose en hyperosmolaire hyperglykemische staat kwamen allemaal voor bij patiënten met vooraf bestaande diabetes of vooraf bestaande prediabetes, evenals andere comorbiditeiten. Patiënten met diabetes of prediabetes bij baseline kunnen last krijgen van toegenomen hyperglykemische schommelingen omdat insuline- en IGF-1-receptoren homoloog zijn en stroomafwaartse signaleringsroutes delen. Aanbevelingen voor de behandeling van hyperglykemie worden gegeven in rubriek 4.4.

Inflammatoire darmziekte (IBD)

In onderzoek TED01RV kreeg een met teprotumumab behandelde deelnemer, die een vooraf bestaande IBD had, ernstige diarree. Deze ernstige bijwerking (0,7%) leidde tot stopzetting van de behandeling, zie rubriek 4.4.

Alopecia en madarose

In klinische onderzoeken ondervond 13,2% van de patiënten die met teprotumumab werden behandeld alopecia en 2,0% ondervond madarose. De meeste gevallen waren mild. Patiënten kunnen na de behandeling met teprotumumab last krijgen van niet-hersteld haarverlies.

Spierspasmen

In klinische onderzoeken waren spierspasmen de vaakst gemelde bijwerking, die optraden bij 27,6% van de patiënten. Sommige van deze bijwerkingen ontwikkelden zich meer dan 4 maanden na de laatste infusie en duurden meer dan 3 maanden. De meerderheid van de bijwerkingen was mild, van voorbijgaande aard, zelflimiterend en was beheersbaar zonder de noodzaak van onderbreking van de behandeling met teprotumumab.

Onychoclasis

In klinische onderzoeken werd onychoclasis gemeld bij 2,0% van de patiënten en sommige van deze gebeurtenissen duurden langer dan 3 maanden.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er is geen bekend antidotum voor overdosering van teprotumumab. De behandeling bestaat uit stopzetting van het geneesmiddel en ondersteunende behandeling.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressiva, monoklonale antilichamen, ATC-code: L04AG13

Werkingsmechanisme

Het werkingsmechanisme van teprotumumab bij patiënten met TED is niet volledig gekarakteriseerd. Teprotumumab bindt aan IGF-1R en blokkeert de activatie en signalering ervan.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid en veiligheid van teprotumumab zijn beoordeeld bij 287 patiënten met Graves' orbitopathie (TED, Thyroid Eye Disease) in vier gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken (TED01RV, OPTIC, OPTIC-J en HZNP-TEP-403).

In alle onderzoeken kregen patiënten teprotumumab toegediend als initiële intraveneuze infusie van 10 mg/kg, gevolgd door infusies van 20 mg/kg iedere 3 weken met in totaal 8 infusies.

Patiënten moesten euthyreoïdie hebben of een thyroxine- en vrij triiodothyroninegehalte hebben van minder dan 50% boven of onder de normale grenswaarden. Patiënten met opticus neuropathie werden uitgesloten.

Patiënten die immunosuppressieve therapie hadden ondergaan (zoals rituximab, tocilizumab of een ander niet-steroïdaal immunosuppressief middel in de 3 maanden voorafgaand aan de screening) en patiënten die in de 4 weken voorafgaand aan de screening orale of intraveneuze steroïden hadden gebruikt, werden niet opgenomen in het onderzoek. Daarnaast werden alle patiënten die orbitale bestraling of een operatie ter behandeling van schildklieroogziekte hadden ondergaan, uitgesloten van het onderzoek.

Actieve Graves' orbitopathie (TED, Thyroid Eye Disease)

In de onderzoeken TED01RV, OPTIC en OPTIC-J werden 225 patiënten van 18 jaar en ouder opgenomen die Graves' orbitopathie (TED, Thyroid Eye Disease) hadden (111 gerandomiseerd naar teprotumumab en 114 naar placebo).

Patiënten met actieve Graves' orbitopathie (TED, Thyroid Eye Disease) hadden een gemiddelde tijd sinds de diagnose TED van 5,74 maanden, gemiddelde proptosis voor het onderzoeksoog van 22,52 mm en gemiddelde klinische activiteitsscore (Clinical Activity Score, CAS) voor het onderzoeksoog van 5,0.

Bij baseline waren de demografische en ziektekenmerken van de onderzoekspopulatie van de TED01RV-, OPTIC- en OPTIC-J-onderzoeken: mediane leeftijd 52,0 jaar (spreiding: 20 tot 79); 14,2% van de patiënten was 65 jaar of ouder; 72,4% van de patiënten was vrouw; 76,0% was niet-roker.

Het primaire eindpunt in fase II-onderzoek TED01RV was het algehele responderpercentage, gedefinieerd als het percentage deelnemers met een vermindering van ≥ 2 punten in CAS en een vermindering van ≥ 2 mm in proptosismeting ten opzichte van baseline in het onderzoeksoog, op voorwaarde dat er geen overeenkomende achteruitgang is (toename van ≥ 2 punten in CAS of toename van ≥ 2 mm in proptosis in het andere oog) in week 24.

De werkzaamheidsresultaten van onderzoek TED01RV worden samengevat in tabel 2.

Tabel 2. Overzicht van werkzaamheidsparameters in onderzoek TED01RV in week 24 (ITT-populatie)

CAS = klinische activiteitsscore; BI = betrouwbaarheidsinterval; ITT = intent-to-treat; GO-QoL = Graves’ Ophthalmopathy Quality of Life; LS = kleinste kwadraten (Least Squares)

Let op: de getoonde resultaten zijn die van het onderzoeksoog voor algeheel responderpercentage en verandering ten opzichte van baseline voor proptosis.

^a De p-waarde werd verkregen uit een logistisch regressiemodel met behandeling en rokersstatus als covariabelen. Oddsratio van teprotumumab ten opzichte van placebo was 8,86 (95%-BI [3,29; 23,83]).

^b Voor secundaire eindpunten werden de analyseresultaten verkregen uit een gemengd model voor herhaalde metingen (mixed model for repeated measures, MMRM) met een ongestructureerde covariatiematrix met behandeling, rokersstatus, baselinewaarde, bezoek, behandeling per bezoek en bezoek per baselinewaarde-interactie als vaste effecten. Een verandering ten opzichte van baseline van nul werd ingevoerd bij het eerste baselinebezoek voor patiënten zonder beoordelingen na baseline.

Let op: voor GO-QoL-analysevariabelen is een getransformeerde score de som van scores op individuele vragen op een schaal van 0 (slechtste gezondheid) tot 100 (beste gezondheid).

Na 48 weken zonder behandeling hielden 14 van de 29 proptosisresponders (48,3%) in de teprotumumabgroep hun responderstatus en ondervonden 11 van de 29 (37,9%) een terugval. Terugval werd gedefinieerd als een toename in proptosis van ≥ 2 mm vanaf week 24 in het onderzoeksoog.

Het primaire eindpunt in de fase III-onderzoeken OPTIC en OPTIC-J was het proptosis-responderpercentage in week 24 (gedefinieerd als het aandeel patiënten met een vermindering in proptosis van ≥ 2 mm ten opzichte van baseline in het onderzoeksoog, zonder achteruitgang van proptosis (toename van ≥ 2 mm) in het andere oog).

De werkzaamheidsresultaten van de onderzoeken OPTIC en OPTIC-J worden samengevat in respectievelijk tabel 3 en 4.

Tabel 3. Overzicht van werkzaamheidsparameters in onderzoek OPTIC in week 24 (ITT-populatie)

CAS = klinische activiteitsscore; BI = betrouwbaarheidsinterval; GO-QoL = Graves’ Ophthalmopathy Quality of Life; ITT = intent-to-treat; LS = kleinste kwadraten

Let op: de getoonde resultaten zijn die van het onderzoeksoog voor proptosis-responderpercentage, algeheel responderpercentage, CAS-responderpercentage en diplopie-responderpercentage.

Algeheel responderpercentage = algehele responders worden gedefinieerd als deelnemers die een verlaging in CAS van ≥ 2 punten en een vermindering in proptosis van ≥ 2 mm bereiken ten opzichte van baseline, op voorwaarde dat er geen overeenkomende achteruitgang is (toename van ≥ 2 punten/mm) in CAS of proptosis in het andere oog in week 24. CAS-responderpercentage = CAS-responders worden gedefinieerd als deelnemers bij wie de CAS-score vermindert tot 0 of 1 in week 24.

Diplopie-responderpercentage = diplopie-responders worden gedefinieerd als deelnemers die een verlaging van graad ≥ 1 in diplopie bereiken in het onderzoeksoog zonder verslechtering met ten minste één graad in het andere oog in week 24. ^a Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-test gestratificeerd op tabaksgebruikstatus (roker versus niet-roker). ^b Resultaten verkregen uit een MMRM-analyse (gemengd model voor herhaalde metingen) met een ongestructureerde covariatiematrix inclusief baselinewaarde, tabaksgebruikstatus, behandelgroep, bezoek, bezoek per behandeling en bezoek per baselinewaarde-interacties. Een verandering ten opzichte van baseline van 0 werd ingevoerd bij het eerste bezoek na baseline voor patiënten zonder een enkele waarde na baseline.

^c Uitsluitend beoordeeld op basis van deelnemers die diplopie hadden bij baseline.

Van de 34 proptosisresponders in week 24 had 10 (29,4%) een terugval tijdens de follow-upperiode zonder behandeling van 48 weken. Van de 21 responders die in week 72 werden getest, behielden 19 (90,5%) hun responderstatus.

Tabel 4. Overzicht van werkzaamheidsparameters in onderzoek OPTIC-J in week 24 (ITT-populatie)

CAS = klinische activiteitsscore; BI = betrouwbaarheidsinterval; ITT = intent-to-treat; LS = kleinste kwadraten Let op: de getoonde resultaten zijn die van het onderzoeksoog voor proptosis-responderpercentage, algeheel responderpercentage en CAS-responderpercentage.

Algeheel responderpercentage = algehele responders worden gedefinieerd als deelnemers die een verlaging in CAS van ≥ 2 punten en een vermindering in proptosis van ≥ 2 mm bereiken ten opzichte van baseline, op voorwaarde dat er geen overeenkomende achteruitgang is (toename van ≥ 2 punten/mm) in CAS of proptosis in het andere oog in week 24. CAS-responderpercentage = CAS-responders worden gedefinieerd als deelnemers bij wie de CAS-score vermindert tot 0 of 1 in week 24.

^a p-waarde werd geschat op basis van de Cochran-Mantel-Haenszel-test aangepast voor de randomisatie-stratificatiefactor (tabaksgebruikstatus).

^b p-waarde is afkomstig van een MMRM-analyse (gemengd model voor herhaalde metingen) met een ongestructureerde variabele-covariabele-matrix inclusief verandering ten opzichte van baselinewaarde als de afhankelijke variabele en de volgende covariabelen: baselinewaarde, behandelgroep, tabaksgebruikstatus, bezoek, bezoek per behandeling en bezoek per baselinewaarde-interacties.

Chronische Graves' orbitopathie (TED, Thyroid Eye Disease)

In een fase IV-onderzoek (HZNP-TEP-403) werden 62 patiënten met chronische Graves' orbitopathie (TED, Thyroid Eye Disease) opgenomen (42 gerandomiseerd naar teprotumumab en 20 naar placebo). Patiënten met chronische Graves' orbitopathie (TED, Thyroid Eye Disease) hadden een gemiddelde tijd sinds de diagnose TED van 5,18 jaar, gemiddelde proptosis voor het onderzoeksoog van 24,40 mm en gemiddelde CAS voor het onderzoeksoog van 0,4. De demografische en ziektekenmerken van de onderzoekspopulatie bij baseline waren: mediane leeftijd 49 jaar (spreiding: 18 tot 75); 85,5% van de patiënten was jonger dan 65 jaar, 14,5% van de patiënten was 65 jaar of ouder; 80,6% was vrouw en 87,1% was niet-roker.

Het primaire eindpunt in onderzoek HZNP-TEP-403 was de gemiddelde verandering ten opzichte van baseline in proptosis in week 24 in het onderzoeksoog. Het eerste secundaire eindpunt was het proptosis-responderpercentage, gedefinieerd als het percentage deelnemers met een vermindering in proptosis van ≥ 2 mm ten opzichte van baseline in het onderzoeksoog, zonder achteruitgang (≥ 2 mm toename) van proptosis in het andere oog in week 24.

De werkzaamheidsresultaten van HZNP-TEP-403 worden samengevat in tabel 5.

Tabel 5. Overzicht van werkzaamheidsparameters in onderzoek HZNP-TEP-403 in week 24 (ITT-populatie)

BI = betrouwbaarheidsinterval; GO-QoL = Graves’ Ophthalmopathy Quality of Life; ITT = Intention-to-Treat; LS = kleinste kwadraten

Let op: voor responderpercentages werd een deelnemer waarvoor de beoordeling van week 24 ontbrak beschouwd als een non-responder.

Let op: de getoonde resultaten zijn van het onderzoeksoog voor de verandering in proptosis in week 24 ten opzichte van de baseline en proptosis-responderpercentage.

^a p-waarde is afkomstig van een MMRM-analyse (gemengd model voor herhaalde metingen) met een ongestructureerde variabele-covariabele-matrix inclusief verandering ten opzichte van baselinewaarde als de afhankelijke variabele en de volgende covariabelen: baselinewaarde, behandelgroep, bezoek, bezoek per behandeling en bezoek per baselinewaarde-interacties.

^b p-waarde is afkomstig van Fishers exacte toets. Placebo was de referentiegroep voor de analyse.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met TEPEZZA in alle subgroepen van pediatrische patiënten met Graves' orbitopathie (TED, Thyroid Eye Disease) (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Immunogeniciteit

In een gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek (OPTIC) waarin teprotumumab intraveneus werd toegediend gedurende een periode van 24 weken bij deelnemers met actieve Graves' orbitopathie (TED, Thyroid Eye Disease), testte 4,9% (2 van de 41) positief voor bindende antilichamen tegen het geneesmiddel tijdens de post-baselinebezoeken. Er was geen duidelijk gevolg van ADA voor de werkzaamheid, veiligheid of farmacokinetiek.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van teprotumumab werd beschreven met een populatiefarmacokinetisch (PK) twee-compartimentenmodel. Op basis van gegevens van 10 gezonde proefpersonen (dosis van 1.500 mg) enkelvoudig intraveneus en 176 patiënten met Graves' orbitopathie (TED, Thyroid Eye Disease) (eerste infusie met 10 mg/kg gevolgd door 7 herhaalde doses van 20 mg/kg iedere 3 weken) volgt teprotumumab een dosisproportionele farmacokinetiek. Na het volgen van het aanbevolen doseringsschema (eerste infusie met 10 mg/kg gevolgd door 7 herhaalde doses van 20 mg/kg iedere 3 weken), waren de gemiddelde (± SD) schattingen voor AUC_ss-, piek-C_max,ss- en dal-C_min,ss-concentraties van teprotumumab respectievelijk 139 (± 27) mg×uur/ml, 675 (± 147) mcg/ml en 159 (± 38) mcg/ml.

Distributie

Na het volgen van het aanbevolen doseringsschema voor teprotumumab, was het geschatte gemiddelde (± SD) verdelingsvolume van teprotumumab in de farmacokinetische populatie 6,76 (± 1,17) l.

Biotransformatie

Het metabolisme van teprotumumab is niet volledig gekarakteriseerd. Naar verwachting wordt teprotumumab echter gemetaboliseerd via proteolyse.

Eliminatie

Na het volgen van het aanbevolen doseringsschema voor teprotumumab was het gemiddelde (± SD) voor de klaring van teprotumumab 0,27 (± 0,07) l/dag en voor de eliminatiehalfwaardetijd 22 (± 4) dagen in de farmacokinetische populatie.

Bijzondere patiëntengroepen

Er zijn geen relevante verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van teprotumumab na toediening van teprotumumab op basis van de leeftijd van de patiënt (18 - 80 jaar), geslacht, etniciteit, nierfunctie, bilirubinegehalte, spiegels van aspartaataminotransferase (ASAT) of spiegels van alanine-aminotransferase (ALAT). Er worden geen dosisaanpassingen nodig geacht voor patiënten met een verminderde nier- of leverfunctie (zie rubriek 4.2).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde doses bij java-apen kwamen niet-nadelige, reversibele thymusatrofie, verminderd alkalische fosfatase in serum en lagere gewichtstoename voor bij dieren bij een blootstelling die vergelijkbaar is met de blootstelling van mensen bij de voorgestelde klinische dosis.

Carcinogeniciteit en mutageniciteit

Het carcinogeen of mutageen potentieel van teprotumumab is niet beoordeeld.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen toxiciteit of histopathologische bevindingen van de mannelijke of vrouwelijke reproductieorganen waargenomen in onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde doses bij java-apen.

Embryofoetale toxiciteit

In een embryofoetaal-ontwikkelingsonderzoek kregen zeven zwangere java-apen eenmaal per week intraveneus teprotumumab toegediend met één doseringsniveau (8,3 maal de maximale aanbevolen dosis bij mensen gebaseerd op AUC) vanaf dag 20 van de gestatie tot en met het eind van de gestatie. De incidentie van abortus was hoger voor de met teprotumumab behandelde groep (2 op de 7 foetussen, 28,6%) vergeleken met de controlegroep (1/6, 16,7%). Teprotumumab veroorzaakte verminderde foetale groei tijdens de dracht, een verminderd(e) foetusgrootte en -gewicht bij keizersnede, een verminderd(e) placentagewicht en -grootte en een kleiner vruchtwatervolume. Meerdere externe en skeletafwijkingen werden waargenomen bij elke blootgestelde foetus, waaronder misvormd cranium, dicht opeenstaande ogen, micrognathie, puntig worden en versmallen van de neus en ossificatieafwijkingen van de schedelbotten, sternebrae, handwortelbeentjes, voetwortelbeentjes en tanden. De testdosis was de dosis waarbij geen nadelig maternaal effect werd gezien.

Gegeven het werkingsmechanisme van teprotumumab, namelijk de remming van IGF-1R-signalering, kan blootstelling aan teprotumumab schadelijk zijn voor de foetus.

Toxiciteit bij juveniele dieren

Bij juveniele (11-14 maanden oud) java-apen leidde behandeling met teprotumumab gedurende 13 weken tot verminderde botmassa (minerale botmassa en -dichtheid), smallere botten met een dunnere cortex toegeschreven aan verminderde periostale expansie, en verminderde toename van het lichaamsgewicht met enige tekenen van reversibiliteit na 13 weken herstel. Deze bevindingen traden op bij blootstellingen die vergelijkbaar waren met de blootstelling bij volwassen mensen in de voorgestelde klinische dosis.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Histidine

Histidinehydrochloridemonohydraat

Polysorbaat 20 (E432)

Trehalosedihydraat

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

Gelyofiliseerd poeder in ongeopende injectieflacon

4 jaar

Gereconstitueerde en verdunde infusieoplossing

De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van de gereconstitueerde oplossing in de injectieflacon is aangetoond gedurende maximaal 4 uur bij bewaaromstandigheden op kamertemperatuur (20 °C - 25 °C) of maximaal 48 uur bij 2 °C tot 8 °C.

De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van de verdunde oplossing in de infuuszak is aangetoond gedurende 24 uur bij bewaaromstandigheden bij 2 °C tot 8 °C gevolgd door 24 uur bij kamertemperatuur (20 °C - 25 °C).

Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product direct gebruikt te worden. Indien het niet direct gebruikt wordt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en omstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en deze zijn normaal gesproken niet langer dan 24 uur bij 2 °C tot 8 °C, tenzij reconstitutie en verdunning hebben plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. Bij bewaring in de koelkast voorafgaand aan toediening moet de verdunde oplossing voorafgaand aan infusie op kamertemperatuur komen.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).

Niet in de vriezer bewaren.

De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Injectieflacon van 20 ml van doorzichtig type 1-glas, met een grijze stop (met FluroTec gecoat chloorbutyl) en een aluminium verzegeling met een polypropyleen matrode flip-off dop.

Elke doos bevat één injectieflacon.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

TEPEZZA moet worden bereid door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met een aseptische techniek om de steriliteit van de bereide oplossing te waarborgen.

Na reconstitutie is teprotumumab een nagenoeg kleurloze of lichtbruine, heldere tot opalescente oplossing die vrij is van vreemde deeltjes. De gereconstitueerde oplossing moet worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring voorafgaand aan toediening. De injectieflacon moet worden weggegooid als deeltjes aanwezig zijn of verkleuring wordt waargenomen. Zie rubriek 6.3 voor de stabiliteit na reconstitutie.

Bereiding van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening

Stap 1: bereken de dosis (mg) en bepaal het aantal benodigde injectieflacons voor de dosis van 10 of 20 mg/kg gebaseerd op het gewicht van de patiënt. Elke injectieflacon bevat 500 mg teprotumumab.

Stap 2: reconstitueer elke injectieflacon met 10 ml water voor injecties met gebruik van een passende aseptische techniek. Zorg dat de straal verdunningsmiddel niet gericht wordt op het gelyofiliseerde poeder, dat een cake-achtig uiterlijk heeft. Schud de oplossing niet, maar meng deze voorzichtig door de injectieflacon te draaien totdat het gelyofiliseerde poeder is opgelost. De gereconstitueerde oplossing heeft een totaal volume van 10,5 ml. Trek 10,5 ml van de gereconstitueerde oplossing op om 500 mg te verkrijgen. Na reconstitutie is de uiteindelijke concentratie 47,6 mg/ml.

Stap 3: de gereconstitueerde oplossing moet voorafgaand aan infusie verder worden verdund met een 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor infusie. Gebruik voor het bereiden van de verdunde oplossing infuuszakken van 100 ml voor een dosis van minder dan 1.800 mg en infuuszakken van 250 ml voor een dosis van 1.800 mg of meer. Om een constant volume te behouden in de infuuszak moeten een steriele injectiespuit en naald worden gebruikt om het berekende volume te verwijderen dat overeenkomt met de hoeveelheid gereconstitueerde oplossing die moet worden toegevoegd aan de infuuszak. Het volume 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing dat wordt opgetrokken, moet worden afgevoerd.

Stap 4: trek het vereiste volume op uit de gereconstitueerde injectieflacon(s) gebaseerd op het gewicht van de patiënt (in kg) en breng dit over in een infuuszak met 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor infusie. Meng de verdunde oplossing door voorzichtig omkeren. Niet schudden. Bij bewaring in de koelkast voorafgaand aan toediening moet de verdunde oplossing voorafgaand aan infusie op kamertemperatuur komen. Voorzichtigheid is geboden om de steriliteit van de bereide oplossing te waarborgen.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Er zijn geen gevallen van onverenigbaarheid waargenomen tussen teprotumumab en zakken en intraveneuze toedieningssets van polyethyleen (PE), polyvinylchloride (PVC), polyurethaan (PUR) of polyolefine (PO).

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/25/1941/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 juni 2025

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.