Spevigo – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Spevigo 450 mg concentraat voor oplossing voor infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon bevat 450 mg spesolimab in 7,5 ml.

Elke ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 60 mg spesolimab.

Na verdunning bevat elke ml van de oplossing 9 mg spesolimab (zie rubriek 6.6).

Spesolimab wordt met behulp van recombinant-DNA-techniek vervaardigd in ovariumcellen van de Chinese hamster.

Hulpstoffen met bekend effect

Elke injectieflacon bevat 3 mg polysorbaat 20 (E432).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat)

Heldere tot enigszins opaalachtige, kleurloze tot enigszins geelbruine oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Spevigo is als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van flares (opvlammingen) van gegeneraliseerde pustuleuze psoriasis (GPP) bij volwassenen en adolescenten vanaf 12 jaar oud.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Een behandeling moet worden gestart door en onder toezicht staan van artsen met ervaring in de behandeling van patiënten met inflammatoire huidziektes.

De behandeling kan worden begonnen met de voorgevulde spuit als subcutane injectie om opvlammingen van GPP te voorkomen (raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken voor Spevigo 150 mg en 300 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit) of met een intraveneuze dosis spesolimab om een opvlamming van GPP te behandelen.

Dosering

De aanbevolen dosis voor de behandeling van een opvlamming van GPP bij volwassenen en adolescenten vanaf 12 jaar oud met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg is een enkele dosis van 900 mg (twee injectieflacons van 450 mg), toegediend als een intraveneuze infusie. Als symptomen van een opvlamming aanhouden, mag 1 week na de initiële dosis een aanvullende dosis van 900 mg worden toegediend.

Spevigo is niet onderzocht bij patiënten die minder dan 40 kg wegen. Op basis van farmacokinetische modellen en simulatie is de aanbevolen dosis voor adolescenten vanaf 12 jaar oud met een lichaamsgewicht van ≥ 30 en < 40 kg een enkele dosis van 450 mg (één injectieflacon van 450 mg) toegediend als een intraveneuze infusie (zie rubriek 5.2). Als symptomen van een opvlamming aanhouden, mag 1 week na de initiële dosis een aanvullende dosis van 450 mg (één injectieflacon van 450 mg) worden toegediend.

Er zijn zeer beperkte klinische gegevens over behandeling van volgende opvlammingen (zie rubriek 4.4).

Er zijn beperkte klinische gegevens over gelijktijdig gebruik van andere behandelingen voor GPP met spesolimab. Gelijktijdig gebruik van spesolimab in combinatie met andere behandelingen voor GPP, bijv. systemische immunosuppressiva, wordt afgeraden tijdens de behandeling van een opvlamming (zie rubriek 4.4 en 4.5).

Speciale populaties

Ouderen

Een aanpassing van de dosis is niet nodig.

Nier- of leverfunctiestoornis

Spesolimab is niet formeel onderzocht bij deze patiëntenpopulaties. Doorgaans wordt niet verwacht dat deze aandoeningen een klinisch relevante invloed hebben op de farmacokinetiek van monoklonale antilichamen en worden aanpassingen van de dosis niet nodig geacht.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van spesolimab bij kinderen jonger dan 12 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Dit geneesmiddel is uitsluitend bedoeld voor intraveneuze infusie. Het mag niet worden toegediend als een intraveneuze push of bolus.

Na verdunning met 0,9%- (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor injectie wordt het als een continue intraveneuze infusie over een periode van 90 minuten toegediend via een intraveneuze lijn met een steriele, niet-pyrogene inlinefilter met lage eiwitbinding (poriegrootte van 0,2 micron). Er mag geen andere infusie tegelijkertijd via dezelfde intraveneuze toegang worden toegediend.

In het geval dat de infusie wordt vertraagd of tijdelijk stopgezet, mag de totale infusietijd (met inbegrip van de periode van tijdelijke stopzetting) niet langer zijn dan 180 minuten (zie rubriek 4.4).

Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Ernstige of levensbedreigende overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen (zie rubriek 4.4).

Klinisch belangrijke actieve infecties (bijv. actieve tuberculose; zie rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren, moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Infecties

Door spesolimab kan het risico op infecties toenemen (zie rubriek 4.8).

Bij patiënten met een chronische infectie of een voorgeschiedenis van recidiverende infectie moeten de mogelijke risico’s worden afgewogen tegen de te verwachten klinische voordelen van behandeling alvorens spesolimab voor te schrijven. Bij patiënten met een klinisch belangrijke actieve infectie mag geen behandeling met spesolimab worden gestart totdat de infectie is verdwenen of op gepaste wijze is behandeld. Patiënten moeten de instructie krijgen om medisch advies in te winnen als zich na behandeling met spesolimab klachten of verschijnselen van een klinisch belangrijke infectie voordoen.

Evaluatie voor tuberculose voorafgaand aan behandeling

Voordat een behandeling met spesolimab wordt gestart, moeten patiënten worden onderzocht op een tuberculose-infectie (tbc-infectie). Spesolimab is gecontra-indiceerd bij patiënten met een actieve tbc-infectie (zie rubriek 4.3).

Een anti-tbc-therapie moet worden overwogen alvorens een behandeling met spesolimab te starten bij patiënten met latente tbc, een voorgeschiedenis van tbc of mogelijke voorafgaande blootstelling aan personen met actieve tuberculose bij wie een gepaste behandelingskuur niet kan worden bevestigd. Na behandeling met spesolimab moeten patiënten worden gemonitord op klachten en verschijnselen van actieve tbc.

Overgevoeligheid en infusiegerelateerde reacties

Overgevoeligheid en infusiegerelateerde reacties kunnen voorkomen met monoklonale antilichamen, zoals spesolimab. Overgevoeligheid kan bestaan uit onmiddellijke reacties, zoals anafylaxie, en vertraagde reacties, zoals een geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS).

Onmiddellijke overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische reacties, zijn gemeld bij patiënten die met spesolimab werden behandeld (zie rubriek 4.8).

Als een patiënt verschijnselen van anafylaxie of een andere ernstige overgevoeligheid ontwikkelt, moet de behandeling met spesolimab onmiddellijk worden gestaakt en moet een gepaste behandeling worden ingesteld (zie rubriek 4.3).

Als een patiënt lichte of matig ernstige overgevoeligheid of andere infusiegerelateerde reacties ontwikkelt tijdens een intraveneuze infusie, moet de behandeling worden stopgezet en moet een gepaste medische behandeling worden overwogen (bijv. systemische antihistaminica en/of corticosteroïden). Wanneer de reactie verdwenen is, mag de infusie opnieuw worden gestart bij een tragere infusiesnelheid die geleidelijk wordt verhoogd om de infusie te voltooien (zie rubriek 4.2).

Gebruik bij patiënten met een direct levensbedreigende opvlamming van GPP

Er is geen ervaring met het gebruik van spesolimab bij patiënten met een direct levensbedreigende opvlamming van GPP of een opvlamming die een behandeling op de intensivecareafdeling vereist.

Gelijktijdig gebruik met andere behandelingen voor GPP

De veiligheid en werkzaamheid van spesolimab in combinatie met immunosuppressiva, waaronder biologische middelen, zijn niet systematisch geëvalueerd (zie rubriek 4.5). In het klinische onderzoek naar de behandeling van een opvlamming van GPP was er voor de meeste andere behandelingen (biologische middelen, andere systemische immunomodulerende behandelingen) een ‘wash out’-periode, terwijl sommige behandelingen werden stopgezet voordat met een behandeling met spesolimab werd gestart en zonder dat er een ‘wash out’-periode noodzakelijk was (methotrexaat, ciclosporine, retinoïden, topische behandelingen) (zie rubriek 5.1).

Gelijktijdig gebruik van andere immunosuppressiva met spesolimab wordt niet aanbevolen. Bij de start van een behandeling met spesolimab, moeten andere behandelingen voor GPP worden stopgezet en mogen andere behandelingen (bijv. met systemische immunosuppressiva) niet gelijktijdig worden gebruikt tijdens de behandeling van opvlammingen.

Behandeling van een nieuwe opvlamming

Er zijn zeer beperkte gegevens over de werkzaamheid en veiligheid beschikbaar voor herbehandeling met spesolimab voor een volgende nieuwe opvlamming. In het onderzoek Effisayil 1 kregen vijf patiënten een herbehandeling voor een volgende nieuwe opvlamming en werden zij gedurende ten minste 8 weken gevolgd.

Immunisaties

Het is niet bekend of spesolimab invloed heeft op de werkzaamheid van vaccins.

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de potentiële secundaire overdracht van infectie door levende vaccins bij patiënten die spesolimab hebben gekregen (zie rubriek 4.5). Het interval tussen de toediening van levende vaccins en het starten van een behandeling met spesolimab moet ten minste 4 weken zijn. Na een behandeling met spesolimab mogen gedurende ten minste 16 weken geen levende vaccins worden toegediend.

Voor aanvullende informatie over immunisatie vóór het starten met de behandeling ter preventie van opvlammingen van GPP, zie de Samenvatting van de productkenmerken van Spevigo 150 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.

Perifere neuropathie

Het is niet bekend of er een kans op perifere neuropathie is met spesolimab. Gevallen van perifere neuropathie zijn gemeld in klinische onderzoeken met spesolimab. Artsen moeten alert zijn op symptomen die kunnen duiden op het ontstaan van perifere neuropathie.

Hulpstoffen met bekend effect

Polysorbaten

Dit geneesmiddel bevat 3 mg polysorbaat 20 in elke injectieflacon van 7,5 ml. Polysorbaten kunnen allergische reacties veroorzaken.

Natrium

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Bij patiënten met GPP wordt niet verwacht dat spesolimab leidt tot cytokinegemedieerde CYP-interacties.

Levende vaccins mogen niet gelijktijdig met spesolimab worden gegeven (zie rubriek 4.4).

Er is beperkte ervaring met het gelijktijdige gebruik van spesolimab met immunosuppressiva bij patiënten met GPP (zie rubriek 4.4).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van spesolimab bij zwangere vrouwen. De resultaten van niet-klinisch onderzoek, waarbij een surrogaat, muisspecifiek anti-IL36R monoklonaal antilichaam is gebruikt, duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het is bekend dat humane immunoglobuline (IgG) de placentabarrière passeert. Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van spesolimab te vermijden tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de uitscheiding van spesolimab in de moedermelk. Bij mensen vindt uitscheiding van IgG-antilichamen in de moedermelk plaats tijdens de eerste paar dagen na de geboorte, die snel daarna vermindert tot lage concentraties. Bijgevolg kan de overdracht van IgG-antilichamen op pasgeborenen tijdens de eerste paar dagen via de moedermelk plaatsvinden. In die korte periode kan een risico voor met moedermelk gevoede kinderen niet worden uitgesloten. Daarna kan spesolimab tijdens de borstvoeding worden gebruikt indien dit klinisch nodig is. Indien behandeling werd gestaakt vóór het laatste trimester van de zwangerschap, kan onmiddellijk na de geboorte met borstvoeding worden gestart.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van spesolimab op de vruchtbaarheid bij mensen. De resultaten van onderzoek bij muizen, waarbij een surrogaat, muisspecifiek anti-IL36R monoklonaal antilichaam is gebruikt, duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft de vruchtbaarheid van antagonisme van IL36R (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Spevigo heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest frequent gemelde bijwerkingen zijn infecties (17,1%), waarbij urineweginfectie als ernstig werd gemeld bij 1 patiënt (2,9%) (zie Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Tabel 1 geeft een lijst van de bijwerkingen die in klinische onderzoeken en na het in de handel brengen zijn gemeld. De bijwerkingen worden vermeld volgens systeem/orgaanklasse (SOC) van MedDRA en frequentiecategorie met de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 1: Bijwerkingen

1. a) De vaakst gemelde infecties waren urineweginfectie (vaak) en bovensteluchtweginfectie (zeer vaak)
2. b) Afgeleid uit open-label extensieonderzoeken en ervaringen na het in de handel brengen
3. c) Niet gemeld in Effisayil 1

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Infecties

Tijdens de 1 week durende placebogecontroleerde periode in Effisayil 1 werden infecties gemeld bij 17,1% van de patiënten die werden behandeld met spesolimab, vergeleken met 5,6% van de patiënten die werden behandeld met placebo. In Effisayil 1 werd een ernstige infectie (urineweginfectie) gemeld bij 1 patiënt (2,9%) in de spesolimabgroep en bij geen enkele patiënt in de placebogroep. Tijdens de placebogecontroleerde periode van maximaal 48 weken in Effisayil 2 werden infecties gemeld bij 33,3% van de patiënten die werden behandeld met Spevigo en bij 33,3% van de patiënten die werden behandeld met placebo. In Effisayil 2 werden ernstige infecties gemeld bij 3 patiënten (3,2%) in de Spevigogroep en bij geen enkele patiënt in de placebogroep.

Infecties die in klinische onderzoeken met spesolimab werden waargenomen, waren doorgaans licht tot matig ernstig van aard en hadden geen duidelijk patroon wat betreft pathogeen of type infectie.

Overgevoeligheid

Overgevoeligheid omvat onmiddellijke systemische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische reactie. Onmiddellijke systemische overgevoeligheidsreacties zijn gemeld in open-label extensieonderzoeken en na het in de handel brengen.

Injectieplaatsreacties

Injectieplaatsreacties omvatten erytheem, zwelling, pijn, verharding, warmte, schilfering, papels, pruritus, uitslag en urticaria op de injectieplaats. Injectieplaatsreacties waren doorgaans licht tot matig ernstig.

Pediatrische patiënten

De beschikbare gegevens over adolescenten zijn beperkt. Acht (8) adolescente patiënten met GPP, in de leeftijd van 14 tot 17 jaar oud, namen deel aan het onderzoek Effisayil 2 (zie rubriek 5.1). Over het algemeen was het veiligheidsprofiel bij adolescenten behandeld met spesolimab (n = 6) overeenkomstig met het veiligheidsprofiel bij volwassen en zijn er geen nieuwe veiligheidskwesties vastgesteld.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

De hoogste dosis spesolimab die is toegediend in klinische onderzoeken, was 1.200 mg intraveneus of subcutaan. Bijwerkingen die zijn waargenomen bij proefpersonen die een enkele dosis of herhaalde doses van maximaal 1.200 mg kregen, kwamen overeen met het bekende veiligheidsprofiel van spesolimab.

In het geval van overdosering wordt aanbevolen dat de patiënt wordt gemonitord op klachten en verschijnselen van bijwerkingen en moet een symptomatische behandeling worden ingesteld, indien nodig.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressiva, interleukineremmers, ATC-code: L04AC22

Werkingsmechanisme

Spesolimab is een gehumaniseerd antagonistisch monoklonaal immunoglobuline G1-antilichaam (IgG1-antilichaam) dat de signalering van de humane interleukine-36-receptor (IL36R) blokkeert. Binding van spesolimab aan IL36R voorkomt de daaropvolgende activering van IL36R door zijn liganden (IL36 α, β en γ) en activering van pro-inflammatoire routes verder in de cascade.

Farmacodynamische effecten

Na behandeling met intraveneus spesolimab bij patiënten met GPP werden in week 1, ten opzichte van de uitgangssituatie, verlaagde waarden van C-reactieve proteïne (CRP), IL6, door T-helpercellen (Th1/Th17) gemedieerde cytokinen, door keratinocyt-gemedieerde ontstekingsmarkers, neutrofiele mediatoren en pro-inflammatoire cytokinen waargenomen in het bloedserum en de huid en dit ging gepaard met een afname van de klinische ernst. Deze daling van biomarkers werd nog duidelijker bij de laatste meting in week 8 in Effisayil 1.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Effisayil 1 (1368-0013)

Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek (Effisayil 1) werd uitgevoerd voor evaluatie van de klinische werkzaamheid en veiligheid van spesolimab bij volwassen patiënten met opvlammingen van GPP, gediagnosticeerd in overeenstemming met de criteria van het European Rare And Severe Psoriasis Expert Network (ERASPEN), ongeacht de IL36RN-mutatiestatus. Patiënten werden gerandomiseerd als zij een opvlamming van GPP hadden met matig ernstige tot ernstige intensiteit, zoals gedefinieerd volgens een totale score voor Generalised Pustular Psoriasis Physician Global Assessment (GPPGA) (die varieert van 0 [schoon] tot 4 [ernstig]) van ten minste 3 (matig ernstig), aanwezigheid van nieuwe pustels (nieuw optreden of verergering van pustels), een subscore voor pustelvorming volgens GPPGA van ten minste 2 (licht), en erytheem op ten minste 5% van het lichaamsoppervlak en de aanwezigheid van pustels. Patiënten moesten een systemische en topische behandeling van GPP stopzetten vóór randomisatie (zie tabel 2). Patiënten met een direct levensbedreigende opvlamming van GPP of die een behandeling op de intensivecareafdeling nodig hadden, werden van het onderzoek uitgesloten.

Tabel 2: Minimumtijd tussen stopzetting van uitgesloten geneesmiddelen voor behandeling van GPP en randomisatie (Effisayil 1)*

* Geen start van behandeling 1 week vóór randomisatie: fototherapie (bijv. UVA, UVB), topische behandeling voor psoriasis of een andere huidaandoening (bijv. topische corticosteroïden, topische vitamine D-analogen, teer(zalf), ditranol (antraline), topische retinoïden); geen start van behandeling 2 weken vóór randomisatie, geen dosisescalatie binnen 2 weken vóór randomisatie, en moest worden gestaakt vóór de eerste dosis: methotrexaat, ciclosporine, retinoïden.

** Er is geen beperking voor inhalatiecorticosteroïden voor de behandeling van astma of corticosteroïdendruppels die in het oog of het oor worden toegediend.

Het primaire eindpunt van het onderzoek was het aantal patiënten met een subscore van 0 voor pustelvorming volgens GPPGA (wat duidt op geen zichtbare pustels) 1 week na de behandeling. Het belangrijkste secundaire eindpunt van het onderzoek was het aantal patiënten met een totale score van 0 of 1 volgens GPPGA (schone of bijna schone huid) na 1 week. Wat de subscore van 0 voor pustelvorming volgens GPPGA en de totale score van 0/1 volgens GPPGA betreft werd een non-responder toegerekend als gebruik werd gemaakt van escape-medicatie (behandeling naar keuze van de onderzoeker als de ziekte verergerde) en rescue-medicatie (een intraveneuze dosis van 900 mg spesolimab) en als er ontbrekende gegevens waren.

In totaal werden 53 patiënten (2:1) gerandomiseerd naar toediening van een enkele intraveneuze dosis van 900 mg spesolimab (n = 35) of placebo (n = 18). Patiënten in beide behandelingsgroepen die nog steeds symptomen van een opvlamming hadden in week 1, kwamen in aanmerking voor toediening van een enkele intraveneuze dosis van open-label 900 mg spesolimab, wat resulteerde in 12 patiënten (34%) in de spesolimabgroep die een tweede dosis spesolimab kregen en 15 patiënten (83%) in de placebogroep die één dosis spesolimab kregen op dag 8. Bovendien kregen 6 patiënten (4 in de spesolimabgroep; 2 in de placebogroep) een behandeling voor een opvlamming met een enkele intraveneuze dosis van 900 mg spesolimab voor het opnieuw optreden van een opvlamming na dag 8.

De onderzoekspopulatie bestond uit 32% mannen en 68% vrouwen. De gemiddelde leeftijd was 43 (bereik: 21 tot 69) jaar; 55% van de patiënten was Aziatisch en 45% was Kaukasisch. De meeste patiënten die in het onderzoek werden opgenomen, hadden voor pustelvorming volgens GPPGA een subscore van 3 (43%) of 4 (36%), en patiënten hadden voor GPPGA een totale score van 3 (81%) of 4 (19%). Van de patiënten was 24,5% voor GPP eerder behandeld geweest met een biologisch middel.

Primaire en belangrijkste secundaire werkzaamheid

In week 1 was er in de spesolimabgroep, vergeleken met placebo, een statistisch significant verschil in het aantal patiënten dat voor pustelvorming volgens GPPGA een subscore van 0 (wat duidt op geen zichtbare pustels) en voor GPPGA een totale score van 0 of 1 (schone of bijna schone huid) bereikte (zie tabel 3).

Tabel 3: Subscore voor pustelvorming volgens GPPGA en totale score volgens GPPGA in week 1 (Effisayil 1)

GPPGA = Generalised Pustular Psoriasis Physician Global Assessment; i.v. = intraveneus * Eenzijdige p-waarde

Voor zowel het primaire als het belangrijkste secundaire eindpunt werd voor alle patiënten een effect van de behandeling waargenomen, ongeacht de IL36RN-mutatiestatus.

Effisayil 2 (1368-0027)

De werkzaamheid en veiligheid van spesolimab voor subcutane toediening werden geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase IIb-onderzoek (Effisayil 2) bij volwassen en adolescente patiënten met een voorgeschiedenis van GPP, zoals gediagnosticeerd volgens de ERASPEN-criteria, ongeacht de IL36RN-mutatiestatus, en met in het verleden ten minste twee opvlammingen van GPP van matig ernstige tot ernstige intensiteit. Patiënten werden gerandomiseerd als zij bij de screening en randomisatie een totale score volgens GPPGA van 0 of 1 hadden. De patiënten moesten systemische en topische therapie voor GPP vóór of ten tijde van randomisatie staken. Deze patiënten moesten een voorgeschiedenis hebben van opvlammingen terwijl zij gelijktijdige behandeling kregen voor GPP of een voorgeschiedenis van opvlammingen bij dosisverlaging of staken van deze gelijktijdige geneesmiddelen.

Het primaire eindpunt van het onderzoek was de tijd tot de eerste opvlamming van GPP tot week 48 (gedefinieerd door een subscore volgens GPPGA voor pustelvorming van ≥ 2 en een toename in de totale score volgens GPPGA met ≥ 2 vanaf de uitgangssituatie). Het belangrijkste secundaire eindpunt van het onderzoek was het optreden van ten minste één opvlamming van GPP tot week 48. Aanvullende secundaire eindpunten in week 48 waren de tijd tot de eerste verslechtering van de Psoriasis Symptom Scale (PSS) en de Dermatology Quality of Life Index (DLQI), gedefinieerd als toename van 4 punten in de totale score vanaf de uitgangssituatie.

In totaal werden 123 patiënten (1:1:1:1) gerandomiseerd naar een van de vier behandelingen (zie tabel 4).

Tabel 4: Behandelingsgroepen in Effisayil 2

De onderzoekspopulatie bestond uit 38,2% mannen en 61,8% vrouwen. De gemiddelde leeftijd was 40,4 (bereik: 14 tot 75) jaar met 8 (6,5%) adolescente patiënten (2 per behandelingsgroep); 64,2% van de patiënten was Aziatisch en 35,8% Kaukasisch. De patiënten die in het onderzoek werden opgenomen, hadden voor pustelvorming volgens GPPGA een subscore van 1 (28,5%) of 0 (71,5%), en de patiënten hadden een totale GPPGA score van 1 (86,2%) of 0 (13,8%). Ten tijde van randomisatie werd 74,8% van de patiënten behandeld met systemische therapie voor GPP, die werd gestaakt aan het begin van de gerandomiseerde onderzoeksbehandeling.

Hoewel er 3 doseringsschema’s werden onderzocht in Effisayil 2, is het aanbevolen doseringsschema voor de preventie van opvlammingen van GPP een subcutane oplaaddosis van 600 mg spesolimab, gevolgd door een subcutane toediening van 300 mg elke 4 weken (zie rubriek 4.2). De hieronder samengevatte resultaten zijn die voor het aanbevolen doseringsschema.

Patiënten die een opvlamming hadden, kwamen in aanmerking voor toediening van maximaal twee intraveneuze open-label doses van 900 mg spesolimab (zie rubriek 4.2). In de spesolimabgroep voor de aanbevolen dosis kregen 2 (6,7%) patiënten en in de placebogroep kregen 15 (48,4%) patiënten een intraveneuze behandeling voor opvlammingen.

Behandeling met de aanbevolen dosis spesolimab leidde, vergeleken met placebo, tot statistisch significante verbetering op basis van het primaire en belangrijkste secundaire eindpunt (zie tabel 5).

Tabel 5: Tijd tot de eerste opvlamming van GPP en optreden van ten minste één opvlamming van GPP tot week 48 (Effisayil 2)

* Het gebruik van intraveneuze behandeling met spesolimab of een door de onderzoeker voorgeschreven standaardbehandeling vanwege verslechtering van GPP werd beschouwd als het begin van een opvlamming van GPP

** Cox-regressiemodel gestratificeerd naar het gebruik van systemische GPP-medicaties bij randomisatie *** Log-ranktoets gestratificeerd naar het gebruik van systemische GPP-medicaties bij randomisatie, eenzijdige p-waarde

**** Cochran-Mantel-Haenszel-toets na meervoudige imputatie, gestratificeerd naar het gebruik van systemische GPP-medicaties bij randomisatie, eenzijdige p-waarde

De werkzaamheid van de aanbevolen subcutane dosis spesolimab, vergeleken met placebo, werd waargenomen kort na randomisatie en bleef gehandhaafd tot week 48 (zie figuur 1).

Figuur 1: Tijd tot eerste opvlamming van GPP tot week 48 (Effisayil 2)

Voor zowel het primaire als het belangrijkste secundaire eindpunt werd voor alle patiënten een effect van de behandeling waargenomen, ongeacht de IL36RN-mutatiestatus.

Eén adolescente patiënt in de placebogroep kreeg door de onderzoeker een standaardbehandeling voorgeschreven vanwege verslechtering van GPP en werd beschouwd als patiënt met opvlamming van GPP. In de groep met de aanbevolen dosis spesolimab was er geen enkele adolescente patiënt die een opvlamming van GPP had.

De preventie van verslechtering van GPP werd ook waargenomen met de PSS en DLQI, zoals te zien is aan de hazardratio voor de PSS 0,42 (95%-BI 0,20; 0,91) en voor de DLQI 0,26 (95%-BI 0,11; 0,62) te zien is.

Immunogeniciteit

Bij patiënten met GPP die in Effisayil 1 werden behandeld met intraveneus spesolimab, ontwikkelde 46% van de patiënten antilichamen tegen het geneesmiddel (anti-drug antibodies, ADA). Een meerderheid van de ADA-positieve proefpersonen ontwikkelde ook neutraliserende antilichamen (neutralising antibodies, Nab). In Effisayil 2 ontwikkelde 41% van de patiënten ADA, na meerdere subcutane doses spesolimab. Een meerderheid van de ADA-positieve proefpersonen ontwikkelde ook neutraliserende antilichamen.

De klaring van spesolimab nam toe met de stijging van ADA-titers.

Omdat in Effisayil 1 de meerderheid van de patiënten geen volgende nieuwe opvlamming had, zijn de gegevens over herbehandeling van patiënten met ADA (n = 4) beperkt. Het is momenteel niet bekend of er een verband is tussen de aanwezigheid van ADA tegen spesolimab en het behoud van werkzaamheid voor behandeling van opvlammingen. Na subcutane toediening van spesolimab in Effisayil 2 was er geen duidelijke invloed van de aanwezigheid van ADA op de werkzaamheid of veiligheid.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Spevigo bij pediatrische patiënten jonger dan 12 jaar bij de behandeling van gegeneraliseerde pustuleuze psoriasis (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Voorwaardelijke toelating

Dit geneesmiddel is geregistreerd in het kader van een zogeheten ‘voorwaardelijke toelating’. Dit betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht. Het Europees Geneesmiddelenbureau zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel op zijn minst eenmaal per jaar beoordelen en zo nodig deze SPC aanpassen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Een farmacokinetisch populatiemodel werd ontwikkeld op basis van gegevens die werden verzameld van gezonde proefpersonen, patiënten met GPP en patiënten met andere ziektes. Na een enkele intraveneuze dosis van 900 mg waren de voor een farmacokinetisch populatiemodel geschatte AUC_0-∞ (95%-BI) en C_max (95%-BI) bij een typische ADA-negatieve patiënt met GPP respectievelijk 4.750 (4.510, 4.970) µg·dag/ml en 238 (218, 256) µg/ml. Na een subcutane oplaaddosis van 600 mg spesolimab, gevolgd door 300 mg spesolimab subcutaan elke 4 weken, varieerde de gemiddelde (CV%) dalconcentratie bij steady state van 33,4 µg/ml (37,6%) tot 42,3 µg/ml (43,0%).

Absorptie

Na toediening van een enkele subcutane dosis spesolimab aan gezonde vrijwilligers werden piekplasmaconcentraties bereikt tussen 5,5 en 7,0 dagen na toediening. Na subcutane toediening in de buik was de absolute biologische beschikbaarheid iets hoger bij hogere doses met geschatte waarden van 58%, 65% en 72% bij respectievelijk 150 mg, 300 mg en 600 mg. Op basis van beperkte gegevens was de absolute biologische beschikbaarheid in het dijbeen ongeveer 85% na een subcutane dosis van 300 mg spesolimab.

Distributie

Op basis van de farmacokinetische populatieanalyse bedroeg het typische distributievolume bij steady state 6,4 l.

Biotransformatie

De metabole route van spesolimab is niet gekarakteriseerd. Als gehumaniseerd IgG1 monoklonaal antilichaam wordt spesolimab naar verwachting via katabole routes afgebroken tot kleine peptiden en aminozuren, op een wijze die vergelijkbaar is met die van endogene IgG.

Eliminatie

In het lineaire dosisbereik (0,3 tot 20 mg/kg), op basis van het farmacokinetische populatiemodel, bedroeg de klaring van spesolimab (95%-BI) 0,184 l/dag bij een typische ADA-negatieve patiënt met GPP en een gewicht van 70 kg. De terminale halfwaardetijd was 25,5 dagen.

Lineariteit/non-lineariteit

Spesolimab vertoonde bij intraveneuze toediening een lineaire farmacokinetiek met dosisevenredige stijging in blootstelling in het dosisbereik van 0,3 tot 20 mg/kg met enkelvoudige doses. Zowel de klaring (CL) als de terminale halfwaardetijd waren onafhankelijk van de dosis. Na subcutane toediening van een enkele dosis steeg de blootstelling aan spesolimab iets meer dan dosisevenredig in het dosisbereik van 150 mg tot 600 mg door een enigszins verhoogde biologische beschikbaarheid bij hogere doses.

Lichaamsgewicht

Concentraties van spesolimab waren lager bij proefpersonen met een hoger lichaamsgewicht en hoger bij proefpersonen met een lager lichaamsgewicht. Spesolimab is niet onderzocht bij patiënten met GPP die meer dan 164 kg wegen.

Op basis van farmacokinetische modellen en simulatie is de aanbevolen dosis voor adolescenten vanaf 12 jaar oud met een lichaamsgewicht van ≥ 30 en < 40 kg de helft van de aanbevolen dosis voor volwassenen en adolescenten vanaf 12 jaar oud met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg (zie rubriek 4.2).

De blootstelling bij patiënten met een lichaamsgewicht van ≥ 30 en < 40 kg die het verlaagde doseringsschema volgen, is naar verwachting vergelijkbaar met de blootstellingen die in GPP-onderzoeken werden waargenomen.

Ouderen/geslacht/afkomst

Op basis van farmacokinetische populatieanalyses hebben leeftijd, geslacht en afkomst geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van spesolimab.

Lever- en nierfunctiestoornis

Het wordt niet verwacht dat spesolimab, als monoklonaal antilichaam, via de lever of nieren wordt uitgescheiden. Er is geen formeel onderzoek uitgevoerd naar het effect van een lever- of nierfunctiestoornis op de farmacokinetiek van spesolimab.

Een farmacokinetische populatieanalyse heeft niet vastgesteld dat een lichte leverfunctiestoornis of een lichte of matig ernstige nierfunctiestoornis invloed heeft op de systemische blootstelling van spesolimab.

Pediatrische patiënten

De farmacokinetiek van spesolimab bij pediatrische patiënten jonger dan 14 jaar is niet onderzocht. De plasmafarmacokinetiek van spesolimab die werd waargenomen bij adolescenten, was consistent met die bij volwassenen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering.

Ontwikkelings- en reproductietoxiciteit

Niet-klinische onderzoeken die zijn uitgevoerd bij muizen met gebruikmaking van een surrogaat antilichaam gericht op IL36R van muizen duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft zwangerschap, ontwikkeling van embryo/foetus en vruchtbaarheid.

Genotoxiciteit

Er is met spesolimab geen onderzoek uitgevoerd op het gebied van genotoxiciteit.

Carcinogeniciteit

Er is met spesolimab geen onderzoek uitgevoerd op het gebied van carcinogeniciteit en mutageniciteit.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Natriumacetaattrihydraat (E262)

IJsazijn (E260) (voor aanpassing van de pH)

Sucrose

Argininewaterstofchloride

Polysorbaat 20 (E432)

Water voor injectie

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3 Houdbaarheid

Ongeopende injectieflacon

3 jaar.

Na opening

Vanuit een microbiologisch oogpunt moet het geneesmiddel, na opening, onmiddellijk worden verdund en gebruikt voor infusie.

Na bereiding van de infusie

Bij gebruik is chemische en fysische stabiliteit van de verdunde oplossing aangetoond gedurende 24 uur bij 2 °C tot 30 °C.

Vanuit een microbiologisch oogpunt moet de verdunde oplossing voor infusie onmiddellijk worden gebruikt. Als deze niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaarcondities bij gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zijn die normaal niet langer dan 24 uur bij 2 °C tot 8 °C, tenzij verdunning heeft plaatsgevonden bij gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. Gedurende de periode tussen de bereiding en het begin van toediening moet de oplossing voor infusie worden beschermd tegen licht in overeenstemming met lokale standaardprocedures.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).

Niet in de vriezer bewaren.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Voorafgaand aan gebruik mag de ongeopende injectieflacon worden bewaard bij temperaturen tot maximaal 30 °C gedurende maximaal 24 uur, indien bewaard in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na opening en verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

7,5 ml concentraat in een kleurloze glazen injectieflacon van 10 ml (glas type I), met een gecoate rubberen stop en aluminium krimpdop met blauwe plastic dop.

Verpakkingsgrootte van 2 injectieflacons.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Dit geneesmiddel is combineerbaar met infuussets die bestaan uit polyvinylchloride (PVC), polyethyleen (PE), polypropyleen (PP), polybutadieen en polyurethaan (PUR), en membranen van een inlinefilter die bestaan uit polyethersulfon (PES, neutraal en positief geladen) en positief geladen polyamide (PA).

Gebruiksaanwijzing

• De injectieflacon moet voorafgaand aan gebruik visueel worden geïnspecteerd. Als de oplossing troebel is, verkleurd is, of grote of gekleurde deeltjes bevat, moet de injectieflacon worden weggegooid.
• Spevigo is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.

• Voor bereiding van de oplossing voor infusie moet een aseptische techniek worden toegepast:

  • Voor de aanbevolen dosis van 900 mg moet uit een container van 100 ml

    0,9%- (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor injectie 15 ml worden opgetrokken en weggegooid, en moet dit langzaam worden vervangen door 15 ml spesolimab steriel concentraat (twee injectieflacons van 450 mg/7,5 ml).

  • Voor de aanbevolen dosis van 450 mg moet uit een container van 100 ml

    0,9%- (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor injectie 7,5 ml worden opgetrokken en weggegooid, en moet dit langzaam worden vervangen door 7,5 ml spesolimab steriel concentraat (één injectieflacon van 450 mg/7,5 ml).

  • Voorafgaand aan gebruik voorzichtig mengen. De verdunde infusieoplossing van spesolimab moet onmiddellijk worden gebruikt.
• Spevigo mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen. Een reeds bestaande intraveneuze lijn mag worden gebruikt voor toediening van de verdunde infusieoplossing van spesolimab, als rekening wordt gehouden met de bovenstaande informatie over compatibiliteit. Voorafgaand aan en na afloop van de infusie moet de lijn worden doorgespoeld met 0,9%- (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor injectie. Er mag geen andere infusie tegelijkertijd via dezelfde intraveneuze toegang worden toegediend.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

LEO Pharma A/S

Industriparken 55

DK-2750 Ballerup

Denemarken

8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/22/1688/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 09 december 2022

Datum van laatste verlenging: 24 oktober 2025

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Spevigo 150 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

Spevigo 300 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Spevigo 150 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

Elke voorgevulde spuit bevat 150 mg spesolimab in 1 ml.

Hulpstoffen met bekend effect

Elke voorgevulde spuit van 1 ml bevat 0,4 mg polysorbaat 20 (E432).

Spevigo 300 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

Elke voorgevulde spuit bevat 300 mg spesolimab in 2 ml.

Hulpstoffen met bekend effect

Elke voorgevulde spuit van 2 ml bevat 0,8 mg polysorbaat 20 (E432).

Spesolimab wordt met behulp van recombinant-DNA-techniek vervaardigd in ovariumcellen van de Chinese hamster.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie (injectievloeistof)

Heldere tot enigszins opaalachtige, kleurloze tot enigszins geelbruine oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Spevigo is geïndiceerd voor de preventie van flares (opvlammingen) van gegeneraliseerde pustuleuze psoriasis (GPP) bij volwassenen en adolescenten vanaf 12 jaar oud.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Een behandeling moet worden gestart door en onder toezicht staan van artsen met ervaring in de behandeling van patiënten met inflammatoire huidziektes.

De behandeling kan worden gestart met de voorgevulde spuit als subcutane injectie om opvlammingen van GPP te voorkomen of met een intraveneuze dosis spesolimab om een opvlamming van GPP te behandelen (zie de Samenvatting van de productkenmerken voor Spevigo 450 mg concentraat voor oplossing voor infusie).

Dosering

De aanbevolen dosis voor de preventie van een opvlamming van GPP bij volwassenen en adolescenten vanaf 12 jaar oud en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg is een subcutane oplaaddosis van 600 mg (ofwel vier injecties van 150 mg óf twee injecties van 300 mg), gevolgd door 300 mg (ofwel twee injecties van 150 mg óf één injectie van 300 mg) elke 4 weken subcutaan toegediend.

Spevigo is niet onderzocht bij patiënten die minder dan 40 kg wegen. Op basis van farmacokinetische modellen en simulatie is de aanbevolen dosis voor adolescenten vanaf 12 jaar oud met een lichaamsgewicht van ≥ 30 en < 40 kg een subcutane oplaaddosis van 300 mg (ofwel twee injecties van 150 mg óf één injectie van 300 mg), gevolgd door 150 mg (één injectie van 150 mg) elke 4 weken subcutaan toegediend (zie rubriek 5.2).

Er zijn beperkte klinische gegevens over gelijktijdig gebruik van andere behandelingen voor GPP met spesolimab. Spesolimab wordt niet aanbevolen voor gebruik in combinatie met andere behandelingen voor GPP, en het afbouwen van eerdere behandelingen voor GPP moet worden overwogen bij de start van de therapie (zie rubriek 4.4 en 4.5).

Behandeling van een opvlamming van GPP tijdens subcutane behandeling ter preventie van GPP Als een patiënt een opvlamming van GPP heeft tijdens subcutane toediening van Spevigo, kan de opvlamming van GPP worden behandeld met intraveneuze Spevigo (zie de Samenvatting van de productkenmerken voor Spevigo 450 mg concentraat voor oplossing voor infusie).

Starten of opnieuw starten met subcutane behandeling ter preventie van GPP na intraveneuze behandeling van een opvlamming van GPP

Vier weken na behandeling met intraveneuze Spevigo kan worden gestart of opnieuw worden gestart met subcutane Spevigo. Er is geen subcutane oplaaddosis nodig.

Overgeslagen dosis

Indien een dosis is overgeslagen, moet de dosis zo snel mogelijk worden toegediend. Daarna moet de toediening worden hervat op de vaste geplande tijd.

Speciale populaties

Ouderen

Een aanpassing van de dosis is niet nodig.

Nier- of leverfunctiestoornis

Spesolimab is niet formeel onderzocht bij deze patiëntenpopulaties. Doorgaans wordt niet verwacht dat deze aandoeningen een klinisch relevante invloed hebben op de farmacokinetiek van monoklonale antilichamen en worden aanpassingen van de dosis niet nodig geacht.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van spesolimab bij kinderen jonger dan 12 jaar zijn niet vastgesteld.

Wijze van toediening

De injectie moet subcutaan worden toegediend in het dijbeen of de buik. De voorgevulde spuit mag niet worden geïnjecteerd in gebieden waar de huid gevoelig, gekneusd, erythemateus of verhard is, of littekens heeft. Indien er meerdere injecties meteen na elkaar nodig zijn, moet voor elke injectie een andere injectieplaats worden gekozen, ten minste 2 cm verwijderd van de andere injectieplaats.

Volwassenen en adolescenten vanaf 12 jaar oud en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg De subcutane oplaaddosis van 600 mg (zie rubriek Dosering) moet worden toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.

Indien het volgens de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg mogelijk en veilig is, kunnen patiënten zich bij volgende subcutane doses van 300 mg zelf injecteren, of kunnen verzorgers de voorgevulde spuit toedienen, na een gedegen training in de subcutane injectietechniek.

Voor een volledige dosis van 300 mg moeten er ofwel twee voorgevulde spuiten van 150 mg worden geïnjecteerd, meteen na elkaar, óf moet er één voorgevulde spuit van 300 mg worden geïnjecteerd.

Gedetailleerde instructies voor gebruik staan in de betreffende bijsluiter.

Adolescenten vanaf 12 jaar oud met een lichaamsgewicht van ≥ 30 en < 40 kg Spevigo moet worden toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. Voor de subcutane oplaaddosis van 300 mg (zie rubriek Dosering) moeten er ofwel twee voorgevulde spuiten van 150 mg worden geïnjecteerd, meteen na elkaar, óf moet er één voorgevulde spuit van 300 mg worden geïnjecteerd.

Voor een volgende dosis van 150 mg moet één voorgevulde spuit van 150 mg worden geïnjecteerd.

4.3 Contra-indicaties

Ernstige of levensbedreigende overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen (zie rubriek 4.4).

Klinisch belangrijke actieve infecties (bijv. actieve tuberculose; zie rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren, moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Infecties

Door spesolimab kan het risico op infecties toenemen (zie rubriek 4.8).

Bij patiënten met een chronische infectie of een voorgeschiedenis van recidiverende infectie moeten de mogelijke risico’s worden afgewogen tegen de te verwachten klinische voordelen van behandeling alvorens spesolimab voor te schrijven. Bij patiënten met een klinisch belangrijke actieve infectie mag geen behandeling met spesolimab worden gestart totdat de infectie is verdwenen of op gepaste wijze is behandeld. Patiënten moeten de instructie krijgen om medisch advies in te winnen als zich tijdens of na behandeling met spesolimab klachten of verschijnselen van een klinisch belangrijke infectie voordoen.

Indien een patiënt een behandeling met Spevigo subcutane injectie krijgt voor de preventie van opvlammingen van GPP en een klinisch belangrijke actieve infectie ontwikkelt, moet de behandeling met Spevigo worden stopgezet. Opnieuw starten kan worden overwogen zodra de infectie is verdwenen of adequaat wordt behandeld.

Evaluatie voor tuberculose voorafgaand aan behandeling

Voordat een behandeling met spesolimab wordt gestart, moeten patiënten worden onderzocht op een tuberculose-infectie (tbc-infectie). Spesolimab is gecontra-indiceerd bij patiënten met een actieve tbc-infectie (zie rubriek 4.3).

Een anti-tbc-therapie moet worden overwogen alvorens een behandeling met spesolimab te starten bij patiënten met latente tbc, een voorgeschiedenis van tbc of mogelijke voorafgaande blootstelling aan personen met actieve tuberculose bij wie een gepaste behandelingskuur niet kan worden bevestigd. Tijdens en na behandeling met spesolimab moeten patiënten worden gemonitord op klachten en verschijnselen van actieve tbc.

Overgevoeligheidsreacties

Overgevoeligheidsreacties kunnen voorkomen met monoklonale antilichamen, zoals spesolimab. Overgevoeligheid kan bestaan uit onmiddellijke reacties, zoals anafylaxie, en vertraagde reacties, zoals een geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS).

Onmiddellijke overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische reacties, zijn gemeld bij patiënten die met spesolimab werden behandeld (zie rubriek 4.8).

Als een patiënt verschijnselen van anafylaxie of een andere ernstige overgevoeligheid ontwikkelt, moet de behandeling met spesolimab onmiddellijk worden gestaakt en moet een gepaste behandeling worden ingesteld (zie rubriek 4.3).

Gebruik bij patiënten met een direct levensbedreigende opvlamming van GPP

Voor de behandeling van opvlammingen van GPP, zie de Samenvatting van de productkenmerken voor Spevigo 450 mg concentraat voor oplossing voor infusie.

Er is geen ervaring met het gebruik van spesolimab bij patiënten met een direct levensbedreigende opvlamming van GPP of een opvlamming die een behandeling op de intensivecareafdeling vereist.

Gelijktijdig gebruik met andere behandelingen voor GPP of immunosuppressiva

De veiligheid en werkzaamheid van spesolimab in combinatie met immunosuppressiva, waaronder biologische middelen, zijn niet systematisch geëvalueerd. In het klinische onderzoek naar de preventie van een opvlamming van GPP moesten andere behandelingen voor GPP worden stopgezet voordat met een behandeling met spesolimab werd gestart, met een ‘wash out’-periode voor de meeste andere behandelingen (biologische middelen, andere systemische immunomodulerende behandelingen) of een stop op de dag van randomisatie (de dag waarop met de preventie behandeling met spesolimab werd begonnen) (zie rubriek 5.1).

Spesolimab wordt niet aanbevolen voor gebruik in combinatie met andere behandelingen voor GPP. Om het het risico op opvlammingen van GPP te voorkomen, moet het afbouwen van eerdere behandelingen voor GPP worden overwogen bij de start van de preventieve therapie voor GPP met spesolimab. Zo nodig mogen andere behandelingen voor GPP tijdens de behandeling af en toe worden gebruikt (bijvoorbeeld in geval van verslechtering of na een opvlamming) naar het oordeel van de behandelend arts.

Immunisaties

Het is niet bekend of spesolimab invloed heeft op de werkzaamheid van vaccins.

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de potentiële secundaire overdracht van infectie door levende vaccins bij patiënten die spesolimab hebben gekregen (zie rubriek 4.5). Het interval tussen de toediening van levende vaccins en het starten van een behandeling met spesolimab moet ten minste 4 weken zijn. Er mogen geen levende vaccins worden toegediend tijdens en gedurende ten minste 16 weken na behandeling met spesolimab.

Voordat met spesolimab ter preventie van opvlammingen van GPP wordt gestart, moet voltooiing van alle geschikte immunisaties worden overwogen, overeenkomstig de huidige immunisatierichtlijnen.

Perifere neuropathie

Het is niet bekend of er een kans op perifere neuropathie is met spesolimab. Gevallen van perifere neuropathie zijn gemeld in klinische onderzoeken met spesolimab. Artsen moeten alert zijn op symptomen die kunnen duiden op het ontstaan van perifere neuropathie.

Hulpstoffen met bekend effect

Polysorbaten

Dit geneesmiddel bevat 0,4 mg polysorbaat 20 in elke voorgevulde spuit van 1 ml en 0,8 mg polysorbaat 20 in elke voorgevulde spuit van 2 ml. Polysorbaten kunnen allergische reacties veroorzaken.

Natrium

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Bij patiënten met GPP wordt niet verwacht dat spesolimab leidt tot cytokinegemedieerde CYP-interacties.

Levende vaccins mogen niet gelijktijdig met spesolimab worden gegeven (zie rubriek 4.4).

Er is beperkte ervaring met het gelijktijdige gebruik van spesolimab met immunosuppressiva (zie rubriek 4.4).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van spesolimab bij zwangere vrouwen. De resultaten van niet-klinisch onderzoek, waarbij een surrogaat, muisspecifiek anti-IL36R monoklonaal antilichaam is gebruikt, duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het is bekend dat humane immunoglobuline (IgG) de placentabarrière passeert. Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van spesolimab te vermijden tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de uitscheiding van spesolimab in de moedermelk. Bij mensen vindt uitscheiding van IgG-antilichamen in de moedermelk plaats tijdens de eerste paar dagen na de geboorte, die snel daarna vermindert tot lage concentraties. Bijgevolg kan de overdracht van IgG-antilichamen op pasgeborenen tijdens de eerste paar dagen via de moedermelk plaatsvinden. In die korte periode kan een risico voor met moedermelk gevoede kinderen niet worden uitgesloten. Daarna kan spesolimab tijdens de borstvoeding worden gebruikt indien dit klinisch nodig is. Indien behandeling werd gestaakt vóór het laatste trimester van de zwangerschap, kan onmiddellijk na de geboorte met borstvoeding worden gestart.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van spesolimab op de vruchtbaarheid bij mensen. De resultaten van onderzoek bij muizen, waarbij een surrogaat, muisspecifiek anti-IL36R monoklonaal antilichaam is gebruikt, duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft de vruchtbaarheid van antagonisme van IL36R (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Spevigo heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest frequent gemelde bijwerkingen zijn infecties (33,3%), met ernstige infecties bij 3 patiënten (3,2%) (zie Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Tabel 1 geeft een lijst van de bijwerkingen die in klinische onderzoeken en na het in de handel brengen zijn gemeld. De bijwerkingen worden vermeld volgens systeem/orgaanklasse (SOC) van MedDRA en frequentiecategorie met de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 4: Bijwerkingen

1. a) De vaakst gemelde infecties waren urineweginfectie (vaak) en bovensteluchtweginfectie (zeer vaak)
2. b) Afgeleid uit open-label extensieonderzoeken en ervaringen na het in de handel brengen
3. c) Niet gemeld in Effisayil 1

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Infecties

Tijdens de 1 week durende placebogecontroleerde periode in Effisayil 1 werden infecties gemeld bij 17,1% van de patiënten die werden behandeld met spesolimab, vergeleken met 5,6% van de patiënten die werden behandeld met placebo. In Effisayil 1 werd een ernstige infectie (urineweginfectie) gemeld bij 1 patiënt (2,9%) in de spesolimabgroep en bij geen enkele patiënt in de placebogroep. Tijdens de placebogecontroleerde periode van maximaal 48 weken in Effisayil 2 werden infecties gemeld bij 33,3% van de patiënten die werden behandeld met Spevigo en bij 33,3% van de patiënten die werden behandeld met placebo. In Effisayil 2 werden ernstige infecties gemeld bij 3 patiënten (3,2%) in de Spevigogroep en bij geen enkele patiënt in de placebogroep.

Infecties die in klinische onderzoeken met spesolimab werden waargenomen, waren doorgaans licht tot matig ernstig van aard en hadden geen duidelijk patroon wat betreft pathogeen of type infectie.

Overgevoeligheid

Overgevoeligheid omvat onmiddellijke systemische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische reactie. Onmiddellijke systemische overgevoeligheidsreacties zijn gemeld in open-label extensieonderzoeken en na het in de handel brengen.

Injectieplaatsreacties

Injectieplaatsreacties omvatten erytheem, zwelling, pijn, verharding, warmte, schilfering, papels, pruritus, uitslag en urticaria op de injectieplaats. Injectieplaatsreacties waren doorgaans licht tot matig ernstig.

Pediatrische patiënten

De beschikbare gegevens over adolescenten zijn beperkt. Acht (8) adolescente patiënten met GPP, in de leeftijd van 14 tot 17 jaar oud, namen deel aan het onderzoek Effisayil 2 (zie rubriek 5.1). Over het algemeen was het veiligheidsprofiel bij adolescenten behandeld met spesolimab (n = 6) overeenkomstig met het veiligheidsprofiel bij volwassen en zijn er geen nieuwe veiligheidskwesties vastgesteld.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

De hoogste dosis spesolimab die is toegediend in klinische onderzoeken, was 1.200 mg intraveneus of subcutaan. Bijwerkingen die zijn waargenomen bij proefpersonen die een enkele dosis of herhaalde doses van maximaal 1.200 mg kregen, kwamen overeen met het bekende veiligheidsprofiel van spesolimab.

In het geval van overdosering wordt aanbevolen dat de patiënt wordt gemonitord op klachten en verschijnselen van bijwerkingen en moet een symptomatische behandeling worden ingesteld, indien nodig.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressiva, interleukineremmers, ATC-code: L04AC22

Werkingsmechanisme

Spesolimab is een gehumaniseerd antagonistisch monoklonaal immunoglobuline G1-antilichaam (IgG1-antilichaam) dat de signalering van de humane interleukine-36-receptor (IL36R) blokkeert. Binding van spesolimab aan IL36R voorkomt de daaropvolgende activering van IL36R door zijn liganden (IL36 α, β en γ) en activering van pro-inflammatoire routes verder in de cascade.

Farmacodynamische effecten

Na behandeling met intraveneus spesolimab bij patiënten met GPP werden in week 1, ten opzichte van de uitgangssituatie, verlaagde waarden van C-reactieve proteïne (CRP), IL6, door T-helpercellen (Th1/Th17) gemedieerde cytokinen, door keratinocyt-gemedieerde ontstekingsmarkers, neutrofiele mediatoren en pro-inflammatoire cytokinen waargenomen in het bloedserum en de huid en dit ging gepaard met een afname van de klinische ernst. Deze daling van biomarkers werd nog duidelijker bij de laatste meting in week 8 in Effisayil 1.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Effisayil 2 (1368-0027)

De werkzaamheid en veiligheid van spesolimab voor subcutane toediening werden geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase IIb-onderzoek (Effisayil 2) bij volwassen en adolescente patiënten met een voorgeschiedenis van GPP, zoals gediagnosticeerd volgens de ERASPEN-criteria, ongeacht de IL36RN-mutatiestatus, en met in het verleden ten minste twee opvlammingen van GPP van matig ernstige tot ernstige intensiteit. Patiënten werden gerandomiseerd als zij bij de screening en randomisatie een totale score volgens GPPGA van 0 of 1 hadden. De patiënten moesten systemische en topische therapie voor GPP vóór of ten tijde van randomisatie staken. Deze patiënten moesten een voorgeschiedenis hebben van opvlammingen terwijl zij gelijktijdige behandeling kregen voor GPP of een voorgeschiedenis van opvlammingen bij dosisverlaging of staken van deze gelijktijdige geneesmiddelen.

Het primaire eindpunt van het onderzoek was de tijd tot de eerste opvlamming van GPP tot week 48 (gedefinieerd door een subscore volgens GPPGA voor pustelvorming van ≥ 2 en een toename in de totale score volgens GPPGA met ≥ 2 vanaf de uitgangssituatie). Het belangrijkste secundaire eindpunt van het onderzoek was het optreden van ten minste één opvlamming van GPP tot week 48. Aanvullende secundaire eindpunten in week 48 waren de tijd tot de eerste verslechtering van de Psoriasis Symptom Scale (PSS) en de Dermatology Quality of Life Index (DLQI), gedefinieerd als toename van 4 punten in de totale score vanaf de uitgangssituatie.

In totaal werden 123 patiënten (1:1:1:1) gerandomiseerd naar een van de vier behandelingen (zie tabel 2).

Tabel 2: Behandelingsgroepen in Effisayil 2

De onderzoekspopulatie bestond uit 38,2% mannen en 61,8% vrouwen. De gemiddelde leeftijd was 40,4 (bereik: 14 tot 75) jaar met 8 (6,5%) adolescente patiënten (2 per behandelingsgroep); 64,2% van de patiënten was Aziatisch en 35,8% Kaukasisch. De patiënten die in het onderzoek werden opgenomen, hadden voor pustelvorming volgens GPPGA een subscore van 1 (28,5%) of 0 (71,5%), en de patiënten hadden voor GPPGA een totale score van 1 (86,2%) of 0 (13,8%). Ten tijde van randomisatie werd 74,8% van de patiënten behandeld met systemische therapie voor GPP, die werd gestaakt aan het begin van de gerandomiseerde onderzoeksbehandeling.

Hoewel er 3 doseringsschema’s werden onderzocht in Effisayil 2, is het aanbevolen doseringsschema voor de preventie van opvlammingen van GPP een subcutane oplaaddosis van 600 mg spesolimab, gevolgd door een subcutane toediening van 300 mg elke 4 weken (zie rubriek 4.2). De hieronder samengevatte resultaten zijn die voor het aanbevolen doseringsschema.

Patiënten die een opvlamming hadden, kwamen in aanmerking voor toediening van maximaal twee intraveneuze open-label doses van 900 mg spesolimab (zie rubriek 4.2). In de spesolimabgroep voor de aanbevolen dosis kregen 2 (6,7%) patiënten en in de placebogroep kregen 15 (48,4%) patiënten een intraveneuze behandeling voor opvlammingen.

Behandeling met de aanbevolen dosis spesolimab leidde, vergeleken met placebo, tot statistisch significante verbetering op basis van het primaire en belangrijkste secundaire eindpunt (zie tabel 3).

Tabel 3: Tijd tot de eerste opvlamming van GPP en optreden van ten minste één opvlamming van GPP tot week 48 (Effisayil 2)

* Het gebruik van intraveneuze behandeling met spesolimab of een door de onderzoeker voorgeschreven standaardbehandeling vanwege verslechtering van GPP werd beschouwd als het begin van een opvlamming van GPP

** Cox-regressiemodel gestratificeerd naar het gebruik van systemische GPP-medicaties bij randomisatie *** Log-ranktoets gestratificeerd naar het gebruik van systemische GPP-medicaties bij randomisatie, eenzijdige p-waarde

**** Cochran-Mantel-Haenszel-toets na meervoudige imputatie, gestratificeerd naar het gebruik van systemische GPP-medicaties bij randomisatie, eenzijdige p-waarde

De werkzaamheid van de aanbevolen subcutane dosis spesolimab, vergeleken met placebo, werd waargenomen kort na randomisatie en bleef gehandhaafd tot week 48 (zie figuur 1).

Figuur 1: Tijd tot eerste opvlamming van GPP tot week 48 (Effisayil 2)

Voor zowel het primaire als het belangrijkste secundaire eindpunt werd voor alle patiënten een effect van de behandeling waargenomen, ongeacht de IL36RN-mutatiestatus.

Eén adolescente patiënt in de placebogroep kreeg door de onderzoeker een standaardbehandeling voorgeschreven vanwege verslechtering van GPP en werd beschouwd als patiënt met opvlamming van GPP. In de groep met de aanbevolen dosis spesolimab was er geen enkele adolescente patiënt die een opvlamming van GPP had.

De preventie van verslechtering van GPP werd ook waargenomen met de PSS en DLQI, zoals te zien is aan de hazardratio voor de PSS 0,42 (95%-BI 0,20; 0,91) en voor de DLQI 0,26 (95%-BI 0,11; 0,62).

Immunogeniciteit

Bij patiënten met GPP die in Effisayil 1 werden behandeld met intraveneus spesolimab, ontwikkelde 46% van de patiënten antilichamen tegen het geneesmiddel (anti-drug antibodies, ADA). Een meerderheid van de ADA-positieve proefpersonen ontwikkelde ook neutraliserende antilichamen (neutralising antibodies, Nab). In Effisayil 2 ontwikkelde 41% van de patiënten ADA, na meerdere subcutane doses spesolimab. Een meerderheid van de ADA-positieve proefpersonen ontwikkelde ook neutraliserende antilichamen.

De klaring van spesolimab nam toe met de stijging van ADA-titers.

Omdat in Effisayil 1 de meerderheid van de patiënten geen volgende nieuwe opvlamming had, zijn de gegevens over herbehandeling van patiënten met ADA (n = 4) beperkt. Het is momenteel niet bekend of er een verband is tussen de aanwezigheid van ADA tegen spesolimab en het behoud van werkzaamheid voor behandeling van opvlammingen. Na subcutane toediening van spesolimab in Effisayil 2 was er geen duidelijke invloed van de aanwezigheid van ADA op de werkzaamheid of veiligheid.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Spevigo bij pediatrische patiënten jonger dan 12 jaar bij de behandeling van gegeneraliseerde pustuleuze psoriasis (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Een farmacokinetisch populatiemodel werd ontwikkeld op basis van gegevens die werden verzameld van gezonde proefpersonen, patiënten met GPP en patiënten met andere ziektes. Na een enkele intraveneuze dosis van 900 mg waren de voor een farmacokinetisch populatiemodel geschatte AUC_0-∞ (95%-BI) en C_max (95%-BI) bij een typische ADA-negatieve patiënt met GPP respectievelijk 4.750 (4.510, 4.970) µg·dag/ml en 238 (218, 256) µg/ml. Na een subcutane oplaaddosis van 600 mg spesolimab, gevolgd door 300 mg spesolimab subcutaan elke 4 weken, varieerde de gemiddelde (CV%) dalconcentratie bij steady state van 33,4 µg/ml (37,6%) tot 42,3 µg/ml (43,0%).

Absorptie

Na toediening van een enkele subcutane dosis spesolimab aan gezonde vrijwilligers werden piekplasmaconcentraties bereikt tussen 5,5 en 7,0 dagen na toediening. Na subcutane toediening in de buik was de absolute biologische beschikbaarheid iets hoger bij hogere doses met geschatte waarden van 58%, 65% en 72% bij respectievelijk 150 mg, 300 mg en 600 mg. Op basis van beperkte gegevens was de absolute biologische beschikbaarheid in het dijbeen ongeveer 85% na een subcutane dosis van 300 mg spesolimab.

Na subcutane toediening van een enkele dosis van 300 mg spesolimab in de buik, ofwel als één injectie van 300 mg óf als twee injecties van 150 mg, was de biologische beschikbaarheid vergelijkbaar bij beide behandelingen.

Distributie

Op basis van de farmacokinetische populatieanalyse bedroeg het typische distributievolume bij steady state 6,4 l.

Biotransformatie

De metabole route van spesolimab is niet gekarakteriseerd. Als gehumaniseerd IgG1 monoklonaal antilichaam wordt spesolimab naar verwachting via katabole routes afgebroken tot kleine peptiden en aminozuren, op een wijze die vergelijkbaar is met die van endogene IgG.

Eliminatie

In het lineaire dosisbereik (0,3 tot 20 mg/kg), op basis van het farmacokinetische populatiemodel, bedroeg de klaring van spesolimab (95%-BI) 0,184 l/dag bij een typische ADA-negatieve patiënt met GPP en een gewicht van 70 kg. De terminale halfwaardetijd was 25,5 dagen.

Lineariteit/non-lineariteit

Spesolimab vertoonde bij intraveneuze toediening een lineaire farmacokinetiek met dosisevenredige stijging in blootstelling in het dosisbereik van 0,3 tot 20 mg/kg met enkelvoudige doses. Zowel de klaring (CL) als de terminale halfwaardetijd waren onafhankelijk van de dosis. Na subcutane toediening van een enkele dosis steeg de blootstelling aan spesolimab iets meer dan dosisevenredig in het dosisbereik van 150 mg tot 600 mg door een enigszins verhoogde biologische beschikbaarheid bij hogere doses.

Lichaamsgewicht

Concentraties van spesolimab waren lager bij proefpersonen met een hoger lichaamsgewicht en hoger bij proefpersonen met een lager lichaamsgewicht. Spesolimab is niet onderzocht bij patiënten met GPP die meer dan 164 kg wegen.

Op basis van farmacokinetische modellen en simulatie is de aanbevolen dosis voor adolescenten vanaf 12 jaar oud met een lichaamsgewicht van ≥ 30 en < 40 kg de helft van de aanbevolen dosis voor volwassenen en adolescenten vanaf 12 jaar oud met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg (zie rubriek 4.2).

De blootstelling bij patiënten met een lichaamsgewicht van ≥ 30 en < 40 kg die het verlaagde doseringsschema volgen, is naar verwachting vergelijkbaar met de blootstellingen die in GPP-onderzoeken werden waargenomen.

Ouderen/geslacht/afkomst

Op basis van farmacokinetische populatieanalyses hebben leeftijd, geslacht en afkomst geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van spesolimab.

Lever- en nierfunctiestoornis

Het wordt niet verwacht dat spesolimab, als monoklonaal antilichaam, via de lever of nieren wordt uitgescheiden. Er is geen formeel onderzoek uitgevoerd naar het effect van een lever- of nierfunctiestoornis op de farmacokinetiek van spesolimab.

Een farmacokinetische populatieanalyse heeft niet vastgesteld dat een lichte leverfunctiestoornis of een lichte of matig ernstige nierfunctiestoornis invloed heeft op de systemische blootstelling van spesolimab.

Pediatrische patiënten

De farmacokinetiek van spesolimab bij pediatrische patiënten jonger dan 14 jaar is niet onderzocht. De plasmafarmacokinetiek van spesolimab die werd waargenomen bij adolescenten, was consistent met die bij volwassenen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering.

Ontwikkelings- en reproductietoxiciteit

Niet-klinische onderzoeken die zijn uitgevoerd bij muizen met gebruikmaking van een surrogaat antilichaam gericht op IL36R van muizen duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft zwangerschap, ontwikkeling van embryo/foetus en vruchtbaarheid.

Genotoxiciteit

Er is met spesolimab geen onderzoek uitgevoerd op het gebied van genotoxiciteit.

Carcinogeniciteit

Er is met spesolimab geen onderzoek uitgevoerd op het gebied van carcinogeniciteit en mutageniciteit.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Natriumacetaattrihydraat (E262)

IJsazijn (E260) (voor aanpassing van de pH)

Sucrose

Argininewaterstofchloride

Polysorbaat 20 (E432)

Water voor injectie

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).

Niet in de vriezer bewaren. De Spevigo voorgevulde spuit niet gebruiken als deze bevroren is geweest, zelfs als deze is ontdooid.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Spevigo 150 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

Voorafgaand aan gebruik mag de voorgevulde spuit van 150 mg worden bewaard bij temperaturen tot maximaal 25 °C gedurende maximaal 14 dagen, indien bewaard in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. De voorgevulde spuit van 150 mg moet worden weggegooid als deze langer dan 14 dagen is bewaard bij temperaturen tot 25 °C.

Spevigo 300 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

Voorafgaand aan gebruik mag de voorgevulde spuit van 300 mg worden bewaard bij temperaturen tot maximaal 30 °C gedurende maximaal 14 dagen, indien bewaard in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. De voorgevulde spuit van 300 mg moet worden weggegooid als deze langer dan 14 dagen is bewaard bij temperaturen tot 30 °C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Voorgevulde glazen spuit voorzien van een automatische naaldbescherming, verlengde vingergreep, zuigerstaaf en zuigerstop (gecoat butylrubber, gesiliconiseerd).

Spevigo 150 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

Verpakkingsgrootte van 2 voorgevulde spuiten.

Spevigo 300 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

Verpakkingsgrootte van 1 voorgevulde spuit.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

De voorgevulde spuiten moeten 15 tot 30 minuten vóór injectie uit de koelkast worden genomen en uit de doos worden gehaald, zodat ze op kamertemperatuur (maximaal 25 °C) kunnen komen. Plaats de voorgevulde spuiten niet in direct zonlicht.

Algemene speciale voorzorgsmaatregelen

Vóór gebruik wordt een visuele inspectie van elke voorgevulde spuit aanbevolen. De oplossing moet helder tot enigszins opaalachtig, kleurloos tot enigszins geelbruin zijn. De oplossing kan enkele doorschijnende tot witte productgerelateerde deeltjes bevatten. Spevigo mag niet worden gebruikt indien de oplossing troebel of verkleurd is, of grote of gekleurde deeltjes bevat.

Gebruik de voorgevulde spuiten niet als ze gevallen zijn of er beschadigd uitzien. Verwijder de dop pas als u klaar bent om te injecteren.

Elke voorgevulde spuit is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

LEO Pharma A/S

Industriparken 55

DK-2750 Ballerup

Denemarken

8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Spevigo 150 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

EU/1/22/1688/002

Spevigo 300 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

EU/1/22/1688/003

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 09 december 2022

Datum van laatste verlenging: 24 oktober 2025

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.