Kevzara – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Kevzara 175 mg/ml oplossing voor injectie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Kevzara 175 mg/ml oplossing voor injectie

Elke injectieflacon bevat 200 mg sarilumab in 1,14 ml oplossing (175 mg/ml).

Sarilumab is een humaan monoklonaal antilichaam dat via recombinant-DNA-techniek in ovariumcellen van Chinese hamsters wordt geproduceerd.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie (injectie)

Heldere, kleurloze tot lichtgele steriele oplossing met een pH van ongeveer 6,0.

Kevzara 175 mg/ml oplossing voor injectie

306-371 mmol/kg

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis

Kevzara is geïndiceerd voor de behandeling van actieve polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (pJIA; reumafactor-positieve of -negatieve polyartritis en uitgebreide oligoarticulaire pJIA) bij patiënten van 2 jaar en ouder die onvoldoende hebben gereageerd op eerdere behandeling met conventionele synthetische DMARD's (csDMARD's). Kevzara kan worden toegediend als monotherapie of in combinatie met MTX.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling dient te worden opgestart en plaats te vinden onder toezicht van beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg met ervaring in de diagnose en behandeling van de aandoening waarvoor dit geneesmiddel bedoeld is (zie rubriek 4.1). Patiënten moeten de patiëntenkaart ontvangen.

Dosering

pJIA

De aanbevolen dosering bij patiënten ouder dan 2 jaar is 4 mg/kg subcutaan om de 2 weken bij patiënten die 10 tot minder dan 30 kg wegen of 3 mg/kg subcutaan om de 2 weken bij patiënten die 30 kg of meer wegen.

Sarilumab kan alleen of in combinatie met MTX worden gebruikt.

Sarilumab moet worden toegediend via subcutane injectie en de dosis moet worden berekend op basis van het lichaamsgewicht (kg) van de patiënt bij elke toediening. Een verandering in de dosis mag alleen gebaseerd zijn op een consistente verandering in het lichaamsgewicht van de patiënt in de loop van de tijd (zie tabel 1).

Patiënten moeten een minimaal lichaamsgewicht van 10 kg hebben wanneer ze sarilumab krijgen.

Patiënten die overstappen van 4 mg/kg naar 3 mg/kg om de 2 weken

Voor patiënten die in eerste instantie de dosis van 4 mg/kg krijgen en tussen 27,5 en <39,5 kg wegen, moet het injectievolume van 0,65 ml worden gehandhaafd totdat de patiënt 39,5 kg bereikt. Bij 39,5 kg moet de patiënt overgaan op de dosis van 3 mg/kg (zie tabel 1).

De dosis is gemaximeerd op 200 mg om de 2 weken voor patiënten met een gewicht van 63 kg of meer.

Tabel 1: Subcutane doses sarilumab gebaseerd op lichaamsgewichtbereik

Tabel 2: Aanbeveling in geval van neutropenie, trombocytopenie of verhoogde leverenzymen voor pJIA (zie rubriek 4.4 en 4.8):

Dosisverlaging van sarilumab is niet onderzocht in de pJIA-populatie. De beslissing om sarilumab te hervatten of stop te zetten moet gebaseerd zijn op de medische beoordeling van de individuele patiënt. Indien van toepassing moet de dosis van gelijktijdige MTX en/of andere behandeling worden aangepast of stopgezet.

Vergeten dosis

Indien de patiënt een dosis sarilumab heeft vergeten en er zijn niet meer dan 3 dagen verstreken sinds de vergeten dosis, dan moet de volgende dosis zo snel mogelijk worden toegediend. De daaropvolgende dosis moet volgens het normale schema worden toegediend. Als er 4 dagen of langer zijn verstreken sinds de vergeten dosis, dan moet de volgende dosis volgens het normale schema worden toegediend; de dosis mag niet worden verdubbeld.

Speciale populaties

Nierfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis. Sarilumab is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).

Leverfunctiestoornis

De veiligheid en werkzaamheid van sarilumab zijn niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis, waaronder patiënten met positieve serologie-uitslag voor hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) (zie rubriek 4.4).

Oudere patiënten

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten ouder dan 65 jaar (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van sarilumab bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Subcutaan gebruik.

De injectieplaats (buik, dij en bovenarm) moet bij iedere injectie worden afgewisseld. Sarilumab mag niet worden geïnjecteerd in huid die gevoelig of beschadigd is, of waar een kneuzing of littekenweefsel zit.

Injectieflacon

De injectieflacon is alleen bedoeld voor toediening door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. De injectieflacon van 175 mg/ml is een gebruiksklare oplossing voor injectie die niet verdund hoeft te worden. Optrekken van de dosis uit de injectieflacon met behulp van een steriele naald en spuit. De naald of spuit mag niet opnieuw worden gebruikt.

De inhoud van de injectieflacon met sarilumab mag niet worden gemengd met, of overgebracht naar, de inhoud van een andere injectieflacon met sarilumab. De injectieflacon is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik. Het ongebruikte gedeelte moet worden weggegooid (zie rubriek 6.6).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Actieve, ernstige infecties (zie rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Ernstige infecties

Patiënten moeten nauwkeurig worden opgevolgd op het ontwikkelen van klachten en symptomen van een infectie gedurende de behandeling met sarilumab (zie rubriek 4.2 en 4.8). Aangezien een infectie bij de oudere populatie in het algemeen vaker voorkomt, is voorzichtigheid geboden bij de behandeling van oudere patiënten.

Sarilumab mag niet worden toegediend bij patiënten met een actieve infectie, waaronder lokale infecties. De risico’s en voordelen van behandeling dienen in overweging genomen te worden voordat met Kevzara gestart wordt bij patiënten:

• met een chronische of herhaaldelijke infectie;
• met een voorgeschiedenis van ernstige of opportunistische infecties;
• met een hiv-infectie;
• met onderliggende aandoeningen waardoor zij vatbaarder zijn voor infecties;
• die zijn blootgesteld aan tuberculose; of
• die leven in of reizen naar gebieden met endemische tuberculose of endemische mycose.

De behandeling met sarilumab moet worden onderbroken als een patiënt een ernstige infectie of een opportunistische infectie ontwikkelt. Zodra de infectie onder controle is, kan de behandeling met sarilumab opnieuw worden gestart naar het oordeel van de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.

Een patiënt die tijdens de behandeling een infectie ontwikkelt, dient ook onmiddellijke en volledige diagnostische onderzoeken te ondergaan passend bij een immuungecompromitteerde patiënt. Een toepasselijke antimicrobiële behandeling moet worden gestart en de patiënt moet nauwlettend worden opgevolgd.

Ernstige en soms fatale infecties als gevolg van bacteriële, mycobacteriële, invasieve schimmel-, virale of andere opportunistische pathogenen zijn gemeld bij patiënten die immunosuppressiva kregen, waaronder sarilumab voor RA. De meest frequent waargenomen ernstige infecties bij behandeling met sarilumab bij RA-patiënten waren pneumonie en cellulitis (zie rubriek 4.8). Opportunistische infecties die bij behandeling met sarilumab werden gemeld, waren onder meer tuberculose, candidiasis en pneumocystose. In geïsoleerde gevallen werden eerder gedissemineerde dan gelokaliseerde infecties waargenomen bij patiënten die vaak gelijktijdig immunosuppressiva zoals MTX of corticosteroïden gebruikten, wat hen, naast RA, vatbaar kan maken voor infecties.

Tuberculose

Patiënten moeten worden beoordeeld op risicofactoren voor tuberculose en worden onderzocht op een latente infectie voorafgaand aan het starten van behandeling met sarilumab. Patiënten met latente of actieve tuberculose moeten worden behandeld met standaard antimycotica voordat de behandeling gestart wordt. Anti-tuberculosebehandeling dient overwogen te worden voorafgaand aan behandeling van patiënten met een medische voorgeschiedenis van latente of actieve tuberculose bij wie een afdoende behandeling niet kan worden bevestigd, en van patiënten die negatief testen op latente tuberculose maar die wel risicofactoren hebben betreffende een tuberculose-infectie. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden herinnerd aan het risico op vals-negatieve resultaten van tuberculine-huidtests en interferon-gamma-TB-bloedtests, vooral bij patiënten die ernstig ziek of immuungecompromitteerd zijn. Bij het overwegen van een antituberculosebehandeling wordt raadpleging van een arts met TBC-expertise aanbevolen.

Patiënten moeten nauwlettend worden opgevolgd op het ontwikkelen van klachten en symptomen van tuberculose, ook patiënten die negatief hebben getest op latente tuberculose voorafgaand aan de behandeling.

Virale reactivatie

Virale reactivatie is gemeld bij immunosuppressieve biologische behandelingen. Gevallen van herpes zoster zijn waargenomen tijdens klinische onderzoeken met sarilumab (zie rubriek 4.8). Er zijn geen gevallen gemeld van reactivatie van hepatitis B tijdens de klinische onderzoeken. Patiënten die risico liepen op reactivatie waren echter uit het onderzoek uitgesloten.

Laboratoriumwaarden

Aantal neutrofielen

Behandeling met sarilumab werd geassocieerd met een toename in de incidentie van een verlaagd absoluut aantal neutrofielen (ANC) (zie rubriek 4.8). Een verlaging van ANC werd niet geassocieerd met een toename in de incidentie van infecties, inclusief ernstige infecties.

• Een behandeling starten met sarilumab wordt niet aanbevolen bij patiënten met een laag aantal neutrofielen, d.w.z. een ANC van minder dan 2 x 10⁹/l. Bij patiënten die een ANC ontwikkelen van minder dan 0,5 x 10⁹/l, wordt aanbevolen om de behandeling met sarilumab stop te zetten (zie rubriek 4.2).
• Het aantal neutrofielen moet 4 tot 8 weken na de start van de behandeling en daarna volgens klinische beoordeling worden gecontroleerd. Voor aanbevolen dosisaanpassingen gebaseerd op ANC-resultaten, zie rubriek 4.2.
• Uitgaande van de farmacodynamiek van de veranderingen in ANC dienen de resultaten die zijn verkregen aan het eind van het doseringsinterval te worden gebruikt als u een dosisaanpassing overweegt (zie rubriek 5.1).

Aantal bloedplaatjes

Behandeling met sarilumab werd in klinische onderzoeken geassocieerd met een afname van het aantal bloedplaatjes. De afname in bloedplaatjes werd niet geassocieerd met bloedingen (zie rubriek 4.8).

• Een behandeling starten met sarilumab wordt niet aanbevolen bij patiënten met een aantal bloedplaatjes van minder dan 150 x 10³/μl. Bij patiënten bij wie het aantal bloedplaatjes daalt naar minder dan 50 x 10³/μl, moet de behandeling met sarilumab stopgezet worden.
• Het aantal bloedplaatjes moet 4 tot 8 weken na de start van de behandeling en daarna volgens klinische beoordeling worden gecontroleerd. Voor aanbevolen dosisaanpassingen gebaseerd op het aantal bloedplaatjes, zie rubriek 4.2.

Leverenzymwaarden

Behandeling met sarilumab werd geassocieerd met een toename in de incidentie van verhoogde transaminasewaarden. Deze verhogingen waren van voorbijgaande aard en resulteerden niet in klinisch aangetoond leverletsel tijdens klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8). Toegenomen frequentie en omvang van deze verhogingen zijn waargenomen wanneer potentieel hepatotoxische geneesmiddelen (bijv. MTX) werden gebruikt in combinatie met sarilumab.

Een behandeling starten met sarilumab wordt niet aanbevolen bij patiënten met verhoging van transaminase, ALAT of ASAT tot meer dan 1,5 x ULN. Als patiënten een verhoogde ALAT-waarde ontwikkelen die groter is dan 5 x ULN, moet de behandeling met sarilumab stopgezet worden (zie rubriek 4.2).

De ALAT- en ASAT-waarden moeten 4 tot 8 weken na de start van de behandeling en daarna om de 3 maanden worden gecontroleerd. In het geval van klinische indicatie kunt u andere leverfunctieonderzoeken overwegen, zoals bilirubine. Voor aanbevolen dosisaanpassingen gebaseerd op verhoogde transaminasewaarden, zie rubriek 4.2.

Afwijkende lipidenwaarden

Lipidenwaarden kunnen afnemen bij patiënten met chronische ontsteking. Behandeling met sarilumab werd geassocieerd met toenames in lipidenwaarden zoals LDL-cholesterol, HDL-cholesterol en/of triglyceriden (zie rubriek 4.8). De lipidenwaarden moeten ongeveer 4 tot 8 weken na de start van de behandeling met sarilumab worden gecontroleerd, daarna ongeveer om de 6 maanden. De patiënten moeten volgens de klinische richtlijnen voor de behandeling van hyperlipidemie worden behandeld.

Gastro-intestinale perforatie en diverticulitis

Er zijn gevallen van gastro-intestinale perforatie en diverticulitis gemeld die geassocieerd waren met het gebruik van sarilumab. Gastro-intestinale perforatie is gemeld bij patiënten met en zonder diverticulitis. Patiënten die symptomen vertonen die mogelijk wijzen op diverticulitis, zoals buikpijn, gastro-intestinale bloeding en/of onverklaarbare verandering in de stoelgang met koorts, moeten onmiddellijk worden beoordeeld op vroege identificatie van diverticulitis die in verband kan worden gebracht met gastro-intestinale perforatie. Sarilumab dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van intestinale ulcera of diverticulitis (zie rubriek 4.8).

Maligniteiten

Een behandeling met immunosuppressiva kan leiden tot een verhoogd risico op maligniteiten. De impact van een behandeling met sarilumab op de ontwikkeling van maligniteiten is onbekend, maar er zijn gevallen gemeld in klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8).

Overgevoeligheidsreacties

Er zijn overgevoeligheidsreacties gemeld, die geassocieerd waren met het gebruik van sarilumab (zie rubriek 4.8). Uitslag op de injectieplaats, huiduitslag en urticaria waren de meest voorkomende overgevoeligheidsreacties. Patiënten moeten worden geadviseerd om onmiddellijk medische hulp te zoeken wanneer zij symptomen van een overgevoeligheidsreactie ervaren. De toediening van sarilumab moet onmiddellijk worden stopgezet bij het optreden van anafylaxie of een andere overgevoeligheidsreactie (zie rubriek 4.3).

Leverfunctiestoornis

Een behandeling met sarilumab wordt niet aanbevolen bij patiënten met actieve leverziekte of leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 4.8).

Vaccinaties

Gelijktijdig gebruik van levende vaccins en levende verzwakte vaccins dient te worden vermeden tijdens de behandeling met sarilumab omdat de klinische veiligheid niet is vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar wat betreft de secundaire transmissie van infecties door mensen die levende vaccins toegediend kregen naar patiënten die sarilumab gebruiken Voor de start van de behandeling wordt aanbevolen dat alle patiënten geïmmuniseerd worden in lijn met de huidige richtlijnen inzake immunisatie. Het interval tussen levende vaccins en de start van de behandeling moet in overeenstemming zijn met de huidige richtlijnen voor vaccinaties met betrekking tot immunosuppressiva.

Cardiovasculair risico

Patiënten met RA lopen een verhoogd risico op cardiovasculaire ziektes en risicofactoren (bijv. hypertensie, hyperlipidemie) moeten behandeld worden als onderdeel van de standaardzorg.

Polysorbaat 20 (E432)

Dit geneesmiddel bevat 2,28 mg polysorbaat 20 per 1,14 ml oplossing voor injectie, wat gelijk is aan 2 mg/ml. Polysorbaten kunnen allergische reacties veroorzaken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

De blootstelling aan sarilumab werd niet beïnvloed wanneer het gelijktijdig werd toegediend met MTX, op basis van farmacokinetische populatieanalyses en studievergelijkingen. Het wordt niet verwacht dat de MTX-blootstelling wordt gewijzigd door de gelijktijdige toediening met sarilumab; er zijn echter geen klinische gegevens verzameld. Sarilumab is niet onderzocht in combinatie met janus-kinase (JAK)-remmers of biologische DMARD’s zoals tumornecrosefactor (TNF)-antagonisten.

Verschillende in-vitro- en beperkte in-vivo-onderzoeken bij mensen hebben aangetoond dat cytokines en cytokine-remmers een invloed kunnen uitoefenen op de uiting en werking van specifieke cytochroom-P450 (CYP)-enzymen (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4). Daardoor kunnen deze de farmacokinetiek wijzigen van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die substraten van deze enzymen zijn. Verhoogde interleukine-6 (IL-6)-waarden kunnen downregulatie van de CYP-activiteit veroorzaken, zoals bij patiënten met RA, en daarmee de geneesmiddelconcentraties verhogen in vergelijking met proefpersonen zonder RA. Het blokkeren van IL-6 signalering door IL-6Rα-antagonisten zoals sarilumab, kan mogelijk het remmende effect van IL-6 omkeren en de CYP-activiteit herstellen, wat leidt tot gewijzigde geneesmiddelconcentraties.

De remming van het IL-6 effect op CYP-enzymen door sarilumab kan klinisch belangrijk zijn voor CYP-substraten met een nauwe therapeutische breedte, waar de dosis individueel aangepast is. Wanneer u een behandeling met sarilumab start of stopt bij patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen die CYP-substraten zijn, moet een therapeutische controle op het effect (bijv. warfarine) of de concentratie van het geneesmiddel (bijv. theofylline) uitgevoerd worden en zo nodig de individuele dosis van het geneesmiddel aangepast worden.

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die een behandeling met sarilumab starten terwijl zij worden behandeld met CYP3A4-substraten (bijv. orale anticonceptiva of statines), omdat sarilumab het remmende effect van IL-6 kan omkeren en de CYP3A4-activiteit kan herstellen. Dit kan leiden tot een afname van de blootstelling en activiteit van CYP3A4-substraten (zie rubriek 5.2). De wisselwerking van sarilumab met substraten van andere CYP’s (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6) is niet onderzocht.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en gedurende 3 maanden na de behandeling (zie rubriek 4.5).

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van sarilumab bij zwangere vrouwen.

De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).

Sarilumab mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met sarilumab noodzakelijk maakt.

Borstvoeding

Het is onbekend of sarilumab in de moedermelk wordt uitgescheiden of dat het na inname systemisch wordt geabsorbeerd. De uitscheiding van sarilumab in melk is niet bij dieren onderzocht (zie rubriek 5.3).

Omdat IgG1 wordt uitgescheiden in de moedermelk, moet er worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met sarilumab moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar betreffende het effect van sarilumab op de menselijke vruchtbaarheid. Dieronderzoek toonde geen verminderde vruchtbaarheid bij de man of vrouw (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Kevzara heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Pediatrische patiënten

Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (pJIA)

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest voorkomende bijwerkingen waren nasofaryngitis (36,6%), neutropenie (31,2%), bovensteluchtweginfecties (14,0%), erytheem op de injectieplaats (9,7%), faryngitis (9,7%) en alanine-aminotransferase verhoogd (9,7%).

De vaakst voorkomende bijwerking die resulteerde in permanente stopzetting van de behandeling met sarilumab was neutropenie (5,4%).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Bijwerkingen vermeld in de tabel zijn gemeld in gecontroleerde klinische studies. De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is gedefinieerd volgens de volgende conventie: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 3: Bijwerkingen bij pJIA-patiënten die ten minste één toediening van de aanbevolen dosis sarilumab hebben gekregen

^* Omvat bovensteluchtweginfecties en virale bovensteluchtweginfectie ‡

†

^†† Inclusief erytheem op de injectieplaats, pruritus op de injectieplaats, zwelling op de injectieplaats,

Infecties

In de pJIA-studie was het aantal infecties 146,6 voorvallen per 100 patiëntjaren. De vaakst voorkomende infecties waren nasofaryngitis (36,6%) en bovensteluchtweginfecties (14,0%). De meeste gevallen van nasofaryngitis en bovensteluchtweginfecties waren licht.

Reacties op de injectieplaats

In de pJIA-studie traden reacties op de injectieplaats op bij 13 (14,0%) patiënten en de meest gemelde reactie op de injectieplaats was erytheem op de injectieplaats (9,7%). De meerderheid van deze voorvallen waren licht en geen van de reacties op de injectieplaats vereiste terugtrekking van de patiënt uit de behandeling of dosisonderbreking.

Afwijkende laboratoriumwaarden

Aantal neutrofielen

In de pJIA-studie deden zich afnames van het aantal neutrofielen onder 1 x 10⁹/l voor bij 10/52 (19,2%) patiënten met een gewicht van ≥30 kg en 20/41 (48,8%) patiënten met een gewicht van 10 tot <30 kg. De frequentie van een verlaagd aantal neutrofielen was hoger tot week 12. Afname van ANC ging niet gepaard met het optreden van infecties, waaronder ernstige infecties.

Aantal monocyten

In de pJIA-studie trad een afname van het aantal monocyten op bij 4 (4,3%) patiënten en deze waren licht van ernst en niet-ernstig.

Leverenzymwaarden

In de pJIA-studie had één (1,1%) patiënt ALAT hoger dan 3 keer de bovengrens van normaal (ULN). Negen (9,7%) patiënten hadden over het algemeen een ALAT-verhoging en de meerderheid was licht van ernst en alle waren niet-ernstig

Lipiden

In de pJIA-studie werden triglyceridewaarden van ≥150 mg/dl (1 x ULN) waargenomen bij één (1,1%) patiënt. Algeheel hadden 3 (3,2%) patiënten een verhoging van triglyceriden, en alle licht van ernst en niet-ernstig. Er werden geen significante veranderingen in gemiddelde LDL, HDL of totaal cholesterol waargenomen gedurende de gehele behandelingsperiode van 156 weken.

Immunogeniciteit

In de pJIA-populatie vertoonden 3 (4,3%) patiënten behandeld met de aanbevolen dosis een antigeneesmiddelantilichaam (ADA)-respons. Er werden neutraliserende antilichamen gedetecteerd bij één pJIA-patiënt met ADA-respons. Vanwege het lage optreden van antilichamen tegen het geneesmiddel is het effect van antilichamen op de veiligheid en/of werkzaamheid van sarilumab onbekend.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er is geen specifieke behandeling voor een overdosering met Kevzara. In het geval van een overdosering moet de patiënt nauwgezet opgevolgd worden, symptomatisch behandeld worden en zo nodig moeten ondersteunende maatregelen genomen worden.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva, interleukineremmers, ATC-code: L04AC14

Werkingsmechanisme

Sarilumab is een humaan monoklonaal antilichaam (subtype IgG1) dat specifiek bindt aan zowel oplosbare als membraangebonden IL-6-receptoren (IL-6Rα), en dat een remmende werking heeft op IL-6-gemedieerde signalering waarin het veelvoorkomende signaaltransducerende glycoproteïne 130 (gp130) evenals de SignaalTransduceerder en Activator van Transcriptie-3 (STAT-3) zijn betrokken.

In functionele analyses gebaseerd op menselijke cellen kon sarilumab de IL-6- signaaltransductieroutes, gemeten als STAT-3-remming, alleen blokkeren in aanwezigheid van IL-6.

IL-6 is een pleiotroop cytokine, dat verschillende cellulaire responsen stimuleert, zoals proliferatie, differentiatie, overleving en apoptose. Het kan hepatocyten activeren om acute-fase-eiwitten vrij te geven, waaronder C-reactieve proteïne (CRP) en serumamyloïd A. Verhoogde waarden van IL-6 worden gevonden in het synoviaal vocht van patiënten met reumatoïde artritis (RA) en polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (pJIA) en spelen een belangrijke rol bij zowel de pathologische ontsteking als de gewrichtsvernietiging, wat de kenmerken zijn van RA en pJIA. IL-6 speelt een rol in meerdere fysiologische processen zoals migratie en activatie van T-cellen, B-cellen, monocyten en osteoclasten, wat bij patiënten met RA en pJIA leidt tot systemische ontsteking, synoviale ontsteking en boterosie.

De werking van sarilumab bij het verminderen van ontstekingen is geassocieerd met veranderingen in laboratoriumwaarden, zoals een afname in ANC en toename van lipiden (zie rubriek 4.4).

Farmacodynamische effecten

Na subcutane (SC) toediening van één enkele dosis sarilumab 200 mg en 150 mg bij patiënten met RA werd een snelle afname in CRP waarden gezien. De waarden keerden 4 dagen na de start van de behandeling al terug naar een normaal niveau. Na toediening van één enkele dosis sarilumab bij patiënten met RA verminderde het ANC binnen 3 tot 4 dagen tot het laagst mogelijke punt en herstelde zich daarna naar de uitgangswaarde (zie rubriek 4.4). Behandeling met sarilumab resulteerde in een afname van fibrinogeen en serumamyloïd A, en een toename in hemoglobine en serumalbumine. Bij patiënten met pJIA werden na toediening van sarilumab dalingen in CRP, erytrocytensedimentatiesnelheid (ESR) en neutrofielentelling waargenomen.

Klinische werkzaamheid

Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (pJIA)

Ondersteunende werkzaamheids- en veiligheidsgegevens werden beoordeeld in een multicentrische, open-label, tweefasige studie bij patiënten van 2 tot en met 17 jaar oud met polyarticulaire-juveniele idiopathische artritis (pJIA) gediagnosticeerd volgens de classificatiecriteria van het American College of Rheumatology (ACR) die onvoldoende reageerden op de huidige behandeling. Deze studie was verdeeld in een dosisbereikbepalingsgedeelte en een bevestigend gedeelte. Drie doses werden onderzocht in de 12 weken durende kernbehandelingsfase van het dosisbereikbepalingsgedeelte. Na de dosisselectie werden patiënten ingeschreven om de aanbevolen dosis te ontvangen [3 mg/kg om de 2 weken (q2w) bij 42 patiënten met een gewicht ≥30 kg (groep A) en 4 mg/kg q2w bij 31 patiënten met een gewicht ≥10 kg en <30 kg (groep B)]. In totaal werden 101 patiënten behandeld, onder wie 73 patiënten die het aanbevolen doseringsschema kregen vanaf baseline en 20 patiënten bij wie hun dosis werd omgeschakeld naar de aanbevolen dosis tijdens de studie.

De werkzaamheid van sarilumab bij pediatrische patiënten met pJIA is gebaseerd op farmacokinetische extrapolatie en de vastgestelde werkzaamheid van sarilumab bij RA-patiënten. De extrapolatie wordt verder ondersteund door de werkzaamheidsbeoordeling die werd uitgevoerd en gebaseerd op JIA ACR 70- en 90-responspercentage, verandering vanaf baseline voor de Juvenile Arthritis Disease Activity Score-27 (JADAS) en het aandeel patiënten met klinische remissie. De werkzaamheid werd beoordeeld tot 48 weken bij de 73 patiënten die de aanbevolen dosis kregen vanaf baseline.

Van deze 73 patiënten waren de gemiddelde duur van de ziekte bij baseline en JADAS-27 respectievelijk 2,48 en 22,73 jaar. Bij baseline had 84,9% van de patiënten ten minste één csDMARD (voornamelijk MTX) gekregen, 13,7% kreeg systemische glucocorticoïden en 19,2% had eerdere behandeling met biologische DMARD’s (voornamelijk TNFi). De behandelde patiënten hadden subtypes van JIA die bij aanvang van de ziekte reumafactor-positieve (17,8%), -negatieve polyarticulaire JIA (65,8%) of uitgebreide oligo-articulaire JIA (16,4%) omvatten.

Klinische respons

JIA ACR-responsen werden al in week 2 waargenomen. Het percentage patiënten met JIA ACR 70-respons was respectievelijk 76,7% en 87,7% in week 12 en week 48, en het JIA ACR 90-responspercentage was respectievelijk 42,5% en 69,9% in week 12 en week 48.

De verandering ten opzichte van de baseline in JADAS-27 CRP was -17,46 in week 12 en -20,75 in week 48 voor de patiënten die de aanbevolen dosis kregen. In week 48 was 51,6% van de patiënten die de aanbevolen dosis kregen in remissie (inactieve ziekte volgens de Wallace-criteria gedurende 6 opeenvolgende maanden).

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Kevzara (sarilumab) in een of meer subgroepen van pediatrische patiënten met chronische idiopathische artritis (waaronder reumatoïde artritis, spondylartritis, psoriatische artritis en juveniele idiopathische artritis) (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Pediatrische patiënten

Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (pJIA)

De farmacokinetiek van sarilumab bij pJIA-patiënten werd gekenmerkt door waargenomen en populatiefarmacokinetische analyse onder 101 pediatrische patiënten van 2 tot en met 17 jaar oud die werden behandeld met herhaalde subcutane doses sarilumab.

Voor 3 mg/kg sarilumab (patiënten met een lichaamsgewicht ≥30 kg) om de 2 weken waren de geschatte gemiddelde (±SD) steady-state AUC, C_min en C_max van sarilumab respectievelijk 294 ± 148 mg.dag/l, 9,84 ± 6,35 mg/l en 29,2 ± 15,0 mg/l, volgens farmacokinetische populatie-analyse.

Voor 4 mg/kg sarilumab (patiënten met een lichaamsgewicht van 10 tot <30 kg) om de 2 weken, waren de geschatte gemiddelde (± SD) steady-state AUC, C_min en C_max van sarilumab respectievelijk 375 ± 102 mg.dag/l, 14,5 ± 8,56 mg/l en 37,3 ± 8,10 mg/l, volgens farmacokinetische populatie-analyse.

In overeenstemming met volwassen RA-patiënten vindt eliminatie van sarilumab plaats via parallelle lineaire en niet-lineaire paden. Bij pJIA-patiënten leiden deze parallelle eliminatiepaden tot een initiële halfwaardetijd van 5 tot 7 dagen. De tijd tot steady state was ongeveer 10 weken langer in vergelijking met volwassen RA-patiënten. Na subcutane toediening in week 48 was de accumulatieratio ongeveer 5-voudig op basis van de waargenomen gemiddelde dalconcentraties (11,6 mg/l en 14,2 mg/l) in vergelijking met blootstelling aan een enkele dosis (2,24 mg/l en 3,10 mg/l) voor respectievelijk 3 en 4 mg/kg q2w. Steady state-concentraties lagen binnen het blootstellingsbereik bij volwassen RA-patiënten na 200 mg om de 2 weken.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering, evaluatie van het carcinogeen risico, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

Er zijn geen dieronderzoeken uitgevoerd om het carcinogeen potentieel van sarilumab op de lange termijn vast te stellen. De bewijslast voor IL-6Rα-remming biedt voornamelijk indicatie voor anti-tumoreffecten gemedieerd door meerdere mechanismen, hoofdzakelijk met betrokkenheid van STAT-3-remming. In vitro en in vivo-onderzoeken met sarilumab die gebruik maakten van menselijke tumorcellen, lieten remming van STAT-3-activatie zien en remming van tumorgroei in menselijke tumoren getransplanteerd in dierlijke modellen.

Vruchtbaarheidsonderzoek bij mannelijke en vrouwelijke muizen met behulp van een murien surrogaat antilichaam tegen IL-6Rα bij muizen toonde geen stoornis in de vruchtbaarheid aan.

In een versterkt pre-/postnataal onderzoek naar ontwikkelingstoxiciteit werd sarilumab eenmaal wekelijks intraveneus toegediend bij zwangere cynomolgus-apen, vanaf vroege dracht tot natuurlijke geboorte (ongeveer 21 weken). Blootstelling van de moederaap aan ongeveer 83 maal de menselijke blootstelling gebaseerd op AUC na subcutane doses van 200 mg om de 2 weken resulteerde niet in effecten op moeder, embryo of foetus. Sarilumab toonde geen effect op behoud van zwangerschap, noch op de neonaten, die tot 1 maand na de geboorte beoordeeld werden op lichaamsgewicht, functionele of morfologische ontwikkeling inclusief skeletevaluaties, op immunofenotypering van perifere bloedlymfocyten en op microscopische evaluaties. Sarilumab werd tot 1 maand waargenomen in het serum van neonaten. De uitscheiding van sarilumab in de melk van cynomolgus-apen werd niet onderzocht.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Histidine

Arginine

Polysorbaat 20 (E432)

Sucrose

Water voor injectie

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

Kevzara 175 mg/ml oplossing voor injectie

3 jaar

Eenmaal buiten de koelkast moet Kevzara binnen 14 dagen worden toegediend en beneden 25°C worden bewaard.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C). Niet in de vriezer bewaren.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Kevzara 175 mg/ml oplossing voor injectie

De injectieflacon (type 1 glas) met 1,14 ml oplossing is afgesloten met ETFE-gecoate broombutylstoppers en voorzien van een aluminium verzegeling met een flip-off dop.

Verpakkingsgrootten:

• 2 injectieflacons

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

De oplossing moet vóór gebruik worden geïnspecteerd. De oplossing niet gebruiken als deze niet helder is, verkleurd is, deeltjes bevat of als enig onderdeel van de injectieflacon beschadigd lijkt.

Elke injectieflacon bevat een overvulling om te zorgen voor voldoende extraheerbaar volume.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. Na gebruik dient de spuit voor de injectieflacon in een naaldencontainer geplaatst te worden en deze dan weg te gooien overeenkomstig de lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Sanofi Winthrop Industrie

82 avenue Raspail

94250 Gentilly

Frankrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/17/1196/013

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 23 juni 2017

Datum laatste verlenging van de vergunning: 25 april 2022

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.