Cerezyme – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Cerezyme 400 eenheden poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke flacon bevat 400 eenheden* imiglucerase**.

Na reconstitutie bevat de oplossing 40 eenheden (ongeveer 1,0 mg) imiglucerase per ml (400 U/10 ml). Elke flacon moet verder worden verdund voor gebruik (zie rubriek 6.6).

* Eén eenheid enzym (E) is de hoeveelheid die nodig is om bij een temperatuur van 37°C één micromol van het synthetische substraat para-nitrofenyl-β-D-glucopyranoside (pNP-Glc) in één minuut te hydrolyseren.

** Imiglucerase is een gemodificeerde vorm van humaan zure β-glucosidase dat wordt geproduceerd met behulp van recombinante DNA-technologie, waarbij gebruik wordt gemaakt van celculturen uit de ovaria van Chinese hamsters, met mannosemodificatie om macrofagen te targeten.

Hulpstoffen met bekend effect:

Elke flacon bevat 41 mg natrium.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.

Cerezyme is een wit tot gebroken wit poeder.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Cerezyme (imiglucerase) is geïndiceerd voor gebruik als langdurige enzymsubstitutietherapie bij patiënten met een bevestigde diagnose van niet-neuronopathische (type 1) of chronische neuronopathische (type 3) ziekte van Gaucher die klinisch significante niet-neurologische verschijnselen van de ziekte vertonen.

De niet-neurologische verschijnselen van de ziekte van Gaucher bestaan uit een of meer van de volgende aandoeningen:

• anemie na uitsluiting van andere oorzaken, bijvoorbeeld ijzerdeficiëntie
• trombocytopenie
• botziekte na uitsluiting van andere oorzaken, zoals vitamine D-deficiëntie
• hepatomegalie of splenomegalie

4.2 Dosering en wijze van toediening

Disease management moet gebeuren onder leiding van artsen die bekend zijn met de behandeling van de ziekte van Gaucher.

Dosering

Gezien de heterogeniteit en de multisystemische aard van de ziekte van Gaucher, moet de dosering voor iedere patiënt individueel worden vastgesteld, na een uitgebreide beoordeling van alle klinische verschijnselen van de ziekte. Zodra de individuele respons van de patiënt met betrekking tot alle relevante klinische verschijnselen duidelijk is vastgesteld, kunnen de doseringen en de frequenties waarmee het middel wordt toegediend, worden aangepast om ofwel reeds bereikte optimale parameters voor alle klinische verschijnselen te behouden ofwel de klinische parameters die nog niet zijn genormaliseerd te verbeteren.

Verscheidene doseerschema’s zijn effectief gebleken bij enkele of alle niet-neurologische verschijnselen. Een aanvangsdosering van 60 E/kg lichaamsgewicht eens per twee weken gaf binnen zes maanden therapie een verbetering van hematologische en viscerale parameters te zien; voortgezet gebruik heeft ofwel de progressie van botziekte tot staan gebracht, of botziekte verbeterd. Bij toediening van lage doses van slechts 15 E/kg lichaamsgewicht eens per twee weken, bleken de hematologische parameters en de organomegalie weliswaar te verbeteren, maar dit was niet het geval voor de botparameters. De gebruikelijke infusiefrequentie is eens per twee weken; over deze infusiefrequentie zijn de meeste gegevens beschikbaar.

Pediatrische patiënten

De dosering hoeft niet te worden aangepast voor pediatrische patiënten.

De werkzaamheid van Cerezyme op neurologische symptomen van patiënten met de chronische neuronopathische vorm van de ziekte van Gaucher is niet vastgesteld en er kan geen speciaal doseringsschema voor deze verschijnselen worden aanbevolen (zie rubriek 5.1).

Wijze van toediening

Na reconstitutie en verdunning wordt de bereiding via intraveneuze infusie toegediend. In eerste instantie mag de snelheid waarmee Cerezyme wordt toegediend niet meer dan 0,5 eenheid per kg lichaamsgewicht per minuut bedragen. Bij daaropvolgende infusies mag de infusiesnelheid worden verhoogd, maar nooit tot meer dan 1 eenheid per kg lichaamsgewicht per minuut. Het verhogen van de infusiesnelheid dient te gebeuren onder toezicht van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.

Voor patiënten die gedurende enkele maanden hun infusies goed verdragen, kan thuisinfusie van Cerezyme worden overwogen. Het besluit om de patiënt te laten overstappen op thuisinfusie dient te worden genomen na beoordeling en aanbeveling door de behandelend arts. Voor de infusie van Cerezyme door de patiënt of zorgverlener thuis is training door een arts of verpleegkundige in een klinische omgeving nodig. De patiënt of zorgverlener ontvangt instructies over de infusietechniek en het bijhouden van een behandelingsdagboek. Patiënten die tijdens de infusie last krijgen van bijwerkingen dienen onmiddellijk met de infusie te stoppen en contact op te nemen met een arts of verpleegkundige en eventuele volgende infusies dienen plaats te vinden in een klinische omgeving. De dosering en infusiesnelheid dienen thuis constant te blijven en mogen niet worden gewijzigd zonder toestemming van een arts of verpleegkundige.

Voor instructies over reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

Medici en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden aangespoord om patiënten met de ziekte van Gaucher, inclusief patiënten met chronische neuronopathische verschijnselen van de ziekte, te registreren in de “ICGG Gaucher Registry” (zie rubriek 5.1).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Overgevoeligheid

Uit de huidig beschikbare gegevens, waarbij gebruik is gemaakt van ELISA-screening gevolgd door een radio-immunoprecipitatie-assay ter bevestiging, blijkt dat tijdens het eerste jaar van behandeling ongeveer 15% van de behandelde patiënten IgG-antistoffen tegen imiglucerase vormt. Het lijkt erop dat indien patiënten IgG-antilichamen vormen dit vooral in de eerste zes maanden van de behandeling zullen doen; na 12 maanden worden nog slechts zelden antistoffen tegen Cerezyme gevormd. Geadviseerd wordt om patiënten, waarvoor het vermoeden bestaat dat ze verminderd op de behandeling reageren, regelmatig op de vorming van IgG antistoffen tegen imiglucerase te controleren.

Patiënten met antistoffen tegen imiglucerase hebben meer kans op overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.8). Indien een patiënt reacties vertoont die zouden kunnen wijzen op overgevoeligheid, wordt verdere controle op imiglucerase-antistoffen geadviseerd. Zoals met elk intraveneus eiwitproduct zijn ernstige allergieachtige overgevoeligheidsreacties mogelijk, maar deze treden soms op. Als deze reacties optreden, wordt aanbevolen om de infusie met Cerezyme onmiddellijk stop te zetten en moet een geschikte medische behandeling worden ingesteld. De huidige medische standaarden voor een spoedeisende behandeling moeten in acht worden genomen.

Bij patiënten die eerder antistoffen of overgevoeligheidsreacties hebben ontwikkeld tegen Ceredase (alglucerase), is bij toediening van Cerezyme (imiglucerase) extra voorzichtigheid geboden.

Met de infusie gepaard gaande reacties

Met de infusie gepaard gaande reacties (infusion-associated reactions, IAR’s) zoals angio-oedeem, pruritus, uitslag, urticaria, pijn op de borst, rillingen, vermoeidheid, brandend gevoel op de plaats van de infusie, ongemak op de plaats van de infusie, zwelling op de plaats van de infusie, pyrexie en voorbijgaande hypertensie zijn waargenomen bij patiënten die met imiglucerase werden behandeld (zie rubriek 4.8).

De klinische toestand van de patiënt moet zorgvuldig worden beoordeeld voordat Cerezyme wordt toegediend.

Antihistaminica, antipyretica en/of corticosteroïden kunnen worden toegediend om IAR’s te voorkomen of te verminderen. IAR’s kunnen echter nog steeds optreden bij patiënten na voorbehandeling. Als er ondanks voorbehandeling lichte of matige IAR’s optreden, kan het verlagen van de infusiesnelheid of het tijdelijk stoppen van de infusie de symptomen verminderen. Als ernstige IAR’s optreden, moet onmiddellijke stopzetting van de toediening van Cerezyme worden overwogen en moet een passende medische behandeling worden gestart. De voordelen en risico's van het opnieuw toedienen van Cerezyme na ernstige IAR’s moeten worden afgewogen (zie rubriek 4.8).

Natrium

Dit geneesmiddel bevat 41 mg natrium per flacon, overeenkomend met 2% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene. Het wordt toegediend in een 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening (zie rubriek 6.6). Hiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

De beperkte ervaring die beschikbaar is over de uitkomst van 150 zwangerschappen (hoofdzakelijk gebaseerd op spontane rapportage en literatuuronderzoek), suggereert dat Cerezyme tijdens de zwangerschap voordelen biedt bij het onder controle brengen van de ziekte van Gaucher. Verder werden geen misvormingen bij de foetus als gevolg van de behandeling met Cerezyme aangetoond, hoewel hier weinig statistisch bewijs voor is. In zeldzame gevallen werd het overlijden van de foetus gemeld, hoewel het niet duidelijk is of dit verband hield met het gebruik van Cerezyme of met de onderliggende ziekte van Gaucher.

Er is geen onderzoek bij dieren gedaan ter beoordeling van de effecten van Cerezyme op de dracht, de embryonale en foetale ontwikkeling, de bevalling en de post-natale ontwikkeling. Het is niet bekend of Cerezyme de bloed-placenta barrière passeert.

Bij zwangere patiënten met de ziekte van Gaucher en bij vrouwen die zwanger willen worden, moeten de risico’s van de behandeling tijdens een zwangerschap worden afgewogen. Patiënten die de ziekte van Gaucher hebben en zwanger worden, kunnen tijdens de zwangerschap en het puerperium een periode met een verhoogde activiteit van de ziekte ondervinden. Dit omvat een groter risico op manifestaties van het skelet, exacerbatie van cytopenie, bloedingen en een grotere behoefte aan een transfusie. Van zowel de zwangerschap als borstvoeding is bekend dat deze de calciumhomeostase bij de moeder belasten en de bot turnover bevorderen. Dit kan weer bijdragen tot belasting van de skeletaandoening bij de ziekte van Gaucher.

Vrouwen die nog geen behandeling hebben gehad, moet geadviseerd worden om te overwegen vóór de conceptie met therapie te beginnen teneinde een optimale gezondheid te bereiken. Bij vrouwen die al met Cerezyme behandeld worden, zou overwogen moeten worden dit tijdens de hele zwangerschap te continueren. De zwangerschap en klinische verschijnselen van de ziekte van Gaucher moeten nauwlettend worden gevolgd om de dosis af te stemmen op de behoeften en de therapeutische respons van de patiënt.

Borstvoeding

Het is niet bekend of het werkzame bestanddeel van Cerezyme in de moedermelk wordt uitgescheiden. Het enzym wordt waarschijnlijk wel in het maagdarmstelsel van het kind verteerd.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Cerezyme heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Lijst in tabelvorm met de bijwerkingen

De bijwerkingen zijn in de onderstaande tabel onderverdeeld volgens systeem/orgaanklassen en frequentie (vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100) en zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000)). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Overgevoeligheid (inclusief anafylaxie)

Bij in totaal circa 3% van de patiënten zijn symptomen waargenomen die op overgevoeligheid duiden. Deze symptomen, zoals paresthesie, tachycardie, cyanose, blozen, hypotensie, dyspneu, hoesten, urticaria/angio-oedeem, pruritus, uitslag, rugpijn en beklemmend gevoel op de borst traden voor het eerst op tijdens of kort na de infusies (zie rubriek 4.4).

Met de infusie gepaard gaande reacties

Met de infusie gepaard gaande reacties (infusion-associated reactions, IAR’s) zoals angio-oedeem, pruritus, uitslag, urticaria, beklemmend gevoel op de borst, rillingen, vermoeidheid, brandend gevoel op de plaats van de infusie, ongemak op de plaats van de infusie, zwelling op de plaats van de infusie, pyrexie en voorbijgaande hypertensie zijn waargenomen bij patiënten die behandeld werden met imiglucerase (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd. Patiënten zijn behandeld met doses tot maximaal 240 E/kg lichaamsgewicht eenmaal per twee weken.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Enzym-imiglucerase (op macrofagen gericht recombinant β-glucocerebrosidase), ATC-code: A16AB02.

Werkingsmechanisme

De ziekte van Gaucher is een zeldzame recessief erfelijke stofwisselingsziekte die wordt veroorzaakt door een deficiëntie van het lysosomale enzym zure β-glucosidase. Dit enzym zorgt voor de afbraak van glucosylceramide, een essentieel bestanddeel van de lipidenstructuur van celmembranen, in glucose en ceramide. Bij mensen met de ziekte van Gaucher vindt er onvoldoende afbraak van glucosylceramide plaats, waardoor grote hoeveelheden van dit substraat zich opstapelen in de lysosomen van macrofagen (‘Gaucher-cellen’ genoemd). Dit resulteert in een uitgebreide secundaire pathologie.

Gaucher-cellen bevinden zich met name in de lever, de milt en het beenmerg en soms in de longen, de nieren en het darmkanaal. Klinisch gezien demonstreert de ziekte van Gaucher een heterogeen fenotypisch spectrum. De meest frequent voorkomende manifestaties van de ziekte zijn hepatosplenomegalie, trombocytopenie, anemie en skeletpathologie. Vaak zijn afwijkingen van het skelet de meest slopende en invaliderende kenmerken van de ziekte van Gaucher. Deze afwijkingen bestaan uit infiltratie van het beenmerg, osteonecrose, botpijn en botcrises, osteopenie en osteoporose, pathologische fracturen en groeistoornissen. De ziekte van Gaucher wordt in verband gebracht met een toename van de glucoseproductie en een verhoging van het basaal metabolisme, wat kan bijdragen aan vermoeidheid en cachexie. Bij patiënten met de ziekte van Gaucher kan ook sprake zijn van een low grade inflammatoir profiel. Daarbij is de ziekte van Gaucher in verband gebracht met een verhoogd risico op afwijkingen van immunoglobulines, zoals hyperimmunoglobulinemie, polyklonale gammopathie, monoklonale gammopathie met onbekende significantie (MGUS) en multipel myeloom. Onbehandeld is de ziekte van Gaucher meestal progressief en bestaat het risico dat er na verloop van tijd irreversibele complicaties in verschillende organen ontstaan. De klinische manifestaties van de ziekte van Gaucher kunnen de kwaliteit van leven negatief beïnvloeden. De ziekte gaat gepaard met een toename van de morbiditeit en vroege mortaliteit. Als de verschijnselen en symptomen van de ziekte van Gaucher zich al in de kinderjaren voordoen, duidt dit op een ernstige vorm van de ziekte. Bij kinderen kan de ziekte van Gaucher leiden tot een groeiachterstand en een vertraagde puberteit.

Pulmonale hypertensie is een bekende complicatie van de ziekte van Gaucher. Patiënten die een splenectomie hebben ondergaan, hebben een verhoogd risico op pulmonale hypertensie. Een behandeling met Cerezyme betekent in de meeste gevallen dat de noodzaak voor een splenectomie afneemt, en indien in een vroeg stadium met de behandeling wordt begonnen, lijkt het risico op pulmonale hypertensie af te nemen. Het verdient aanbeveling de patiënt na het vaststellen van de ziekte van Gaucher en in de periode daarna regelmatig te controleren op de aanwezigheid van pulmonale hypertensie. In het bijzonder moeten patiënten bij wie pulmonale hypertensie is geconstateerd met een adequate dosis Cerezyme worden behandeld om de onderliggende ziekte van Gaucher onder controle te houden. Ook moet bij deze patiënten worden onderzocht of ze aanvullende behandelingen voor pulmonale hypertensie nodig hebben.

Farmacodynamische effecten

Imiglucerase (op macrofagen gericht recombinant zure β-glucosidase) vervangt de deficiënte enzymactiviteit en hydrolyseert glucosylceramide, waardoor initiële pathofysiologie wordt gecorrigeerd en secundaire pathologie wordt voorkomen. Cerezyme reduceert de omvang van de milt en de lever, verbetert of normaliseert trombocytopenie en anemie, verbetert of normaliseert de botmineraaldichtheid en de bone marrow burden (BMB), en reduceert of verhelpt botpijn en botcrises. Cerezyme reduceert het basaal metabolisme. Er is gebleken dat Cerezyme zowel de geestelijke als lichamelijke aspecten van de kwaliteit van leven van patiënten met de ziekte van Gaucher verbetert. Cerezyme reduceert chitotriosidase, een biomarker voor de stapeling van glucosylceramide in macrofagen en de respons op de behandeling. Bij kinderen is gebleken dat Cerezyme een normale puberteitsontwikkeling en inhaalgroei mogelijk maakt, waardoor de patiënt op volwassen leeftijd een normale lengte en botmineraaldichtheid heeft.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De snelheid en de mate van respons op een behandeling met Cerezyme zijn dosisafhankelijk. Over het algemeen kunnen verbeteringen veel eerder worden waargenomen in orgaansystemen met een snellere turnover, zoals het hematologische systeem, dan in orgaansystemen met een langzamere turnover, zoals de botten.

Bij een analyse van het ICGG Gaucher Registry onder een groot cohort patiënten (n=528) met de ziekte van Gaucher type 1 werd een tijds- en dosisafhankelijk effect van Cerezyme waargenomen voor hematologische en viscerale parameters (aantal bloedplaatjes, hemoglobineconcentratie, omvang van de milt en de lever) bij doseringen van 15, 30 en 60 E/kg lichaamsgewicht eenmaal per 2 weken. Patiënten die met 60 E/kg lichaamsgewicht eenmaal per 2 weken werden behandeld, vertoonden een snellere verbetering en een groter maximaal behandelingseffect ten opzichte van patiënten die met lagere doseringen werden behandeld.

Op vergelijkbare wijze werd op basis van het ICGG Gaucher Registry een analyse uitgevoerd van de botmineraaldichtheid met behulp van een DEXA-scan (dual-energy X-ray absorptiometry) bij 342 patiënten. Na een behandeling van 8 jaar met een dosis Cerezyme van 60 E/kg lichaamsgewicht eenmaal per 2 weken werd een normale botmineraaldichtheid bereikt. Dit was niet het geval bij lagere doses van 15 en 30 E/kg lichaamsgewicht eenmaal per 2 weken (Wenstrup et al., 2007).

In een andere studie werden 2 cohorten patiënten onderzocht die met een mediane dosis van 80 E/kg lichaamsgewicht eenmaal per 4 weken of een mediane dosis van 30 E/kg lichaamsgewicht eenmaal per 4 weken werden behandeld. Bij patiënten met een bone marrow burden-score van ≥ 6 nam in het cohort dat een hogere dosis kreeg (33%, n=22) de score vaker af met 2 punten na een behandeling met Cerezyme van 24 maanden dan in het cohort dat met een lagere dosis werd behandeld (10%, n=13) (de Fost et al., 2006).

Bij een behandeling met Cerezyme in een dosis van 60 E/kg lichaamsgewicht eenmaal per 2 weken trad al na 3 maanden een verbetering van de botpijn op, nam binnen 12 maanden het aantal botcrises af, en verbeterde de botmineraaldichtheid na een behandeling van 24 maanden (Sims et al., 2008).

De gebruikelijke infusiefrequentie is eenmaal per 2 weken (zie rubriek 4.2). Een onderhoudstherapie om de 4 weken (Q4) met dezelfde cumulatieve dosis als de dosis van eenmaal per 2 weken (Q2) is bestudeerd bij volwassen patiënten met een stabiele residuale vorm van de ziekte van Gaucher type 1. Veranderingen van de uitgangswaarde in hemoglobine, bloedplaatjes, lever- en miltvolumes, botcrises en botziekte omvatte een vooraf samengesteld eindpunt. Het bereiken of stabiliseren van bestaande therapeutische doelen van de gediagnostiseerde ziekte van Gaucher voor de hematologische en viscerale parameters omvatte een extra eindpunt. 63% van de Q4- en 81% van de Q2-behandelde patiënten voldeden aan het samengestelde eindpunt bij 24 maanden. Het verschil was niet statistisch significant gebaseerd op de 95% CI (-0,357; 0,058). 89% van de Q4- en 100% van de Q2-behandelde patiënten bereikten het op therapeutische doelen gebaseerde eindpunt. Het verschil was niet statistisch significant gebaseerd op de 95% CI (-0,231; 0,060). Een Q4-doseringsschema zou een therapeutische optie kunnen zijn voor sommige volwassen patiënten met een stabiele residuale vorm van de ziekte van Gaucher type 1, maar klinische gegevens zijn beperkt.

Er zijn geen gecontroleerde klinische onderzoeken uitgevoerd naar de werkzaamheid van Cerezyme ten aanzien van de neurologische verschijnselen van de ziekte. Derhalve kunnen geen conclusies worden getrokken omtrent het effect van enzymsubstitutietherapie op de neurologische verschijnselen van de ziekte.

Medici en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden aangespoord om patiënten met de ziekte van Gaucher, inclusief patiënten met chronische neuronopathische verschijnselen van de ziekte, te registreren in de “ICGG Gaucher Registry”. In dit Register worden patiënten gegevens anoniem verzameld. Het doel van de “ICGG Gaucher Registry” is om de kennis over de ziekte van Gaucher te bevorderen en om de effectiviteit van enzymsubstitutietherapie te beoordelen, uiteindelijk leidend tot een verbetering in het veilige en werkzame gebruik van Cerezyme.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Tijdens een één uur durende intraveneuze infusie van vier doses (7,5; 15; 30 en 60 E/kg) imiglucerase werd na 30 minuten een steady state in de enzymatische activiteit bereikt. Na de infusie daalde de enzymatische activiteit in het plasma snel, waarbij de eliminatiehalfwaardetijd uiteenliep van 3,6 tot 10,4 minuten. De plasmaklaring liep uiteen van 9,8 tot 20,3 ml/min/kg (gemiddelde ± S.D.: 14,5 ± 4,0 ml/min/kg). Het voor het lichaamsgewicht gecorrigeerde verdelingsvolume liep uiteen van 0,09 tot 0,15 l/kg (gemiddelde ± S.D.: 0,12 ± 0,02 l/kg). De voor deze variabelen gevonden waarden lijken geen verband te houden met de toegediende dosis of de infusieduur. Bij elke dosis en infusiesnelheid werden echter slechts een of twee patiënten bestudeerd.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering en genotoxiciteit.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Mannitol,

natriumcitraat (om de pH aan te passen),

citroenzuur-monohydraat (om de pH aan te passen),

polysorbaat 80.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

Ongeopende flacons:

3 jaar

Verdunde oplossing:

Uit het oogpunt van microbiologische veiligheid moet het product direct worden gebruikt. Als het product niet direct wordt gebruikt, zijn de opslag tijdens het gebruik en de condities vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mag het product niet langer dan 24 uur worden bewaard bij een temperatuur tussen 2 °C en 8 °C buiten invloed van licht.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Cerezyme wordt geleverd in flacons à 20 ml van glas type I borosilicaat (helder). De sluiting bestaat uit een gesiliconeerde butylrubber stop, beschermd met een tamper proof flip-off kapje.

Om voldoende volume voor nauwkeurige toediening te waarborgen, bevat elke flacon een overmaat van 0,6 ml.

Verpakkingsgrootten: 1, 5 of 25 flacons in een kartonnen doosje.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Elke flacon met Cerezyme is uitsluitend voor eenmalig gebruik.

Het poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet met water voor injecties worden gereconstitueerd, worden verdund met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening, en vervolgens worden toegediend per intraveneuze infusie.

Stel aan de hand van het doseringsschema voor de desbetreffende patiënt vast hoeveel flacons moeten worden gereconstitueerd, en neem dit aantal flacons uit de koelkast.

Om geen aangebroken flacons te hoeven weggooien zijn kleine aanpassingen in de dosering toegestaan. De dosering kan worden afgerond op volle flacons, zolang de totale maandelijkse dosering niet wezenlijk wordt veranderd.

Werk aseptisch

Reconstitutie

Reconstitueer de inhoud van iedere flacon met 10,2 ml water voor injecties; breng het water voor injecties niet met kracht in aanraking met het poeder en vermijd schuimvorming van de oplossing door voorzichtig te mengen. Het volume na reconstitutie bedraagt 10,6 ml. De gereconstitueerde oplossing heeft een pH van ongeveer 6,2.

Na reconstitutie is het een heldere, kleurloze vloeistof zonder vreemde deeltjes. De gereconstitueerde oplossing moet verder worden verdund. Controleer vóór verdere verdunning de gereconstitueerde oplossing in iedere flacon visueel op de aanwezigheid van vreemde deeltjes en op verkleuring. Gebruik nooit flacons die vreemde deeltjes bevatten of waarvan de inhoud is verkleurd. Na reconstitutie dient de inhoud van de flacons onmiddellijk te worden verdund en niet te worden bewaard voor verder gebruik.

Verdunning

De gereconstitueerde oplossing bevat 40 eenheden imiglucerase per ml. Het gereconstitueerde volume is zodanig dat uit iedere flacon nauwkeurig 10,0 ml (overeenkomend met 400 eenheden) kan worden opgezogen. Zuig uit iedere flacon 10,0 ml gereconstitueerde oplossing op en voeg de opgezogen volumes samen. Verdun de samengevoegde volumes vervolgens met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening tot een totaal volume van 100 tot 200 ml. Meng de oplossing voor infusie voorzichtig.

Toediening

Aanbevolen wordt de verdunde oplossing via een in-line laag-eiwitbindende filter van 0,2 µm toe te dienen om eventuele eiwitdeeltjes te verwijderen. Dit leidt niet tot verlies aan activiteit van imiglucerase. Aanbevolen wordt de verdunde oplossing binnen drie uur toe te dienen. Het met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening verdunde product blijft maximaal 24 uur chemisch stabiel als het bij 2°C en 8°C, buiten invloed van licht, wordt bewaard; de microbiologische veiligheid van het product wordt echter bepaald door de aseptische werkwijze tijdens het reconstitueren en verdunnen.

Cerezyme bevat geen conserveringsmiddelen. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Sanofi B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Nederland.

8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/97/053/003

EU/1/97/053/004

EU/1/97/053/005

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 november 1997

Datum van laatste verlenging: 17 september 2007

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.