Braftovi – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Braftovi 50 mg harde capsules

Braftovi 75 mg harde capsules

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Braftovi 50 mg harde capsules

Elke harde capsule bevat 50 mg encorafenib.

Braftovi 75 mg harde capsules

Elke harde capsule bevat 75 mg encorafenib.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule (capsule).

Braftovi 50 mg harde capsules

Oranje ondoorschijnende kap en een vleeskleurig ondoorschijnend lichaam, met een gestileerde “A” gedrukt op de kap en “LGX 50mg” gedrukt op het lichaam. De lengte van de capsule is ongeveer 22 mm.

Braftovi 75 mg harde capsules

Vleeskleurige ondoorschijnende kap en een wit ondoorschijnend lichaam, met een gestileerde “A” gedrukt op de kap en “LGX 75mg” gedrukt op het lichaam. De lengte van de capsule is ongeveer 23 mm.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Melanoom

Encorafenib in combinatie met binimetinib is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600-mutatie

Colorectaal carcinoom (CRC)

• Encorafenib in combinatie met cetuximab is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom met een BRAF V600E-mutatie, die eerder systemische therapie hebben ontvangen.

• Encorafenib in combinatie met cetuximab en FOLFOX is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom met een BRAF V600E-mutatie.

  Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)

Encorafenib in combinatie met binimetinib is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom met een BRAF V600E-mutatie.

Voor patiëntselectie op basis van biomarkers, zie paragraaf 4.2.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Behandeling met encorafenib moet worden ingesteld en gecontroleerd onder de verantwoordelijkheid van een arts die ervaring heeft met het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker.

Patiëntselectie

Alvorens encorafenib in te nemen, moet bij patiënten de BRAF V600E-mutatie worden bevestigd met een medisch hulpmiddel met CE-markering voor in-vitrodiagnostiek (IVD) met het corresponderende beoogde doel. Indien het IVD-hulpmiddel met CE-markering niet beschikbaar is, moet een alternatieve gevalideerde test worden gebruikt.

De werkzaamheid en veiligheid van encorafenib zijn alleen vastgesteld bij patiënten met melanoom-tumoren die BRAF V600E- en V600K-mutaties tot expressie brengen, colorectale tumoren die een BRAF V600E-mutatie tot expressie brengen of NSCLC dat een BRAF V600E-mutatie tot expressie brengt. Encorafenib mag niet worden gebruikt bij patiënten met wild-type BRAF maligne melanomen, wild-type BRAF colorectale carcinomen of wild-type BRAS NSCLC.

Dosering

Melanoom en NSCLC

De aanbevolen dosis encorafenib is 450 mg (zes capsules van 75 mg) eenmaal daags, wanneer gebruikt in combinatie met binimetinib.

Colorectaal carcinoom

De aanbevolen dosis encorafenib is 300 mg (vier capsules van 75 mg) eenmaal daags, wanneer gebruikt in combinatie met cetuximab (wekelijkse toediening), of in combinatie met cetuximab (tweewekelijkse toediening) en FOLFOX. Voor informatie over de dosering en aanbevolen dosisaanpassingen van gelijktijdig toegediende chemotherapeutische middelen en cetuximab, raadpleeg de productinformatie van de betreffende geneesmiddelen.

Dosisaanpassing

Melanoom en NSCLC

Het behandelen van bijwerkingen kan dosisverlaging, tijdelijke onderbreking of stopzetting van de behandeling met encorafenib vereisen (zie Tabel 1, 3 en 4).

Voor informatie over de dosering en aanbevolen dosisaanpassingen van binimetinib, zie rubriek 4.2 van de Samenvatting van de productkenmerken van binimetinib.

Aanbevelingen voor dosisverlaging voor encorafenib worden weergegeven in Tabel 1.

Tabel 1: Aanbevolen dosisaanpassingen voor encorafenib bij gebruik in combinatie met binimetinib voor de indicaties melanoom of NSCLC

Er zijn beperkte gegevens betreffende verlaging van de dosis tot 100 mg eenmaal daags. Encorafenib moet permanent stopgezet worden als de patiënt 100 mg (twee 50 mg capsules) eenmaal daags niet kan verdragen.

Voor de indicatie NSCLC:

Encorafenib dient definitief te worden gestaakt als de patiënt 225 mg (drie capsules van 75 mg) eenmaal daags niet kan verdragen.

Toediening van encorafenib aan een dosis van 450 mg eenmaal daags als monotherapie wordt niet aanbevolen. Als binimetinib tijdelijk wordt onderbroken, moet voor de tijd van de dosisonderbreking van binimetinib de dosering van encorafenib naar 300 mg eenmaal daags verlaagd worden (zie rubriek 4.2 van de Samenvatting van de productkenmerken van binimetinib) omdat encorafenib als monotherapie niet goed wordt verdragen bij een dosis van 450 mg. Als binimetinib permanent wordt stopgezet, moet encorafenib stopgezet worden.

Als encorafenib tijdelijk wordt onderbroken (zie Tabel 3 en 4), moet binimetinib onderbroken worden. Als encorafenib permanent wordt stopgezet, moet binimetinib stopgezet worden.

Als behandelingsgerelateerde toxiciteiten optreden, dan moeten encorafenib en binimetinib worden verlaagd in dosis, onderbroken of stopgezet. Dosisaanpassingen alleen voor binimetinib zijn noodzakelijk (bijwerkingen die primair verband houden met binimetinib) in de volgende gevallen: retinale pigmentepitheelloslating (Retinal Pigment Epithelial Detachment, RPED), retinale veneuze occlusie (RVO), interstitiële longziekte/pneumonitis, hartstoornissen, verhoogde creatinefosfokinase (CK) en rabdomyolyse, en veneuze trombo-embolie (VTE).

Als een van deze toxiciteiten optreedt, zie rubriek 4.2 van de SmPC van binimetinib voor instructies over dosisaanpassing voor binimetinib.

Colorectaal carcinoom

Het behandelen van bijwerkingen kan dosisverlaging, tijdelijke onderbreking of stopzetting van de behandeling van encorafenib vereisen (zie Tabel 2, 3 en 4).

Voor informatie over de dosering en aanbevolen dosisaanpassingen van cetuximab en FOLFOX (5-fluorouracil/folinezuur/oxaliplatine), raadpleeg de SmPC van de betreffende geneesmiddelen.

Aanbevelingen voor dosisverlaging voor encorafenib worden weergegeven in Tabel 2.

Tabel 2: Aanbevolen dosisaanpassingen voor encorafenib bij gebruik in combinatie met cetuximab of in combinatie met cetuximab en FOLFOX voor de indicatie CRC

Als encorafenib permanent wordt stopgezet, moet cetuximab stopgezet worden. FOLFOX alleen kan volgens de standaardbehandeling worden voortgezet.

Als cetuximab permanent wordt stopgezet, moet encorafenib stopgezet worden. FOLFOX alleen kan volgens de standaardbehandeling worden voortgezet.

Als de behandeling met FOLFOX definitief wordt stopgezet, kan de combinatie van encorafenib en cetuximab worden voortgezet.

Melanoom, colorectaal carcinoom en NSCLC

Dosisaanpassingen in het geval van bijwerkingen worden hieronder en in Tabel 3 en 4 opgegeven.

Voor nieuwe primaire cutane maligniteiten: Er zijn geen dosisaanpassingen vereist voor encorafenib.

Voor nieuwe primaire niet-cutane RAS-mutatie-positieve maligniteiten: Er moet overwogen worden om encorafenib permanent stop te zetten.

Tabel 3: Aanbevolen dosisaanpassingen voor encorafenib bij gebruik in combinatie met binimetinib of in combinatie met cetuximab of in combinatie met cetuximab en FOLFOX voor geselecteerde bijwerkingen

^a Algemene terminologiecriteria voor bijwerkingen van het Nationaal Kankerinstituut (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) versie 4.03

Tabel 4: Aanbevolen dosisaanpassingen voor encorafenib bij gebruik in combinatie met binimetinib of in combinatie met cetuximab of in combinatie met cetuximab en FOLFOX voor andere bijwerkingen

Duur van de behandeling

De behandeling moet worden voortgezet totdat de patiënt geen voordeel meer heeft of een onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Gemiste doses

Als een dosis encorafenib wordt gemist, mag de patiënt de overgeslagen dosis alleen innemen als het nog meer dan 12 uur duurt tot de volgende geplande dosis.

Braken

In geval van braken na toediening van encorafenib mag de patiënt geen extra dosis nemen en moet de volgende geplande dosis worden ingenomen.

Speciale populaties

Oudere patiënten

Er is geen dosisaanpassing vereist voor patiënten van 65 jaar en ouder (zie rubriek 5.2).

Leverfunctiestoornis

Patiënten met lichte tot ernstige leverinsufficiëntie kunnen verhoogde blootstelling aan encorafenib hebben (zie rubriek 5.2).

De toediening van encorafenib dient voorzichtig te gebeuren aan een dosering van 300 mg eenmaal daags bij patiënten met lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A).

Er kunnen geen doseringsaanbevelingen gedaan worden bij patiënten met matige (Child-Pugh klasse B) of ernstige (Child-Pugh klasse C) leverinsufficiëntie.

Nierfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing vereist voor patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie op basis van een farmacokinetische (PK) populatieanalyse. Er zijn geen klinische gegevens met encorafenib bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Daarom kan de mogelijke noodzaak voor dosisaanpassing niet worden vastgesteld. Encorafenib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van encorafenib bij kinderen en adolescenten zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Braftovi is voor oraal gebruik. De capsules moeten heel worden doorgeslikt met water. Ze kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. Gelijktijdige toediening van encorafenib met grapefruitsap moet worden vermeden (zie rubriek 4.4 en 4.5)

Voor patiënten die niet kunnen slikken, kunnen Braftovi-capsules worden geopend en kan de inhoud worden gemengd met een kleine hoeveelheid (ongeveer 20 ml) appelmoes en onmiddellijk worden ingenomen.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Encorafenib moet worden gegeven in combinatie met binimetinib (voor patiënten met BRAF V600-gemuteerd niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom, en voor patiënten met BRAF V600E-gemuteerd gevorderd NSCLC), of in combinatie met cetuximab (voor patiënten met BRAF V600E-gemuteerd gemetastaseerd colorectaal carcinoom die eerder een systemische behandeling hebben ondergaan), of in combinatie met cetuximab en FOLFOX (voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met BRAF V600E-gemuteerd gemetastaseerd colorectaal carcinoom). Voor aanvullende informatie over waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die verband houden met de behandeling met binimetinib, cetuximab, 5-fluorouracil, folinezuur of oxaliplatine, zie rubriek 4.4 van de SmPC van de betreffende geneesmiddelen.

Encorafenib in combinatie met binimetinib bij patiënten die ziekteprogressie hebben gehad met gebruik van een BRAF-remmer

Er zijn beperkte gegevens voor het gebruik van de combinatie van encorafenib met binimetinib bij patiënten die ziekteprogressie hebben gehad met een eerdere BRAF-remmer gegeven voor de behandeling van niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom met BRAF V600-mutatie. Deze gegevens geven aan dat de werkzaamheid van de combinatie lager zou zijn bij deze patiënten.

Encorafenib in combinatie met binimetinib bij patiënten met hersenmetastasen

Er zijn beperkte gegevens over de werkzaamheid van de combinatie van encorafenib en binimetinib bij patiënten met een BRAF V600-gemuteerd melanoom of BRAF V600E-gemuteerd NSCLC met metastasen in de hersenen (zie rubriek 5.1).

Linkerventrikeldisfunctie (LVD)

LVD gedefinieerd als symptomatische of asymptomatische afname van de ejectiefractie is gemeld wanneer encorafenib in combinatie met binimetinib wordt gebruikt. Het wordt aanbevolen dat de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) door middel van een echocardiogram of multi-gated acquisitie (MUGA)-scan wordt beoordeeld vóór aanvang van de behandeling met encorafenib en binimetinib, één maand na de start en vervolgens met intervallen van ongeveer 3 maanden of vaker indien klinisch aangewezen, tijdens de behandeling. Als tijdens de behandeling LVD optreedt, zie rubriek 4.2 van de SmPC van binimetinib.

De veiligheid van encorafenib in combinatie met binimetinib is niet vastgesteld bij patiënten met een basislijn-LVEF die lager is dan 50% of lager dan de institutionele ondergrenzen van normaal. Daarom moet bij deze patiënten binimetinib met voorzichtigheid worden gebruikt en moet voor elke symptomatische linkerventrikeldisfunctie, verlaging van LVEF tot Graad 3-4 of een absolute daling van LVEF ten opzichte van de basislijn van ≥ 10%, binimetinib en encorafenib worden stopgezet en moet de LVEF elke 2 weken worden geëvalueerd, tot herstel.

Bloeding

Bloedingen, onder meer ernstige bloedingsvoorvallen, kunnen optreden met encorafenib (zie rubriek 4.8). Het risico op bloedingen kan verhoogd zijn bij gelijktijdig gebruik van anticoagulantia en antibloedplaatjestherapie. Het optreden van bloedingsvoorvallen van Graad ≥ 3 moet worden behandeld door onderbreking van de dosering of stopzetting van de behandeling (zie Tabel 4 in rubriek 4.2) en zoals klinisch aangewezen.

Oculaire toxiciteiten

Oculaire toxiciteiten waaronder uveïtis, iritis en iridocyclitis kunnen optreden wanneer encorafenib wordt toegediend. RPED werd ook gemeld bij patiënten die werden behandeld met encorafenib in combinatie met binimetinib (zie rubriek 4.8).

Patiënten moeten bij elk bezoek worden beoordeeld op symptomen van nieuwe of verslechterende visuele stoornissen. Als symptomen van nieuwe of verslechterende visuele stoornissen, waaronder verminderd centraal zicht, wazig zien of verlies van gezichtsvermogen worden vastgesteld, wordt een direct oogheelkundig onderzoek aanbevolen.

Als uveïtis, inclusief iridocyclitis en iritis, optreedt tijdens de behandeling, zie rubriek 4.2. Als tijdens de behandeling de patiënt RPED of RVO ontwikkelt, zie rubriek 4.2 van de SmPC van binimetinib voor advies.

QT-verlenging

QT-verlenging is waargenomen bij patiënten die werden behandeld met BRAF-remmers. Een grondige QT-studie om het QT-verlengingspotentieel van encorafenib te evalueren, werd niet uitgevoerd.

Over het algemeen suggereren de resultaten dat encorafenib als monotherapie het potentieel heeft om lichte verhogingen van de hartslag te veroorzaken. In samengevoegde combinatiestudies van encorafenib en binimetinib bij de aanbevolen doseringen en een studie van encorafenib als monotherapie, suggereren resultaten dat encorafenib het potentieel heeft om te resulteren in kleine toenames van het QTc-interval (zie rubriek 5.1).

Er zijn onvoldoende gegevens om een klinisch significante blootstelling-afhankelijke QT-verlenging uit te sluiten. Vanwege het potentiële risico op QT-verlenging, wordt aanbevolen om vóór de start van de behandeling en tijdens de behandeling elektrolytenabnormaliteiten in serum, waaronder magnesium en kalium, te corrigeren en risicofactoren voor QT-verlenging te controleren (bijv. congestief hartfalen, brady-aritmieën).

Het wordt aanbevolen dat een elektrocardiogram (ECG) wordt beoordeeld vóór aanvang van de behandeling met encorafenib, één maand na de start en vervolgens met intervallen van ongeveer 3 maanden of vaker indien klinisch aangewezen, tijdens de behandeling. Het optreden van QTc-verlenging kan worden behandeld met dosisverlaging, onderbreking of stopzetting van de dosis met correctie van de abnormale elektrolyten en controle van de risicofactoren (zie rubriek 4.2).

Nieuwe primaire maligniteiten

Nieuwe primaire maligniteiten, cutaan en niet-cutaan, werden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met BRAF-remmers en kunnen optreden wanneer encorafenib wordt toegediend (zie rubriek 4.8).

Cutane maligniteiten

Cutane maligniteiten zoals cutaan plaveiselcelcarcinoom (cutaneous Squamous Cell Carcinoma, cuSCC) waaronder keratoacanthoom werden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met BRAF-remmers waaronder encorafenib.

Nieuw primair melanoom werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met BRAF-remmers, waaronder encorafenib (zie rubriek 4.8).

Dermatologische evaluaties moeten worden uitgevoerd voorafgaand aan de start van de behandeling met encorafenib, elke 2 maanden tijdens de behandeling en tot 6 maanden na het stoppen van de behandeling. Verdachte huidlaesies moeten worden behandeld met dermatologische excisie en dermatopathologische evaluatie. Patiënten moeten de instructie krijgen om hun arts onmiddellijk op de hoogte te stellen als zich nieuwe huidlaesies ontwikkelen. Encorafenib moet worden voortgezet zonder dosisaanpassing.

Niet-cutane maligniteiten

Op basis van het werkingsmechanisme ervan kan encorafenib maligniteiten stimuleren die gepaard gaan met activering van RAS door middel van mutatie of andere mechanismen. Patiënten die met encorafenib worden behandeld, moeten een onderzoek van het hoofd en de nek, een CT-scan van de borst/het abdomen, anale en bekkenonderzoeken (voor vrouwen) en een volledig bloedbeeld krijgen voorafgaand aan de start, tijdens en aan het einde van de behandeling, indien klinisch aangewezen. Er moet overwogen worden om encorafenib permanent stop te zetten bij patiënten die RAS-mutatie-positieve niet-cutane maligniteiten ontwikkelen. De voordelen en risico’s moeten zorgvuldig afgewogen worden voordat encorafenib wordt toegediend aan patiënten met een eerdere of gelijktijdige kanker geassocieerd met RAS-mutatie.

Tumorlysissyndroom (TLS)

Het optreden van TLS, dat fataal kan zijn, is in verband gebracht met het gebruik van encorafenib in combinatie met binimetinib (zie rubriek 4.8). Risicofactoren voor TLS zijn onder andere een hoge tumorbelasting, reeds bestaande chronische nierinsufficiëntie, oligurie, dehydratie, hypotensie en zure urine. Deze patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd en onmiddellijk worden behandeld indien klinisch geïndiceerd, en profylactische hydratatie moet worden overwogen.

Afwijkende leverlaboratoriumwaarden

Afwijkende leverlaboratoriumwaarden waaronder ASAT- en ALAT-verhogingen werden waargenomen met encorafenib (zie rubriek 4.8). Leverlaboratoriumwaarden moeten worden gecontroleerd vóór aanvang van de behandeling met encorafenib en moeten minstens maandelijks worden gecontroleerd tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling, en daarna zoals klinisch aangewezen. Afwijkingen in de leverlaboratoriumwaarden moeten behandeld worden met dosisonderbreking, verlaging, of stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.2).

Leverfunctiestoornis

Aangezien encorafenib voornamelijk via de lever wordt gemetaboliseerd en uitgescheiden, kunnen patiënten met lichte tot ernstige leverinsufficiëntie een verhoogde blootstelling aan encorafenib hebben over het hele bereik van de blootstellingsvariabiliteit tussen proefpersonen (zie rubriek 5.2). Bij gebrek aan klinische gegevens, wordt encorafenib niet aanbevolen bij patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie.

Bij patiënten met lichte leverinsufficiëntie dient de toediening van encorafenib in een dosering van 300 mg eenmaal daags en met voorzichtigheid te worden uitgevoerd (zie rubriek 4.2). Nauwlettender toezicht op encorafenibgerelateerde toxiciteiten bij patiënten met lichte leverinsufficiëntie wordt aanbevolen, waaronder klinisch onderzoek en leverfunctietesten, met ECG-beoordeling zoals klinisch aangewezen tijdens de behandeling.

Nierfunctiestoornis

Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 en 5.2).

Encorafenib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Verhoogd creatinine werd vaak gemeld met encorafenib als monotherapie of in combinatie met binimetinib of cetuximab. Waargenomen gevallen van nierfalen waaronder acuut nierletsel en nierinsufficiëntie gingen over het algemeen gepaard met braken en uitdroging. Andere bijdragende factoren omvatten diabetes en hypertensie. Bloedcreatinine moet gecontroleerd worden zoals klinisch aangewezen en verhoging van de creatinine moet worden beheerd met wijziging of stopzetting van de dosis (zie tabel 4 in rubriek 4.2). Patiënten moeten tijdens de behandeling zorgen voor voldoende vochtinname.

Effecten van andere geneesmiddelen op encorafenib.

Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A-remmers tijdens de behandeling met encorafenib moet worden vermeden. Als gelijktijdig gebruik met een sterke CYP3A-remmer noodzakelijk is, moeten patiënten zorgvuldig worden gecontroleerd voor de veiligheid (zie rubriek 4.5). Voorzichtigheid is geboden als een matige CYP3A-remmer gelijktijdig wordt toegediend met encorafenib.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Effecten van andere geneesmiddelen op encorafenib

Encorafenib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4.

CYP3A4-remmers

Gelijktijdige toediening van matige (diltiazem) en sterke (posaconazol) CYP3A4-remmers met een eenmalige doses van encorafenib bij gezonde vrijwilligers resulteerde respectievelijk in een 2- en 3-voudige toename van de oppervlakte onder de concentratietijdcurve [AUC], en in een respectievelijke verhoging van 44,6% en 68,3% van de maximale concentratie aan encorafenib (C_max). Op modellen gebaseerde voorspellingen wijzen erop dat het effect van posaconazol na herhaalde toedieningen vergelijkbaar zou kunnen zijn voor AUC (3-voudige toename) en iets groter voor C_max (2,7-voudige toename). Op modellen gebaseerde voorspellingen voor ketoconazol suggereren een ongeveer 5-voudige toename van de AUC voor encorafenib en een 3 tot 4-voudige toename van de C_max van encorafenib na toediening van encorafenib 450 en 300 mg eenmaal daags, respectievelijk. Daarom moet gelijktijdige toediening van encorafenib met sterke CYP3A4-remmers worden vermeden (vanwege verhoogde blootstelling aan encorafenib en mogelijke toename van toxiciteit, zie rubriek 5.2). Voorbeelden van sterke CYP3A4-remmers omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ritonavir, itraconazol, claritromycine, telitromycine, posaconazol en pompelmoessap. Als gelijktijdig gebruik van een sterke CYP3A-remmer onvermijdbaar is, moeten patiënten zorgvuldig worden gecontroleerd voor de veiligheid.

Matige CYP3A4-remmers moeten met voorzichtigheid gelijktijdig worden toegediend. Voorbeelden van matige CYP3A4-remmers omvatten, maar zijn niet beperkt tot, amiodaron, erytromycine, fluconazol, diltiazem, amprenavir en imatinib. Wanneer encorafenib gelijktijdig wordt toegediend met een matige CYP3A-remmer, moeten patiënten zorgvuldig worden gecontroleerd voor de veiligheid.

CYP3A4-inductoren

Gelijktijdige toediening van encorafenib met een sterke CYP3A4-inductor werd niet beoordeeld in een klinisch onderzoek. Een vermindering van de blootstelling aan encorafenib is echter waarschijnlijk en kan leiden tot een verminderde werkzaamheid van encorafenib. Voorbeelden van sterke CYP3A4-inductoren omvatten, maar zijn niet beperkt tot, carbamazepine, rifampicine, fenytoïne en sint-janskruid. Alternatieve middelen zonder tot matige CYP3A-inductie moeten worden overwogen.

Effecten van encorafenib op andere geneesmiddelen

CYP-substraten

Encorafenib is een sterke inductor van CYP3A4. Gelijktijdig gebruik met middelen die substraten zijn van CYP3A4 (bijv. hormonale anticonceptiva) kan leiden tot verlies van werkzaamheid van deze middelen. Als gelijktijdige toediening van CYP3A4 substraten met een smalle therapeutische index niet kan worden vermeden, pas dan de dosis van deze substraten aan in overeenstemming met de desbetreffende goedgekeurde SmPC.

Encorafenib is een remmer van UGT1A1. Gelijktijdige middelen die substraten zijn van UGT1A1 (bijv. raltegravir, atorvastatine, dolutegravir) kunnen een verhoogde blootstelling hebben en moeten daarom met de nodige voorzichtigheid worden toegediend.

Effect van encorafenib op binimetinib

Hoewel encorafenib een relatief krachtige omkeerbare remmer van UGT1A1 is, zijn er geen klinische verschillen in binimetinibblootstelling waargenomen wanneer binimetinib gelijktijdig met encorafenib werd toegediend.

Transportersubstraten

In vivo is encorafenib een remmer van OATP1B1, OATP1B3 en/of BCRP. Gelijktijdige toediening van encorafenib met OATP1B1-, OATP1B3- of BCRP-substraten (zoals rosuvastatine, atorvastatine, methotrexaat) kan resulteren in verhoogde concentraties (zie rubriek 5.2).

In vitro, remt encorafenib mogelijk een aantal andere transporters. Middelen die substraten zijn van renale transporters OAT1, OAT3, OCT2 (zoals furosemide, penicilline) of middelen die substraten zijn van de hepatische transporters OCT1 (zoals bosentan) of substraten van P-gp (bijvoorbeeld posaconazol) kunnen eveneens een verhoogde blootstelling hebben. Daarom moeten deze middelen, substraten van transporters, met de nodige voorzichtigheid gelijktijdig worden toegediend.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten doeltreffende anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met encorafenib en gedurende ten minste 1 maand na de laatste dosis. Encorafenib kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva verminderen (zie rubriek 4.5). Daarom worden vrouwelijke patiënten die hormonale anticonceptie gebruiken, geadviseerd om een aanvullende of alternatieve methode te gebruiken, zoals een barrièremethode (bijv. condoom) tijdens de behandeling met encorafenib en gedurende ten minste 1 maand na de laatste dosis.

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van encorafenib bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

Encorafenib wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Als tijdens de zwangerschap encorafenib wordt gebruikt of als de patiënt zwanger wordt terwijl zij encorafenib gebruikt, moet de patiënt worden geïnformeerd over het mogelijke gevaar voor de foetus.

Borstvoeding

Het is niet bekend of encorafenib of zijn metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen die borstvoeding krijgen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met encorafenib moet worden gestaakt dan wel niet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over de effecten van encorafenib op de vruchtbaarheid bij de mens. Op basis van bevindingen bij dieren kan het gebruik van encorafenib de vruchtbaarheid beïnvloeden van mannen die kinderen kunnen verwekken (zie rubriek 5.3). Aangezien de klinische relevantie hiervan onbekend is, moeten mannelijke patiënten worden geïnformeerd over het mogelijke risico op verminderde spermatogenese.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Encorafenib heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bij sommige patiënten die tijdens klinische studies met encorafenib werden behandeld, zijn gezichtsstoornissen gemeld. Patiënten dienen te worden geadviseerd geen voertuigen te besturen en geen machines te bedienen als zij gezichtsstoornissen of andere bijwerkingen ervaren die hun rijvaardigheid en vermogen om machines te bedienen kunnen beïnvloeden (zie rubriek 4.4 en 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De veiligheid van encorafenib (450 mg oraal eenmaal daags) in combinatie met binimetinib (45 mg oraal tweemaal daags) is geëvalueerd in de geïntegreerde veiligheidspopulatie (ISP) van 372 patiënten, waaronder patiënten met BRAF V600-gemuteerd, niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom en BRAF V600E-gemuteerd gevorderd NSCLC (hierna de Combo 450-ISP genoemd). In Combo 450-ISP ontvingen 274 patiënten de combinatie voor de behandeling van BRAF V600-gemuteerd, niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom (in twee fase II-studies (CMEK162X2110 en CLGX818X2109) en één fase III-studie (CMEK162B2301, Deel 1), en 98 patiënten ontvingen de combinatie voor de behandeling van BRAF V600E-gemuteerd gevorderd NSCLC (in één fase II-studie (ARRAY-818-202)) (zie rubriek 5.1).

De meest voorkomende bijwerkingen (> 25%) die optraden bij patiënten die werden behandeld met encorafenib, toegediend met binimetinib waren: vermoeidheid, misselijkheid, diarree, braken, buikpijn, myopathie/spieraandoeningen en artralgie.

De veiligheid van encorafenib (300 mg oraal eenmaal daags) in combinatie met binimetinib (45 mg oraal tweemaal daags) werd geëvalueerd bij 257 patiënten met BRAF V600-gemuteerd niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom (hierna de Combo 300-populatie genoemd) op basis van de fase III-studie (CMEK162B2301, Deel 2). De meest voorkomende bijwerkingen (> 25%) die voorkwamen bij patiënten die werden behandeld met 300 mg encorafenib, toegediend met binimetinib, waren vermoeidheid, misselijkheid en diarree.

Het veiligheidsprofiel van encorafenib als monotherapie (300 mg oraal eenmaal daags) is gebaseerd op gegevens van 217 patiënten met niet-reseceerbaar of gemetastaseerd BRAF V600-gemuteerd melanoom (hierna de samengevoegde encorafenib 300-populatie genoemd). De meest voorkomende bijwerkingen van het geneesmiddel (Adverse Drug Reactions, ADR’s) (> 25%) die met encorafenib 300 werden gemeld, waren hyperkeratose, alopecie, PPES, vermoeidheid, huiduitslag, artralgie, droge huid, misselijkheid, spierpijn, hoofdpijn, braken en jeuk.

De veiligheid van encorafenib (300 mg oraal eenmaal daags) in combinatie met cetuximab (dosering conform zijn SmPC) werd geëvalueerd bij 216 patiënten met BRAF V600E-gemuteerd gemetastaseerd colorectaal carcinoom op basis van de fase III-studie ARRAY-818-302. De meest voorkomende bijwerkingen (> 25%) die gemeld werden in deze populatie, waren vermoeidheid, misselijkheid, diarree, acneïforme dermatitis, buikpijn, artralgie/musculoskeletale pijn, verminderde eetlust, huiduitslag en braken.

Het percentage van stopzetting van alle studiegeneesmiddelen omwille van bijwerkingen was 1,9% bij de patiënten behandeld met encorafenib 300 mg in combinatie met cetuximab. De veiligheid van encorafenib (300 mg eenmaal daags oraal) in combinatie met cetuximab en FOLFOX werd geëvalueerd bij 259 patiënten met BRAF V600E-gemuteerd gemetastaseerd colorectaal carcinoom, op basis van de studie C4221015 – BREAKWATER (hierna aangeduid als de samengevoegde EC+FOLFOX-populatie, d.w.z. alle patiënten die encorafenib en cetuximab [EC]+FOLFOX kregen in de verschillende delen van de studie). De meest voorkomende bijwerkingen (>25%) die gemeld werden in deze populatie, waren: perifere neuropathie, neutropenie, misselijkheid, vermoeidheid, bloedarmoede, diarree, braken, verminderde eetlust, huiduitslag, trombocytopenie, buikpijn, bloedingen, gewrichtspijn/musculoskeletale pijn, koorts, constipatie, slijmvliesontsteking en infectie.

Het percentage van stopzetting van alle studiegeneesmiddelen omwille van bijwerkingen was 3,5% bij de patiënten behandeld met encorafenib 300 mg in combinatie met cetuximab en FOLFOX.

Lijst met bijwerkingen in tabelvorm

De bijwerkingen zijn hieronder opgesomd volgens de MedDRA systeem/orgaanklasse en de volgende frequentieconventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1 000, < 1/100), zelden (≥ 1/10 000, < 1/1 000), zeer zelden (< 1/10 000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.

Tabel 5: Bijwerkingen

* samengestelde termen die meer dan één voorkeursterm bevatten

^a omvat, keratoacanthoom, plaveiselcelcarcinoom en plaveiselcelcarcinoom van de huid ^b omvat, maar niet beperkt tot, angio-oedeem, anafylactische reactie, geneesmiddelovergevoeligheid, overgevoeligheid, overgevoeligheidsvasculitis en urticaria

^c omvat gezichtszenuwaandoening, gezichtsverlamming, gezichtsparese, Bellse parese ^d omvat, maar niet beperkt tot, extrasystolen, supraventriculaire tachycardie, atriale tachycardie en sinustachycardie

^e omvat erytheem, gegeneraliseerd erytheem, plantair erytheem

^f omvat exfoliatieve dermatitis, afschilferende huid, exfoliatieve uitslag

^g omvat myalgie, spiervermoeidheid, spierletsel, spierspasmen, spierzwakte

^h omvat linkerventrikeldisfunctie, verminderde ejectiefractie, hartfalen en abnormale ejectiefractie ⁱ omvat bloeding op verschillende plaatsen, waaronder hersenbloeding, intracraniële bloeding, vaginale bloeding, hevige menstruele bloeding, intermenstruele bloeding, hematochezia, neusbloeding, hemoptoë, hemothorax, gastro-intestinale bloeding en hematurie ^j omvat, maar niet beperkt tot, longembolie, diepe veneuze trombose, embolie, tromboflebitis, oppervlakkige tromboflebitis, trombose, flebitis, vena cava superior syndroom, veneuze mesenteriale trombose en vena cava trombose

^k omvat colitis, colitis ulcerosa, enterocolitis en proctitis

^l omvat, maar niet beperkt tot, myalgie, spierzwakte, spierspasmen, spierletsel, myopathie, myositis ^m omvat, maar niet beperkt tot, vochtretentie, perifeer oedeem, gelokaliseerd oedeem, gegeneraliseerd oedeem en zwelling

ⁿ omvat, maar niet beperkt tot, koude-dysesthesie, dysesthesie, hyperesthesie, hypo-esthesie, neuralgie, perifere neuropathie, neurotoxiciteit, paresthesie, perifere sensorische neuropathie, polyneuropathie

^o omvat, maar niet beperkt tot, urineweginfectie, gastro-enteritis, peritonitis, cellulitis, buikinfectie, gastro-intestinale infectie, infectie, infectie van de onderste luchtwegen, virale en bacteriële longontsteking, virale infectie

Wanneer encorafenib werd gebruikt aan een dosis van 300 mg eenmaal daags in combinatie met binimetinib 45 mg tweemaal daags (Combo 300) in studie CMEK162B2301-Deel 2, was de frequentiecategorie lager in vergelijking met de samengevoegde Combo 450-populatie voor de volgende bijwerkingen: anemie, perifere neuropathie, bloeding, hypertensie, pruritus (vaak); en colitis, verhoogde amylase en verhoogde lipase (soms).

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Cutane maligniteiten

Cutaan plaveiselcelcarcinoom

Melanoom en NSCLC

In de Combo 450-ISP werd cuSCC inclusief keratoacanthomen waargenomen bij 3,0% (11/372) van de patiënten. De mediane tijd tot aanvang van het eerste voorval van cuSCC (alle graden) was 6,5 maanden (bereik 1,0 tot 22,8 maanden).

In de samengevoegde encorafenib 300-populatie werd cuSCC gemeld bij 7,4% (16/217) van de patiënten. Voor patiënten in de fase III-studie (CMEK162B2301) die cuSCC ontwikkelden, was de mediane tijd tot aanvang van het eerste voorval van cuSCC (alle graden) 2,3 maanden (bereik 0,3 tot 12,0 maanden).

Colorectaal carcinoom

Combinatie van encorafenib en cetuximab

Bij patiënten behandeld met encorafenib 300 mg in combinatie met cetuximab werd cuSCC inclusief keratoacanthoom waargenomen bij 1,4% (3/216) van de patiënten. De tijd tot aanvang van het eerste voorval van cuSCC (alle graden) was 0,5, 0,6 en 3,6 maanden voor deze 3 patiënten. Combinatie van encorafenib met cetuximab en FOLFOX

In de samengevoegde EC+FOLFOX-populatie werd cuSCC, inclusief keratoacanthomen waargenomen bij 1,2% (3/259) van de patiënten. De tijd tot het optreden van het eerste voorval van cuSCC (alle gradaties) bedroeg voor deze 3 patiënten respectievelijk 1,9, 2,9 en 6,1 maanden. Er werden geen gevallen van stopzetting van de behandeling gemeld.

Nieuw primair melanoom

Melanoom

In de samengevoegde encorafenib 300-populatie traden nieuwe primaire melanoomvoorvallen op bij 4,1% van de patiënten (9/217) die werden gerapporteerd als Graad 1 bij 1,4% (3/217) van de patiënten, Graad 2 bij 2,1% (4/217) van de patiënten, Graad 3 bij 0,5% (1/217) van de patiënten en Graad 4 bij 0,5% (1/217) van de patiënten.

Colorectaal carcinoom

Combinatie van encorafenib en cetuximab

Bij patiënten behandeld met encorafenib 300 mg in combinatie met cetuximab traden nieuwe primaire melanoomvoorvallen op bij 1,9% van de patiënten (4/216) en werden gerapporteerd als Graad 2 bij 0,9% (2/216) van de patiënten en Graad 3 bij 0,9% (2/216) van de patiënten. Combinatie van encorafenib met cetuximab en FOLFOX

In de samengevoegde EC+FOLFOX-populatie traden nieuwe primaire melanoomvoorvallen op bij 0,8% (2/259) van de patiënten die allemaal werden gerapporteerd als Graad 3. Onderbrekingen van de dosis of dosisverlagingen waren vereist bij 0,4% (1/259) van de patiënten. Er werden geen gevallen van stopzetting van de behandeling gemeld.

Oculaire voorvallen

Melanoom en NSCLC

In de Combo 450-ISP werd uveïtis gemeld bij 3,5% (13/372) van de patiënten en deze was van Graad 1 bij 0,5% (2/372) van de patiënten, van Graad 2 bij 2,7% (10/372) van de patiënten en van Graad 3 bij 0,3% (1/372) van de patiënten. Gezichtsstoornissen, inclusief wazig zicht en verminderde gezichtsscherpte, traden op bij 23,1% (83/372) van de patiënten. Uveïtis en gezichtsstoornissen waren over het algemeen omkeerbaar.

RPED kwam voor bij 22,3% (83/372) van de patiënten, de meeste van hen hadden Graad 1-2 en 1,6% (6/372) had Graad 3 voorvallen.

In studie CMEK162B2301-Deel 2, in de Combo 300-arm, werd RPED waargenomen bij 12,5% (32/257) van de patiënten met 0,4% (1/257) Graad 4 voorvallen.

Linkerventrikeldisfunctie

LVD werd gemeld wanneer encorafenib werd gebruikt in combinatie met binimetinib bij melanoom- en NSCLC-patiënten (zie rubriek 4.8 van de SmPC van binimetinib).

Bloeding

Melanoom en NSCLC

Bloedingsvoorvallen werden waargenomen bij 16,7% (62/372) van de patiënten in de Combo 450-ISP. De meeste van deze voorvallen waren van Graad 1 of 2: 13,2% (49/372), en 3,5% (13/372) waren ≥ Graad 3. Slechts weinig patiënten vereisten onderbrekingen van de dosis of dosisverlagingen (2,4% of 9/372). Bloedingsvoorvallen hebben geleid tot stopzetting van de behandeling bij 0,8% (3/372) van de patiënten. De meest voorkomende bloedingsvoorvallen waren hematurie bij 2,7% (10/372), van de patiënten, hematochezia in 2,7% (10/372) en rectale bloeding bij 2,2% (8/372) van de patiënten. Een fatale maagzweerbloeding, met meervoudig orgaanfalen als gelijktijdige doodsoorzaak, trad op bij één patiënt.

Hersenbloeding/intracraniële bloeding werd gemeld bij 1,6% (6/372) van de patiënten met fatale afloop bij 4 patiënten.

In studie CMEK162B2301-Deel 2, in de Combo 300-arm, werden bloedingsvoorvallen waargenomen bij 6,6% (17/257) van de patiënten, welke van Graad 3-4 waren bij 1,6% (4/257) van de patiënten.

Colorectaal carcinoom

Combinatie van encorafenib en cetuximab

Bloedingsvoorvallen werden waargenomen bij 21,3% (46/216) van de patiënten die behandeld werden met encorafenib 300 mg in combinatie met cetuximab; 1,4% (3/216) van de patiënten hadden voorvallen van Graad 3 en één fataal geval werd gemeld. Onderbrekingen van de dosis of dosisverlagingen waren vereist bij 1,9% (4/216) van de patiënten. Bloedingsvoorvallen hebben geleid tot stopzetting van de behandeling bij 1 patiënt (0,5%).

De meest voorkomende bloedingsvoorvallen waren epistaxis bij 6,9% (15/216) van de patiënten, hematochezia bij 2,8% (6/216), rectale bloeding bij 2,8% (6/216) van de patiënten en hematurie bij 2,8% (6/216) van de patiënten.

Combinatie van encorafenib met cetuximab en FOLFOX

Bloedingsvoorvallen werden waargenomen bij 32,8% (85/259) van de samengevoegde EC+FOLFOX-populatie; 1,5% (4/259) van de patiënten hadden voorvallen van Graad 3 en 0,8% (2/259) van de patiënten hadden voorvallen van Graad 4. Onderbrekingen van de dosis of dosisverlagingen waren vereist bij 3,9% (10/259) van de patiënten. Er werden geen gevallen van stopzetting van de behandeling gemeld. De meest voorkomende bloedingsvoorvallen waren epistaxis bij 18,5% (48/259), hematurie bij 4,2% (11/259), tandvleesbloedingen bij 3,9% (10/259) en rectale bloedingen en hemorroïdale bloedingen bij elk 3,5% (9/259) van de patiënten.

Hoge bloeddruk

Hoge bloeddruk werd gemeld wanneer encorafenib werd gebruikt in combinatie met binimetinib bij melanoom- en NSCLC-patiënten (zie rubriek 4.8 van de SmPC van binimetinib).

Veneuze trombo-embolie

VTE werd gemeld wanneer encorafenib werd gebruikt in combinatie met binimetinib bij melanoom- en NSCLC-patiënten (zie rubriek 4.8 van de SmPC van binimetinib).

Pancreatitis

Melanoom en NSCLC

In de Combo 450-ISP werd verhoging van pancreasenzymen, meestal asymptomatisch, gemeld. Verhogingen van amylase en lipase werden gemeld bij respectievelijk 4,0% (15/372) en 7,8% (29/372) van de patiënten. Pancreatitis werd gemeld bij 0,8% (3/372) van de patiënten. Alle 3patiënten hadden voorvallen van Graad 3. Pancreatitis leidde tot onderbreking van de dosis bij 0,3% (1/372) van de patiënten.

Colorectaal carcinoom

Combinatie van encorafenib en cetuximab

In de populatie behandeld met encorafenib 300 mg in combinatie met cetuximab werd pancreatitis van Graad 3 met verhogingen van amylase en lipase gemeld bij 1 patiënt (0,5%), wat leidde tot onderbreking van de dosis.

Combinatie van encorafenib met cetuximab en FOLFOX

In de samengevoegde EC+FOLFOX-populatie werd bij 23,6% van de patiënten een verhoging van lipase (meestal asymptomatisch) gemeld. Bij 2 patiënten (0,8%) werd pancreatitis van Graad 3 gemeld, met verhogingen van lipase bij één patiënt. Onderbreking van de dosis werd bij beide patiënten gemeld en stopzetting van de behandeling bij één patiënt.

Dermatologische reacties

Uitslag

Melanoom en NSCLC

In de Combo 450-ISP trad uitslag op bij 20,4% (76/372) van de patiënten. De meeste voorvallen waren licht, met bijwerkingen van Graad 3 of 4 gemeld bij 1,1% (4/372) van de patiënten. Uitslag leidde tot stopzetting van de behandeling bij 0,8% (3/372) van de patiënten en tot onderbreking of aanpassing van de dosis bij 2,4% (9/372) van de patiënten.

In de samengevoegde encorafenib 300-populatie werd uitslag gemeld bij 43,3% (94/217) van de patiënten. De meeste voorvallen waren licht, met bijwerkingen van Graad 3 of 4 gemeld bij 4,6% (10/217) van de patiënten. Uitslag leidde tot stopzetting van de behandeling bij 0,5% (1/217) van de patiënten en tot onderbreking of aanpassing van de dosis bij 7,4% (16/217) van de patiënten.

Colorectaal carcinoom

Combinatie van encorafenib en cetuximab

Bij patiënten behandeld met encorafenib 300 mg in combinatie met cetuximab trad huiduitslag op bij 30,6% (66/216) van de patiënten. De meeste voorvallen waren licht, met voorvallen van Graad 3 gemeld bij 0,5% (1/216) van de patiënten. Huiduitslag leidde tot onderbreking van de dosis bij 0,5% (1/216) van de patiënten.

Combinatie van encorafenib met cetuximab en FOLFOX

In de samengevoegde EC+FOLFOX-populatie trad huiduitslag op bij 35,9% (93/259) van de patiënten. De meeste voorvallen waren licht, met voorvallen van Graad 3 gemeld bij 1,2% (3/259) van de patiënten. Huiduitslag leidde tot stopzetting van de behandeling bij 0,8% (2/259) van de patiënten en tot onderbreking of verlaging van de dosis bij 4,2% (11/259) van de patiënten.

Palmair-plantair erythrodysesthesiesyndroom (PPES)

Melanoom en NSCLC

PPES werd gemeld bij 5,1% (19/372) van de patiënten in de Combo 450-ISP. Alle PPES-bijwerkingen waren ofwel van Graad 1 (2,7%) of van Graad 2 (2,4%). Onderbreking of aanpassing van de dosis deed zich voor bij 1,1% (4/372) van de patiënten.

In de Combo 300-arm in Deel 2 van de pivotale studie, werd PPES waargenomen bij 3,9% (10/257) van de patiënten, waarbij Graad 3 gemeld werd bij 0,4% (1/257) van de patiënten.

In de samengevoegde encorafenib 300-populatie werd PPES gemeld bij 51,6% (112/217) van de patiënten. De meeste voorvallen waren licht-matig: Graad 1 bij 12,4% (27/217) van de patiënten; Graad 2 bij 26,7% (58/217) van de patiënten en Graad 3 bij 12,4% (27/217) van de patiënten. PPES leidde tot stopzetting van de behandeling bij 4,1% (9/217) van de patiënten en tot onderbreking of aanpassing van de dosis bij 23,0% (50/217) van de patiënten.

Colorectaal carcinoom

Combinatie van encorafenib en cetuximab

In de populatie behandeld met encorafenib 300 mg in combinatie met cetuximab werd PPES gemeld bij 5,1% (11/216) van de patiënten. De meeste PPES-bijwerkingen waren Graad 1 bij 3,7% (8/216) van de patiënten. Bijwerkingen van Graad 2 werden gemeld bij 0,9% (2/216) van de patiënten, en Graad 3 bij 0,5% (1/216) van de patiënten. Er was geen dosisonderbreking, dosisaanpassing of stopzetting van de behandeling vereist.

Combinatie van encorafenib met cetuximab en FOLFOX

In de samengevoegde EC+FOLFOX-populatie werd PPES gemeld bij 15,8% (41/259) van de patiënten. De meeste voorvallen waren van Graad 1 of 2, en bij 2,7% (7/259) waren de voorvallen van Graad 3. PPES leidde tot stopzetting van de behandeling bij 0,4% (1/259) van de patiënten en tot onderbreking of verlaging van de dosis bij 3,5% (9/259) van de patiënten.

Acneïforme dermatitis

Melanoom en NSCLC

Acneïforme dermatitis werd gemeld wanneer encorafenib werd gebruikt in combinatie met binimetinib (zie rubriek 4.8 van de SmPC van binimetinib).

Colorectaal carcinoom

Combinatie van encorafenib en cetuximab

Bij patiënten behandeld met encorafenib 300 mg in combinatie met cetuximab trad acneïforme dermatitis op bij 33,3% (72/216) van de patiënten en deze was meestal van Graad 1 (25,5% (55/216) van de patiënten), of Graad 2 (6,9% (15/216) van de patiënten). Dosisverlaging of onderbreking van de dosis werd gemeld bij 2,3% (5/216) van de patiënten. Er werd geen stopzetting van de behandeling gemeld. Acneïforme dermatitis was meestal reversibel.

Combinatie van encorafenib met cetuximab en FOLFOX

In de samengevoegde EC+FOLFOX-populatie trad acneïforme dermatitis op bij 22,4% (58/259) van de patiënten. De meeste voorvallen waren van Graad 1 of 2, en bij 0,8% (2/259) waren de voorvallen van Graad 3. Er werden geen gevallen van stopzetting van de behandeling gemeld.

Lichtgevoeligheid

Melanoom en NSCLC

In de Combo 450-ISP werd lichtgevoeligheid waargenomen bij 4,3% (16/372) van de patiënten. De meeste voorvallen waren van Graad 1-2, met Graad 3 gemeld bij 0,3% (1/372) van de patiënten en geen enkel voorval leidde tot stopzetting van de behandeling. Dosisonderbreking of dosisaanpassing werd gemeld bij 0,3% (1/372) van de patiënten.

In de samengevoegde encorafenib 300-populatie werd lichtgevoeligheid waargenomen bij 4,1% (9/217) van de patiënten. Alle voorvallen waren van Graad 1-2. Geen enkel voorval vereiste stopzetting, dosisaanpassing of onderbreking.

Gezichtsparese

Melanoom en NSCLC

In de Combo 450-ISP kwam gezichtsparese voor bij 0,8% (3/372) van de patiënten, met Graad 3 bij 0,3% (1/372) van de patiënten. De voorvallen waren omkeerbaar en geen enkel voorval leidde tot stopzetting van de behandeling. Dosisonderbreking of dosisaanpassing werd gemeld bij 0,3% (1/372) van de patiënten.

In de samengevoegde encorafenib 300-populatie werd gezichtsparese waargenomen bij 7,4% (16/217) van de patiënten. De meeste voorvallen waren licht-matig: Graad 1 bij 2,3% (5/217); Graad 2 bij 3,7% (8/217) en Graad 3 bij 1,4% (3/217) van de patiënten. De mediane tijd tot aanvang van het eerste voorval van gezichtsparese was 0,3 maanden (bereik 0,1 tot 12,1 maanden). Gezichtsparese was in het algemeen omkeerbaar en leidde tot stopzetting van de behandeling bij 0,9% (2/217). Dosisonderbreking of dosisaanpassing werd gemeld bij 3,7% (8/217) en symptomatische behandeling, onder andere met corticosteroïden, werd gemeld bij 5,1% (11/217) van de patiënten.

Verhoogde CK en rabdomyolyse

Verhoogde CK en rabdomyolyse traden op wanneer encorafenib werd gebruikt in combinatie met binimetinib bij melanoom- en NSCLC-patiënten (zie rubriek 4.8 van de SmPC van binimetinib).

Nierfunctiestoornissen

Melanoom en NSCLC

In de Combo 450-ISP werd lichte, asymptomatische stijging van bloedcreatinine, voornamelijk van Graad 1, waargenomen bij 9,4% (35/372) van de patiënten die werden behandeld met de Combo 450. De incidentie van een stijging van Graad 3 of 4 was 0,8% (3/372). Nierfalen, waaronder acuut nierletsel en nierinsufficiëntie, werd gemeld bij 3,5% (13/372) van de patiënten behandeld met encorafenib en binimetinib, met Graad 3 of 4 bij 1,9% (7/372) van de patiënten. Nierfalen was over het algemeen omkeerbaar met onderbreking van de dosis, rehydratie en andere algemene ondersteunende maatregelen.

Colorectaal carcinoom

Combinatie van encorafenib en cetuximab

Stijging van bloedcreatinine werd gemeld bij 2,8% (6/216) van de patiënten behandeld met encorafenib 300 mg in combinatie met cetuximab. Alle voorvallen waren licht behalve een voorval van Graad 4. Voorvallen van nierfalen waren Graad 3 of 4 en werden gemeld als acute nierschade bij 1,9% (4/216) van de patiënten en nierfalen bij 0,5% (1/216) van de patiënten. Combinatie van encorafenib met cetuximab en FOLFOX

Stijging van bloedcreatinine werd gemeld bij 3,9% (10/259) van de patiënten in de samengevoegde EC+FOLFOX-populatie. Alle voorvallen waren ofwel van Graad 1 (2,7% [7/259] van de patiënten) of Graad 2 (1,2% [3/259] van de patiënten). Nierfalen, inclusief acuut nierletsel en nierinsufficiëntie, werd gemeld bij 3,5% (9/259) van de patiënten (Graad 3-voorvallen bij 1,2% van de patiënten en Graad 4-voorvallen bij 0,4% van de patiënten). Voorvallen van nierfalen leidden bij 2,7% van de patiënten tot onderbreking of verlaging van de dosis en verdwenen in 90% van de gevallen. Er werden geen gevallen van stopzetting van de behandeling gemeld.

Afwijkende leverlaboratoriumwaarden

Melanoom en NSCLC

De incidenties van afwijkingen in de leverlaboratoriumwaarden die zijn gemeld in de Combo 450-ISP worden hieronder aangegeven:

• Verhoogde transaminasen: 16,4% (61/372) totaal - 6,5% (24/372) Graad 3
• Verhoogde GGT: 11,3% (42/372) totaal - 6,7% (25/372) Graad 3

In studie CMEK162B2301-Deel 2, in de Combo 300-arm, was de incidentie van afwijkingen in de leverlaboratoriumwaarden:

• Verhoogde transaminasen: 13,2% (34/257) totaal - 5,4% (14/257) Graad 3-4
• Verhoogde GGT: 14,0% (36/257) totaal - 4,7% (12/257) Graad 3-4

Colorectaal carcinoom

Combinatie van encorafenib en cetuximab

De incidentie van verhoogde transaminasen bij patiënten behandeld met encorafenib 300 mg in combinatie met cetuximab was 8,8% (19/216) van de patiënten, met Graad 3-4 bij 1,4% (3/216) van de patiënten.

Combinatie van encorafenib met cetuximab en FOLFOX

De incidentie van verhoogde transaminasen bij patiënten in de samengevoegde EC+FOLFOX-populatie was 17,0% (44 van de 259 patiënten), met voorvallen van Graad 3 bij 1,5% (4/259) van de patiënten.

Maagdarmstelselaandoeningen

Melanoom en NSCLC

In de Combo 450-ISP werd diarree waargenomen bij 41,7% (155/372) van de patiënten, en die was van Graad 3-4 bij 3,8% (14/372) van de patiënten. Diarree leidde tot stopzetting van de behandeling bij 0,8% van de patiënten en tot onderbreking of aanpassing van de dosis bij 8,1% van de patiënten. Constipatie trad op bij 24,7% (92/372) van de patiënten en was van Graad 1 of 2. Buikpijn werd gemeld bij 28,5% (106/372) van de patiënten en was van Graad 3 bij 2,2% (8/372) van de patiënten. Misselijkheid kwam voor bij 46,0% (171/372) met Graad 3 waargenomen bij 3,0% (11/372) van de patiënten. Braken trad op bij 31,2% (116/372) van de patiënten, met Graad 3 gemeld bij 1,9% (7/372) van de patiënten.

In studie CMEK162B2301-Deel 2, in de Combo 300-arm, werd misselijkheid waargenomen bij 27,2% (70/257) van de patiënten en deze was van Graad 3 bij 1,6% (4/257) van de patiënten. Braken trad op bij 15,2% (39/257) van de patiënten met Graad 3 gemeld bij 0,4% (1/257) van de patiënten. Diarree trad op bij 28,4% (73/257) van de patiënten met Graad 3 gemeld bij 1,6% (4/257) van de patiënten.

Colorectaal carcinoom

Combinatie van encorafenib en cetuximab

Bij patiënten behandeld met encorafenib 300 mg in combinatie met cetuximab, werd diarree waargenomen bij 38,4% (83/216) van de patiënten die van Graad 3 was bij 2,8% (6/216) van de patiënten. Diarree leidde tot stopzetting van de behandeling bij 0,5% (1/216) van de patiënten en tot onderbreking van de dosis of dosisaanpassing bij 3,7% (8/216) van de patiënten.

Buikpijn werd gemeld bij 36,6% (79/216) van de patiënten die van Graad 3 was bij 5,1% (11/216) van de patiënten. Misselijkheid trad op bij 38,0% (82/216) van de patiënten met Graad 3 waargenomen bij 0,5% (1/216) van de patiënten. Braken trad op bij 27,3% (59/216) van de patiënten met Graad 3 gemeld bij 1,4% (3/216) van de patiënten. Constipatie trad op bij 18,1% (39/216) van de patiënten en was van Graad 1 of 2.

Gastro-intestinale stoornissen werden doorgaans behandeld met standaardtherapie.

Combinatie van encorafenib met cetuximab en FOLFOX

In de samengevoegde EC+FOLFOX-populatie werd diarree waargenomen bij 41,3% (107/259) van de patiënten, die van Graad 3 was bij 1,9% (5/259) van de patiënten. Diarree leidde tot stopzetting van de behandeling bij 1,2% (3/259) van de patiënten en tot onderbreking van de dosis of dosisaanpassing bij 8,9% (23/259) van de patiënten.

Buikpijn werd gemeld bij 32,8% (85/259) van de patiënten, die van Graad 3 was bij 5,4% (14/259) van de patiënten. Misselijkheid trad op bij 56,0% (145/259) van de patiënten, met Graad 3 waargenomen bij 2,7% (7/259) van de patiënten. Braken trad op bij 36,7% (95/259) van de patiënten, met Graad 3 waargenomen bij 3,9% (10/259) van de patiënten. Constipatie trad op bij 27,0% (70/259) van de patiënten, met Graad 3 waargenomen bij 0,4% (1/259).

Gastro-intestinale stoornissen werden doorgaans behandeld met standaardtherapie.

Anemie

Melanoom en NSCLC

In de Combo 450-ISP werd anemie gemeld bij 23,1% (86/372) van de patiënten. 7,0% (26/372) van de patiënten hadden een Graad 3 of 4. Geen van de patiënten stopte met de behandeling vanwege anemie, 3,2% (12/372) vereiste onderbreking of aanpassing van de dosis.

In studie CMEK162B2301-Deel 2, in de Combo 300-arm, werd anemie waargenomen bij 9,7% (25/257) van de patiënten, met Graad 3-4 gemeld bij 2,7% (7/257) van de patiënten.

Colorectaal carcinoom

Combinatie van encorafenib met cetuximab en FOLFOX

In de samengevoegde EC+FOLFOX-populatie werd anemie gemeld bij 43,6% (113/259) van de patiënten; bij 14,3% (37/259) van de patiënten was deze van Graad 3. Anemie leidde tot stopzetting van de behandeling bij 2,3% (6/259) van de patiënten en tot onderbreking van de dosis of dosisaanpassing bij 13,9% (36/259) van de patiënten.

Hoofdpijn

Melanoom

In de Combo 450-ISP trad hoofdpijn op bij 18,8% (70/372) van de patiënten, waaronder Graad 3 bij 1,1% (4/372) van de patiënten.

In studie CMEK162B2301-Deel 2, werd in de Combo 300-arm hoofdpijn gemeld bij 12,1% (31/257) van de patiënten, met Graad 3 bij 0,4% (1/257) van de patiënten.

Colorectaal carcinoom

Combinatie van encorafenib en cetuximab

Bij patiënten behandeld met encorafenib 300 mg in combinatie met cetuximab, trad hoofdpijn op bij 20,4% (44/216) van de patiënten die was van Graad 1 of 2.

Combinatie van encorafenib met cetuximab en FOLFOX

In de samengevoegde EC+FOLFOX-populatie trad hoofdpijn op bij 15,1% (39/259) van de patiënten en 0,4% (1/259) van de gevallen werd gemeld als Graad 3. Onderbreking of verlaging van de dosis was nodig bij 0,4% (1/259) van de patiënten. Er werden geen gevallen van stopzetting van de behandeling gemeld.

Vermoeidheid

Melanoom en NSCLC

In de Combo 450-ISP trad vermoeidheid op bij 48,1% (179/372) van de patiënten, waaronder Graad 3 of 4 bij 4,3% (16/372) van de patiënten.

In studie CMEK162B2301-Deel 2, in de Combo 300-arm, werd vermoeidheid waargenomen bij 33,5% (86/257) van de patiënten met 1,6% (4/257) Graad 3-4 voorvallen.

Colorectaal carcinoom

Combinatie van encorafenib en cetuximab

Bij patiënten behandeld met encorafenib 300 mg in combinatie met cetuximab werd vermoeidheid gemeld bij 56,9% (123/216) van de patiënten, waaronder Graad 3 bij 7,9% (17/216) van de patiënten. Combinatie van encorafenib met cetuximab en FOLFOX

In de samengevoegde EC+FOLFOX-populatie trad vermoeidheid op bij 54,1% (140/259), waaronder Graad 3 voorvallen bij 6,6% (17/259) van de patiënten. Vermoeidheid leidde tot stopzetting van de behandeling bij 3,5% (9/259) van de patiënten en tot onderbreking van de dosis of dosisaanpassing bij 16,6% (43/259) van de patiënten.

Speciale populaties

Oudere patiënten

Melanoom en NSCLC

Van de patiënten die werden behandeld met Combo 450-ISP (n = 372), waren 230 patiënten (61,8%) < 65 jaar oud, 107 patiënten (28,8%) waren 65-74 jaar oud en 35 patiënten (9,4%) waren > 75 jaar oud. Er werden geen algemene verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen oudere patiënten (≥ 65) en jongere patiënten, behalve diarree en pruritus die vaker werden gemeld bij oudere patiënten. In de leeftijdssubgroep van patiënten ≥ 75 jaar werden Graad ≥3 bijwerkingen (62,9% vs. 47,5%), bijwerkingen (alle graden) die een dosiswijziging van een onderzoek geneesmiddel vereisten (60,0% vs. 48,1%) of die leidden tot stopzetting van de behandeling (25,7% vs. 7,4%) vaker gemeld dan bij patiënten < 75 jaar. De meest gemelde bijwerkingen met een hogere incidentie bij patiënten ≥ 75 jaar in vergelijking met patiënten < 75 jaar waren vermoeidheid, misselijkheid, diarree, braken en anemie.

Colorectaal carcinoom

Combinatie van encorafenib en cetuximab

Bij de patiënten behandeld met encorafenib 300 mg in combinatie met cetuximab (n=216), waren 134 patiënten (62%) < 65 jaar oud, waren 62 patiënten (28,7%) 65-74 jaar oud en waren 20 patiënten (9,3%) ≥ 75 jaar oud. De meest voorkomende bijwerkingen gemeld met een hogere incidentie bij patiënten ≥ 65 jaar in vergelijking met patiënten < 65 jaar waren vermoeidheid, verminderde eetlust en bloedingen.

Combinatie van encorafenib met cetuximab en FOLFOX

In de samengevoegde EC+FOLFOX-populatie (n=259) waren 166 patiënten (64,1%) < 65 jaar oud en waren 93 patiënten (35,9%) 65 jaar en ouder. De meest voorkomende bijwerkingen gemeld met een hogere incidentie bij patiënten ≥ 65 jaar in vergelijking met patiënten < 65 jaar waren neutropenie, anemie, infectie, gewichtsverlies en hypomagnesiëmie.

In de populatie met colorectaal carcinoom konden, vanwege het zeer geringe aantal patiënten in de leeftijdssubgroep ≥ 75 jaar, verschillen in de incidentie van bijwerkingen in vergelijking met patiënten met een leeftijd < 75 jaar niet worden geëvalueerd.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

Bij doses encorafenib van 600 mg tot 800 mg eenmaal daags, werd nierdisfunctie (hypercreatinemie van Graad 3) waargenomen bij 3 van de 14 patiënten. De hoogste toegediende dosis deed zich voor als een doseerfout bij één patiënt die gedurende 1 dag een dosis encorafenib van 600 mg tweemaal daags gebruikte (een totale dosis van 1200 mg). De bijwerkingen die door deze patiënt werden gemeld, waren voorvallen van misselijkheid, braken en wazig zicht van Graad 1 die allen nadien verdwenen.

Behandeling

Er is geen specifieke behandeling voor overdosering.

Aangezien encorafenib matig gebonden is aan plasma-eiwitten, is hemodialyse waarschijnlijk niet doeltreffend voor de behandeling van overdosering met encorafenib. Er is geen antidotum bekend voor encorafenib. In het geval van een overdosis moet de behandeling met encorafenib worden onderbroken en moet de nierfunctie onder toezicht worden gehouden. Ook moet toezicht gehouden worden op bijwerkingen. Symptomatische behandeling en ondersteunende zorg moeten waar nodig worden geboden.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmers, ATC-code: L01EC03

Werkingsmechanisme

Encorafenib is een krachtige en zeer selectieve ATP-competitieve RAF-kinaseremmer met kleine molecuul. De halfmaximale remmende concentratie (IC₅₀) van encorafenib tegen BRAF V600E-, BRAF- en CRAF-enzymen werd respectievelijk vastgesteld op 0,35, 0,47 en 0,30 nM. De encorafenib dissociatiehalfwaardetijd was > 30 uur en resulteerde in een verlengde pERK-remming. Encorafenib onderdrukt de RAF/MEK/ERK-signaalroute in tumorcellen die verschillende gemuteerde vormen van BRAF-kinase tot expressie brengen (V600E, D en K). Specifiek remt encorafenib in vitro en in vivo BRAF V600E-, D- en K-gemuteerde melanome celgroei en BRAF V600E-gemuteerde colorectale kankercelgroei. Encorafenib remt de RAF/MEK/ERK-signaalroute niet in cellen die wild-type BRAF tot expressie brengen.

Combinatie met binimetinib

Encorafenib en binimetinib (een MEK-remmer, zie rubriek 5.1 van de SmPC van binimetinib) remmen beiden de MAPK-signaalroute, wat resulteert in een hogere antitumoractiviteit, in vergelijking met behandeling met enkel één van beide geneesmiddelen.

Combinatie met cetuximab met of zonder FOLFOX

Eén van de belangrijkste resistentiemechanismen van BRAF-gemuteerd CRC tegen RAF-remmers werd geïdentificeerd als re-activering van EGFR met het omzeilen van signaaltransductie via BRAF. Combinaties van een BRAF-remmer, bijvoorbeeld encorafenib, en middelen die gericht zijn tegen EGFR, bijvoorbeeld cetuximab, bleken de antitumorale werkzaamheid te verbeteren in niet-klinische modellen. Uit klinische studies is gebleken dat de toevoeging van een cytostatisch middel, zoals 5-fluorouracil, en een cytotoxisch middel, zoals oxaliplatine, de antitumorale werkzaamheid verbetert.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

BRAF V600-gemuteerd niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom

De veiligheid en werkzaamheid van encorafenib in combinatie met binimetinib werden beoordeeld in een gerandomiseerde (1:1:1), actief gecontroleerde, open-label, multicentrische, tweedelige fase III-studie bij patiënten met niet-reseceerbaar of gemetastaseerd BRAF V600 E- of K-gemuteerd melanoom (studie CMEK162B2301), zoals gedetecteerd met behulp van een BRAF-assay. Patiënten hadden een histologisch bevestigd cutaan of onbekend primair melanoom, maar patiënten met uveaal of mucosaal melanoom werden uitgesloten. Patiënten mochten eerdere adjuvante therapie en één eerdere lijn immunotherapie hebben ontvangen voor niet-reseceerbare, lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte. Eerdere behandeling met BRAF/MEK-remmers was niet toegestaan.

Studie CMEK162B2301, deel 1

In Deel 1, werden patiënten in de studie gerandomiseerd om dagelijks encorafenib 450 mg oraal en tweemaal daags binimetinib 45 mg oraal (Combo 450, n = 192), dagelijks encorafenib 300 mg oraal (Enco 300, n = 194) of tweemaal daags vemurafenib 960 mg oraal (hierna Vem genoemd, n = 191) te ontvangen. De behandeling werd voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. De randomisatie werd gestratificeerd volgens het kankerstadium (IIIB, IIIC, IVM1a of IVM1b, vs IVM1c) van het American Joint Committee on Cancer (AJCC), en de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus (0 vs 1) en eerdere immunotherapie voor niet-reseceerbare of gemetastaseerde ziekte (ja vs nee).

De primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid was de progressievrije overleving (Progression-Free Survival, PFS) van Combo 450 in vergelijking met vemurafenib zoals beoordeeld door een geblindeerde onafhankelijke beoordelingscommissie (Blinded Independent Review Committee, BIRC). PFS zoals beoordeeld door de onderzoekers (beoordeling van de onderzoeker) was een ondersteunende analyse. Een bijkomend secundair eindpunt omvatte PFS van Combo 450 in vergelijking met Enco 300. Andere secundaire werkzaamheidsvergelijkingen tussen Combo 450 en vemurafenib of Enco 300 omvatten de totale overleving (Overall Survival, OS), objectieve responsratio (ORR), duur van de respons (Duration of Response, DoR) en percentage ziektecontrole (Disease Control Rate, DCR) zoals beoordeeld door de BIRC en door de onderzoeker.

De mediane leeftijd van de patiënten was 56 jaar (bereik 20-89), 58% was mannelijk, 90% was blank en 72% van de patiënten had een basislijnwaarde voor de ECOG-prestatiestatus van 0. De meeste patiënten hadden gemetastaseerde ziekte (95%) en waren stadium IVM1c (64%); 27% van de patiënten had verhoogd lactaatdehydrogenase (LDH) in serum bij de basislijn en 45% van de patiënten had minstens 3 organen met tumorbetrokkenheid bij de basislijn en 3,5% had hersenmetastasen. 27 patiënten (5%) hadden eerder checkpointremmers (anti-PD1/PDL1 of ipilimumab) (8 patiënten in de Combo 450-arm (4%); 7 patiënten in de vemurafenib-arm (4%); 12 patiënten in de Enco 300-arm (6%) inclusief 22 patiënten in de gemetastaseerde setting (6 patiënten in de Combo 450-arm; 5 patiënten in de vemurafenib-arm; 11 patiënten in de Enco 300-arm) en 5 patiënten in de adjuvante setting (2 patiënten in de Combo 450-arm, 2 patiënten in de vemurafenib-arm; 1 patiënt in de Enco 300-arm).

De mediane duur van de blootstelling was 11,7 maanden bij patiënten die werden behandeld met Combo 450, 7,1 maanden bij patiënten die werden behandeld met Enco 300 en 6,2 maanden bij patiënten die werden behandeld met vemurafenib. De mediane relatieve dosisintensiteit (RDI) voor Combo 450 was 100% voor encorafenib en 99,6% voor binimetinib; de mediane RDI was 86,2% voor Enco 300 en was 94,5% voor vemurafenib.

Deel 1 van Studie CMEK162B2301 toonde een statistisch significante verbetering in PFS aan bij de patiënten die werden behandeld met Combo 450 in vergelijking met patiënten die werden behandeld met vemurafenib. Tabel 6 vat de PFS en andere werkzaamheidsresultaten samen op basis van centrale beoordeling van de gegevens door een geblindeerde onafhankelijke radiologiecommissie.

De werkzaamheidsresultaten op basis van de beoordeling door de onderzoeker waren consistent met de onafhankelijke centrale beoordeling. Niet-gestratificeerde subgroepanalysen vertoonden puntschattingen ten gunste van Combo 450, waaronder LDH bij basislijn, ECOG-prestatiestatus en AJCC-stadium.

Tabel 6: Studie CMEK162B2301, Deel 1: Progressievrije overleving en bevestigde resultaten van algemene respons (onafhankelijke centrale beoordeling)

BI = betrouwbaarheidsinterval; CR = complete respons; DCR = percentage ziektecontrole (CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD; Non-CR/Non-PD is alleen van toepassing op patiënten zonder een doellaesie die CR niet hebben bereikt en geen PD hebben); HR = hazard ratio; NS = niet schatbaar; PFS = progressievrije overleving; PR = gedeeltelijke respons; SD = stabiele ziekte. Vem = vemurafenib.

^a Hazard-ratio op basis van een gestratificeerd Cox-proportioneel hazard-model

^b Log-rank p-waarde (2-zijdig)

Kwaliteit van leven (Quality of Life, QoL) (‘cut-off’-datum: 19 mei 2016)

De functionele beoordeling van kankertherapie-melanoom (Functional Assessment of Cancer Therapy-Melanoma, FACT-M), de vragenlijst van de kernkwaliteit van leven van de Europese organisatie voor onderzoek en behandeling van kanker (European Organisation for Research and Treatment of Cancer’s core quality of life questionnaire, EORTC QLQ-C30) en het EuroQoL-5 dimensies-5 niveaus-onderzoek (EuroQoL-5 Dimension-5 Level, EQ-5D-5L) werden gebruikt om door patiënten gemelde resultaten (Patient-Reported Outcomes, PRO) van gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, functionering, melanoomsymptomen en behandelingsgerelateerde bijwerkingen te onderzoeken. Een definitieve verslechtering met 10% in FACT-M en in EORTC QLQ-C30 was significant vertraagd bij patiënten die met Combo 450 werden behandeld in vergelijking met andere behandelingen. De mediane tijd tot definitieve verslechtering van 10% in de FACT-M-score werd niet bereikt in de Combo 450-arm en was 22,1 maanden (95% BI: 15,2; NS) in de vemurafenib-arm met een HR voor het verschil van 0,46 (95% BI: 0,29; 0,72). Een analyse van de tijd tot definitieve 10% verslechtering van de EORTC QLQ-C30-score leverde vergelijkbare resultaten. Patiënten die Combo 450 kregen, meldden geen verandering of een lichte verbetering in de gemiddelde verandering ten opzichte van de basislijnwaarde van de EQ-5D-5L-index bij alle bezoeken, terwijl patiënten die vemurafenib of encorafenib kregen bij alle bezoeken een afname te zien gaven (met statistisch significante verschillen). Een evaluatie van de verandering in de tijd van de score leverde dezelfde trend op voor EORTC QLQ-C30 en bij elk bezoek voor FACT-M.

Studie CMEK162B2301, deel 2:

Deel 2 van Studie CMEK162B2301 was bedoeld om de bijdrage van binimetinib aan de combinatie encorafenib en binimetinib te beoordelen.

De PFS voor dagelijks 300 mg encorafenib oraal, gebruikt in combinatie met tweemaal daags oraal 45 mg binimetinib (Combo 300, n = 258) werd vergeleken met de PFS voor Enco 300 (n = 280, inclusief 194 patiënten uit Deel 1 en 86 patiënten uit Deel 2). Opname in Deel 2 begon nadat alle patiënten van Deel 1 gerandomiseerd waren.

Finale werkzaamheidsanalyse van studie CMEK162B2301, deel 1 en 2 (‘cut-off’ datum: 31 maart 2023)

De finale werkzaamheidsanalyse was consistent met de resultaten van de interim-analyse en toonde een voordeel in OS voor Combo 450 ten opzichte van vemurafenib (HR 0,67 [95%-BI: 0,53; 0,84] met een mediane OS van 33,6 maanden versus 16,9 maanden). De PFS- en ORR-resultaten (per BIRC) bevestigden ook een numeriek voordeel ten gunste van Combo 450, met een 7,6 maanden langere mediane PFS in de Combo 450-arm in vergelijking met de vemurafenib-arm, zie alle gedetailleerde finale werkzaamheidsresultaten in Tabel 7 en Figuren 1 en 2 hieronder.

Bovendien toonde de finale analyse van deel 2 numeriek verschil in OS voor Combo 300 (deel 2) ten opzichte van Enco 300 als monotherapie (deel 1+2) (HR 0,89 [95%-BI: 0,72; 1,09] met een mediane OS van 27,1 maanden [95%-BI: 21,6-33,3] versus 22,7 maanden [95%-BI: 19,3-29,3]). De mediane PFS bleef langer in de Combo 300 (deel 2)-arm dan in de Enco 300 (deel 1+2)-groep met mediane PFS-schattingen van respectievelijk 12,9 maanden (95%-BI: 10,9; 14,9) en 9,2 maanden (95%-BI: 7,4; 11,1). De bevestigde ORR (per BIRC) was 67,8% (95%-BI: 61,8; 73,5) en 51,4% (95%-BI 45,4; 57,4) in respectievelijk de Combo 300 (deel 2) en Enco 300 (deel 1 + 2) armen. Vergelijkbare resultaten werden waargenomen per beoordeling door de onderzoeker.

Tabel 7: Studie CMEK162B2301: Finale resultaten van PFS, OS en bevestigde ORR (‘cut-off’ datum: 31 maart 2023)

Figuur 1 Studie CMEK162B2301: Kaplan-Meier diagram van de progressievrije overleving BIRC (‘cut-off’ datum: 31 maart 2023)

Figuur 2 Studie CMEK162B2301: Kaplan-Meier diagram van de totale overleving (‘cut-off’ datum: 31 maart 2023)

BRAF V600E-gemuteerd gemetastaseerd colorectaal carcinoom – encorafenib in combinatie met cetuximab - Studie ARRAY-818-302

Encorafenib in combinatie met cetuximab werd beoordeeld in een gerandomiseerde, actief gecontroleerde, open-label, multicentrische studie (ARRAY 818-302 BEACON CRC). Geschikte patiënten moesten BRAF V600E-gemuteerd gemetastaseerd colorectaal carcinoom hebben dat progressie vertoonde na 1 of 2 eerdere behandelingsschema’s. In de studie opgenomen patiënten kwamen in aanmerking voor cetuximab volgens lokaal goedgekeurd label met betrekking tot RAS-status van de tumor. Eerder gebruik van RAF-remmers, MEK-remmers of EGFR-remmers was niet toegestaan. De randomisatie werd gestratificeerd volgens Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus, eerder gebruik van irinotecan en bron van cetuximab.

In totaal werden 665 patiënten (1:1:1) gerandomiseerd om dagelijks encorafenib 300 mg oraal in combinatie met cetuximab in de dosis conform zijn goedgekeurde SmPC (n=220), of dagelijks encorafenib 300 mg oraal in combinatie met tweemaal daags binimetinib 45 mg oraal en cetuximab in de dosis conform zijn goedgekeurde SmPC (n=224) of Controle (irinotecan met cetuximab of irinotecan/5-fluorouracil/folinezuur (FOLFIRI) met cetuximab, n= 221) te krijgen. De behandeling werd voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

De uitkomstmaten voor werkzaamheid waren de totale overleving (Overall Survival, OS) en het totale responspercentage (Overall Response Rate, ORR), zoals beoordeeld door een geblindeerde onafhankelijke centrale beoordelingscommissie (Blinded Independent central Review Committee, BIRC), waarbij encorafenib 300 mg in combinatie met cetuximab werd vergeleken versus Controle. Andere uitkomstmaten voor werkzaamheid zijn samengevat in Tabel 8 hieronder.

De mediane leeftijd van de patiënten was 61 jaar (bereik 26-91), 47% was mannelijk en 83% was blank. 51% van de patiënten had een basislijnwaarde voor de ECOG-prestatiestatus van 0, en 51% kreeg voordien irinotecan. 46,8% van de patiënten had minstens 3 organen met tumorbetrokkenheid bij de basislijn.

De mediane duur van de blootstelling was 3,2 maanden bij de patiënten behandeld met encorafenib 300 mg in combinatie met cetuximab, en 1,4 maanden bij de patiënten behandeld met irinotecan/cetuximab of FOLFIRI/cetuximab (Controle-arm). Bij de patiënten behandeld met de combinatie van encorafenib 300 mg en cetuximab, was de mediane relatieve dosisintensiteit (RDI) 98% voor encorafenib en 93,5% voor cetuximab. In de controle-arm was de mediane RDI 85,4% voor cetuximab, 75,7% voor irinotecan en in de subgroep van patiënten die folinezuur en 5-FU kregen, was de mediane RDI respectievelijk 75,2% en 75%.

Encorafenib 300 mg in combinatie met cetuximab toonde een statistisch significante verbetering in OS, ORR en PFS in vergelijking met Controle. De werkzaamheidsresultaten zijn samengevat in Tabel 8 en Figuur 3.

De werkzaamheidsresultaten op basis van de beoordeling door de onderzoeker waren consistent met de onafhankelijke centrale beoordeling.

Tabel 8: Studie ARRAY-818-302: Werkzaamheidsresultaten

BI = betrouwbaarheidsinterval; HR = hazardratio; ORR = totaal responspercentage; OS = totale overleving ^a Gerandomiseerde Fase 3, volledige analyseset (Full Analysis Set, FAS)

^b Gestratificeerd op basis van ECOG PS, bron van cetuximab, en eerder gebruik van irinotecan bij de randomisatie

^c Herhaald BI afgeleid gebruik makend van de Lan DeMets O’Brien-Fleming grenzen geassocieerd met de geobserveerde informatie fractie bij de interimanalyse

^d 1-zijdig

^e Van de eerste 331 gerandomiseerde patiënten

fClopper-Pearson methode

^g Cochran-Mantel-Haenszel-test

^h Nominale p-waarde

Figuur 3: Studie ARRAY-818-302: Kaplan-Meier-diagram van de totale overleving

(‘cut-off’-datum: 11 februari 2019)

BRAF V600E-gemuteerd gemetastaseerd colorectaal carcinoom – encorafenib in combinatie met cetuximab en FOLFOX – C4221015

Encorafenib in combinatie met cetuximab en mFOLFOX6 als eerstelijnsbehandeling werd beoordeeld in een gerandomiseerde, open-label, multicentrische fase 3-studie (studie C4221015, BREAKWATER). Geschikte patiënten moesten MSS-/pMMR- (behalve als patiënten met een bevestigde dMMR- of MSI-H-status geen immuuncheckpointremmer konden krijgen), RAS-wildtype-, BRAF V600E-gemuteerd gemetastaseerd colorectaal carcinoom hebben dat nog niet eerder was behandeld. Eerder gebruik van BRAF-remmers of EGFR-remmers was niet toegestaan. De randomisatie werd gestratificeerd volgens Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus en de regio.

In totaal werden 637 patiënten (1:1:1) gerandomiseerd naar het krijgen van dagelijks encorafenib 300 mg oraal in combinatie met tweewekelijks cetuximab in de dosis conform zijn goedgekeurde SmPC (n=158 – de werving werd tijdens het onderzoek stopgezet) of dagelijks encorafenib 300 mg oraal in combinatie cetuximab en mFOLFOX6 (5-fluorouracil/folinezuur/oxaliplatine) in de dosis conform zijn goedgekeurde SmPC (n=236) of Controle (mFOLFOX6, FOLFOXIRI of CAPOX, elk met of zonder bevacizumab, n=243). De behandeling werd voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

De primaire uitkomstmaten voor werkzaamheid waren de progressievrije overleving (PFS) en het objectief responspercentage (ORR) zoals beoordeeld door een geblindeerde onafhankelijke beoordelingscommissie (BIRC), waarbij encorafenib 300 mg in combinatie met cetuximab en mFOLFOX6 werd vergeleken versus Controle. Het belangrijkste secundaire eindpunt was de totale overleving (OS). De werkzaamheidsresultaten zijn samengevat in tabel 9 hieronder.

De mediane leeftijd van de patiënten met encorafenib 300 mg in combinatie met cetuximab en mFOLFOX was 61 jaar (bereik 24-84), 50% was man en 59% was blank. 54% van de patiënten had een basislijnwaarde voor de ECOG-prestatiestatus van 0 en 48% van de patiënten had minstens 3 organen met tumorbetrokkenheid bij de basislijn.

De mediane duur van de blootstelling was 11,5 maanden bij de patiënten behandeld met encorafenib 300 mg in combinatie met cetuximab en mFOLFOX6, en 6,0 maanden bij de patiënten behandeld met mFOLFOX6, FOLFOXIRI of CAPOX, elk met of zonder bevacizumab (Controle-arm). Bij de patiënten behandeld met de combinatie van encorafenib 300 mg plus cetuximab en mFOLFOX6, was de mediane relatieve dosisintensiteit (RDI) 90% voor encorafenib, 93% voor cetuximab, 80% voor fluorouracil, 93% voor folinezuur en 83% voor oxaliplatine.

Encorafenib 300 mg in combinatie met cetuximab en mFOLFOX6 toonde een statistisch significante verbetering in PFS, ORR en OS, in vergelijking met Controle. De werkzaamheidsresultaten zijn samengevat in tabel 9 en figuur 4.

Tabel 9: Studie C4221015: Werkzaamheidsresultaten

^a ORR Subset volledige analyseset

^b p-waarde gebaseerd op de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-test

^c Gestratificeerd naar ECOG-PS op basis van randomisatie en naar Geografische regio op basis van randomisatie ^d 1-zijdig

^e Gerandomiseerde fase 3, volledige analyseset

^f Hazardratio op basis van een ‘Cox proportional hazards’-model; bij proportionele hazards duidt een hazardratio < 1 op een lagere risicoratio ten gunste van EC+mFOLFOX6 in vergelijking met de Controle

^g p-waarde van de log-ranktest

BIRC = geblindeerde onafhankelijke beoordelingscommissie; BI = betrouwbaarheidsinterval; HR= hazardratio; NE = onschatbaar; ORR = objectief responspercentage; OS = totale overleving; PFS = progressievrije overleving

Figuur 4: Studie C4221015: Kaplan-Meier-diagram van de totale overleving (‘cut-off’-datum: 06 januari 2025)

BRAF V600E-gemuteerd gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom - Studie ARRAY-818-202 De veiligheid en werkzaamheid van encorafenib in combinatie met binimetinib werden onderzocht in een open-label, multicentrische, niet-vergelijkende fase II-studie (ARRAY-818-202, PHAROS). Patiënten moesten histologisch bevestigde gemetastaseerd NSCLC met een BRAF V600E-mutatie, ECOG-prestatiestatus 0 of 1 en meetbare ziekte hebben. Patiënten hadden 0 of 1 eerdere lijn van systemische therapie in de metastatische setting gekregen. Eerder gebruik van BRAF-remmers of MEK-remmers was verboden.

Patiënten werden ingeschreven op basis van de bepaling van een BRAF V600E-mutatie in tumorweefsel of bloed (bijv. ctDNA genetische test) door een lokale laboratoriumtest. Centrale bevestiging van de BRAF V600E-mutatiestatus (d.w.z. elke korte variant met proteïne-effect V600E) werd uitgevoerd op archief- of vers tumorweefsel dat bij inschrijving was verzameld en maakte gebruik van de FoundationOne CDx - F1CDx (weefsel) assay.

De analytische gevoeligheid werd beoordeeld door middel van de detectiegrens (LoD)-studie voor F1CDx en F1LCDx met behulp van de ‘hit rate’-methode (gedefinieerd als het laagste niveau met ≥ 95% detectie) door het evalueren van de variant allel frequentie (VAF) voor korte varianten, Voor F1CDx werd de mediaan LoD voor substitutie vastgesteld op 0,39% VAF.

In totaal werden 98 patiënten ingeschreven en behandeld met encorafenib 450 mg oraal eenmaal daags en binimetinib 45 mg oraal tweemaal daags. De behandeling werd voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

De primaire uitkomstmaat voor de werkzaamheid was het objectieve responspercentage (Objective Response Rate, ORR) en was volgens RECIST v1.1 zoals beoordeeld door een onafhankelijke radiologische beoordelaar (Independent Radiology Review, IRR). Secundaire eindpunten waren onder andere duur van de respons (Duration of Response, DoR), percentage ziektecontrole (Disease Control Rate, DCR), PFS en OS. De resultaten van de primaire analyse met 18,2 maanden voor behandelingsnaïeve en 12,8 maanden voor eerder behandelde patiënten en de bijgewerkte gegevens worden hieronder weergegeven.

Van de 98 patiënten die voor dit onderzoek waren ingeschreven, waren 59 (60,2%) therapie-naïeve patiënten. De mediane leeftijd van de patiënten was 70 jaar (bereik 47-86), 53% was vrouwelijk, 88% was blank en 30% had nooit gerookt. 74% had een ECOG-prestatiestatus van 1 bij aanvang (67,8% van de deelnemers had een PS 1 bij aanvang in de therapie-naïeve populatie en 82,1% in de eerder behandelde populatie). Alle patiënten hadden gemetastaseerde ziekte, van wie 8% hersenmetastasen had op baseline en 97% adenocarcinoom had.

Ten tijde van de primaire analyse was de mediane blootstellingsduur 15,1 maanden bij patiënten die geen behandeling hadden ondergaan en 5,4 maanden bij eerder behandelde patiënten. In de totale populatie was de mediane relatieve dosisintensiteit (RDI) 99,2% voor encorafenib en 95,4% voor binimetinib.

Ten tijde van de primaire analyse was het primaire eindpunt van IRR-beoordeelde ORR in de therapie-naïeve populatie 74,6% (95%-BI: 61,6, 85,0), inclusief 9 (15,3%) CR's en 35 (59,3%) PR's. De ondergrens van de 95%-BI van de ORR was >39% en voldeed aan het primaire eindpunt gedefinieerd in het protocol.

De ORR door IRR in de eerder behandelde populatie was 46,2% (95%-BI: 30,1, 62,8), inclusief 4 (10,3%) CR's en 14 (35,9%) PR's.

Resultaten bijgewerkt met een extra 10-maanden follow-up (mediane blootstellingsduur van 16,3 maanden bij therapie-naïeve patiënten en 5,5 maanden bij eerder behandelde patiënten) worden gegeven in Tabel 10.

Tabel 10: Studie ARRAY-818-202: Werkzaamheidsresultaten

* Resultaten van een gevoeligheidsanalyse waarbij nieuwe antikankertherapie als gebeurtenis wordt beschouwd naast progressie en overlijden zijn 23,1 maanden in behandelingsnaïeve patiënten (14,8; NE) en 12,0 maanden (6,3; NE) in eerder behandelde patiënten.

N = aantal patiënten; ORR = totaal responspercentage; BI = betrouwbaarheidsinterval; CR = complete respons; PR = gedeeltelijke respons; DoR = duur van de respons; IRR = onafhankelijke radiologische beoordeling; NE = niet te schatten

Cardiologische elektrofysiologie

In de veiligheidsanalyse van samengevoegde studies was de incidentie van nieuwe QTcF-verlenging van > 500 ms 1,1% (4/363) in de Combo 450-ISP en 2,5% (5/203) in de groep van patiënten met melanoom met encorafenib als monotherapie. Een QTcF-verlenging van > 60 ms vergeleken met de waarden voor de behandeling werd waargenomen bij 6,0% (22/364) van de patiënten in de Combo 450-ISP en bij 3,4% (7/204) van de patiënten in de groep met encorafenib als monotherapie (zie rubriek 4.2 en 4.4).

In de veiligheidsanalyse van de Fase 3 (ARRAY-818-302) veiligheidsset in de indicatie colorectaal carcinoom voor patiënten die eerder een systemische behandeling hebben ondergaan, was de incidentie van nieuwe QTcF-verlenging van > 500 ms 2,8% (6/216) en een QTcF-verlenging van > 60 ms vergeleken met de waarden vóór de behandeling werd waargenomen bij 8,8% (19/216) van de patiënten in de encorafenib + cetuximab-arm (zie rubriek 4.2 en 4.4).

In de veiligheidsanalyse van de veiligheidsset van de samengevoegde EC+FOLFOX-populatie (studie C4221015, BREAKWATER) in de indicatie colorectaal carcinoom in eerstelijnsbehandeling, was de incidentie van nieuwe QTcF-verlenging >500ms 4% (10/253), en een QTcF-verlenging >60 ms vergeleken met de waarden vóór de behandeling werd waargenomen bij 11% (29/253) van de patiënten (zie rubriek 4.2 en 4.4)

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met encorafenib in alle subgroepen van pediatrische patiënten met colorectaal carcinoom en longcarcinoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van encorafenib werd bestudeerd bij gezonde proefpersonen en patiënten met solide tumoren. Er is aangetoond dat de farmacokinetiek van encorafenib bij benadering dosislineair is na enkelvoudige en meervoudige doses. Na herhaalde eenmaal daagse dosering werden binnen de 15 dagen steady-state-omstandigheden bereikt. De accumulatieratio van ongeveer 0,5 is waarschijnlijk te wijten aan auto-inductie van CYP3A4. De variabiliteit tussen proefpersonen (CV%) van de AUC ligt in het bereik van 12,3% tot 68,9%.

Absorptie

Na orale toediening wordt encorafenib snel geabsorbeerd met een mediane T_max van 1,5 tot 2 uur. Na een eenmalige orale dosis van 100 mg [¹⁴C] encorafenib bij gezonde proefpersonen, werd ten minste 86% van de dosis encorafenib geabsorbeerd. Toediening van een eenmalige dosis van 100 mg encorafenib met een vetrijke, calorierijke maaltijd verlaagde de C_max met 36%, terwijl de AUC onveranderd was. Een geneesmiddelinteractiestudie bij gezonde proefpersonen gaf aan dat de mate van blootstelling aan encorafenib niet veranderde in de aanwezigheid van een maagzuur-pH-wijzigend middel (rabeprazol).

Distributie

Encorafenib is in vitro matig (86,1%) gebonden aan menselijke plasma-eiwitten. Na een eenmalige orale dosis van 100 mg [¹⁴C] encorafenib bij gezonde proefpersonen, is de gemiddelde (SD) bloed-plasmaconcentratieverhouding 0,58 (0,02) en het gemiddelde (CV%) schijnbare distributievolume (Vz/F) van encorafenib is 226 l (32,7%).

Biotransformatie

Na een eenmalige orale dosis van 100 mg [¹⁴C] encorafenib bij gezonde proefpersonen, werd gevonden dat metabolisme de belangrijkste klaringsroute is voor encorafenib (ongeveer 88% van de teruggewonnen radioactieve dosis). De overheersende biotransformatiereactie van encorafenib was N-dealkylering. Andere belangrijke metabole routes waren hydroxylering, carbamaathydrolyse, indirecte glucuronidering en glucoseconjugaatvorming.

Eliminatie

Na een eenmalige orale dosis van 100 mg [¹⁴C] encorafenib bij gezonde proefpersonen, werd de radioactiviteit gelijk geëlimineerd in zowel de feces als de urine (gemiddeld 47,2%). In de urine werd 1,8% van de radioactiviteit uitgescheiden als encorafenib. De gemiddelde (CV%) schijnbare klaring (CL/F) van encorafenib was 27,9 l/uur (9,15%). De mediane (bereik) terminale halfwaardetijd van encorafenib (T_1/2) was 6,32 uur (3,74 tot 8,09 uur).

Geneesmiddelinteracties

Er werd geen geneesmiddelinteractie aangetoond tussen encorafenib en cetuximab, en tussen encorafenib en FOLFOX

Effect van CYP-enzymen op encorafenib

Encorafenib wordt gemetaboliseerd door CYP3A4, CYP2C19 en CYP2D6. In vitro werd voorspeld dat CYP3A4 het belangrijkste enzym is dat bijdraagt aan de totale oxidatieve klaring van encorafenib in humane levermicrosomen (~83,3%), gevolgd door CYP2C19 en CYP2D6 (respectievelijk ~16,0% en 0,71%). Het effect van gelijktijdige toediening van een sterke CYP3A4-inductor op de blootstelling aan encorafenib is niet onderzocht in een specifiek onderzoek. Toediening in herhaalde doses van encorafenib 450 mg eenmaal daags en binimetinib 45 mg tweemaal daags bij melanoompatiënten met modafinil, een matige CYP3A4-inductor, verlaagde de steady-state AUC van encorafenib met 24% en de C_max met 20%, vergeleken met encorafenib alleen.

Effect van encorafenib op CYP-substraten

In vitro experimenten duiden erop dat encorafenib een relatief krachtige omkeerbare remmer is van UGT1A1, CYP2B6, CYP2C9 en CYP3A4/5, evenals een tijdsafhankelijke remmer van CYP3A4. Encorafenib induceerde CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 en CYP3A4 in primaire humane hepatocyten. Toediening in herhaalde doses van encorafenib 450 mg eenmaal daags en binimetinib 45 mg tweemaal daags in melanoompatiënten met een eenmalige dosis van een cocktail CYP-toetssubstraten verlaagde de AUC van midazolam 2 mg (CYP3A4-substraat) met 82% en de C_max met 74%. Het verlaagde de AUC van omeprazol 20 mg (CYP2C19-substraat) met 17% en veranderde de C_max niet en verhoogde de AUC van cafeïne 50 mg (CYP1A2-substraat) met 27 % en de C_max met 13 %. Het verlaagde de verhouding van losartanmetaboliet- E3174 tot losartan (CYP2C9-substraat)-concentraties in urine met 28% en veranderde de verhouding van dextromethorfanmetaboliet- (dextrorfan) tot dextromethorfan (CYP2D6-substraat)-concentraties in urine niet. Deze resultaten wijzen op een sterke inductie van CYP3A4, milde remming van CYP1A2 en geen invloed op de farmacokinetiek van CYP2C19-substraten. Uit de urinegegevens kan de remmende werking op CYP2C9 en CYP2D6 niet definitief worden geconcludeerd. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor CYP2D6-arme metaboliseerders.

Een enkelvoudige dosis van encorafenib 450 mg en binimetinib 45 mg verlaagde de AUC en C_max van bupropion 75 mg (CYP2B6-substraat) met ≤ 25%. Herhaalde toediening van encorafenib 450 mg per dag en binimetinib 45 mg tweemaal daags verlaagde de AUC en C_max van bupropion met ≤ 26% en verhoogde de AUC van de actieve metaboliet hydroxybupropion met 49%, wat duidt op milde inductie.

Voor gelijktijdige toediening met UGT1A1-substraten die darmextractie ondergaan, wordt een lichte tot matige interactie verwacht. Hoewel binimetinib een UGT1A1-substraat is, ondergaat het geen darmextractie en daarom wordt er geen geneesmiddelinteractie met encorafenib verwacht. Bovendien werden er geen klinische verschillen in blootstelling waargenomen wanneer binimetinib gelijktijdig met encorafenib wordt toegediend.

Effect van transporters op encorafenib

Encorafenib bleek een substraat te zijn van de P-glycoproteïne (P-gp)-transporters. Het is onwaarschijnlijk dat remming van P-gp leidt tot een klinisch belangrijke toename van de concentraties van encorafenib omdat encorafenib een hoge intrinsieke permeabiliteit vertoont. De betrokkenheid van verschillende opnametransporterfamilies (OCT1, OATP1B1, OATP1B3 en OATPB1) werd in vitro onderzocht met behulp van relevante transporter-remmers. De gegevens suggereren dat hepatische opnametransporters niet betrokken zijn bij de distributie van encorafenib in primaire humane hepatocyten.

Effect van encorafenib op transporters

Herhaalde toediening van encorafenib 450 mg éénmaal daags en binimetinib 45 mg tweemaal daags met één enkele dosis rosuvastatine (een OATP1B1-, OATP1B3- en BCRP-substraat) zorgde voor een 2,7-voudige toename van de C_max van rosuvastatine en een 1,6-voudige toename van de AUC, wat wijst op een milde remming van de OATP1B1-, OATP1B3- en/of BCRP-transporters. In vitro remt encorafenib de hepatische transporter OCT1, maar het is onwaarschijnlijk dat het klinisch een doeltreffende remmer is. Gebaseerd op in vitro studies is er potentieel voor encorafenib om renale transporters OCT2, OAT1, OAT3 in klinische concentraties te remmen. Bovendien kan encorafenib P-gp in de darm remmen bij de verwachte klinische concentraties.

Speciale populaties

Leeftijd

Op basis van een farmacokinetische analyse van de populatie, werd gevonden dat leeftijd een belangrijke covariaat was op het distributievolume van encorafenib, maar met een hoge variabiliteit. Gezien de geringe omvang van deze veranderingen en de hoge variabiliteit, is het onwaarschijnlijk dat deze klinisch relevant zijn en zijn er geen dosisaanpassingen nodig voor oudere patiënten.

Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar voor de pediatrische populatie. Het veiligheidsprofiel bij de pediatrische populatie is onbekend. Bij adolescenten met BRAF V600-mutant gemetastaseerd melanoom in de leeftijd van 12 tot <18 jaar tonen populatiefarmacokinetische simulaties aan dat de volgende doses en dosisverlagingen voor de behandeling van bijwerkingen resulteren in een plasma-blootstelling die vergelijkbaar is met die bij volwassenen:

• Gewicht van 40 kg en meer: de dosis voor volwassenen is 450 mg eenmaal daags, met dezelfde dosisverlagingen: 300 en 225 mg eenmaal daags.
• Gewicht tussen 30 en <40 kg: 300 mg eenmaal daags, dosisverlaging tot 225 mg eenmaal daags en vervolgens 150mg eenmaal daags.
• Gewicht minder dan 30 kg: 225 mg eenmaal daags, dosisverlaging tot 150 mg eenmaal daags. Kinderen jonger dan 12 jaar mogen niet worden behandeld met encorafenib.

Geslacht

Op basis van een farmacokinetische analyse van de populatie werd geslacht niet bevonden als een significante modelcovariaat voor klaring of distributievolume. Als gevolg hiervan worden er geen belangrijke veranderingen in de blootstelling aan encorafenib verwacht op basis van geslacht.

Lichaamsgewicht

Op basis van een farmacokinetische analyse van de populatie werd lichaamsgewicht bevonden als een significante modelcovariaat voor klaring en distributievolume. Gezien de kleine omvang van de verandering in klaring en de grote variabiliteit in het voorspelde distributievolume in het model, is het echter onwaarschijnlijk dat het gewicht een klinisch relevante invloed heeft op de blootstelling aan encorafenib bij volwassenen.

Ras

Er zijn geen klinisch relevante verschillen in de PK van encorafenib tussen Aziaten en niet-Aziaten. Er zijn onvoldoende gegevens om mogelijke verschillen in de blootstelling van encorafenib in andere rassen of etnische oorsprong te beoordelen.

Leverfunctiestoornis

Resultaten van een toegespitste klinische studie wijzen op een 25% hogere totale blootstelling aan encorafenib bij patiënten met lichte leverfunctiestoornissen (Child-Pugh klasse A) in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie. Dit vertaalt zich in een toename van 55% van de blootstelling aan ongebonden encorafenib.

De farmacokinetiek van encorafenib werd niet klinisch geëvalueerd bij patiënten met matige (Child-Pugh-klasse B) of ernstige (Child-Pugh-klasse C) leverinsufficiëntie. Aangezien encorafenib voornamelijk wordt gemetaboliseerd en geëlimineerd via de lever, kunnen patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie, op basis van PBPK-modellen, een grotere toename van de blootstelling hebben dan patiënten met milde leverinsufficiëntie. Er kunnen geen doseringsaanbevelingen gedaan worden bij patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Nierfunctiestoornis

Encorafenib ondergaat minimale niereliminatie. Er werd geen formele klinische studie uitgevoerd om het effect van nierfunctiestoornissen op de farmacokinetiek van encorafenib te evalueren. In een farmacokinetische analyse van de populatie werd geen duidelijke trend waargenomen in de CL/F van encorafenib bij patiënten met lichte (eGFR 60 tot 90 ml/min/1,73 m²) of matige (eGFR 30 tot 59 ml/min/1,73 m²) nierfunctiestoornis vergeleken met proefpersonen met een normale nierfunctie (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²). Een lichte afname in CL/F (≤ 5%) werd voorspeld voor patiënten met lichte en matige nierinsufficiëntie, wat waarschijnlijk niet klinisch relevant is. De farmacokinetiek van encorafenib werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In de 4 weken durende en de 13 weken durende toxiciteitsstudies bij ratten werden klinische tekenen, verminderd lichaamsgewicht, gereduceerd gewicht van epididymides en prostaat en microscopische bevindingen in teelballen, epididymides, maag en huid opgemerkt. Gedeeltelijke omkeerbaarheid van deze bevindingen werd gezien na een herstelperiode van 4 weken. Er kon geen NOAEL (‘no observed adverse effect level’) worden vastgesteld voor de studie van 4 weken. De NOAEL bepaald in de 13 weken durende studie was meer dan 10 maal de therapeutische blootstelling bij de mens.

In de 4 weken durende en 13 weken durende toxiciteitsstudie bij apen werden geïsoleerde/sporadische episodes van braken en diarree alsook ooglaesies waargenomen bij blootstellingen die licht boven therapeutische blootstellingen bij de mens lagen. Ooglaesies waren gedeeltelijk omkeerbaar en bestonden uit een scheiding of loslating in het netvlies tussen de buitenste staven en de kegellaag en het retinapigmentepitheel bij de centrale macula bij de fovea. Deze waarneming was vergelijkbaar met deze beschreven bij mensen als centrale sereusachtige chorioretinopathie of centrale sereuze retinopathie.

Encorafenib was niet genotoxisch.

Vruchtbaarheidsstudies werden niet uitgevoerd met encorafenib. In de 13 weken durende toxicologische studies bij ratten resulteerde de behandeling met encorafenib met 6 mg/kg/dag (dosisniveau meer dan 5 maal de blootstelling van de mens aan de therapeutische dosis) in afgenomen teelbal- en epididymisgewichten met tubulaire degeneratie en oligospermie. In de 13 weken durende studie werd gedeeltelijke omkeerbaarheid opgemerkt bij de hoogste dosis (60 mg/kg/dag).

De embryofoetale ontwikkelingsstudie bij ratten wees erop dat encorafenib foetale toxiciteit induceerde met lager foetaal gewicht en vertragingen in de ontwikkeling van het skelet. De embryofoetale ontwikkelingsstudie bij konijnen wees erop dat encorafenib foetale toxiciteit veroorzaakte met lager foetaal gewicht en voorbijgaande veranderingen in de ontwikkeling van het skelet. Dilatatie van de aortaboog werd bij sommige foetussen waargenomen.

Encorafenib was fototoxisch in een in vitro 3T3 neutraal rood opnametest. Encorafenib was geen sensibilisator in de in vivo muissensibilisatie-assay. Gezamenlijk geven deze gegevens aan dat encorafenib een risico van fototoxisch potentieel en minimaal risico op sensitisatie bij therapeutische doses bij patiënten heeft.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Inhoud capsule

Copovidon (E1208)

Poloxameer 188

Microkristallijne cellulose (E460i)

Barnsteenzuur (E363)

Crospovidon (E1202)

Colloïdaal watervrij silica (E551)

Magnesiumstearaat (E470b)

Schaal capsule

Gelatine (E441)

Titaandioxide (E171)

IJzeroxide rood (E172)

IJzeroxide geel (E172)

IJzeroxide zwart (E172)

Drukinkt

Schellak (E904)

IJzeroxide zwart (E172)

Propyleenglycol (E1520)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30 °C.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Braftovi 50 mg harde capsules

Elke verpakking bevat ofwel 28x1 of 112x1 harde capsules in

polyamide/aluminium/PVC/aluminium/PET/papier geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Braftovi 75 mg harde capsules

Elke verpakking bevat ofwel 42x1 of 168x1 harde capsules in

polyamide/aluminium/PVC/aluminium/PET/papier geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

PIERRE FABRE MEDICAMENT

Les Cauquillous

81500 Lavaur

Frankrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Braftovi 50 mg harde capsules

EU/1/18/1314/001 28x1 harde capsules

EU/1/18/1314/003 112x1 harde capsules

Braftovi 75 mg harde capsules

EU/1/18/1314/002 42x1 harde capsules

EU/1/18/1314/004 168x1 harde capsules

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 september 2018

Datum van laatste verlenging: 23 juni 2023

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.