Etcamah – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Etcamah 75 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg camizestrant.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet (tablet).

Beige, ronde, aan beide zijden bolle (biconvexe) filmomhulde tablet, met het opschrift ‘CM’ boven ‘75’ aan de ene zijde en blanco aan de andere zijde. Geschatte diameter: 9 mm.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Etcamah in combinatie met een CDK4/6-remmer (palbociclib, ribociclib of abemaciclib) is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met ER-positieve, HER2-negatieve, lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker bij detectie van een ESR1-mutatie in afwezigheid van ziekteprogressie tijdens eerstelijns endocriene therapie in combinatie met een CDK4/6-remmer (voor op biomarkers gebaseerde patiëntenselectie, zie rubriek 4.2 en 5.1).

Bij pre- of perimenopauzale vrouwen en bij mannen moet Etcamah plus een CDK4/6-remmer worden gecombineerd met een luteïniserend-hormoon-afgevend hormoon (LHRH)-agonist of -antagonist.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker.

Patiëntenselectie

Patiënten met ER-positieve, HER2-negatieve, lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker die een eerstelijns endocriene behandeling ondergaan, dienen voor behandeling te worden geselecteerd op basis van de aanwezigheid van ESR1-mutaties in plasma of tumormateriaal dat elke 3 maanden wordt afgenomen, totdat een ESR1-mutatie is gedetecteerd en deze moeten worden onderzocht met behulp van een medisch hulpmiddel voor in-vitrodiagnostiek (IVD) met CE-markering dat voor dit specifieke doel is bestemd (zie rubriek 5.1). Als er geen IVD met CE-markering beschikbaar is, dient een alternatieve, gevalideerde test te worden gebruikt.

Dosering

De aanbevolen dosering Etcamah in combinatie met een CDK4/6-remmer is eenmaal daags 75 mg. De CDK4/6-remmer moet bij aanvang van de behandeling met Etcamah in dezelfde dosering worden voortgezet als op het moment waarop de ESR1m werd vastgesteld.

Raadpleeg ook de samenvatting van de productkenmerken (SmPC) van de CDK4/6-remmer of LHRH-agonist of -antagonist voor de aanbevolen doseringsinformatie. Als de CDK4/6-remmer definitief wordt stopgezet, moet Etcamah ook worden stopgezet.

Duur van de behandeling

De behandeling met Etcamah moet worden voortgezet zolang er klinisch voordeel wordt waargenomen of totdat er onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Gemiste dosis

Als patiënten een dosis Etcamah missen, kan deze onmiddellijk worden ingenomen binnen 6 uur na het tijdstip waarop deze gebruikelijk wordt ingenomen. Na meer dan 6 uur moet de dosis voor die dag worden overgeslagen. De volgende dosis Etcamah moet op het gebruikelijke tijdstip worden ingenomen.

Braken

Als de patiënt moet braken, dient er geen extra dosis ingenomen te worden. De volgende dosis Etcamah moet op het gebruikelijke tijdstip worden ingenomen.

Monitoring bij Etcamah in combinatie met CDK4/6-remmers

Voor de combinatie van Etcamah met een CDK4/6-remmer, dient een ECG te worden uitgevoerd voordat de behandeling start, rond dag 8 en dag 15 van de eerste cyclus, en daarna wanneer dit klinisch geïndiceerd is. Daarna moet de monitoring tijdens de combinatiebehandeling plaatsvinden volgens de aanbevelingen in de samenvatting van de productkenmerken (SmPC) van de gelijktijdig toegediende CDK4/6-remmer. In geval van QTc-verlenging tijdens de behandeling wordt frequentere ECG-monitoring aanbevolen.

Bovendien mag de combinatie van Etcamah met ribociclib alleen worden gestart bij patiënten met QTcF-waarden van minder dan 450 msec, en dient een elektrolytenanalyse te worden uitgevoerd vóór aanvang van de combinatietherapie, op dag 15 en indien klinisch geïndiceerd. Raadpleeg de SmPC van ribociclib voor richtlijnen over dosisaanpassing en andere relevante veiligheidsinformatie.

Dosisaanpassingen

De behandeling met Etcamah kan tijdelijk worden onderbroken en/of stopgezet om bijwerkingen te behandelen volgens de richtlijnen voor dosisaanpassing in tabel 1.

Tabel 1 Aanbevolen dosisaanpassing voor Etcamah

ADL = dagelijkse activiteiten (Activities of daily living); AE = bijwerking (Adverse Event); CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events; NCI = National Cancer Institute.

a. Bradycardie omvat bradycardie en sinusbradycardie.

b. Visuele effecten omvatten fotopsie, gezichtsvermogen wazig, gezichtsvermogen afgenomen, diplopie en fotofobie van de MedDRA SOC oogaandoeningen, en visuele perseveratie van de MedDRA SOC zenuwstelselaandoeningen.

Er werd geen klinisch relevante farmacokinetische interactie waargenomen wanneer camizestrant gelijktijdig werd toegediend met abemaciclib of palbociclib. Wanneer camizestrant 75 mg werd toegediend in combinatie met ribociclib nam de blootstelling aan camizestrant toe tot niveaus die vergelijkbaar zijn met die waargenomen bij een monotherapiedosis van 150 mg (zie rubriek 4.9).

Speciale populaties

Ouderen

Er is geen dosisaanpassing van camizestrant nodig bij oudere patiënten (zie rubriek 5.2).

Nierinsufficiëntie

Er is geen dosisaanpassing van camizestrant nodig bij patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie. Etcamah wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).

Leverinsufficiëntie

Er is geen dosisaanpassing van camizestrant nodig bij patiënten met lichte (NCI-criteria) leverinsufficiëntie. Uit voorzorg moet het gebruik van camizestrant bij patiënten met matige en ernstige leverinsufficiëntie worden vermeden. Patiënten met lichte leverinsufficiëntie mogen camizestrant gebruiken (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van camizestrant bij kinderen in de leeftijd van 0-18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Voor oraal gebruik.

De tablet moet in zijn geheel met water worden doorgeslikt en kan met of zonder voedsel worden ingenomen, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Etcamah mag niet worden ingenomen als de tablet gebroken, gebarsten of anderszins niet intact is. De tablet mag niet worden gekauwd, fijngemaakt, opgelost of gebroken, omdat deze methoden niet in klinische studies zijn onderzocht.

4.3 Contra-indicaties

Borstvoeding (zie rubriek 4.6).

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Bradycardie, in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het risico op QTc-verlenging verhogen

Bradycardie en QTc-verlenging zijn gemeld bij de combinatiebehandeling van camizestrant en een CDK4/6-remmer (zie rubriek 4.8). Bij een patiënt met bradycardie en QTc-verlenging werd een niet-fatale torsades de pointes waargenomen bij gebruik van camizestrant in combinatie met ribociclib. Aangezien bradycardie in de context van mogelijke QTc-verlenging het risico op aritmie kan verhogen, is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van camizestrant in combinatie met middelen waarvan bekend is dat ze QTc-verlenging veroorzaken, zoals ribociclib. Raadpleeg de aanbevelingen voor monitoring (zie rubriek 4.2).

Leverinsufficiëntie

Camizestrant wordt door de lever gemetaboliseerd. Bij patiënten met een verminderde leverfunctie wordt een verhoogde blootstelling aan camizestrant verwacht. Uit voorzorg moet het gebruik van camizestrant bij patiënten met matige en ernstige leverinsufficiëntie worden vermeden. Patiënten met lichte leverinsufficiëntie mogen camizestrant gebruiken. Bij patiënten met lichte (NCI-criteria) leverinsufficiëntie is geen dosisaanpassing van camizestrant nodig (zie rubriek 4.2 en 5.2).

Natrium

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per filmomhulde tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Camizestrant is een omkeerbare remmer van CYP3A4/5 en CYP2B6 en remt de geneesmiddelentransporters P-gp, BCRP en OATP1B1. Camizestrant is een krachtige, tijdsafhankelijke, onomkeerbare remmer van CYP2C9 en CYP2C19. Camizestrant is een substraat voor CYP3A4/5 en P-gp.

Effecten van andere geneesmiddelen op camizestrant

CYP3A4/5-inductoren

De blootstelling aan camizestrant zal naar verwachting afnemen bij gelijktijdige toediening met matige en sterke CYP3A4/5-inductoren. Klinisch gezien resulteerde een enkele dosis van 75 mg camizestrant, oraal gelijktijdig toegediend met herhaalde doses carbamazepine, een sterke CYP3A4/5-inductor, in geometrische gemiddelde verhoudingen van de C_max en AUC van camizestrant van respectievelijk 0,41 [90%-BI: 0,37; 0,46] en 0,29 [90%-BI: 0,28; 0,32]. Gelijktijdige toediening van camizestrant en een sterke CYP3A4/5-inductor (waaronder, maar niet beperkt tot: carbamazepine, fenytoïne, rifampicine en sint-janskruid) moet worden vermeden. Een alternatief geneesmiddel zonder of met een zwak potentieel om CYP3A4/5 te induceren moet worden overwogen.

Bij gelijktijdige toediening van camizestrant in combinatie met ribociclib en een matige CYP3A4/5-inductor (waaronder, maar niet beperkt tot: bosentan, nafcilline, modafinil en fenobarbital) is geen dosisaanpassing van camizestrant nodig. Bij gelijktijdige toediening van camizestrant in combinatie met abemaciclib of palbociclib moet het gebruik van dergelijke matige CYP3A4/5-inductoren worden vermeden door over te stappen op een alternatief gelijktijdig toe te dienen geneesmiddel (zie rubriek 5.2).

CYP3A4/5-remmers

In een klinisch onderzoek leidde gelijktijdig gebruik van itraconazol, een sterke CYP3A4/5-remmer, tot een toename van de geometrische gemiddelde C_max en AUC_inf van camizestrant met respectievelijk een factor 1,37 en 1,90. Camizestrant in combinatie met ribociclib moet worden vermeden bij patiënten die sterke CYP3A4/5-remmers gebruiken. Bovendien is voorzichtigheid geboden bij het combineren van camizestrant en ribociclib met zwakke (bijv. chloorzoxazon en fosaprepitant) en matige (bijv. aprepitant en diltiazem) CYP3A4/5-remmers.

Effecten van camizestrant op andere geneesmiddelen

CYP2C9- en CYP2C19-substraten

In-vitrogegevens in combinatie met mechanistische statische modellering tonen aan dat camizestrant een krachtige, onomkeerbare, tijdsafhankelijke remmer is van zowel CYP2C9 als CYP2C19. Dit betekent dat de remming onomkeerbaar is en dat de enzymen opnieuw moeten worden aangemaakt om de functionaliteit te herstellen. Daarom wordt verwacht dat camizestrant de blootstellingsniveaus verhoogt van geneesmiddelen die substraten zijn van CYP2C9 en/of CYP2C19. Er zijn geen klinische in-vivogegevens beschikbaar. Geneesmiddelen die gevoelige substraten zijn (waaronder, maar niet beperkt tot: clobazam, omeprazol, pantoprazol en proguanil) of substraten met een smalle therapeutische index van CYP2C9 en/of CYP2C19 (waaronder, maar niet beperkt tot: fenytoïne en warfarine) moeten ten minste 2 weken vóór de eerste dosis Etcamah worden gestopt en mogen gedurende ten minste 2 weken na de laatste dosis Etcamah niet worden gebruikt.

Gelijktijdige toediening van camizestrant en matig gevoelige substraten van CYP2C9 (waaronder, maar niet beperkt tot: fluriprofen, siponimod en glyburide) en/of CYP2C19 (waaronder, maar niet beperkt tot: esomeprazol, voriconazol en lansoprazol) is met de nodige voorzichtigheid toegestaan, maar indien mogelijk moeten alternatieve geneesmiddelen worden overwogen.

CYP3A4/5-substraten

In een klinisch onderzoek leidde gelijktijdig gebruik van camizestrant tot een toename van de geometrische gemiddelde C_max van midazolam, een gevoelig CYP3A4/5-substraat, met een factor 1,50 en van de AUC met een factor 1,99; camizestrant is derhalve een zwakke remmer van CYP3A4/5. Camizestrant moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij gelijktijdige toediening met gevoelige CYP3A4/5-substraten (waaronder, maar niet beperkt tot: budesonide, buspiron, dronedaron, ivabradine, lurasidon, midazolam, quetiapine, sildenafil en simvastatine). CYP3A4/5-substraten met een smalle therapeutische index (bijv. alfentanil en fentanyl) kunnen een dosisaanpassing vereisen en moeten nauwlettend worden gecontroleerd.

OATP1B1-gevoelige substraten

Uit in-vitrogegevens blijkt dat camizestrant een remmer is van OATP1B1. Daarom kan camizestrant de blootstelling aan geneesmiddelen die substraten zijn van OATP1B1 verhogen, waaronder, maar niet beperkt tot: glyburide en lovastatine. Er zijn geen klinische in-vivogegevens beschikbaar. Geneesmiddelen met een smalle therapeutische index die gevoelige substraten van OATP1B1 zijn, moeten worden vermeden. Geneesmiddelen die gevoelige substraten van OATP1B1 zijn, zijn toegestaan, maar er is voorzichtigheid geboden en patiënten moeten nauwlettend worden gemonitord op mogelijke geneesmiddelinteracties.

BCRP-gevoelige substraten

In-vitrogegevens tonen aan dat camizestrant een remmer van het Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) is. Daarom kan camizestrant de blootstellingsniveaus verhogen van geneesmiddelen die substraten van BCRP zijn. Er zijn geen klinische in-vivogegevens beschikbaar. Geneesmiddelen die gevoelige substraten van BCRP zijn, zoals rosuvastatine, sulfasalazine en sofosbuvir, zijn toegestaan maar er is voorzichtigheid geboden en patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd op mogelijke geneesmiddelinteracties. Geneesmiddelen met een smalle therapeutische index die gevoelige substraten van BCRP zijn, moeten worden vermeden.

P-gp-gevoelige substraten

In-vitrogegevens tonen aan dat camizestrant een remmer van P-glycoproteïne (P-gp) is. Daarom kan camizestrant de blootstellingsniveaus verhogen van geneesmiddelen die substraten van P-gp zijn, waaronder, maar niet beperkt tot: edoxaban, digoxine, fexofenadine en dabigatranetexilaat. Er zijn geen klinische in-vivogegevens beschikbaar. Geneesmiddelen met een smalle therapeutische index die gevoelige substraten van P-gp zijn, moeten worden vermeden. Geneesmiddelen die gevoelige substraten van P-gp zijn, zijn toegestaan maar er is voorzichtigheid geboden en patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd op mogelijke geneesmiddelinteracties.

CYP2B6-gevoelige substraten

In-vitrogegevens tonen aan dat camizestrant een remmer is van Cytochroom P450 2B6 (CYP2B6). Daarom kan camizestrant de blootstellingsniveaus verhogen van geneesmiddelen die substraten zijn van CYP2B6. Er zijn geen klinische in-vivogegevens beschikbaar. De geneesmiddelen die gevoelige substraten zijn van CYP2B6, waaronder, maar niet beperkt tot: bupropion, nevirapine, ketamine en cyclofosfamide, moeten worden vermeden. Alle andere CYP2B6-substraten zijn toegestaan maar er is voorzichtigheid geboden en patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd op mogelijke geneesmiddelinteracties.

Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen

Camizestrant in combinatie met ribociclib is klinisch onderzocht; er is een niet-fatale torsades de pointes waargenomen bij een patiënt met bradycardie en een verlengd QTc-interval bij gebruik van camizestrant in combinatie met ribociclib. Het wordt aanbevolen om patiënten klinisch te monitoren en de dosering aan te passen zoals gespecificeerd in de goedgekeurde SmPC van ribociclib. Gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen en/of een bekend risico op torsades de pointes hebben (bijv. ciprofloxacine, levofloxacine, ondansetron, escitalopram, venlafaxine, fluconazol, chloroquine, halofantrine, claritromycine, azitromycine, haloperidol, methadon, moxifloxacine, bepridil en pimozide) moet worden vermeden. Als gelijktijdig gebruik niet kan worden vermeden, moet het ECG worden gemonitord zoals klinisch geïndiceerd (zie rubriek 4.2).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Op basis van het werkingsmechanisme en preklinische gegevens kan camizestrant schade aan de foetus veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten worden geadviseerd om zwangerschap te vermijden tijdens de behandeling met camizestrant. Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, moet vóór aanvang van de behandeling een zwangerschapstest worden uitgevoerd en een negatief resultaat worden vastgesteld; herhaling van de test dient tijdens de gehele behandeling te worden overwogen.

Anticonceptie bij mannen en vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met camizestrant en gedurende de volgende perioden na afloop van de behandeling met camizestrant: ten minste 4 weken voor vrouwen en 1 week voor mannen.

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van camizestrant bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken, inclusief embryonale sterfte en dystocie (zie rubriek 5.3). Afgaande op gegevens uit dieronderzoek en het werkingsmechanisme mag camizestrant niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met camizestrant noodzakelijk maakt.

Borstvoeding

Het is niet bekend of camizestrant en zijn metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Afgaande op gegevens uit dieronderzoek (zie rubriek 5.3) kan een risico voor het kind dat borstvoeding krijgt niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt vóór de behandeling met camizestrant en mag niet worden hervat tot 4 weken na de laatste dosis (zie rubriek 4.3).

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over het effect van camizestrant op de vruchtbaarheid bij de mens. Uit resultaten van dieronderzoek is gebleken dat camizestrant duidelijke effecten heeft op de mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen bij muizen, ratten en honden en functionele effecten op de vrouwelijke en mannelijke vruchtbaarheid bij ratten (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Etcamah in combinatie met een CDK4/6-remmer heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, aangezien de combinatie vermoeidheid en duizeligheid kan veroorzaken (zie rubriek 4.8). Etcamah kan voorbijgaande visuele effecten in het perifere gezichtsveld veroorzaken, voornamelijk bestaande uit fotopsie, wat geen of een verwaarloosbare invloed heeft op de rijvaardigheid. Patiënten die deze symptomen ervaren, moeten echter worden geadviseerd voorzichtig te zijn bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De samenvatting van het veiligheidsprofiel van Etcamah is gebaseerd op gepoolde gegevens van 263 patiënten die Etcamah in combinatie met een CDK4/6-remmer kregen in een fase III- (SERENA-6) en een fase I- (SERENA-1)-studie.

De meest voorkomende bijwerkingen (≥ 15%) van Etcamah in combinatie met een CDK4/6-remmer waren neutropenie (59,7%), visuele effecten (40,7%), infecties (38,4%), diarree (21,3%), nausea (21,3%), anemie (21,3%), vermoeidheid (20,5%), bradycardie (19,8%) en leukopenie (15,6%). Hiervan waren de aan Etcamah toegeschreven bijwerkingen visuele effecten (40,7%) en bradycardie (19,8%).

De vaak voorkomende bijwerkingen van graad 3 of 4 (≥ 2%) voor Etcamah in combinatie met een CDK4/6-remmer waren neutropenie (46,4%), leukopenie (9,1%), anemie (3,4%), infecties (3,4%) en een verhoging van alanineaminotransferase (2,3%).

De vaak voorkomende ernstige bijwerkingen (≥ 1%) die werden gemeld bij patiënten die Etcamah in combinatie met een CDK4/6-remmer kregen, waren onder andere infecties (3,4%) en koorts (1,1%).

Bijwerkingen die leidden tot stopzetting van de behandeling met Etcamah bij patiënten die Etcamah in combinatie met een CDK4/6-remmer kregen, waren neutropenie (0,4%) en een verlengd QT-interval op het elektrocardiogram (0,4%).

De meest voorkomende bijwerkingen (≥ 2%) die leidden tot een dosisaanpassing van Etcamah bij patiënten die Etcamah in combinatie met een CDK4/6-remmer kregen, waren infecties (6,8%), neutropenie (6,5%), bradycardie (4,2%), verlenging van het QT-interval op het elektrocardiogram (3,4%), diarree (2,3%), braken (2,3%) en visuele effecten (2,3%).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Bijwerkingen die worden toegeschreven aan Etcamah in de combinatie van Etcamah en CDK4/6-remmers zijn visuele effecten en bradycardie. Tabel 2 bevat ook bijwerkingen, en de bijbehorende incidentie, die worden toegeschreven aan de combinatie van Etcamah en CDK4/6-remmers, in de pool van Etcamah in combinatie met een CDK4/6-remmer (n = 263).

In SERENA-6 was de mediane blootstellingsduur aan Etcamah in combinatie met een CDK4/6-remmer 15,54 maanden en aan een aromataseremmer (AI) in combinatie met een CDK4/6-remmer 7,36 maanden.

De frequenties van bijwerkingen uit klinische studies zijn gebaseerd op de frequenties van ongewenste voorvallen, ongeacht de oorzaak, waarbij een deel van de voorvallen andere oorzaken kan hebben dan het geneesmiddel, zoals de onderliggende ziekte, andere medicatie of niet-gerelateerde oorzaken.

Bijwerkingen worden vermeld volgens hun systeem/orgaanklasse in MedDRA en naar afnemende frequentie van de gegroepeerde MedDRA-term. De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 2 Bijwerkingen gemeld bij de combinatie van Etcamah en een CDK4/6-remmer (n = 263)^a

^a. Ingedeeld volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) van het National Cancer

Institute, versie 5.0.

^b. Visuele effecten omvatten fotopsie, gezichtsvermogen wazig, gezichtsvermogen afgenomen, diplopie en fotofobie van oogaandoeningen MedDRA SOC, en visuele perseveratie van zenuwstelselaandoeningen MedDRA SOC. Naast camizestrant is gezichtsvermogen wazig een bijwerking van palbociclib en is fotopsie een bijwerking van abemaciclib.

^c. Bradycardie omvat bradycardie en sinusbradycardie.

^d. Alle voorkeurstermen (PT's) onder de SOC Infecties en parasitaire aandoeningen.

^e. Bijwerking voor de combinatie van camizestrant en palbociclib.

^f. Bijwerking voor de combinatie van camizestrant en abemaciclib.

^g. Bijwerking voor de combinatie van camizestrant en ribociclib.

^h. Neutropenie omvat neutropenie en neutrofielentelling verlaagd.

^i. Anemie omvat anemie, anemie macrocytair en ijzerdeficiëntieanemie.

^j. Leukopenie omvat leukopenie en wittebloedceltelling verlaagd.

^k. Trombocytopenie omvat trombocytopenie en plaatjestelling verlaagd.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Bradycardie

Van de 19,8% van de patiënten bij wie bradycardie werd gemeld, had 85% bradycardie die werd gerapporteerd als asymptomatisch CTCAE graad 1, terwijl bij de overige 15% bijwerkingen van graad 2 werden gemeld. Bradycardie vertoonde een tijdsafhankelijk begin waarbij een geleidelijke afname van de hartslag na ongeveer 14 dagen een stabiel dieptepunt kon bereiken en zich over het algemeen in een vergelijkbaar tijdsverloop herstelde na stopzetting van de behandeling.

Bradycardie in combinatie met door geneesmiddelen veroorzaakte QTc-verlenging kan het risico op aritmie verhogen. Bij 18 patiënten (6,8%) is een QTc-verlenging gemeld als bijwerking bij de combinatie van Etcamah en een CDK4/6-remmer (zie tabel 2). Daarvan werden er 14 gemeld als graad 1 of graad 2; 3 werden gemeld als graad 3 en er werd een torsades de pointes (graad 4) waargenomen bij een patiënt met bradycardie en QTc-verlenging voor camizestrant in combinatie met ribociclib in een fase I-studie. De voorvallen van graad 3 en 4 deden zich voor in combinatie met ribociclib. Aanvullende monitoring wordt aanbevolen (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Visuele effecten

Van de 40,7% van de patiënten die visuele effecten rapporteerden, ondervond de meerderheid (92,5%) bijwerkingen van CTCAE graad 1, terwijl 6,5% van de patiënten bijwerkingen van CTCAE graad 2 ondervond en bij 0,9% een bijwerking van CTCAE graad 3 (fotopsie) optrad. Het meest voorkomende visuele effect was fotopsie (24,0%). De mediane tijd tot het optreden van het eerste visuele effect was 9 dagen. De bijwerkingen in de vorm van visuele effecten waren doorgaans intermitterend, van korte duur en niet continu gedurende de dag. Er werd gemeld dat de visuele effecten bij patiënten in de loop van de tijd niet verergerden. Oftalmologisch onderzoek van patiënten die visuele effecten meldden, toonde geen aanwijzingen voor structurele effecten op het oog of klinisch belangrijke veranderingen in de gezichtsscherpte die aan Etcamah konden worden toegeschreven (zie rubriek 5.1).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er bestaat geen specifieke behandeling bij overdosering met Etcamah. In de fase I-studies, waarin patiënten een dagelijkse dosis van maximaal 450 mg als monotherapie kregen, werd geen maximaal verdragen dosis (Maximum Tolerated Dose, MTD) bereikt. Het veiligheidsprofiel van patiënten die werden behandeld met een eenmaal daagse dosering van 150 mg Etcamah kwam overeen met het vastgestelde veiligheidsprofiel van Etcamah bij de aanbevolen dosering van 75 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.8). Bij een vermoeden van overdosering moeten patiënten nauwlettend worden gemonitord en indien nodig symptomatisch worden behandeld.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Endocriene therapie, anti-oestrogenen, ATC-code: L02BA05

Werkingsmechanisme

Camizestrant is een orale, selectieve oestrogeenreceptordegrader (SERD) en een oestrogeenreceptor (ER)-antagonist.

Camizestrant bindt zich aan het ligandbindingsdomein van ERα, waardoor het de activiteit van ERα, zowel gecodeerd door het wildtype ESR1 als het gemuteerde ESR1, tegengaat en de proteasoomafhankelijke afbraak van ERα induceert, zonder ERα te activeren.

Cardiale elektrofysiologie

Bij 30 patiënten werd een blootstellings-responsanalyse uitgevoerd van de mogelijke QTcI-verlenging bij dagelijkse toediening van 75 mg tot 300 mg camizestrant als monotherapie. De voorspelde geneesmiddelgerelateerde gemiddelde QTcI-verlenging was 2,99 msec (95%-BI: [-0,75; 6,73]) bij de gemiddelde steady-state-C_max met een bovengrens van 6,09 msec (90%-BI) na 75 mg camizestrant per dag. Bij de aanbevolen dosis van 75 mg camizestrant werd geen gemiddelde toename van de QTcI > 10 msec waargenomen.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

ER-positieve, HER2-negatieve, lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker

SERENA-6

SERENA-6 was een gerandomiseerde, dubbelblinde studie op basis van circulerend tumor-DNA (ctDNA) om de werkzaamheid en veiligheid te beoordelen van een overstap naar Etcamah in combinatie met een CDK4/6-remmer (palbociclib, ribociclib of abemaciclib), in vergelijking met het voortzetten van AI (letrozol of anastrozol) plus een CDK4/6-remmer, bij volwassen pre-, peri- en postmenopauzale vrouwen en mannen met ER-positieve/HER2-negatieve, lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker met een detecteerbare ESR1-mutatie, vastgesteld door middel van ctDNA-testen, zonder ziekteprogressie tijdens de eerstelijnsbehandeling met AI plus een CDK4/6-remmer. Alle patiënten moesten op dat moment onder behandeling staan en ≥ 6 maanden behandeling met AI plus een CDK4/6-remmer hebben ondergaan als initiële endocriene behandeling, zonder aanwijzingen voor ziekteprogressie volgens de beoordeling van de onderzoeker. De patiënten mochten één eerdere lijn chemotherapie hebben ondergaan vóór de start van de behandeling met AI plus een CDK4/6-remmer. Patiënten met een ECOG > 1, de aanwezigheid van wijdverspreide symptomatische metastatische viscerale ziekte, vroege progressie bij behandeling met een CDK4/6-remmer; ernstige en ongecontroleerde cardiale comorbiditeit, ernstige leverinsufficiëntie en/of QTc-verlenging (gedefinieerd als > 480 msec voor de combinatie met palbociclib of abemaciclib; of ≥ 450 msec voor de combinatie met ribociclib) werden uitgesloten. De ESR1-mutatiestatus werd prospectief bepaald door middel van het testen van uit plasma afkomstig circulerend tumor-DNA (ctDNA) met behulp van de Guardant 360 CDx-test. Mutaties in ESR1 die de aangegeven aminozuurveranderingen veroorzaken, kwamen in aanmerking voor inclusie: E380Q, V422del, S463P, L536H, L536P, L563R, Y537C, Y537D, Y537N, Y537S, D538G. Op basis van de resultaten van de Guardant 360-test waren de meest voorkomende ESR1-veranderingen varianten in de aminozuren D538G, Y537S en Y537N, die werden gedetecteerd bij respectievelijk 44,6%, 38,9% en 18,5% van de patiënten met een in aanmerking komende ESR1-mutatie.

In totaal werden 315 patiënten 1:1 gerandomiseerd om ofwel Etcamah (n = 157, 75 mg eenmaal daags) plus een CDK4/6-remmer en een placebo van AI te krijgen, ofwel door te gaan met AI plus een CDK4/6-remmer en een placebo van Etcamah (n = 158). Het totale percentage gerandomiseerde patiënten dat palbociclib kreeg, bedroeg 75,6%, dat voor ribociclib 14,9% en dat voor abemaciclib 9,5%. De keuze van de CDK4/6-remmer en de dosering daarvan bleef op het moment van randomisatie voor beide armen gelijk. De randomisatie werd gestratificeerd op basis van de locatie van de ziekte (viscerale ziekte versus niet-viscerale ziekte), ESR1m-detectie (eerste test versus daaropvolgende ctDNA-tests), de tijd tussen de start van AI plus CDK4/6-remmer en de randomisatie (< 18 maanden versus ≥ 18 maanden) en het type CDK4/6-remmer (palbociclib versus ribociclib versus abemaciclib). Pre-/perimenopauzale vrouwelijke patiënten en mannelijke patiënten die gelijktijdig een LHRH-agonist gebruikten, bleven deze na randomisatie gebruiken. De behandeling met Etcamah werd voortgezet tot ziekteprogressie of totdat onaanvaardbare toxiciteit optrad.

Het primaire eindpunt was progressievrije overleving (PFS), zoals beoordeeld door de onderzoeker volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1. De belangrijkste secundaire eindpunten waren de tijd vanaf randomisatie tot de tweede progressie of overlijden (PFS2) en de algehele overleving (OS).

De demografische gegevens en baselinekenmerken waren goed in evenwicht tussen de groepen. Van de 315 patiënten was de mediane leeftijd 61,0 jaar (spreiding 29,0 tot 89,0 jaar; 36,8% was ouder dan 65 jaar); vrouwen (99,0%); mannen (1,0%); wit (63,2%), Aziatisch (23,2%), zwart (1,9%) en andere rassen (1,0%). Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 (65,1%) of 1 (33,0%); 79,4% was postmenopauzale vrouw en 20,6% was pre-/perimenopauzale vrouw of man.

De werkzaamheidsresultaten zijn samengevat in tabel 3 en afbeelding 1.

Tabel 3 Werkzaamheidsresultaten in SERENA-6 (DCO3: 2 januari 2026)

a. Omvat progressievoorvallen die plaatsvinden binnen 2 bezoeken na de laatste beoordeelbare evaluatie. b. De berekening is gebaseerd op de Kaplan-Meier-methode.

c. Een hazardratio < 1 wijst in het voordeel van de behandelingsarm met Etcamah plus CDK4/6-remmer. d. p-waarde < 0,00001 bereikt bij DCO1 (28 november 2024).

Afbeelding 1: Kaplan-Meier-curve van progressievrije overleving volgens de beoordeling door de onderzoeker in SERENA-6

Pediatrische patiënten

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetische parameters van camizestrant zijn gekarakteriseerd bij gezonde patiënten en bij patiënten met borstkanker. Op basis van populatiefarmacokinetische (popPK) analyse wordt de farmacokinetiek van camizestrant bij een dosis van 75 mg gekenmerkt door een schijnbare plasmaklaring van 69,1 l/uur, een schijnbaar distributievolume (V_ss/F) bij steady state van 26,97 l/kg en een terminale halfwaardetijd van ongeveer 23 uur. De orale biologische beschikbaarheid van de dosis van 75 mg camizestrant is 43% en de steady state wordt bereikt op dag 5 na eenmaal daagse dosering.

Absorptie

Na orale toediening wordt camizestrant geabsorbeerd, waarbij de mediane piekplasmaconcentraties worden bereikt tussen ongeveer 2 en 4 uur na inname.

Effect van voedsel

Er werden vergelijkbare blootstellingen waargenomen na toediening met een vetrijke maaltijd en na een nacht vasten, wat erop wijst dat camizestrant met of zonder voedsel kan worden ingenomen. Na een vetrijke maaltijd waren de geometrische gemiddelde verhoudingen (90%-BI) van de C_max en AUC tussen gevoede en nuchtere toestand respectievelijk 106,2% (90%-BI: 94,3%; 119,7%) en 109,8% (90%-BI: 104,4%; 115,5%).

Distributie

Op basis van popPK-analyse wordt camizestrant in de weefsels gedistribueerd met een schijnbaar perifeer distributievolume van 8,69 l/kg. Het schijnbare distributievolume van camizestrant bij steady state is 26,97 l/kg.

Waa

r

sch

ijn

lijk

h

eid

v

an

p

ro

g

r

essⁱev

r

ije

o

v

er

lev

in

g

Aantal patiënten (at risk)

Etcamah + CDK4/6-remmer

AI + CDK4/6-remmer

Maanden

De plasma-eiwitbinding van camizestrant is 75,3% (24,7% vrij). Er zijn geen aanwijzingen voor concentratieafhankelijke plasma-eiwitbinding. De bloed-plasma-verhouding was 0,99.

Biotransformatie

De resultaten van in-vitrostudies met hepatocyten wijzen erop dat camizestrant, naast directe N-glucuronidering, meerdere oxidatiereacties ondergaat en voornamelijk wordt gemetaboliseerd door CYP3A4/5 en UGT1A4. Metabolieten van camizestrant bij de mens werden gedetecteerd en gekwantificeerd in farmacokinetische monsters van gezonde vrouwelijke vrijwilligers die een enkele orale dosis van 75 mg [14C]-camizestrant (0,67 MBq) kregen. De belangrijkste geneesmiddelgerelateerde circulerende stoffen waren het N-glucuronideconjugaat van camizestrant, het N-glucuronide van de zure metaboliet en camizestrant, die respectievelijk 20,1%, 11,2% en 13,6% van de circulerende radioactiviteit in plasma uitmaakten. De overige acht minder belangrijke metabolieten in plasma, die elk een relatieve abondantie hadden van minder dan 10% van de totale geneesmiddelgerelateerde stoffen in plasma, waren ofwel oxidatieve metabolieten ofwel glucuroniden van oxidatieve metabolieten. Er zijn geen actieve metabolieten geïdentificeerd.

In vitro: Camizestrant remt CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 of CYP2E1 niet en is een zwakke (IC50 > 100 µM) remmer van UGT1A1 en UGT2B7. Camizestrant veroorzaakt geen tijdsafhankelijke remming van CYP1A2, CYP2D6 en CYP3A4/5. Camizestrant heeft een laag potentieel om inductie van CYP1A2, CYP2B6 en CYP3A4/5 te veroorzaken. Wat de geneesmiddelentransporters betreft, remt camizestrant OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 en MATE2K niet en is het geen substraat van BCRP, OATP1B1 of OATP1B3.

Eliminatie

Na eenmalige orale toediening van 75 mg [14C]-camizestrant werd gemiddeld 82% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in de urine en de ontlasting. Gemiddeld werd 65,1% van de totale radioactiviteit teruggevonden in de ontlasting, wat erop wijst dat uitscheiding via de ontlasting de belangrijkste eliminatieroute was na orale toediening; 16,8% van de totale radioactiviteit werd teruggevonden in de urine.

Lineariteit/non-lineariteit

De AUC en C_max van camizestrant vertoonden een meer dan dosisproportionele toename over het dosisbereik van 25 tot 450 mg.

Speciale populaties

Effect van leeftijd, geslacht, ras en gewicht

Op basis van popPK-analyses (n = 756) werden geen klinisch significante relaties vastgesteld tussen de door het model voorspelde steady-state-blootstelling, het oppervlak onder de curve bij steady state (AUC_ss ) en de volgende covariabelen: mediane leeftijd bij baseline 61 jaar (29 tot 89 jaar) en raciale groepen. Uit de popPK-analyse bleek dat het mediane lichaamsgewicht bij baseline 69,9 kg (34,2 tot 150 kg) bedroeg en het was van invloed op het schijnbare distributievolume (V2/F), maar dit was niet klinisch relevant; het had geen significante invloed op de schijnbare totale lichaamsklaring (CL/F) of AUC_ss. Er zijn geen dosisaanpassingen voor camizestrant nodig op basis van leeftijd, geslacht, ras of lichaamsgewicht.

Nierinsufficiëntie

De popPK-analyse maakte gebruik van continue creatinineklaring. De creatinineklaring (CrCL) bij baseline werd berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking om het effect van de nierfunctie op de PK van camizestrant te evalueren; de mediane CrCL was 86,2 ml/min (spreiding 22,8-303 ml/min). Uit de analyse bleek dat lichte en matige nierinsufficiëntie bij baseline geen klinisch belangrijke invloed had op de farmacokinetiek van camizestrant, wat erop wijst dat er geen dosisaanpassing nodig is voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie.

Er was slechts een beperkt aantal patiënten met ernstige nierinsufficiëntie en er werden geen patiënten die dialyse ondergingen of met een CrCL < 15 ml/min opgenomen in de klinische studies met camizestrant. Daarom is er geen geschikte dosis camizestrant vastgesteld voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie en patiënten die dialyse ondergaan (zie rubriek 4.2).

Leverinsufficiëntie

Op basis van een farmacokinetische studie bij patiënten na toediening van een enkele dosis van 75 mg waren de geometrische gemiddelden van de blootstelling aan camizestrant C_max en AUC_0-INF bij patiënten met matige (Child-Pugh B) leverinsufficiëntie respectievelijk 2,4-voudig en 2,7-voudig in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie. De geometrische gemiddelde C_max en AUC_0-INF van de blootstelling aan camizestrant bij patiënten met ernstige (Child-Pugh C) leverinsufficiëntie was respectievelijk 3,1-voudig en 3,8-voudig in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie.

De blootstelling aan camizestrant is hoger dan dosisproportioneel en neemt toe met de tijd tot de steady state. De toename in blootstelling aan camizestrant van een enkele dosis tot de steady state is niet bekend bij proefpersonen met leverinsufficiëntie (Child-Pugh). Uit de popPK-modellering bleek niet dat een lichte leverfunctiestoornis (NCI) een significante covariabele was voor de blootstelling aan camizestrant. Uit voorzorg moet camizestrant worden vermeden bij patiënten met matige en ernstige leverinsufficiëntie. Patiënten met lichte leverinsufficiëntie mogen camizestrant innemen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische toxiciteit/toxiciteit bij herhaalde dosering

In toxiciteitsstudies met herhaalde dosering bij muizen, ratten en honden werd het voortplantingsstelsel geïdentificeerd als een doelorgaan, waarbij histopathologische bevindingen optraden bij blootstellingen die (bij vrouwtjes) aanzienlijk lager waren dan of (bij mannetjes) twee keer zo hoog waren als de blootstelling bij mensen bij de maximale aanbevolen dosis voor mensen (Maximum Recommended Human Dose, MRHD). Er waren gerelateerde bevindingen in de bijnieren (ratten en muizen) en de hypofyse (muizen). De bevindingen waren hormoongestuurd, gebaseerd op de farmacologische werking van camizestrant, en daarom niet relevant voor postmenopauzale vrouwen of pre- of perimenopauzale vrouwen of mannen aan wie een LHRH-agonist wordt toegediend. Bevindingen in het mannelijke voortplantingsstelsel die van klinische relevantie zijn, worden beschreven in de rubriek over vruchtbaarheid.

Macrofagenaggregatie (long, milt, thymus en mesenteriale lymfeklieren) en vacuolisatie (galepitheel van de lever) werden waargenomen bij de rat en/of muis. Dit werd bevestigd als fosfolipidose in de longen van ratten; het was omkeerbaar na 1 maand dosering, maar werd als bijwerking beschouwd bij vrouwelijke ratten in het zes maanden durende onderzoek bij een totale plasma-blootstelling (AUC) van ongeveer 60 keer de blootstelling bij mensen bij de MRHD.

In mechanistische studies veroorzaakte camizestrant bij ratten bij klinisch relevante blootstellingen (ongeveer 5-voudige blootstelling bij mensen bij MRHD) een disfunctie van de bipolaire staafcellen in het netvlies. De effecten op het netvlies bij ratten waren omkeerbaar en komen overeen met de voorbijgaande visuele effecten die bij mensen zijn waargenomen.

Er werden bij verschillende diersoorten (d.w.z. honden en ratten) cardiovasculaire effecten waargenomen, die door mechanistische studies werden ondersteund. Bij dieren werd een verlaging van de hartslag waargenomen, die verband hield met een verminderde activiteit van de pacemakerstroom in de sinoatriale knoop via HCN4-ionkanalen; dit werd klinisch bevestigd (zie rubriek 4.4). Bij honden en ratten omvatten aanvullende cardiovasculaire functionele effecten met vertraagde intrede onder meer dosis- en tijdsafhankelijke dalingen van de diastolische bloeddruk, het QA-interval en het PR-interval, met stijgingen van de polsdruk, de QT/QTc-intervallen en de linkerventrikelparameters (dP/dt+ en dP/dt-). Bij beoordeling bij honden hield de QTc-verlenging gedurende ten minste 3 dagen tot 4 weken aan. Het mechanisme van de QTc-verlenging was onbekend, onafhankelijk van de hartslag en niet gerelateerd aan hERG-remming, en werd waargenomen bij maximale ongebonden plasmaconcentraties die ≥4-voudig waren aan die bij de MRHD bij mensen. Extra atriale premature complexen (APC's) werden waargenomen bij één telemetriehond en één toxicologiehond bij maximale vrije plasmaconcentraties die respectievelijk 12-voudig en 33-voudig waren aan de MRHD bij mensen. Cardiomyopathie werd waargenomen bij vrouwelijke ratten na toediening gedurende 6 maanden bij totale plasmablootstellingen die ≥11-voudig waren ten opzichte van de AUC-blootstelling bij de MRHD bij de mens.

Bij honden leidde gelijktijdige toediening van camizestrant en atropine tot een significante toename van de plasmaconcentratie en de concentratie in de hersenen van atropine, wat wordt beschouwd als het gevolg van remming van het metabolisme van atropine en daarom waarschijnlijk specifiek voor honden is.

Mutageniteit en carcinogeniteit

Camizestrant was negatief in de Ames- en micronucleustests in-vitro en in de micronucleusstudie in vivo. Bevindingen in de eierstokken in chronische studies met herhaalde dosering omvatten hyperplasie bij totale plasmablootstelling (AUC) ≥ 2-voudig (granulosacellen van ratten) en 52-voudig (stroma van de geslachtsstreng van de hond) ten opzichte van de blootstelling bij de mens bij de MRHD, en goedaardige granulosaceltumoren bij totale plasmaconcentraties (AUC) van ongeveer 60-voudig (ratten) en 3,5-voudig (honden) ten opzichte van de blootstelling bij de mens bij de MRHD. Er werd een interstitieel (Leydig) celadenoom waargenomen in de testis van één hond bij een 13-voudige blootstelling bij mensen bij de MRHD. De bevindingen worden beschouwd als hormoongestuurd, op basis van de farmacologische werking van camizestrant, en zijn daarom niet relevant voor postmenopauzale vrouwen of voor pre- of perimenopauzale vrouwen of mannen aan wie een LHRH-agonist wordt toegediend.

Reproductietoxiciteit

Embryofoetale/ontwikkelingstoxiciteit

Toediening van camizestrant in een aangepast onderzoek naar de embryofoetale ontwikkeling bij ratten leidde tot een volledig uitblijven van de innesteling bij vrouwtjes wanneer de dosering van 0,1 mg/kg per dag vóór de innesteling werd gestart. Wanneer de toediening beperkt bleef tot de fase van de organogenese, had camizestrant geen effect op de overleving of ontwikkeling van embryo's en foetussen, maar bij toediening vanaf de innesteling tot aan de bevalling en tijdens de lactatie leidde camizestrant tot een langere draagtijd, dystocie en verminderde overleving en groei van de nakomelingen. De blootstelling van de moederdieren in deze studie lag ver onder de blootstelling van mensen bij de MRHD.

Vruchtbaarheid

In een vruchtbaarheidsstudie bij vrouwelijke ratten had camizestrant een negatief effect op de oestruscycli, het paringsgedrag, de vruchtbaarheid en de vroege embryonale overleving, wat volledig omkeerde na 1 maand zonder toediening. Er werden effecten waargenomen bij blootstelling van de moederdieren onder de blootstelling bij mensen bij de MRHD.

Bij mannelijke ratten en honden waren atrofie van de prostaat, de zaadblaasjes en de zaadbuisjes, tubulaire dilatatie van de testis en veranderingen in de bijbal (verminderd sperma bij ratten en celresten bij honden) zichtbaar vanaf de laagste dosis in chronische studies bij blootstellingen ≥ 2-voudig (rat) of ≥ 3,5-voudig (hond) van de blootstelling bij mensen bij de MRHD en werden als klinisch relevant beschouwd. Bij mannelijke ratten werden na 9 weken dosering lagere spermatiden-/spermacellenaantallen, een hoger percentage sperma-afwijkingen, lagere spermamotiliteit en lagere parings- en drachtpercentages waargenomen, wat wijst op een effect op de mannelijke vruchtbaarheid. De effecten zijn waargenomen bij een totale plasmablootstelling (AUC) die ≥ 2-voudig was ten opzichte van die bij een klinische dosis van 75 mg, maar er werd geen niveau zonder effect vastgesteld. In die studie werden implantatieverlies en een afname van het aantal levend geboren foetussen waargenomen bij onbehandelde vrouwtjes die waren gepaard met behandelde mannetjes, wat wijst op door het mannetje gemedieerde reproductietoxiciteit bij een totale plasmablootstelling (AUC) die 27 maal hoger was dan de blootstelling bij de mens bij de MRHD. De omkeerbaarheid van de bevindingen met betrekking tot de mannelijke vruchtbaarheid werd niet beoordeeld.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Microkristallijne cellulose (type 102)

Calciumwaterstoffosfaat

Natriumzetmeelglycolaat (type A)

Magnesiumstearaat

Tabletomhulling

Polyvinylalcohol

Titaandioxide (E171)

Macrogol 3350

Talk

IJzeroxide rood (E172)

IJzeroxide geel (E172)

IJzeroxide zwart (E172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

28 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen van aluminium/aluminium. Twee blisterverpakkingen met elk 14 filmomhulde tabletten.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Zweden

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/26/2046/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning:

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.