TISSEEL – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

TISSEEL 2 ml/4 ml/10 ml.

Oplossingen voor weefsellijm.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Component 1:

Oplossing van adhesieproteïnen

humaan fibrinogeen (stolbare proteïne) 91 mg¹/ml

factor XIII ≤ 10 IE/ml

aprotinine (synthetisch) 3000 KIE²/ml

Component 2:

Trombineoplossing

humane trombine 500 IE³/ml

calciumchloridedihydraat 40 µmol/ml

1, 2 of 5 ml diepgevroren oplossing van adhesieproteïnen (met synthetisch aprotinine) en 1, 2 of 5 ml diepgevroren trombineoplossing (met calciumchloridedihydraat) levert samen een totaalvolume van 2, 4 of 10 ml gebruiksklaar product.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossingen voor weefsellijm.

Diepgevroren

Diepgevroren: kleurloze tot lichtgele, heldere tot lichttroebele bevroren oplossingen;

Na ontdooien: kleurloze tot lichtgele oplossingen

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1. Therapeutische indicaties

Ondersteunende behandeling wanneer chirurgische standaardtechnieken onvoldoende zijn:

• ter bevordering van hemostase;
• ter ondersteuning van hechtingen bij vasculaire chirurgie;
• ter fixatie van een subcutaan geïmplanteerde macroporeuze (lightweight) mesh.

4.2. Dosering en wijze van toediening

TISSEEL is uitsluitend bedoeld voor gebruik in het ziekenhuis.

TISSEEL mag alleen worden gebruikt door ervaren chirurgen met een opleiding in het gebruik van TISSEEL.

¹ Hoeveelheid in een totale proteïneconcentratie van 110,5 mg/ml.

² Eén EFE (Europese farmacopee-eenheid) komt overeen met 1800 KIE (kallidinogenase-inactivatoreenheid).

³ De trombineactiviteit wordt berekend met de huidige internationale WHO-standaard voor trombine.

Dosering

De hoeveelheid aan te brengen TISSEEL en de frequentie van applicatie moeten altijd worden bepaald op basis van de onderliggende klinische behoeften van de patiënt.

De aan te brengen dosis wordt bepaald door variabelen zoals de aard van chirurgische ingreep, de grootte van het oppervlak, de wijze van beoogde applicatie en het aantal applicaties.

Applicatie van het product moet per patiënt worden aangepast door de behandelende arts. In klinische onderzoeken lagen de individuele doses doorgaans tussen 4 en 20 ml. Bij sommige procedures (zoals levertrauma’s of het dichten van grote brandwondoppervlakken) kunnen grotere hoeveelheden vereist zijn.

De eerste hoeveelheid aan te brengen product op een gekozen anatomische plaats of doeloppervlak moet voldoende zijn om de beoogde plaats van applicatie volledig te bedekken. De applicatie kan, indien nodig, worden herhaald. TISSEEL mag echter niet opnieuw worden aangebracht op een reeds bestaande gepolymeriseerde TISSEEL-laag omdat TISSEEL zich niet hecht aan een gepolymeriseerde laag. Een afzonderlijke, opeenvolgende applicatie van de twee TISSEEL-componenten moet worden voorkomen omdat de twee componenten daardoor niet adequaat gemengd kunnen worden en zonder voldoende menging is TISSEEL niet effectief.

Als richtlijn voor het dichten van oppervlakken volstaat één verpakking TISSEEL van 2 ml (d.w.z. 1 ml oplossing van adhesieproteïnen plus 1 ml trombineoplossing) voor een oppervlak van ten minste 10 cm².

Wanneer TISSEEL met een spray aangebracht wordt, volstaat dezelfde hoeveelheid om aanzienlijk grotere oppervlakken te bedekken, afhankelijk van de specifieke indicatie en het individuele geval.

Preparaten met geoxideerd cellulose kunnen de werkzaamheid van TISSEEL verminderen en mogen niet als draagstof worden gebruikt.

Applicatie buiten de beoogde plaats van applicatie moet worden voorkomen.

Om overmatige vorming van granulatieweefsel te voorkomen en geleidelijke absorptie van uitgeharde fibrineweefsellijm te verzekeren, mag slechts een dun laagje van het mengsel (oplossing van adhesieproteïnen en trombineoplossing) worden aangebracht (zie rubriek 4.4).

Wijze van toediening en toedieningsweg

Voor epilesionaal gebruik.

Volg voor optimaal veilig gebruik van TISSEEL door verstuiving de onderstaande aanbevelingen op:

Bij open wondchirurgie – er dient een drukregelaar te worden gebruikt die een maximumdruk van niet meer dan 2,0 bar (29,0 psi) levert.

Bij minimaal invasieve/laparoscopische procedures – er dient een drukregelaar te worden gebruikt die een maximumdruk van niet meer dan 1,5 bar (22 psi) levert en die alleen werkt op kooldioxide.

Voordat TISSEEL wordt aangebracht, dient het oppervlak van de wond met standaardtechnieken te worden gedroogd (zoals intermitterende applicatie van kompressen, gebruik van een zuigapparaat).

TISSEEL mag alleen worden gereconstitueerd en aangebracht volgens de instructies en met de voor dit product aanbevolen hulpmiddelen (zie rubriek 6.6).

Zie bij aanbrengen via verstuiven de rubrieken 4.4 en 6.6 voor specifieke aanbevelingen voor de vereiste druk en afstand tot het weefsel per chirurgische procedure en lengte van de applicatortips.

Bij chirurgische ingrepen die een minimale hoeveelheid (1 of 2 druppels) fibrineweefsellijm vereisen, wordt het aanbevolen de eerste enkele druppeltjes van het product te verwijderen en te vernietigen omdat er mogelijk onvoldoende menging is geweest van de eerste paar druppels uit de canule.

4.3. Contra-indicaties

TISSEEL alleen is niet geïndiceerd voor de behandeling van uitgebreide en hevige arteriële of veneuze bloedingen.

TISSEEL is niet geïndiceerd ter vervanging van huidhechtingen die bedoeld zijn om chirurgische wonden te sluiten.

TISSEEL mag nooit intravasculair worden aangebracht. Intravasculaire applicatie van TISSEEL kan levensbedreigende trombo-embolische gevolgen hebben.

TISSEEL is gecontra-indiceerd in geval van overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen (zie ook rubriek 4.4).

4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Uitsluitend voor epilesionaal gebruik. Niet intravasculair gebruiken. Injectie van TISSEEL in weefsels heeft het risico op lokale weefselbeschadiging tot gevolg.

Tijdens twee retrospectieve, niet-gerandomiseerde onderzoeken bij coronaire bypassoperaties, ook CABG (Coronary Artery Bypass Graft) genaamd, vertoonden patiënten bij wie fibrineweefsellijm aangebracht is, een statistisch significant verhoogd risico op mortaliteit. Hoewel er geen oorzakelijk verband kon worden vastgesteld tijdens deze onderzoeken, kan het verhoogde risico gerelateerd aan het gebruik van TISSEEL niet worden uitgesloten bij deze patiënten. Daarom is extra voorzichtigheid geboden om te voorkomen dat dit product onbedoeld intravasculair aangebracht wordt.

Er kunnen levensbedreigende trombo-embolische complicaties optreden als het preparaat onbedoeld intravasculair aangebracht is.

Er zijn niet voldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van dit product te ondersteunen bij het lijmen van weefsels, in neurochirurgie, bij de applicatie met een flexibele endoscoop ter behandeling van bloedingen of voor maag-darmanastomosen.

Vóór de applicatie van TISSEEL moet erop worden toegezien dat delen van het lichaam buiten de beoogde plaats van applicatie voldoende beschermd (afgedekt) zijn om weefseladhesie op ongewenste plaatsen te voorkomen.

Om een adequate menging van de oplossing van adhesieproteïnen (TISSEEL) en de trombineoplossing te verzekeren, moeten de eerste enkele druppeltjes van het product vlak vóór gebruik uit de applicatiecanule worden verwijderd en vernietigd.

De applicatie van TISSEEL bij de endoscopische behandeling van maag-darmbloedingen kan weefselbeschadiging veroorzaken, wat kan leiden tot de vorming van intramuraal hematoom. Binnen één tot drie dagen na een dergelijke endoscopische behandeling kunnen buikpijn, misselijkheid of braken optreden als symptomen van intramuraal hematoom. Bij patiënten met intramuraal hematoom van de duodenumwand is pancreatitis gemeld in alleenstaande gevallen in de literatuur. Daarom moet de differentiële diagnose voor pancreatitis zorgvuldig worden beoordeeld.

Injectie in het neusslijmvlies moet worden voorkomen omdat er trombo-embolische complicaties kunnen optreden in de oftalmologische arteriële regio.

TISSEEL dient in een dunne laag te worden aangebracht. Overmatige stollingsdikte kan de werkzaamheid van het product en het wondgenezingsproces negatief beïnvloeden.

Gevallen van levensbedreigende/fatale lucht- of gasembolie hebben zich voorgedaan bij gebruik van spraytoestellen met drukregelaar voor het aanbrengen van fibrineweefsellijmen. Dit blijkt gerelateerd te zijn aan gebruik van het spraytoestel bij een hogere dan de aanbevolen druk en/of te weinig afstand tot het weefseloppervlak. Het risico blijkt hoger te zijn wanneer fibrineweefsellijmen worden verstoven met lucht in plaats van met CO₂, en kan daarom niet worden uitgesloten bij verstuiving van TISSEEL tijdens open wondchirurgie.

Wanneer TISSEEL wordt aangebracht met een spraytoestel, dient u een drukwaarde in te stellen die valt in het drukwaardenbereik aanbevolen door de fabrikant van het spraytoestel (zie de tabel in rubriek 6.6 voor drukken en afstanden).

Gebruik TISSEEL als spraytoepassing alleen als u nauwkeurig de sprayafstand kunt beoordelen die door de fabrikant wordt aanbevolen. Voorkom verstuiven op kortere dan de aanbevolen afstand.

Bij verstuiving van TISSEEL moeten wijzigingen in bloeddruk, polsslag, zuurstofsaturatie en end tidal CO₂ nauwgezet worden gecontroleerd vanwege het mogelijk optreden van lucht- of gasembolie (zie ook rubriek 4.2).

De toepassing van TISSEEL met een sprayapplicatie kan eveneens een risico inhouden van ruptuur van weefsels of ingesloten luchtbellen met compressie wat ook levensbedreigend kan zijn.

TISSEEL mag doorgaans niet met een spray worden aangebracht in gesloten lichaamsruimten.

Het enige instrument dat bedoeld is voor de sprayapplicatie van TISSEEL in gesloten thoracale en abdominale ruimten, is de DuploSpray MIS-applicator en -drukregelaar.

De instructies in de gebruikshandleiding van dit instrument moeten echter strikt worden nageleefd.

TISSEEL mag alleen worden aangebracht op zichtbare plaatsen van applicatie.

Als fibrineweefsellijmen worden toegepast in gesloten lichaamsruimtes, bv. de hersenen of de ruggengraat, moet er rekening worden gehouden met het risico op drukcomplicaties.

Zoals bij alle proteïnehoudende producten, kunnen overgevoeligheidsreacties van het allergische type optreden.

Overgevoeligheid en anafylactische reacties (ook fatale, met inbegrip van anafylactische shock) werden gemeld bij het gebruik van TISSEEL.

Mogelijke tekenen van overgevoeligheidsreacties zijn onder meer plaatselijke urticaria, gegeneraliseerde urticaria, gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling, bronchospasmen, hypotensie, tachycardie, bradycardie, overmatig blozen, dyspnoe, nausea, angio-oedeem, pruritus, erytheem, paresthesie en anafylaxie (zie rubriek 4.8). Als deze symptomen optreden, moet de applicatie onmiddellijk worden stopgezet stopgezet en moeten de momenteel geldende standaardmaatregelen voor de behandeling van een shock worden genomen. Het resterende product moet van de plaats van applicatie worden weggehaald.

TISSEEL bevat synthetisch aprotinine. Zelfs bij strikt lokale applicatie bestaat het risico op een anafylactische reactie die gerelateerd is aan de aanwezigheid van aprotinine. Het risico lijkt groter te zijn bij patiënten die reeds eerder hieraan blootgesteld waren, ook al hebben zij het product toen goed verdragen. Daarom moet elk gebruik van aprotinine of aprotininehoudende producten worden geregistreerd in het dossier van de patiënt.

Gezien de structuur van synthetisch aprotinine identiek is aan het boviene aprotinine dient het gebruik van TISSEEL bij patiënten met allergieën voor boviene proteïnen met voorzichtigheid geëvalueerd te worden.

In geval van anafylactische reactie of ernstige overgevoeligheidsreactie moet de applicatie worden stopgezet en moeten geavanceerde noodmaatregelen worden genomen.

De oplossing van adhesieproteïnen en trombineoplossing zijn bereid uit humaan plasma. Selectie van donoren, screening van individuele donaties en plasmapools op specifieke infectiemarkers, en doeltreffende virusinactivatie-/virusverwijderingsstappen in het productieproces (dubbele virusinactivatie door behandeling met vochtige warmte en oplosmiddel/detergent) behoren tot de standaardmaatregelen om infecties te voorkomen als gevolg van het gebruik van geneesmiddelen bereid uit humaan bloed of plasma. Ondanks deze maatregelen kan het risico op overdracht van ziekteverwekkers niet helemaal worden uitgesloten wanneer geneesmiddelen bereid uit humaan bloed of plasma toegediend worden. Dat geldt tevens voor onbekende of opkomende virussen of andere ziekteverwekkers.

Deze maatregelen worden beschouwd als doeltreffend tegen ingekapselde virussen zoals hiv, HBV en HCV, en tegen het niet-ingekapselde virus HAV.

Deze maatregelen kunnen van geringe waarde zijn tegen kleine niet-ingekapselde virussen zoals parvovirus B19. Een parvovirus B19-infectie kan ernstig zijn voor zwangere vrouwen (foetale infectie) en personen met immuundeficiëntie of een verhoogde productie van rode bloedcellen (zoals hemolytische anemie).

Het wordt ten zeerste aanbevolen de naam en het chargenummer (lot) van het product te noteren, telkens wanneer een dosis TISSEEL aangebracht wordt bij een patiënt, om zo bij te houden welke chargenummers gebruikt zijn.

De veiligheid en werkzaamheid van het product bij pediatrische patiënten is niet vastgesteld.

4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen formeel onderzoek naar interacties uitgevoerd. Zoals vergelijkbare producten of trombineoplossingen kan het product worden gedenatureerd na blootstelling aan oplossingen die alcohol, jood of zware metalen bevatten (zoals antiseptische oplossingen). Dergelijke stoffen moeten zo veel mogelijk worden verwijderd voordat het product aangebracht wordt.

4.6. Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap en borstvoeding

De veiligheid van fibrineweefsellijmen/lokale hemostatica voor gebruik tijdens zwangerschap of borstvoeding bij de mens is niet vastgesteld in gecontroleerd klinisch onderzoek. Er is onvoldoende experimenteel onderzoek bij dieren verricht om de veiligheid te beoordelen betreffende de reproductie, de ontwikkeling van het embryo of de foetus, het verloop van de zwangerschap en de peri- en postnatale ontwikkeling.

Daarom mag het product niet worden gebruikt bij vrouwen die zwanger zijn en borstvoeding geven, tenzij strikt noodzakelijk.

Vruchtbaarheid

Het effect van TISSEEL op de vruchtbaarheid is niet vastgesteld.

4.7. Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Niet van toepassing.

4.8. Bijwerkingen

Bij patiënten die behandeld zijn met fibrineweefsellijmen/hemostatica, kunnen overgevoeligheidsreacties of allergische reacties optreden (zoals mogelijk angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op de plaats van applicatie, bradycardie, bronchospasme, koude rillingen, dyspneu, blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, plaatselijke urticaria, hypotensie, lusteloosheid, misselijkheid, jeuk, rusteloosheid, tachycardie, gevoel van beklemming op de borst, tintelingen, braken, piepende ademhaling).

In geïsoleerde gevallen hebben deze reacties zich verder ontwikkeld tot ernstige anafylaxie. Dergelijke reacties kunnen vooral worden waargenomen wanneer het preparaat herhaaldelijk aangebracht wordt, of gebruikt wordt bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor aprotinine (zie rubriek 4.4.) of een van de andere bestanddelen van het product.

Zelfs als een eerste behandeling met TISSEEL goed verdragen is, kan een volgende applicatie van TISSEEL of systemische toediening van aprotinine leiden tot ernstige anafylactische reacties.

Applicatie bij de endoscopische behandeling van maag-darmbloedingen kan weefselbeschadiging veroorzaken, wat kan leiden tot de vorming van intramuraal hematoom (zie rubriek 4.4.).

Een onbedoelde intravasculaire injectie kan leiden tot trombo-embolische incidenten en DIS, en er bestaat ook een risico op een anafylactische reactie (zie rubriek 4.4.).

In zeldzame gevallen kunnen er zich antistoffen tegen componenten van fibrineweefsellijm ontwikkelen.

Voor veiligheid met betrekking tot overdraagbare ziekteverwekkers, zie rubriek 4.4.

De in deze paragraaf vermelde bijwerkingen werden gerapporteerd vanuit klinische studies die de veiligheid en doeltreffendheid van TISSEEL onderzoeken en vanuit postmarketingervaringen met de fibrineweefsellijmen van Baxter. In de studies werd TISSEEL toegediend voor bijkomende hemostase bij hart- en vaatchirurgie, bij volledige heupvervangingen en bij lever- en miltoperaties. Andere klinische studies omvatten het dichten van lymfeweefsels bij patiënten die een axillaire lymfeklierdissectie ondergingen, het dichten van een anastomose van de dikke darm en het dichten van de dura in de posterieure fossa. Bij deze studies kregen in totaal 1146 patiënten TISSEEL toegediend.

Classificatie van verwachte frequenties:

Zeer vaak (≥ 1/10), Vaak (≥ 1/100, < 1/10), Soms (≥ 1/1000, < 1/100), Zelden (≥ 1/10 000, < 1/1000), Zeer zelden (< 1/10 000), Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 1: Bijwerkingen

* In geïsoleerde gevallen hebben deze reacties zich verder ontwikkeld tot ernstige anafylaxie (mogelijk fataal)

** Als gevolg van onbedoelde intravasculaire applicatie.

*** Inclusief verhoogd fibrine D-dimeergehalte

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via:

Het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb,website: www.lareb.nl

4.9. Overdosering

Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1. Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: lokale hemostatica, ATC-code: B02BC30(-combinaties); weefsellijmen, ATC-code: V03A K.

Het fibrineadhesiesysteem bootst de laatste fase van fysiologische bloedstolling na. Conversie van fibrinogeen in fibrine vindt plaats door splitsing van fibrinogeen in fibrinemonomeren en fibrinopeptiden. De fibrinemonomeren klonteren samen en vormen een fibrinestolsel. Factor XIIIa, die door de gecombineerde werking van trombine en calciumionen geactiveerd is uit factor XIII, stabiliseert het stolsel door fibrinedraden aan elkaar vast te hechten.

Naarmate de wondgenezing vordert, wordt verhoogde fibrinolytische activiteit geïnduceerd door plasmine en komt de afbraak van fibrine tot fibrineafbraakproducten op gang. Proteolytische afbraak van fibrine wordt geremd door antifibrinolytica. In TISSEEL is aprotinine aanwezig als antifibrinolyticum om voortijdige afbraak van het stolsel te voorkomen.

Tijdens een prospectief, gerandomiseerd (1:1), dubbelblind, multicentrisch, klinisch onderzoek met parallel design bij 317 personen die een hartoperatie ondergaan en een cardiopulmonale bypass en mediane sternotomie vereisen, is TISSEEL (bevroren vorm) geëvalueerd tegenover een vorige enkelvoudig virusgeïnactiveerde formulatie van het product, met name fibrineweefsellijm (enkelvoudig virusgeïnactiveerd, met ≤ 10 IU/ml FXIII) (gelyofiliseerde vorm). Patiënten zijn uitsluitend behandeld met TISSEEL of het controleproduct als er geen hemostase kon worden bereikt met conventionele chirurgische technieken. Voor het eindpunt, d.w.z. hemostase bereikt op de primaire behandelingsplaats binnen 5 minuten na behandeling en aangehouden tot sluiting van de chirurgische wond, was TISSEEL niet inferieur aan de vroegere formulatie van het product met gebruik van een eenzijdig 97,5%-betrouwbaarheidsinterval voor het verschil in de verhouding van met succes behandelde personen.

Tijdens een proefonderzoek bij vervanging van het heupgewricht naar postoperatief bloedverlies en een onderzoek bij oksellymfklierdissectie naar de duur van okseldrainage is er geen verschil waargenomen met de controlegroepen die geen TISSEEL gekregen hebben.

Cardiale reoperaties

Tijdens een openlabel-, cross-overstudie die uitgevoerd is in 11 centra, is een vroegere formulering van TISSEEL geëvalueerd tegenover hemostatische controlemiddelen voor lokaal gebruik bij 489 patiënten die een cardiovasculaire reoperatie of resternotomie ondergingen. Deze formulering, hier te noemen Fibrin Sealant HT, werd door verhitting behandeld als virusreductie stap, en bevatte bovine thrombine en 10 – 50 U FXIII/ml. Patiënten werden gerandomiseerd voor de applicatie van ofwel Fibrin Sealant HT, ofwel hemostatische controlemiddelen wanneer een lokaal hemostaticum vereist was aan het einde van de chirurgische ingreep en na alle pogingen om chirurgische hemostase te bereiken. Bij de meerderheid van de patiënten is Fibrin Sealant HT aangebracht met een collageendrager. Patiënten werden overgeschakeld naar de andere behandeling als de bloeding niet gestopt was na het eindpunt (d.w.z. na 5 minuten). In 10 centra was Fibrin Sealant HT aangebracht na toediening van protaminesulfaat. In één centrum kon Fibrin Sealant HT gebruikt zijn vóór toediening van protaminesulfaat. Bij 365 van de 489 patiënten traden bloedingen op die behandeld dienden te worden. In de Fibrin Sealant HT groep werden 193 patiënten met Fibrin Sealant behandeld en in de controle groep werden 172 patiënten behandeld. Voor het eindpunt (succesvolle hemostase na 5 minuten) was Fibrin Sealant HT bij deze patiënten statistisch significant superieur in vergelijking met de hemostatische controlemiddelen voor lokaal gebruik. Ook de absolute tijd tot stoppen van de bloeding was statistisch significant korter voor Fibrin Sealant HT dan voor de hemostatische controlemiddelen voor lokaal gebruik (p < 0,0001, Gehan-Wilcoxontest, tweezijdig).

Fixatie van geïmplanteerde mesh

De doeltreffendheid van Tisseel ter fixatie van een subcutaan geïmplanteerde mesh werd aangetoond in een multicenter klinisch onderzoek dat werd uitgevoerd in 2009-2012. Bij dit onderzoek werd TISSEEL gebruikt ter fixatie van een macroporeuze (lightweight) polypropyleen mesh geplaatst tussen de huid en de spier (onlay mesh reinforcement of OMR) of direct onder de spier (sublay mesh reinforcement of SMR) om het weefsel te verstevigen ter preventie van een littekenbreuk (incisionele hernia of IH) bij een hoog-risicopatiëntenpopulatie.

Na opvolging gedurende twee jaar waren de percentages IH 25/188 (13%) in de OMR-groep en 34/185 (18%) in de SMR-groep, vergeleken met 33/107 (30%) voor primaire hechting (primary suture of PS) zonder gebruik van mesh. De Odds Ratio (95% CI) voor OMR vs PS was 0,37, (0,20 - 0,69, p=0,0016), en voor SMR vs PS was deze 0,55 (0,30 -1,0), p=0,05).

Er was geen verschil tussen de OMR en SMR groep (p=0,31).

Informatie over het klinisch gebruik van fibrineweefsellijmen bij kinderen is zeer beperkt.

5.2. Farmacokinetische eigenschappen

TISSEEL is uitsluitend voor epilesionaal gebruik. Intravasculaire toediening is gecontra-indiceerd. Daarom zijn er geen intravasculaire farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd bij de mens.

Fibrineweefsellijmen/hemostatica worden op dezelfde wijze gemetaboliseerd als endogene fibrine, met name via fibrinolyse en fagocytose.

5.3. Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek naar acute toxiciteit, genotoxiciteit, cytotoxiciteit en lokale tolerantie. Vanwege de aard, de applicatiemethode en het werkingsmechanisme zijn er voor TISSEEL geen gegevens uit preklinisch veiligheidsonderzoek beschikbaar betreffende subacute en chronische toxiciteit, carcinogeniteit, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit of immuunstimulatie.

Op basis van een uitgebreid literatuuronderzoek kan een negatieve invloed of toxiciteit van de restanten oplosmiddel-detergentreagentia (zie rubriek 6.1.) op TISSEEL worden uitgesloten.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1. Lijst van hulpstoffen

Component 1: oplossing van adhesieproteïnen

• humane albumine;
• L-histidine;
• niacinamide;
• polysorbaat 80 (Tween 80);
• natriumcitraatdihydraat;
• water voor injecties.

Component 2: trombineoplossing

• humane albumine;
• natriumchloride;
• water voor injecties.

6.2. Gevallen van onverenigbaarheid

Preparaten met geoxideerde cellulose kunnen de werkzaamheid van TISSEEL verminderen en mogen niet als draagstof worden gebruikt.

Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen anders dan de geschikte oplosmiddelen die vermeld worden in rubriek 6.6.

Er is geen onderzoek uitgevoerd naar onverenigbaarheden met andere geneesmiddelen.

6.3. Houdbaarheid

TISSEEL heeft een houdbaarheid van twee jaar. De vervaldatum staat vermeld op de verpakking.

Voor de houdbaarheid van het ontdooide product, zie rubriek 6.6.

6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

Bewaren en transporteren in de vriezer (bij ≤ -20°C). De koudeketen mag tot de voorbereiding voor gebruik niet worden verbroken.

TISSEEL bewaren in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.

De ontdooide oplossingen bewaard beneden 25°C binnen 72 uur gebruiken. Vernietig TISSEEL als de oplossingen niet binnen 72 uur na het ontdooien gebruikt worden.

Niet in de koelkast of opnieuw in de vriezer bewaren na het ontdooien.

6.5. Aard en inhoud van de verpakking

De oplossing van adhesieproteïnen en de trombineoplossing zijn beide afgevuld in twee polypropyleen spuiten voor eenmalig gebruik.

TISSEEL wordt geleverd in:

• één voorgevulde dubbele cilinderspuit van polypropyleen voor eenmalig gebruik gesloten met een dopje en verpakt in twee zakken (binnen- en buitenzak)

  1. 1)

     Eén cilinder bevat: component 1 – oplossing van adhesieproteïnen

     Werkzame bestanddelen: humaan fibrinogeen (stolbare proteïne) (91 mg/ml), humane factor XIII (≤ 10 IE/ml), aprotinine (bovien) (3000 KIE/ml)

  2. 2)

     Eén cilinder bevat: component 2 – trombineoplossing

     Werkzame bestanddelen: humane trombine (500 IE/ml), calciumchloridedihydraat (40 μmol/ml)

• één set met applicatie-instrumenten (twee koppelstukken, vier applicatiencanules (stomp)).

TISSEEL is verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootten van 1 spuit:

• TISSEEL 2 ml

  (bevat 1 ml oplossing van adhesieproteïnen en 1 ml trombineoplossing)

• TISSEEL 4 ml

  (bevat 2 ml oplossing van adhesieproteïnen en 2 ml trombineoplossing)

• TISSEEL 10 ml

  (bevat 5 ml oplossing van adhesieproteïnen en 5 ml trombineoplossing)

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Andere accessoires voor de applicatie van het product zijn verkrijgbaar bij Baxter.

6.6. Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

De instructies voor gebruik worden ook beschreven in het gedeelte van de patientenbijsluiter bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg.

Algemeen

• De binnenste zak en inhoud zijn steriel, behalve als de integriteit van de buitenste zak is aangetast.
• De oplossingen van adhesieproteïnen en trombine moeten helder of licht opaalachtig zijn.
• Oplossingen die troebel zijn, verkleurd zijn, neerslag bevatten of andere uiterlijke veranderingen vertonen zoals een niet-vloeibare gel na ontdooiing, mogen niet gebruikt worden.
• Vóór de applicatie van TISSEEL moet ervoor worden gezorgd dat alle lichaamsdelen buiten de beoogde applicatiezone voldoende afgedekt zijn om weefseladhesie op ongewenste plaatsen te voorkomen.

Ontdooien van de bevroren vorm

• TISSEEL mag niet worden gebruikt tenzij het volledig ontdooid en opgewarmd is (vloeibare tot licht viskeuze consistentie).
• TISSEEL mag niet worden blootgesteld aan temperaturen boven 37 °C en mag niet worden opgewarmd in de magnetron.
• De beschermdop van de spuit mag niet worden verwijderd tot het ontdooien en opwarmen is voltooid en de applicatiepunt klaar is om te worden aangebracht.
• Om het verwijderen van de dop van de punt van de spuit te vergemakkelijken, beweegt u de dop voor- en achterwaarts en trekt u dan de beschermdop van de spuit.

Ontdooi en verwarm de voorgevulde spuiten met een van de volgende opties:

Optie 1-Methoden voor snel ontdooien/opwarmen (bereiding in één stap)

1. a. Steriel waterbad
2. b. Niet-steriel waterbad
3. c. Warmtekast

Optie 2-Ontdooien op kamertemperatuur (niet hoger dan 25 °C), gevolgd door opwarmen in een warmtekast (mogelijkheid om tijdelijk te bewaren gedurende maximaal 72 uur bij temperaturen niet hoger dan +25°C)

1. 1 - Methoden voor snel ontdooien/opwarmen

Tabel 2 bevat een overzicht van de snelle ontdooi-/opwarmmethoden.

Tabel 2: Methoden voor snel ontdooien/opwarmen bij 33 °C – 37 °C

Opmerking: Als een waterbad wordt gebruikt, mag de temperatuur niet hoger zijn dan +37°C.

1. a) Steriel waterbad (aanbevolen manier)
2. • Verwijder de buitenste zak en breng de voorgevulde spuit verpakt in de binnenzak in de steriele ruimte.
3. • Verwijder de voorgevulde spuit uit de binnenzak en plaats de spuit onmiddellijk in het steriel water dat is verwarmd tot 33 °C-37 °C en zorg ervoor dat de spuit volledig is ondergedompeld in het water (zie tabel 2 voor de minimale ontdooi- en opwarmtijden).
4. • Om het gespecificeerde temperatuurbereik te controleren, moet de watertemperatuur worden gecontroleerd met een thermometer. Indien nodig moet het water worden ververst.
5. b) Niet-steriel waterbad
6. • Plaats de voorgevulde spuit, verpakt in beide zakken, in een waterbad dat is verwarmd tot 33 °C-37 °C buiten de steriele ruimte en zorg ervoor dat de zakken ondergedompeld blijven in het water (zie tabel 2 voor de minimale ontdooi- en opwarmtijden).
7. • Verwijder de zakken uit het waterbad na het ontdooien en opwarmen.
8. • Droog en verwijder de buitenzak af en breng de voorgevulde spuit in de binnenzak over naar de steriele ruimte.
9. c) Warmtekast
10. • Plaats de voorgevulde spuit, verpakt in beide zakken, in een warmtekast buiten de steriele ruimte (zie tabel 2 voor de minimale ontdooi- en opwarmtijden).
11. • Verwijder de buitenzak na het ontdooien/opwarmen in de warmtekast en breng de voorgevulde spuit, in de binnenzak, over naar de steriele ruimte.
12. 2 - Ontdooien op kamertemperatuur (niet hoger dan + 25 °C), gevolgd door opwarmen in een warmtekast
13. • Ontdooi de voorgevulde spuit, verpakt in beide zakken, op kamertemperatuur buiten de steriele ruimte (zie tabel 3 voor de minimale ontdooitijden).
14. • Warm de voorgevulde spuit, verpakt in beide zakken, op in een warmtekast bij 33 °C-37 °C buiten de steriele ruimte (zie tabel 3 voor de minimale ontdooitijden).
15. •

    Verwijder de buitenzak na het ontdooien/opwarmen in de warmtekast en breng de voorgevulde spuit, in de binnenzak, over naar de steriele ruimte.

    Tabel 3: ontdooien op kamertemperatuur en opwarmen in een warmtekast

Stabiliteit na ontdooien:

Na het ontdooien en opwarmen op 33 °C - 37 °C (Opties 1 en 2): het product moet binnen 12 uur worden gebruikt.

Na het ontdooien bij kamertemperatuur (Optie 2), mag het product tot 72 uur wordt bewaard bij temperaturen niet hoger dan 25 °C, op voorwaarde dat het verzegeld blijft in de originele verpakking (beide zakken).

Zodra de ontdooing is begonnen, niet opnieuw in de vriezer of in de koelkast bewaren.

Hantering na ontdooien voor applicatie

Het product moet voor gebruik worden verwarmd tot 33°C - 37°C.

Om de twee oplossingen optimaal te kunnen mengen en optimale stolling van de fibrineweefsellijm te bereiken, moeten beide weefsellijmcomponenten op een temperatuur worden gehouden van 33°C – 37°C tot de applicatie.

De ontdooide oplossing van adhesieproteïnen moet een licht viskeuze vloeistof zijn. Als de oplossing de consistentie heeft van een uitgeharde gel, moet het worden beschouwd als gedenatureerd (vanwege bijvoorbeeld een verbreking van de koudeketen of oververhitting tijdens het opwarmen). In dat geval mag TISSEEL NIET worden gebruikt.

Applicatie zonder sprayen:

Voor de applicatie moet de dubbele cilinderspuit met oplossing van adhesieproteïnen en trombineoplossing worden bevestigd op een koppelstuk en applicatiecanule, beide ingesloten in de bijbehorende set met applicatie-instrumenten. Dankzij de gemeenschappelijke plunjer van de dubbele cilinderspuit worden gelijke hoeveelheden van beide componenten door het koppelstuk geleid voordat ze in de applicatiecanule gemengd worden en vervolgens op het weefsel aangebracht worden.

Instructies voor gebruik

• Ontlucht de spuit voor de bevestiging van een applicatieonderdeel.
• Breng het koppelstuk en de veiligheidsclip aan de zijkant van de spuit in lijn met de clipopening.

• Bevestig de conische uiteinden van de dubbele cilinderspuit op het koppelstuk en zorg ervoor dat het geheel stevig vastzit.

  • Zet het koppelstuk vast door de veiligheidsclip aan de dubbele cilinderspuit vast te maken.
  • Als de veiligheidsclip scheurt, gebruikt u het reservekoppelstuk uit de kit.
  • Als dat niet voorhanden is, kunt u de spuit wel nog verder gebruiken maar moet de stevigheid van de verbinding gewaarborgd zijn om het risico op lekkage te voorkomen.
  • Ontlucht het koppelstuk NIET.

• Maak een applicatiecanule vast op het koppelstuk.

  • Ontlucht het koppelstuk of de applicatiecanule NIET voordat u de eigenlijke applicatie start, omdat anders de opening van de canule verstopt kan raken.

Toediening

Voordat TISSEEL wordt aangebracht, dient het oppervlak van de wond met standaardtechnieken gedroogd te worden (zoals intermitterende applicatie van kompressen, gebruik van een zuigapparaat). Gebruik geen luchtdruk of gas om het gebied te drogen.

• Breng het mengsel (oplossing van adhesieproteïnen en trombineoplossing) bij de patiënt aan op de oppervlakken van de te dichten delen van het lichaam door langzaam op de achterkant van de dubbele plunjer te drukken.
• Bij chirurgische ingrepen die een minimale hoeveelheid fibrineweefsellijm vereisen, wordt het aanbevolen de eerste enkele druppeltjes van het product te verwijderen en te vernietigen.

• Na de applicatie van TISSEEL moet u voor een toereikende polymerisatie op minstens 2 minuten rekenen.

  veiligheidsclip

  dubbele plunjer

  dubbele cilinderspuit

  koppelstuk

  applicatiecanule

Applicatie met een spraytoestel

Wanneer TISSEEL wordt aangebracht met een spraytoestel, moet u een drukwaarde en afstand tot het weefsel gebruiken binnen het bereik dat wordt aanbevolen door de fabrikant:

Equivalente spraytoestellen, bedoeld voor specifiek gebruik met TISSEEL, kunnen ook worden gebruikt. Volg bij gebruik van andere spraytoestellen de gebruikshandleiding die bij het toestel is geleverd.

Bij verstuiving van TISSEEL moeten wijzigingen in bloeddruk, polsslag, zuurstofsaturatie en end tidal CO₂ nauwgezet worden gecontroleerd vanwege het mogelijk optreden van lucht- of gasembolie (zie ook rubrieken 4.2 en 4.4).

Als de applicatie van de fibrineweefsellijmcomponenten onderbroken wordt, kan de canule verstopt raken. Vervang de applicatiecanule door een nieuwe vlak voordat u de applicatie hervat. Gebruik het bijgevoegde reservekoppelstuk in de verpakking als de openingen van het koppelstuk verstopt zijn.

Opmerking:

Om een adequate menging van de oplossing van adhesieproteïnen (TISSEEL) en de trombineoplossing te verzekeren, moeten de eerste enkele druppeltjes van het product vlak vóór gebruik uit de applicatiecanule worden verwijderd en vernietigd.

Nadat de weefsellijmcomponenten gemengd zijn, begint de fibrineweefsellijm binnen enkele seconden te stollen als gevolg van de hoge trombineconcentratie (500 IE/ml).

Applicatie is ook mogelijk met andere door Baxter geleverde accessoires die vooral geschikt zijn voor bijvoorbeeld endoscopisch gebruik, minimaal invasieve chirurgie en applicatie op grote of moeilijk bereikbare oppervlakken. Bij gebruik van deze applicatie-instrumenten moet de gebruiksaanwijzing ervan strikt worden gevolgd.

Na de applicatie van TISSEEL moet u voor een toereikende polymerisatie op minstens 2 minuten rekenen.

Bij bepaalde applicaties wordt biocompatibel materiaal zoals collageenvlies gebruikt als drager of ter versteviging.

Indien Tisseel wordt aangebracht met een sprayinstrument, dienen uitsluitend gevalideerde drukregelaars en sprayinstrumenten die door Baxter geleverd worden gebruikt te worden.

Verwijdering

Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Baxter B.V., Kobaltweg 49, 3542 CE Utrecht, Nederland.

8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 35050, 35051, 35052

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 juni 2010

Datum van laatste verlenging: 17 juni 2015

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 4.2, 6.5 en 6.6: 5 maart 2026.