Fareston – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Fareston 60 mg tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 60 mg toremifen (als citraat).

Hulpstof met bekend effect

Elke tablet bevat 28,5 mg lactose (als monohydraat). Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Tablet.

Witte, ronde, platte tablet met schuine rand, met TO 60 op één zijde.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Eerstelijns hormonale behandeling van hormoonafhankelijke gemetastaseerde borstkanker bij postmenopauzale patiënten.

Fareston wordt niet aanbevolen voor patiënten met oestrogeenreceptornegatieve tumoren.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

De aanbevolen dosis bedraagt 60 mg per dag.

Nierfunctiestoornis

Een aanpassing van de dosis is niet vereist bij patiënten met nierinsufficiëntie.

Leverfunctiestoornis

Toremifen moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie ook rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van Fareston bij pediatrische patiënten.

Wijze van toediening

Toremifen wordt oraal toegediend. Toremifen kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

4.3 Contra-indicaties

• reeds bestaande endometriumhyperplasie en ernstig leverfalen zijn contra-indicaties voor het langdurig gebruik van toremifen
• overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen)

• zowel bij preklinisch onderzoek als bij mensen zijn veranderingen waargenomen in de elektrofysiologie van het hart na blootstelling aan toremifen, in de vorm van verlengd QT-interval. Omwille van geneesmiddelenveiligheid is het toedienen van toremifen een contra-indicatie bij patiënten met:

  • congenitale of gedocumenteerde verworven QT-verlenging
  • verstoring van elektrolyten, met name bij niet-gecorrigeerde hypokaliëmie • klinisch significante bradycardie
  • klinisch significant hartfalen met verminderde linkerventriculaire ejectiefractie • voorgeschiedenis van symptomatisch aritmieën.

Toremifen mag niet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (zie ook rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Vóór toediening van de behandeling dient gynaecologisch onderzoek plaats te vinden, waarbij nauwgezet gekeken wordt naar vooraf bestaande endometriumabnormaliteit. Vervolgens dient gynaecologisch onderzoek ten minste eenmaal per jaar te worden herhaald. Patiënten met een bijkomend risico voor endometriumkanker, bijvoorbeeld patiënten die lijden aan hypertensie of diabetes, en een hoge BMI (> 30) of voorgeschiedenis van hormoonsubstitutietherapie, moeten nauwgezet worden gecontroleerd (zie ook rubriek 4.8).

Anemie, leukopenie en trombocytopenie zijn gemeld. Wanneer Fareston wordt gebruikt, moet het aantal rode bloedcellen, leukocyten of trombocyten worden gemonitord.

Gevallen van leverschade, met inbegrip van verhoogde leverenzymen (> 10 keer de normale bovengrens), hepatitis en geelzucht zijn gemeld met toremifen. De meeste deden zich voor tijdens de eerste maanden van de behandeling. Het patroon van de leverschade was voornamelijk hepatocellulair.

Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige trombo-embolische aandoening mogen doorgaans niet worden behandeld met toremifen (zie ook rubriek 4.8).

Bij sommige patiënten werd aangetoond dat Fareston het QTc-interval van het elektrocardiogram verlengde op een dosisafhankelijke manier. De hierna volgende informatie met betrekking tot de verlenging van het QT-interval is van speciaal belang (zie voor contra-indicaties rubriek 4.3).

Een klinische studie over QT met 5 parallelle groepen (placebo, moxifloxacine 400 mg, toremifen 20 mg, 80 mg en 300 mg) is uitgevoerd bij 250 mannelijke patiënten om de effecten van toremifen op de duur van het QTc-interval te bepalen. De resultaten van deze studie tonen een duidelijk positief effect van toremifen aan in de 80 mg-groep met een gemiddelde verlenging van 21−26 ms. Ten aanzien van de 20 mg-groep is dit effect eveneens significant, volgens de ICH-richtlijnen, met een bovenste betrouwbaarheidsinterval van 10−12 ms. Deze resultaten wijzen sterk op een belangrijk dosisafhankelijk effect. Daar vrouwen gewoonlijk een langer baseline QTc-interval hebben in vergelijking tot mannen, zijn ze mogelijk gevoeliger voor QTc-verlengende medicatie. Ook oudere patiënten zijn mogelijk gevoeliger voor met geneesmiddelen gerelateerde effecten op het QT-interval.

Fareston dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met bestaande proaritmische aandoeningen (met name oudere patiënten), zoals acute myocardiale ischemie of QT-verlenging, omdat dit tot een verhoogd risico op ventrikelaritmie (waaronder torsade de pointes) en hartstilstand (zie ook rubriek 4.3) kan leiden.

Als tijdens de behandeling met Fareston tekenen of symptomen optreden die wijzen op hartaritmie, dient de behandeling gestaakt te worden en een ECG te worden gemaakt.

Als het QTc-interval > 500 ms is, mag Fareston niet worden toegediend.

Patiënten met gedecompenseerde hartinsufficiëntie of ernstige angina pectoris dienen nauwgezet te worden gecontroleerd.

Bij het begin van de behandeling met toremifen kan hypercalciëmie optreden bij patiënten met botmetastasen, en daarom moeten deze patiënten nauwgezet worden gecontroleerd.

Er zijn geen systematische gegevens beschikbaar bij patiënten met labiele diabetes, bij patiënten met een ernstig gewijzigde prestatiestatus of bij patiënten met hartfalen.

Hulpstoffen

Fareston-tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Een aanvullend effect op de verlenging van het QT-interval tussen Fareston en de volgende geneesmiddelen en andere geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen, mag niet worden uitgesloten. Dit kan leiden tot een groter risico op ventrikelaritmie, waaronder torsade de pointes. Daarom is het toedienen van Fareston in combinatie met een van de volgende geneesmiddelen gecontra-indiceerd (zie ook rubriek 4.3):

• antiaritmica klasse IA (bijvoorbeeld quinidine, hydroquinidine, disopyramide) - antiaritmica klasse III (bijvoorbeeld amiodaron, sotalol, dofetilide, ibutilide) - neuroleptica (bijvoorbeeld fenothiazines, pimozide, sertindol, haloperidol, sultopride) - bepaalde antimicrobiële middelen (moxifloxacine, erytromycine IV, pentamidine, geneesmiddelen tegen malaria, met name halofantrine)
• bepaalde antihistaminica (terfenadine, astemizol, mizolastine)
• overige (cisapride, vincamine IV, bepridil, difemanil).

Geneesmiddelen die de renale calciumexcretie verminderen, bijvoorbeeld thiazidediuretica, kunnen de kans op hypercalciëmie vergroten.

Enzyminductoren, zoals fenobarbital, fenytoïne en carbamazepine, kunnen de snelheid van het metabolisme van toremifen doen toenemen en kunnen derhalve de steady-state concentratie in serum verlagen. In dergelijke gevallen kan een verdubbeling van de dagelijkse dosis noodzakelijk zijn.

Bekend is de interactie tussen anti-oestrogenen en anticoagulantia van het warfarinetype, leidend tot een ernstig verlengde bloedingstijd. Daarom moet het gelijktijdige gebruik van toremifen en dergelijke geneesmiddelen vermeden worden.

Theoretisch gezien wordt het metabolisme van toremifen geïnhibeerd door geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij het enzymsysteem CYP3A, gerapporteerd als zijnde verantwoordelijk voor zijn voornaamste metabole reacties, inhiberen. Voorbeelden van zulke geneesmiddelen zijn schimmeldodende imidazolen (ketoconazol), andere schimmeldodende middelen (itraconazol, voriconazol, posaconazol), proteaseremmers (ritonavir, nelfinavir), macroliden (claritromycine, erytromycine, telitromycine). Gelijktijdig gebruik van deze geneesmiddelen met toremifen moet zorgvuldig worden overwogen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Fareston bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.

Fareston mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt.

Borstvoeding

Bij ratten werd een verminderde toename van het lichaamsgewicht bij de nakomelingen tijdens de lactatie waargenomen.

Fareston mag niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.

Vruchtbaarheid

Toremifen is bestemd voor postmenopauzale patiënten.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Toremifen heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

De meest frequente bijwerkingen zijn opvliegers, transpiratie, bloeding van de uterus, leukorroe, vermoeidheid, nausea, huiduitslag, jeuk, duizeligheid en depressie. De bijwerkingen zijn doorgaans mild en zijn meestal het gevolg van de hormonale activiteit van toremifen.

De frequentie van de bijwerkingen is als volgt geclassificeerd:

Zeer vaak (≥ 1/10)

Vaak (≥ 1/100, < 1/10)

Soms (≥ 1/1.000, < 1/100)

Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Trombo-embolische voorvallen omvatten diepe veneuze trombose, tromboflebitis en longembolie (zie ook rubriek 4.4).

Behandeling met toremifen is geassocieerd met wijzigingen in leverenzymwaarden (verhoging van transaminases) en in zeer zeldzame gevallen met ernstigere leverfunctie afwijkingen (geelzucht).

Enkele gevallen van hypercalciëmie zijn gemeld bij patiënten met botmetastasen tijdens het begin van de behandeling met toremifen.

Als gevolg van het partieel oestrogeeneffect van toremifen kan tijdens de behandeling endometriumhypertrofie ontstaan. Er bestaat een risico op verhoogde endometriumveranderingen, waaronder hyperplasie, poliepen en kanker. Dit kan het gevolg zijn van het onderliggende mechanisme/oestrogeenstimulatie (zie ook rubriek 4.4).

Fareston verlengt het QT-interval in een dosisafhankelijke manier (zie ook rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

In studies met gezonde vrijwilligers werden bij een dagelijkse dosis van 680 mg vertigo, hoofdpijn en duizeligheid waargenomen. In het geval van overdosering moet ook rekening gehouden worden met de dosisgerelateerde mogelijkheid tot QTc-intervalverlenging als gevolg van Fareston. Er is geen specifiek antidotum en de behandeling is symptomatisch.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Endocriene therapie, Anti-oestrogenen, ATC-code: L02BA02

Toremifen is een niet-steroïde trifenylethyleenderivaat. Zoals andere middelen van deze klasse, bijvoorbeeld tamoxifen en clomifen, bindt toremifen zich aan oestrogeenreceptoren en kan afhankelijk van de duur van de behandeling, de diersoort, het geslacht, het doelorgaan en de geselecteerde variabelen oestrogeen-, anti-oestrogeen- of beide effecten vertonen. Doorgaans vertonen niet-steroïde trifenylethyleenderivaten evenwel een overwegend anti-oestrogeenactiviteit bij ratten en bij de mens en een oestrogeenactiviteit bij muizen.

Bij postmenopauzale borstkankerpatiënten gaat de behandeling met toremifen gepaard met een matige afname in totale serumcholesterol- en Low Density Lipoprotein (LDL)-concentraties.

Toremifen bindt specifiek aan oestrogeenreceptoren, competitief met oestradiol, en inhibeert oestrogeengeïnduceerde stimulatie van de DNA-synthese en de celreplicatie. In bepaalde experimentele kankers en/of bij gebruik van een hoge dosis, vertoont toremifen antitumoreffecten die niet oestrogeenafhankelijk zijn.

Het antitumoreffect van toremifen in borstkanker is voornamelijk te wijten aan het anti-oestrogeeneffect, hoewel andere mechanismen (veranderingen in oncogene expressie, groeifactorsecretie, inductie van apoptosis en invloed op de celcycluskinetiek) ook betrokken kunnen zijn bij het antitumoreffect.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Toremifen wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. Piekconcentraties in het serum worden binnen 3 uur (spreiding 2−5) verkregen. De inname van voedsel heeft geen invloed op de mate van absorptie maar kan de piekconcentraties met 1,5−2 uur uitstellen. De veranderingen als gevolg van de inname van voedsel zijn klinisch niet significant.

Distributie

De serumconcentratiecurve kan beschreven worden door een bi-exponentiële vergelijking. De halfwaardetijd van de eerste fase (distributie) bedraagt 4 uur (spreiding 2−12) en van de tweede fase (eliminatie) 5 dagen (spreiding 2−10). De basale dispositieparameters (CL en V) konden wegens het ontbreken van een intraveneuze studie niet geschat worden. Toremifen bindt zich in hoge mate (meer dan 99,5%) aan serumeiwitten, hoofdzakelijk aan albumine. Toremifen vertoont een lineaire serumkinetiek bij orale dagelijkse doses tussen 11 en 680 mg. De gemiddelde steady-state concentratie van toremifen bedraagt 0,9 µg/ml (spreiding 0,6−1,3) bij de aanbevolen dosis van 60 mg/dag.

Biotransformatie

Toremifen wordt sterk gemetaboliseerd. In het menselijke serum is het N-demethyltoremifen de belangrijkste metaboliet met een gemiddelde halfwaardetijd van 11 dagen (spreiding 4−20). De steady-state concentraties zijn ongeveer tweemaal hoger in vergelijking met de moederverbinding. Het vertoont een vergelijkbare anti-oestrogeenactiviteit maar een zwakkere antitumoractiviteit dan de moederverbinding.

Het wordt in nog grotere mate dan toremifen aan plasma-eiwitten gebonden en de eiwitgebonden fractie bedraagt meer dan 99,9%. Drie minder belangrijke metabolieten werden in menselijk serum aangetroffen: (deaminohydroxy)-toremifen, 4-hydroxytoremifen, en N,N-didemethyltoremifen. Hoewel deze theoretisch interessante hormonale effecten vertonen, zijn de concentraties bij behandeling met toremifen te laag om enig belangrijk biologisch belang te hebben.

Eliminatie

Toremifen wordt hoofdzakelijk in de vorm van metabolieten met de feces uitgescheiden. Een enterohepatische circulatie kan worden verwacht. Ongeveer 10% van de toegediende dosis wordt via de urine in de vorm van metabolieten geëlimineerd. Wegens de langzame eliminatie worden de steady-state concentraties in het serum na 4 tot 6 weken bereikt.

Eigenschappen bij patiënten

De klinische antitumorwerkzaamheid en de serumconcentraties zijn niet positief gecorreleerd bij de aanbevolen dosis van 60 mg per dag.

Er is geen informatie beschikbaar met betrekking tot een polymorf metabolisme. Een enzymcomplex, waarvan bekend is dat het verantwoordelijk is voor het metabolisme van toremifen bij de mens, is het cytochroom P450-dependent hepatic mixed function oxidase. De belangrijkste metabole weg, N-demethylering, wordt hoofdzakelijk door CYP3A gemedieerd.

De farmacokinetiek van toremifen werd onderzocht in een open studie met vier parallelle groepen van tien patiënten: normale vrijwilligers, patiënten met verminderde (gemiddeld AST 57 E/l - gemiddeld ALT 76 E/l - gemiddeld gamma GT 329 E/l) of geactiveerde leverfunctie (gemiddeld AST 25 E/l -gemiddeld ALT 30 E/l - gemiddeld gamma GT 91 E/l - patiënten behandeld met anti-epileptica) en patiënten met verminderde nierfunctie (creatinine: 176 µmol/l). In deze studie was de kinetiek van toremifen bij patiënten met verminderde nierfunctie niet significant gewijzigd in vergelijking met normale proefpersonen. De eliminatie van toremifen en zijn metabolieten was significant verhoogd bij patiënten met geactiveerde leverfunctie en verminderd bij patiënten met verminderde leverfunctie.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De acute toxiciteit van toremifen is laag en de LD50 bij ratten en muizen is meer dan 2.000 mg/kg. Bij herhaalde toxiciteitstudies is een dilatatie van de maag de overlijdensoorzaak bij ratten. In de acute en chronische toxiciteitstudies zijn de meeste bevindingen gerelateerd met de hormonale effecten van toremifen. De andere bevindingen zijn niet toxicologisch significant. Toremifen vertoonde geen genotoxiciteit en werd niet carcinogeen bevonden bij ratten. Bij muizen induceren oestrogenen ovariële en testiculaire tumoren evenals hyperostose en osteosarcomen. Toremifen heeft een soortspecifiek oestrogeenachtig effect bij muizen en veroorzaakt soortgelijke tumoren. Men postuleert dat deze bevindingen weinig relevantie hebben voor de veiligheid bij de mens, waar toremifen hoofdzakelijk als een anti-oestrogeen werkt.

Niet-klinische in vitro en in vivo studies hebben het potentieel aangetoond van toremifen en zijn metaboliet om hartrepolarisatie te verlengen en dit kan worden toegedicht aan de blokkering van hERG-kanalen.

In vivo veroorzaakten hoge plasmaconcentraties bij apen een verlenging van 24% in QTc, wat overeenkomt met de bevindingen van QTc bij mensen.

Eveneens dient te worden opgemerkt dat de C_max waargenomen bij apen (1.800 ng/ml) het dubbele is vergeleken met de gemiddelde C_max waargenomen bij mensen bij een dagelijkse dosis van 60 mg.

Studies naar het actiepotentiaal in een geïsoleerd konijnenhart hebben aangetoond dat toremifen cardiale elektrofysiologische veranderingen teweegbrengt die zich beginnen te ontwikkelen bij concentraties die ongeveer het tienvoudige bedragen vergeleken met de berekende vrije therapeutische plasmawaarde bij mensen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Maïszetmeel

Lactosemonohydraat

Povidon

Natriumzetmeelglycolaat

Magnesiumstearaat

Cellulose, microkristallijn

Silica, colloïdaal watervrij

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Groen PVC folie en aluminiumfolieblisterverpakking in een kartonnen doos.

Verpakkingsgrootten: 30 en 100 tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finland

8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/96/004/001

EU/1/96/004/002

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 14 februari 1996

Datum van laatste verlenging: 2 februari 2006

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).