Remsima – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Remsima 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Eén injectieflacon bevat 100 mg infliximab*. Na reconstitutie bevat elke ml 10 mg infliximab.

* Infliximab is een chimerische humaan-muriene IgG1 monoklonale antistof die wordt verkregen uit hybridomacellen van muizen met behulp van recombinant-DNA-technologie.

Hulpstof(fen) met bekend effect

Dit geneesmiddel bevat 0,5 mg polysorbaat 80 (E433) in elke injectieflacon.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (poeder voor concentraat).

Het poeder is wit.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Reumatoïde artritis

Remsima, in combinatie met methotrexaat, is geïndiceerd voor de vermindering van klachten en verschijnselen evenals de verbetering van het fysiek functioneren bij:

• volwassen patiënten met actieve ziekte wanneer de respons op disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD’s), inclusief methotrexaat, onvoldoende was.
• volwassen patiënten met ernstige, actieve en progressieve ziekte die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat of andere DMARD’s.

In deze patiëntenpopulaties werd een afname van de snelheid van de progressie van de gewrichtsbeschadiging, gemeten met röntgenfoto's, aangetoond (zie rubriek 5.1).

Ziekte van Crohn bij volwassenen

Remsima is geïndiceerd voor:

• de behandeling van matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn bij volwassen patiënten die nog niet reageerden ondanks volledige en adequate behandeling met een corticosteroïd en/of een immunosuppressivum; of bij patiënten die dergelijke therapieën niet verdragen of bij wie dergelijke therapieën gecontra-indiceerd zijn.
• de behandeling van actieve ziekte van Crohn met fistelvorming bij volwassen patiënten die nog niet reageerden ondanks volledige en adequate behandeling met een conventionele therapie (zoals antibiotica, drainage en immunosuppressieve therapie).

Ziekte van Crohn bij pediatrische patiënten

Remsima is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve ziekte van Crohn bij kinderen en adolescenten van 6-17 jaar die nog niet reageerden op conventionele therapieën waaronder behandeling met een corticosteroïd, een immunomodulator en primaire voedingstherapie; of bij pediatrische patiënten die een dergelijke behandeling niet verdragen of bij wie dergelijke therapieën gecontra-indiceerd zijn. Infliximab is alleen onderzocht in combinatie met conventionele immunosuppressieve therapie.

Colitis ulcerosa

Remsima is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige actieve colitis ulcerosa bij volwassen patiënten die niet voldoende reageerden op een conventionele therapie met inbegrip van corticosteroïden en 6-mercaptopurine (6-MP) of azathioprine (AZA), of die dergelijke therapieën niet verdragen of bij wie een medische contra-indicatie bestaat voor dergelijke therapieën.

Colitis ulcerosa bij pediatrische patiënten

Remsima is geïndiceerd voor de behandeling van ernstig actieve colitis ulcerosa bij kinderen en adolescenten van 6-17 jaar die niet voldoende reageerden op conventionele therapie met inbegrip van corticosteroïden en 6-MP of AZA, of die dergelijke therapieën niet verdragen of bij wie een medische contra-indicatie bestaat voor dergelijke therapieën.

Spondylitis ankylosans

Remsima is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve spondylitis ankylosans bij volwassen patiënten die onvoldoende reageerden op een conventionele therapie.

Arthritis psoriatica

Remsima is geïndiceerd voor de behandeling van actieve en progressieve arthritis psoriatica bij volwassen patiënten wanneer de respons op voorafgaande therapie met DMARD’s onvoldoende was. Remsima moet worden toegediend:

• in combinatie met methotrexaat
• of alleen bij patiënten die intolerantie vertonen voor methotrexaat of bij wie methotrexaat gecontra-indiceerd is.

Infliximab bleek het fysiek functioneren bij patiënten met arthritis psoriatica te verbeteren, en de snelheid van progressie van perifere gewrichtsbeschadiging te verminderen, gemeten met röntgenfoto’s bij patiënten met polyarticulaire symmetrische subtypen van de ziekte (zie rubriek 5.1).

Psoriasis

Remsima is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassen patiënten die niet reageerden op een andere systemische therapie met inbegrip van ciclosporine, methotrexaat of psoraleen-ultraviolet A (PUVA) (zie rubriek 5.1), of bij wie een dergelijke therapie gecontra-indiceerd is, of die een dergelijke therapie niet verdragen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling met Remsima dient te worden begonnen en gesuperviseerd door bevoegde artsen die ervaren zijn in de diagnostiek en behandeling van reumatoïde artritis, inflammatoire darmaandoeningen, spondylitis ankylosans, arthritis psoriatica of psoriasis. Remsima moet intraveneus worden toegediend. Remsima-infusies moeten worden toegediend door bevoegde beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg, getraind in het herkennen van infusiegerelateerde problemen. Patiënten die met Remsima behandeld worden dienen de bijsluiter en de patiëntenherinneringskaart te ontvangen.

Gedurende de behandeling met Remsima dienen andere gelijktijdige therapieën zoals corticosteroïden en immunosuppressiva geoptimaliseerd te zijn.

Het is belangrijk de etiketten van het product te controleren om er zeker van te zijn dat de juiste formulering (intraveneus of subcutaan) aan de patiënt wordt toegediend, zoals voorgeschreven. Remsima subcutane formulering is niet bedoeld voor intraveneuze toediening en mag alleen worden toegediend via een subcutane toediening.

Dosering

Volwassenen (≥ 18 jaar)

Reumatoïde artritis

3 mg/kg toegediend als een intraveneuze infusie, gevolgd door extra infusiedoses van 3 mg/kg, 2 en 6 weken na de eerste infusie en daarna om de 8 weken.

Remsima moet worden toegediend in combinatie met methotrexaat.

Beschikbare gegevens wijzen erop dat de klinische respons gewoonlijk binnen 12 weken behandeling wordt bereikt. Als een patiënt onvoldoende of niet meer reageert na deze periode, kan worden overwogen om de dosis stapsgewijs met ongeveer 1,5 mg/kg te verhogen, tot een maximum van 7,5 mg/kg om de 8 weken. Als alternatief kan een toediening van 3 mg/kg zo vaak als om de 4 weken worden overwogen. Als er voldoende respons wordt bereikt, moeten deze patiënten verder behandeld worden met de geselecteerde dosis of dosisfrequentie. Voortgezette therapie moet zorgvuldig heroverwogen worden bij patiënten die binnen de eerste 12 weken van de behandeling of na dosisaanpassing geen teken van therapeutisch voordeel vertonen.

Matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn

5 mg/kg toegediend als een intraveneuze infusie, gevolgd door een extra infusie van 5 mg/kg 2 weken na de eerste infusie. Als de patiënt na 2 doses niet reageert, mag geen extra behandeling met infliximab gegeven worden. Beschikbare gegevens ondersteunen een verdere behandeling met infliximab niet bij patiënten die binnen 6 weken na de aanvangsdosis niet reageren op de behandeling.

Bij de responders zijn de alternatieve strategieën voor een voortgezette behandeling:

• Onderhoud: Extra infusie van 5 mg/kg toegediend 6 weken na de aanvangsdosis, gevolgd door infusies om de 8 weken, of
• Herbehandeling: Infusie van 5 mg/kg als klachten en symptomen van de ziekte zich opnieuw voordoen (zie ‘Herbehandeling’ hieronder en rubriek 4.4).

Hoewel vergelijkende gegevens ontbreken, wijzen beperkte gegevens bij patiënten die aanvankelijk reageerden op 5 mg/kg, maar bij wie de respons verdween, erop dat sommige patiënten opnieuw een klinische respons vertonen bij dosisescalatie (zie rubriek 5.1). Voortgezette therapie moet zorgvuldig heroverwogen worden bij patiënten die na dosisaanpassing geen teken van therapeutisch voordeel vertonen.

Actieve ziekte van Crohn met fistelvorming

5 mg/kg toegediend als een intraveneuze infusie, gevolgd door extra infusies van 5 mg/kg 2 en 6 weken na de eerste infusie. Als de patiënt na 3 doses niet reageert, mag geen extra behandeling met infliximab gegeven worden.

Bij de responders zijn de alternatieve strategieën voor een voortgezette behandeling:

• Onderhoud: Extra infusies van 5 mg/kg om de 8 weken, of
• Herbehandeling: Infusie van 5 mg/kg als klachten en symptomen van de ziekte zich opnieuw voordoen, gevolgd door infusies van 5 mg/kg om de 8 weken (zie ‘Herbehandeling’ hieronder en rubriek 4.4).

Hoewel vergelijkende gegevens ontbreken, wijzen beperkte gegevens bij patiënten die aanvankelijk reageerden op 5 mg/kg, maar bij wie de respons verdween, erop dat sommige patiënten opnieuw een klinische respons vertonen na dosisescalatie (zie rubriek 5.1). Voortgezette therapie moet zorgvuldig heroverwogen worden bij patiënten die na dosisaanpassing geen teken van therapeutisch voordeel vertonen.

Bij de ziekte van Crohn is ervaring met herbehandeling ingeval klachten en symptomen van de ziekte zich opnieuw voordoen beperkt, en vergelijkende gegevens over het voordeel/risico van deze alternatieve strategieën voor voortgezette behandeling ontbreken.

Colitis ulcerosa

5 mg/kg toegediend als een intraveneuze infusie, gevolgd door extra infusiedoses van 5 mg/kg 2 en 6 weken na de eerste infusie, daarna om de 8 weken.

Beschikbare gegevens wijzen erop dat de klinische respons gewoonlijk binnen 14 weken behandeling wordt bereikt, d.w.z. na 3 doses. Voortgezette therapie moet zorgvuldig heroverwogen worden bij patiënten die binnen deze tijdsperiode geen teken van therapeutisch voordeel vertonen.

Spondylitis ankylosans

5 mg/kg toegediend als een intraveneuze infusie, gevolgd door extra infusiedoses van 5 mg/kg 2 en 6 weken na de eerste infusie, daarna om de 6 tot 8 weken. Indien de patiënt na 6 weken (d.w.z. na 2 doses) niet reageert, mag er geen extra behandeling met infliximab gegeven worden.

Arthritis psoriatica

5 mg/kg toegediend als een intraveneuze infusie, gevolgd door extra infusiedoses van 5 mg/kg 2 en 6 weken na de eerste infusie, daarna om de 8 weken.

Psoriasis

5 mg/kg toegediend als een intraveneuze infusie, gevolgd door extra infusiedoses van 5 mg/kg 2 en 6 weken na de eerste infusie, daarna om de 8 weken. Indien een patiënt na 14 weken (d.w.z. na 4 doses) geen respons vertoont, mag er geen extra behandeling met infliximab gegeven worden.

Herbehandeling voor de ziekte van Crohn en reumatoïde artritis

Indien klachten en verschijnselen van ziekte zich opnieuw voordoen, kan infliximab opnieuw toegediend worden binnen 16 weken na de vorige infusie. Tijdens klinische onderzoeken kwamen vertraagde overgevoeligheidsreacties soms voor na infliximab-vrije intervallen van minder dan 1 jaar (zie rubriek 4.4 en 4.8). De veiligheid en de werkzaamheid van een herbehandeling na een infliximab-vrij interval van meer dan 16 weken zijn niet vastgesteld. Dit geldt zowel voor patiënten met de ziekte van Crohn als voor patiënten met reumatoïde artritis.

Herbehandeling voor colitis ulcerosa

De veiligheid en de werkzaamheid van herbehandeling, anders dan om de 8 weken, zijn niet vastgesteld (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Herbehandeling voor spondylitis ankylosans

De veiligheid en de werkzaamheid van herbehandeling, anders dan om de 6 tot 8 weken, zijn niet vastgesteld (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Herbehandeling voor arthritis psoriatica

De veiligheid en de werkzaamheid van herbehandeling, anders dan om de 8 weken, zijn niet vastgesteld (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Herbehandeling voor psoriasis

Beperkte ervaring in verband met herbehandeling met één enkelvoudige dosis infliximab bij psoriasis na een interval van 20 weken wijst op een verminderde werkzaamheid en een hogere incidentie van milde tot matige infusiereacties in vergelijking met de initiële inductietherapie (zie rubriek 5.1).

Beperkte ervaring met herbehandeling na opvlamming van de ziekte door een herinductietherapie wijst op een hogere incidentie van infusiereacties, waaronder ernstige, vergeleken met 8-weekse onderhoudsbehandeling (zie rubriek 4.8).

Herbehandeling voor alle indicaties

In het geval dat onderhoudsbehandeling wordt onderbroken en het noodzakelijk is om de behandeling opnieuw te starten, wordt herinductietherapie niet aanbevolen (zie rubriek 4.8). In deze situatie moet infliximab opnieuw geïnitieerd worden als een enkelvoudige dosering gevolgd door de aanbevelingen voor onderhoudsdosering die hierboven zijn beschreven.

Speciale populaties

Ouderen

Specifieke onderzoeken van infliximab bij oudere patiënten zijn niet uitgevoerd. Geen grote leeftijdsgerelateerde verschillen in klaring of verdelingsvolume zijn gezien in klinische onderzoeken. Doseringsaanpassing is niet vereist (zie rubriek 5.2). Voor meer informatie over de veiligheid van infliximab bij oudere patiënten (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Nier- en/of leverfunctiestoornis

Infliximab is niet onderzocht bij patiënten met een nier- en/of leverfunctiestoornis. Er kunnen geen doseringsaanbevelingen gegeven worden (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

Ziekte van Crohn (6-17 jaar)

5 mg/kg toegediend als intraveneuze infusie, gevolgd door extra infusiedoses van 5 mg/kg 2 en 6 weken na de eerste infusie, daarna om de 8 weken. Beschikbare gegevens ondersteunen geen verdere behandeling met infliximab bij kinderen en adolescenten die niet reageren binnen de eerste 10 weken van de behandeling (zie rubriek 5.1).

Het is mogelijk dat bij sommige patiënten een korter dosisinterval nodig is om klinisch voordeel te behouden, terwijl bij anderen een langer dosisinterval voldoende kan zijn. Patiënten bij wie het dosisinterval was verkort tot minder dan 8 weken, kunnen een groter risico op bijwerkingen hebben. Voortgezette therapie met een verkort dosisinterval moet zorgvuldig overwogen worden bij die patiënten voor wie geen bewijs is voor aanvullend therapeutisch voordeel na een verandering van het dosisinterval.

De veiligheid en de werkzaamheid van infliximab zijn niet onderzocht bij kinderen jonger dan 6 jaar met de ziekte van Crohn. De momenteel beschikbare farmacokinetische gegevens worden beschreven in rubriek 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan voor kinderen jonger dan 6 jaar.

Colitis ulcerosa (6-17 jaar)

5 mg/kg toegediend als intraveneuze infusie, gevolgd door aanvullende infusies met een dosis van 5 mg/kg 2 en 6 weken na de eerste infusie, en daarna om de 8 weken. De beschikbare gegevens ondersteunen geen voortzetting van de behandeling met infliximab bij pediatrische patiënten die niet binnen de eerste 8 weken van de behandeling reageren (zie rubriek 5.1).

De veiligheid en de werkzaamheid van infliximab zijn niet onderzocht bij kinderen jonger dan 6 jaar met colitis ulcerosa. De momenteel beschikbare farmacokinetische gegevens worden beschreven in rubriek 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan voor kinderen jonger dan 6 jaar.

Psoriasis

De veiligheid en de werkzaamheid van infliximab bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar voor de indicatie psoriasis zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.

Juveniele idiopathische artritis, arthritis psoriatica en spondylitis ankylosans De veiligheid en de werkzaamheid van infliximab bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar voor de indicaties juveniele idiopathische artritis, arthritis psoriatica en spondylitis ankylosans zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.

Juveniele reumatoïde artritis

De veiligheid en de werkzaamheid van infliximab bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar voor de indicatie juveniele reumatoïde artritis zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 4.8 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.

Wijze van toediening

Infliximab moet intraveneus gedurende een periode van twee uur toegediend worden. Alle patiënten die infliximab toegediend krijgen, moeten gedurende minimaal 1 à 2 uur na de infusie onder toezicht blijven met het oog op acute aan infusie gerelateerde reacties. Noodmedicatie en noodmiddelen, zoals adrenaline, antihistaminica, corticosteroïden en een beademingscanule, moeten beschikbaar zijn. Patiënten kunnen vooraf behandeld worden met bijvoorbeeld een antihistaminicum, hydrocortison en/of paracetamol en de infusiesnelheid kan worden vertraagd om het risico op aan infusie gerelateerde reacties te verminderen, vooral wanneer deze reacties al eerder zijn opgetreden (zie rubriek 4.4).

Verkorte infusies voor alle indicaties bij volwassenen

Bij zorgvuldig geselecteerde volwassen patiënten die minimaal 3 initiële infusies van 2 uur met infliximab hebben verdragen (inductiefase) en die onderhoudstherapie krijgen, kan overwogen worden om volgende infusies te geven in een tijdsduur van niet minder dan 1 uur. Als in samenhang met een verkorte infusie een infusiereactie optreedt, kan voor volgende infusies een lagere infusiesnelheid overwogen worden als de behandeling moet worden voortgezet. Verkorte infusies met doses >6 mg/kg zijn niet onderzocht (zie rubriek 4.8).

Voor bereidings- en toedieningsinstructies, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere muizenproteïnen, of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Patiënten met tuberculose of andere ernstige infecties, zoals sepsis, abcessen en opportunistische infecties (zie rubriek 4.4).

Patiënten met matig of ernstig hartfalen (NYHA-klasse III/IV) (zie rubriek 4.4 en 4.8).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Infusiereacties en overgevoeligheid

Infliximab werd geassocieerd met acute aan infusie gerelateerde reacties, waaronder anafylactische shock en vertraagde overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.8).

Acute infusiereacties, waaronder anafylactische reacties, kunnen optreden tijdens (binnen enkele seconden) of binnen enkele uren na de infusie. Indien acute infusiereacties optreden, moet de infusie onmiddellijk stopgezet worden. Noodmedicatie en noodmiddelen, zoals adrenaline, antihistaminica, corticosteroïden en een beademingscanule, moeten beschikbaar zijn. Het is mogelijk patiënten vooraf te behandelen met bv. een antihistaminicum, hydrocortison en/of paracetamol om lichte en voorbijgaande effecten te voorkomen.

Antistoffen tegen infliximab kunnen zich ontwikkelen en zijn geassocieerd met een verhoogde frequentie van infusiereacties. Een kleine proportie van de infusiereacties bestond uit ernstige allergische reacties. Een verband tussen de ontwikkeling van antistoffen tegen infliximab en een verminderde duur van de respons werd eveneens waargenomen. Gelijktijdige toediening van immunomodulatoren werd geassocieerd met een lagere incidentie van antistoffen tegen infliximab en een verlaging van de frequentie van infusiereacties. Het effect van gelijktijdige behandeling met immunomodulatoren was groter bij episodisch behandelde patiënten dan bij patiënten die een onderhoudsbehandeling kregen. Patiënten die geen immunosuppressiva meer toegediend krijgen vóór of tijdens de behandeling met infliximab lopen een groter risico om die antistoffen te ontwikkelen. Antistoffen tegen infliximab kunnen niet altijd opgespoord worden in serummonsters. Indien ernstige reacties optreden, moet een symptomatische behandeling worden gegeven en mogen er geen infusies met infliximab meer worden toegediend (zie rubriek 4.8).

Tijdens klinische onderzoeken zijn vertraagde overgevoeligheidsreacties gemeld. Beschikbare gegevens wijzen op een verhoogd risico op vertraagde overgevoeligheid bij een langer infliximab-vrij interval. Patiënten moet worden aangeraden onmiddellijk medisch advies in te winnen indien zij een vertraagde bijwerking ervaren (zie rubriek 4.8). Indien patiënten opnieuw behandeld worden na een langere periode zonder behandeling, moeten ze zorgvuldig worden gevolgd op klachten en verschijnselen van vertraagde overgevoeligheid.

Infecties

Patiënten dienen vóór, tijdens en na de behandeling met infliximab nauwlettend gecontroleerd te worden op infecties, waaronder tuberculose. Aangezien de eliminatie van infliximab tot zes maanden in beslag kan nemen, dient de controle op infecties gedurende deze periode voortgezet te worden. Wanneer een patiënt een ernstige infectie of sepsis ontwikkelt, mag de behandeling met infliximab niet voortgezet worden.

Men moet voorzichtig zijn wanneer het gebruik van infliximab overwogen wordt bij patiënten met chronische infectie of een voorgeschiedenis van recidiverende infecties, met inbegrip van gelijktijdige immunosuppressieve therapie. Patiënten moeten op gepaste wijze geadviseerd worden over en blootstelling vermijden aan potentiële risicofactoren voor infectie.

Tumornecrosefactor-alfa (TNF_α) medieert ontstekingen en reguleert cellulaire immuunreacties. Gegevens uit experimenten tonen aan dat TNF_α van wezenlijk belang is voor de klaring van intracellulaire infecties. Uit klinische ervaring blijkt dat de afweer tegen infecties bij de gastheer verzwakt is bij sommige patiënten die met infliximab behandeld zijn.

Er dient op gewezen te worden dat onderdrukking van TNF_α symptomen van infectie, zoals koorts, kan maskeren. Vroege herkenning van atypische klinische verschijnselen van ernstige infecties en van typische klinische verschijnselen van zeldzame en ongebruikelijke infecties is cruciaal om vertragingen in diagnose en behandeling te minimaliseren.

Patiënten die TNF-blokkers gebruiken, zijn gevoeliger voor ernstige infecties.

Tuberculose, bacteriële infecties, waaronder sepsis en pneumonie, invasieve schimmelinfecties, virale en andere opportunistische infecties zijn waargenomen bij patiënten die met infliximab behandeld zijn. Sommige van deze infecties waren fataal; de meest frequent gemelde opportunistische infecties met een mortaliteit van >5% zijn onder meer pneumocystose, candidiase, listeriose en aspergillose.

Patiënten die een nieuwe infectie ontwikkelen terwijl ze een behandeling met infliximab ondergaan, dienen nauwgezet te worden gevolgd en een volledige diagnostische evaluatie te ondergaan. Toediening van infliximab dient gestopt te worden als een patiënt een nieuwe ernstige infectie of sepsis ontwikkelt en geschikte antimicrobiële behandeling of antischimmelbehandeling moet gestart worden tot de infectie onder controle is.

Tuberculose

Er zijn gevallen van actieve tuberculose gemeld bij patiënten die infliximab kregen. Er dient te worden opgemerkt dat de tuberculose in het merendeel van deze gevallen extrapulmonaal was en voorkwam als lokale of gedissemineerde ziekte.

Voordat de behandeling met infliximab gestart wordt, dienen alle patiënten te worden gecontroleerd op zowel actieve als inactieve ('latente') tuberculose. Hiervoor dient een gedetailleerde medische anamnese met de persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk vroeger contact met tuberculose en vroegere en/of huidige immunosuppressieve therapie afgenomen te worden. Adequate screeningtesten (bijvoorbeeld tuberculinehuidtest, röntgenfoto's van de thorax en/of Interferon Gamma Release Assay) moeten bij alle patiënten worden uitgevoerd (lokale aanbevelingen kunnen van toepassing zijn). Het wordt aanbevolen op de patiëntenherinneringskaart te vermelden wanneer deze onderzoeken uitgevoerd zijn. Voorschrijvers worden herinnerd aan het risico op vals-negatieve tuberculinehuidtesten, in het bijzonder bij patiënten die ernstig ziek zijn of bij wie het immuunsysteem verzwakt is.

Als actieve tuberculose wordt vastgesteld, mag geen behandeling met infliximab worden ingesteld (zie rubriek 4.3).

Als latente tuberculose wordt vermoed, moet een arts met deskundigheid op het gebied van de behandeling van tuberculose worden geraadpleegd. In alle situaties die hieronder beschreven worden, moeten de voordelen en risico's van de behandeling met infliximab zorgvuldig worden afgewogen.

Als inactieve ('latente') tuberculose wordt vastgesteld, moet een behandeling met tuberculostatica voor latente tuberculose worden ingesteld voordat met infliximab begonnen wordt en in overeenstemming met de lokale aanbevelingen.

Bij patiënten met verscheidene of significante risicofactoren voor het ontwikkelen van tuberculose en een negatieve test voor latente tuberculose moet antituberculosetherapie worden overwogen alvorens therapie met infliximab te starten.

Het toepassen van antituberculosetherapie moet ook worden overwogen alvorens te starten met infliximab bij patiënten met een voorgeschiedenis van latente of actieve tuberculose bij wie adequate behandeling niet kan worden bevestigd.

Er zijn gevallen gemeld van actieve tuberculose bij patiënten die behandeld zijn met infliximab zowel tijdens als na de behandeling van latente tuberculose.

Alle patiënten dienen geïnformeerd te worden dat ze medisch advies moeten inwinnen als klachten en/of verschijnselen die mogelijk op tuberculose wijzen (bv. aanhoudende hoest, wegteren/gewichtsverlies, lage koorts) tijdens of na de behandeling met infliximab optreden.

Invasieve schimmelinfecties

Bij met infliximab behandelde patiënten moet een invasieve schimmelinfectie zoals aspergillose, candidiase, pneumocystose, histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose worden vermoed als zij een ernstige systemische ziekte ontwikkelen. Een arts met deskundigheid bij het diagnosticeren en behandelen van invasieve schimmelinfecties moet bij onderzoek van deze patiënten in een vroeg stadium geraadpleegd worden.

Invasieve schimmelinfecties kunnen zich aandienen als gedissemineerde ziekte in plaats van lokale ziekte, en antigeen- en antilichaamtesten kunnen bij sommige patiënten met actieve infectie negatief zijn. Passende empirische antifungale therapie moet tijdens de diagnostiek worden overwogen, rekening houdend met zowel het risico van een ernstige schimmelinfectie als de risico’s van antifungale therapie.

Voor patiënten die gewoond/gereisd hebben in/naar gebieden waar invasieve schimmelinfecties als histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose voorkomen, moeten de voor- en nadelen van behandeling met infliximab vóór instelling van behandeling met infliximab zorgvuldig worden afgewogen.

Ziekte van Crohn met fistelvorming

Bij patiënten met de ziekte van Crohn met fistelvorming met acute, suppuratieve fistels mag geen behandeling met infliximab worden ingesteld vooraleer een bron van mogelijke infectie, specifiek abcessen, is uitgesloten (zie rubriek 4.3).

Hepatitis B- (HBV-)reactivering

Reactivering van hepatitis B kwam voor bij patiënten die een TNF-antagonist, inclusief infliximab, kregen en chronische dragers zijn van dit virus. Sommige gevallen hadden een fatale afloop.

Patiënten moeten vóór aanvang van de behandeling met infliximab op HBV-infectie worden getest. Voor patiënten die positief voor HBV-infectie testen, wordt aanbevolen te overleggen met een arts die deskundig is in de behandeling van hepatitis B. HBV-dragers voor wie behandeling met infliximab vereist is, moeten nauwgezet worden gevolgd op klachten en verschijnselen van actieve HBV-infectie tijdens de gehele behandeling en gedurende enkele maanden na het stopzetten van de behandeling. Geschikte gegevens om patiënten die HBV-dragers zijn te behandelen met antivirale therapie in combinatie met behandeling met een TNF-antagonist om HBV-reactivering te voorkomen, zijn niet beschikbaar. Bij patiënten die HBV-reactivering ontwikkelen, moet infliximab worden stopgezet en moet een effectieve antivirale behandeling met geschikte ondersteunende behandeling worden gestart.

Lever- en galaandoeningen

Gevallen van geelzucht en niet-infectieuze hepatitis, sommige met kenmerken van auto-immuunhepatitis, zijn waargenomen tijdens postmarketingervaring met infliximab. Geïsoleerde gevallen van leverfalen met levertransplantatie of dood tot gevolg kwamen voor. Patiënten met symptomen of klachten van leverdisfunctie moeten geëvalueerd worden op tekenen van leverschade. Als geelzucht en/of ALAT-verhogingen ≥ 5 maal de bovenste limiet van de normale waarde zich ontwikkelen, moet infliximab worden stopgezet en een grondig onderzoek naar de afwijking worden ingesteld.

Gelijktijdige toediening van een TNF_α-remmer en anakinra

Ernstige infecties en neutropenie zijn waargenomen tijdens klinische onderzoeken met gelijktijdig gebruik van anakinra en een andere TNF_α-remmer, etanercept, wat geen bijkomend klinisch voordeel biedt dan wanneer etanercept alleen gebruikt wordt. Vanwege de aard van de bijwerkingen die gezien zijn tijdens een behandeling van etanercept in combinatie met anakinra, kunnen gelijkaardige toxiciteiten eveneens resulteren uit de combinatie van anakinra en andere TNF_α-remmers. Daarom wordt infliximab in combinatie met anakinra niet aanbevolen.

Gelijktijdige toediening van een TNF_α-remmer en abatacept

In klinische onderzoeken wordt gelijktijdige toediening van een TNF-antagonisten en abatacept geassocieerd met verhoogd risico op infecties, inclusief ernstige infecties, vergeleken met TNF-antagonisten alleen, zonder verhoogd klinisch voordeel. De combinatie van infliximab met abatacept wordt niet aanbevolen.

Gelijktijdige toediening met andere biologische geneesmiddelen

Er is onvoldoende informatie over het gelijktijdige gebruik van infliximab met andere biologische geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van dezelfde aandoeningen als waarvoor infliximab wordt gebruikt. Het gelijktijdige gebruik van infliximab met deze biologische geneesmiddelen wordt niet aanbevolen vanwege het mogelijk verhoogde risico op infectie en andere potentiële farmacologische interacties.

Wisselen tussen biologische DMARD’s

Voorzichtigheid is geboden en patiënten moeten onder toezicht blijven bij het overstappen van het ene biologische geneesmiddel op het andere, omdat overlappende biologische activiteit het risico op bijwerkingen, waaronder infecties, verder kan vergroten.

Vaccinaties

Het wordt aanbevolen om bij patiënten, indien mogelijk, alle vaccinaties bij te werken volgens de huidige vaccinatierichtlijnen alvorens de behandeling met Remsima te starten. Patiënten die met infliximab worden behandeld kunnen gelijktijdig vaccinaties krijgen, behalve vaccinaties met levende vaccins (zie rubriek 4.5 en 4.6).

In een subset van 90 volwassen patiënten met reumatoïde artritis uit het ASPIRE-onderzoek kwam bij een vergelijkbare verhouding patiënten in elke behandelingsgroep (methotrexaat plus: placebo [n = 17], 3 mg/kg [n = 27] of 6 mg/kg infliximab [n = 46]) een effectieve tweevoudige toename in titers voor als gevolg van een polyvalent pneumokokkenvaccin, waarmee aangetoond werd dat infliximab niet interfereerde met T-cel-onafhankelijke humorale immuunresponsen. Echter, onderzoeken uit de gepubliceerde literatuur over verscheidene indicaties (bijvoorbeeld reumatoïde artritis, psoriasis, ziekte van Crohn) suggereren dat niet-levende vaccins die tijdens de behandeling met anti-TNF-therapieën, waaronder infliximab, zijn toegediend een lagere immuunrespons kunnen uitlokken dan bij patiënten die geen anti-TNF-therapie kregen.

Levende vaccins/therapeutische infectieuze agentia

Van patiënten die anti-TNF-therapie krijgen, zijn er beperkte gegevens beschikbaar over de respons op een vaccinatie met levende vaccins of over de secundaire transmissie van infecties door levende vaccins. Het gebruik van levende vaccins kan resulteren in klinische infecties, waaronder gedissemineerde infecties. Het gelijktijdig toedienen van levende vaccins met infliximab wordt niet aanbevolen.

In utero-blootstelling van zuigelingen

Bij zuigelingen die in utero aan infliximab zijn blootgesteld is fatale afloop gemeld ten gevolge van gedissemineerde Bacillus Calmette Guérin (BCG)-infectie, na toediening van BCG-vaccin na de geboorte. Aanbevolen wordt om na de geboorte een periode van twaalf maanden te wachten vóór het toedienen van levende vaccins aan zuigelingen die in utero aan infliximab zijn blootgesteld. Als bij de zuigeling de infliximabserumconcentraties niet waarneembaar zijn of als infliximab alleen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap toegediend is, dan kan eerder toedienen van een levend vaccin worden overwogen als er een duidelijk klinisch voordeel is voor de zuigeling (zie rubriek 4.6).

Blootstelling van zuigelingen via moedermelk

Toediening van een levend vaccin aan een zuigeling die borstvoeding krijgt, terwijl de moeder infliximab krijgt, wordt niet aangeraden tenzij bij de zuigeling de infliximabserumconcentraties niet waarneembaar zijn (zie rubriek 4.6).

Therapeutische infectieuze agentia

Ander gebruik van therapeutische infectieuze agentia, zoals levende verzwakte bacteriën (bijvoorbeeld BCG-blaasinstillatie voor de behandeling van kanker), kan resulteren in klinische infecties waaronder gedissemineerde infecties. Het wordt aangeraden therapeutische infectieuze agentia niet gelijktijdig met infliximab toe te dienen.

Auto-immuunprocessen

De relatieve TNF_α-deficiëntie ten gevolge van anti-TNF-therapie kan leiden tot het begin van een auto-immuunproces. Als een patiënt na behandeling met infliximab symptomen ontwikkelt die wijzen op een lupusachtig syndroom en als deze patiënt positief bevonden wordt voor antistoffen tegen dubbelstrengs DNA, mag de behandeling met infliximab niet langer gegeven worden (zie rubriek 4.8).

Neurologische effecten

Gebruik van TNF-remmers, waaronder infliximab, is geassocieerd met gevallen van het nieuw optreden of verergeren van klinische symptomen en/of radiografisch aangetoonde demyeliniserende aandoeningen van het centrale zenuwstelsel, met inbegrip van multipele sclerose, en demyeliniserende aandoeningen van het perifere zenuwstelsel, met inbegrip van het syndroom van Guillain-Barré. De voordelen en risico’s van anti-TNF-behandeling dienen zorgvuldig te worden overwogen voorafgaand aan het starten van de behandeling met infliximab bij patiënten met reeds bestaande of recente demyeliniserende aandoeningen. Stoppen met de behandeling met infliximab dient te worden overwogen als deze aandoeningen zich ontwikkelen.

Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen

In de gecontroleerde delen van klinische onderzoeken met TNF-remmers zijn meer gevallen van maligniteiten, waaronder lymfoom, waargenomen bij patiënten die een TNF-remmer kregen in vergelijking met controlepatiënten. Tijdens klinische onderzoeken met infliximab voor alle goedgekeurde indicaties was de incidentie van lymfoom bij met infliximab behandelde patiënten hoger dan verwacht bij de algemene populatie, maar lymfoom kwam zelden voor. In de postmarketingsituatie zijn gevallen van leukemie gemeld bij patiënten die behandeld zijn met een TNF-antagonist. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfoom en leukemie bij patiënten met reumatoïde artritis met een reeds lang bestaande, uiterst actieve, inflammatoire aandoening, wat risicoschatting gecompliceerder maakt.

Tijdens een verkennend klinisch onderzoek waarbij het gebruik van infliximab bij patiënten met matige tot ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD) werd bestudeerd, zijn meer maligniteiten gemeld bij met infliximab behandelde patiënten dan bij controlepatiënten. Alle patiënten hadden een voorgeschiedenis van zwaar roken. Men moet voorzichtig zijn wanneer een behandeling overwogen wordt bij patiënten met een verhoogd risico op maligniteit als gevolg van zwaar roken.

Met de huidige kennis kan een risico op de ontwikkeling van lymfomen of andere maligniteiten bij patiënten die met een TNF-remmer behandeld zijn, niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8). Men moet voorzichtig zijn wanneer een behandeling met TNF-remmers overwogen wordt bij patiënten met een voorgeschiedenis van maligniteit of wanneer overwogen wordt de behandeling voort te zetten bij patiënten die een maligniteit ontwikkelen.

Men moet ook voorzichtig zijn bij patiënten met psoriasis en een medische voorgeschiedenis van extensieve immunosuppressieve therapie of langdurige PUVA-behandeling.

Maligniteiten, sommige met fatale afloop, zijn gemeld bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen (tot 22 jaar) die zijn behandeld met TNF-remmers, inclusief infliximab, (start van de behandeling ≤ 18 jaar) in de postmarketingsituatie. Ongeveer in de helft van de gevallen ging het om een lymfoom. In de andere gevallen ging het om verschillende maligniteiten, waaronder zeldzame maligniteiten die gewoonlijk in verband worden gebracht met immunosuppressie. Een risico op ontwikkeling van maligniteiten bij patiënten die behandeld worden met TNF-remmers kan niet worden uitgesloten.

Na het in de handel brengen zijn gevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom (HSTCL) gemeld bij patiënten die behandeld zijn met TNF-remmers, inclusief infliximab. Deze zeldzame vorm van T-cellymfoom kent een zeer agressief ziekteverloop en is meestal fataal. Bijna alle patiënten hadden een behandeling gehad met AZA of 6-MP samen met of vlak voor een TNF-remmer. De grote meerderheid van de infliximab gevallen kwam voor bij patiënten met de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa en de meeste zijn gemeld bij adolescenten en jongvolwassen mannen. Het potentiële risico van de combinatie van AZA of 6-MP met infliximab dient zorgvuldig te worden overgewogen. Een risico op het ontwikkelen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die behandeld worden met infliximab kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).

Bij patiënten behandeld met TNF-remmende therapie, waaronder infliximab, zijn melanomen en merkelcelcarcinomen gemeld (zie rubriek 4.8). Periodiek onderzoek van de huid wordt aanbevolen, in het bijzonder bij patiënten met risicofactoren voor huidkanker.

Een retrospectief cohortonderzoek op basis van bevolkingsgroepen, waarbij gebruik gemaakt werd van gegevens uit Zweedse registers voor nationale volksgezondheid, toonde een verhoogde incidentie aan van baarmoederhalskanker bij vrouwen met reumatoïde artritis die behandeld zijn met infliximab in vergelijking met patiënten die naïef waren voor biologicals of met de bevolking in het algemeen, inclusief vrouwen ouder dan 60 jaar. Bij vrouwen die behandeld worden met infliximab, inclusief vrouwen ouder dan 60 jaar, dient periodiek onderzoek te worden voortgezet.

Alle patiënten met colitis ulcerosa die een verhoogd risico op dysplasie of coloncarcinoom hebben (bijvoorbeeld patiënten met een reeds lang bestaande colitis ulcerosa of primaire scleroserende cholangitis), of die een voorgeschiedenis van dysplasie of coloncarcinoom hebben, moeten met regelmatige intervallen vóór de behandeling en tijdens hun ziekteverloop gescreend worden op dysplasie. Deze evaluatie moet onder meer bestaan uit colonoscopie en biopsieën in overeenstemming met de lokale aanbevelingen. De huidige gegevens wijzen niet er niet op dat de behandeling met infliximab het risico op het ontwikkelen van dysplasie of colonkanker beïnvloedt.

Aangezien de mogelijkheid van verhoogd risico op kankerontwikkeling bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerde dysplasie die met infliximab worden behandeld, niet werd vastgesteld, moeten de risico’s en voordelen bij het voortzetten van de therapie voor elke patiënt afzonderlijk zorgvuldig door de arts worden overwogen.

Hartfalen

Men moet voorzichtig zijn wanneer infliximab toegediend wordt aan patiënten met licht hartfalen (NYHA-klasse I/II). Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden en infliximab mag niet langer gegeven worden aan patiënten die nieuwe symptomen van hartfalen ontwikkelen of bij wie de symptomen verergeren (zie rubriek 4.3 en 4.8).

Hematologische reacties

Er zijn meldingen geweest van pancytopenie, leukopenie, neutropenie en trombocytopenie bij patiënten die TNF-remmers, inclusief infliximab, gebruiken. Alle patiënten dienen geadviseerd te worden om onmiddellijk medische hulp te zoeken als er klachten of verschijnselen optreden die kunnen duiden op bloeddyscrasieën (bijvoorbeeld aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloeding, bleekzien). Bij patiënten met bevestigde significante hematologische afwijkingen moet stoppen met de behandeling met infliximab overwogen worden.

Andere

De lange halfwaardetijd van infliximab dient in overweging genomen te worden wanneer een chirurgische ingreep wordt gepland. Een patiënt die geopereerd moet worden terwijl hij/zij met infliximab behandeld wordt, dient nauwgezet gecontroleerd te worden op infectieuze en niet-infectieuze complicaties en adequate maatregelen moeten getroffen worden(zie rubriek 4.8).

Gebrek aan respons op de behandeling voor de ziekte van Crohn kan wijzen op de aanwezigheid van een vaste fibrotische strictuur die een chirurgische behandeling kan vereisen. Er is geen bewijs dat erop wijst dat infliximab fibrotische stricturen verergert of veroorzaakt.

Speciale populaties

Ouderen

De incidentie van ernstige infecties bij patiënten die met infliximab zijn behandeld was hoger bij patiënten van 65 jaar of ouder dan bij patiënten jonger dan 65 jaar. Enkele van de ernstige infecties hadden een fatale afloop. Bij het behandelen van ouderen dient speciale aandacht te worden besteed aan het risico op infectie (zie rubriek 4.8).

Pediatrische patiënten

Infecties

In klinische onderzoeken zijn infecties bij een grotere proportie van de pediatrische patiënten gemeld dan bij volwassen patiënten (zie rubriek 4.8).

Vaccinaties

Het wordt aanbevolen om bij pediatrische patiënten, indien mogelijk, alle vaccinaties bij te werken volgens de huidige richtlijnen voor vaccinatie alvorens de behandeling met infliximab te starten. Pediatrische patiënten die met infliximab worden behandeld kunnen gelijktijdig vaccinaties krijgen, behalve vaccinaties met levende vaccins (zie rubriek 4.5 en 4.6).

Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen

Maligniteiten, sommige met fatale afloop, zijn gemeld bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen (tot 22 jaar) behandeld met TNF-remmers, inclusief infliximab (start van de behandeling ≤ 18 jaar), in de postmarketingsituatie. Ongeveer in de helft van de gevallen ging het om een lymfoom. In de andere gevallen ging het om verschillende maligniteiten, waaronder zeldzame maligniteiten die gewoonlijk in verband worden gebracht met immunosuppressie. Een risico op de ontwikkeling van maligniteiten bij kinderen en adolescenten die met TNF-remmers worden behandeld, kan niet worden uitgesloten.

Na het in de handel brengen zijn gevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom (HSTCL) gemeld bij patiënten die behandeld zijn met TNF-remmers, inclusief infliximab. Deze zeldzame vorm van T-cellymfoom kent een zeer agressief ziekteverloop en is meestal fataal. Bijna alle patiënten hadden een behandeling gehad met AZA of 6-MP samen met of vlak voor een TNF-remmer. De grote meerderheid van de infliximab gevallen kwam voor bij patiënten met de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa en de meeste zijn gemeld bij adolescenten en jongvolwassen mannen. Het potentiële risico van de combinatie van AZA of 6-MP met infliximab dient zorgvuldig te worden overwogen. Een risico op het ontwikkelen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die behandeld worden met infliximab kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).

Hulpstof(fen) met bekend effect

Natriumgehalte

Remsima bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is. Remsima wordt echter verdund in 9 mg/ml (0,9 %) natriumchlorideoplossing voor infusie. Hiermee moet rekening gehouden worden bij patiënten die een gecontroleerd natriumdieet volgen (zie rubriek 6.6).

Polysorbaat 80

Dit geneesmiddel bevat 0,5 mg polysorbaat 80 in elke injectieflacon. Dit komt overeen met 0,05 mg/ml. Polysorbaten kunnen allergische reacties veroorzaken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.

Bij patiënten met reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en de ziekte van Crohn zijn er aanwijzingen dat de gelijktijdige toediening van methotrexaat en andere immunomodulatoren de vorming van antistoffen tegen infliximab vermindert en de plasmaconcentraties van infliximab verhoogt. De resultaten zijn echter niet volledig betrouwbaar vanwege methodologische beperkingen bij de analyses van de serumconcentraties van infliximab en van antistoffen tegen infliximab.

Corticosteroïden lijken de farmacokinetiek van infliximab niet in klinisch relevante mate te beïnvloeden.

De combinatie van infliximab met andere biologische geneesmiddelen die worden gebruikt voor dezelfde aandoeningen als waarvoor infliximab wordt gebruikt, waaronder anakinra en abatacept, wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Het wordt aangeraden om levende vaccins niet gelijktijdig met infliximab toe te dienen. Ook wordt aangeraden levende vaccins niet te geven aan zuigelingen die in utero zijn blootgesteld aan infliximab, gedurende 12 maanden na de geboorte. Als bij de zuigeling de infliximabserumconcentraties niet waarneembaar zijn of als infliximab alleen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap toegediend is, dan kan eerder toedienen van een levend vaccin worden overwogen als er een duidelijk klinisch voordeel is voor de zuigeling (zie rubriek 4.4).

Toediening van een levend vaccin aan een zuigeling die borstvoeding krijgt, terwijl de moeder infliximab krijgt, wordt niet aangeraden tenzij bij de zuigeling de infliximabserumconcentraties niet waarneembaar zijn (zie rubriek 4.4 en 4.6).

Therapeutische infectieuze agentia mogen niet gelijktijdig met infliximab worden toegediend (zie rubriek 4.4).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten het gebruik van effectieve anticonceptie overwegen om zwangerschap te voorkomen en moeten dit voortzetten tot ten minste 6 maanden na de laatste behandeling met infliximab.

Zwangerschap

Het matige aantal van prospectief verzamelde, aan infliximab blootgestelde zwangerschappen resulterend in een levendgeborene met bekende uitkomsten, waaronder ongeveer 1.100 blootgesteld tijdens het eerste trimester, wijst niet op een toename in het aantal misvormingen bij de pasgeborene.

Gebaseerd op een observationeel onderzoek in Noord-Europa werd een verhoogd risico waargenomen (OR, 95%-BI; p-waarde) op keizersnede (1,50, 1,14-1,96; p = 0,0032), premature geboorte (1,48, 1,05-2,09; p = 0,024), klein voor duur van de zwangerschap (2,79, 1,54-5,04; p = 0,0007) en laag geboortegewicht (2,03, 1,41-2,94; p = 0,0002) bij vrouwen die tijdens de zwangerschap aan infliximab waren blootgesteld (met of zonder immunomodulatoren/corticosteroïden, 270 zwangerschappen) vergeleken met vrouwen die waren blootgesteld aan alleen immunomodulatoren en/of corticosteroïden (6.460 zwangerschappen). De potentiële bijdrage van blootstelling aan infliximab en/of de ernst van de onderliggende ziekte bij deze uitkomsten blijft onduidelijk.

Aangezien infliximab TNF_α remt, kan de toediening van infliximab gedurende de zwangerschap de normale immuunreacties van de pasgeborene aantasten. In een toxiciteitsonderzoek naar de ontwikkeling dat uitgevoerd werd op muizen, waarbij een analoge antistof werd gebruikt die de functionele activiteit van muriene TNF_α selectief remt, was er geen aanwijzing van maternale toxiciteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit (zie rubriek 5.3).

De beschikbare klinische ervaring is beperkt. Infliximab moet tijdens de zwangerschap alleen gebruikt worden wanneer er een duidelijke noodzaak is.

Infliximab passeert de placenta en is bij zuigelingen tot 12 maanden na de geboorte in het serum gedetecteerd. Na in utero blootstelling aan infliximab kunnen zuigelingen een verhoogd risico hebben op een infectie, waaronder een ernstige gedissemineerde infectie die fataal kan worden. Toediening van levende vaccins (bijvoorbeeld BCG-vaccin) aan zuigelingen die in utero aan infliximab zijn blootgesteld, wordt niet aanbevolen gedurende 12 maanden na de geboorte (zie rubriek 4.4 en 4.5). Als bij de zuigeling de infliximabserumconcentraties niet waarneembaar zijn of als infliximab alleen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap toegediend is, dan kan eerder toedienen van een levend vaccin worden overwogen als er een duidelijk klinisch voordeel is voor de zuigeling. Daarnaast zijn ook gevallen van agranulocytose gemeld (zie rubriek 4.8).

Borstvoeding

Beperkte gegevens uit gepubliceerde literatuur laten zien dat lage concentraties infliximab zijn waargenomen in de moedermelk tot en met 5 % van de serumconcentratie van de moeder. Infliximab is ook waargenomen in serum van zuigelingen na blootstelling aan infliximab via moedermelk. Omdat infliximab grotendeels wordt afgebroken in het maag-darmstelsel en daarom systemische blootstelling laag wordt geacht in een zuigeling die borstvoeding krijgt, wordt toediening van levende vaccins aan een zuigeling die borstvoeding krijgt, terwijl de moeder infliximab krijgt, niet aangeraden tenzij de infliximabserumconcentraties bij de zuigeling niet waarneembaar zijn. Het kan worden overwogen om infliximab te gebruiken wanneer borstvoeding wordt gegeven.

Vruchtbaarheid

Er zijn onvoldoende preklinische gegevens om conclusies over de effecten van infliximab op vruchtbaarheid en de algemene voortplantingsfunctie te trekken (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Remsima kan geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Duizeligheid kan optreden na toediening van infliximab (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Bovensteluchtweginfectie was de meest voorkomende, in klinisch onderzoek gemelde bijwerking die optrad bij 25,3% van de met infliximab behandelde patiënten tegen 16,5% van de controlepatiënten. De ernstigste bijwerkingen bij gebruik van TNF-remmers die gemeld zijn voor infliximab zijn HBV-reactivatie, CHF (congestief hartfalen), ernstige infecties (waaronder sepsis, opportunistische infecties en tbc), serumziekte (vertraagde overgevoeligheidsreacties), hematologische reacties, systemische lupus erythematosus/lupusachtig syndroom, demyeliniserende aandoeningen, lever- en galaandoeningen, lymfoom, HSTCL, leukemie, merkelcelcarcinoom, melanoom, pediatrische maligniteit, sarcoïdose/sarcoïdachtige reactie, intestinaal of perianaal abces (bij de ziekte van Crohn) en ernstige infusiereacties (zie rubriek 4.4).

Overzicht van bijwerkingen

Tabel 1 geeft zowel de bijwerkingen weer die gebaseerd zijn op de ervaring die werd opgedaan tijdens klinische onderzoeken als bijwerkingen, sommige met een fatale afloop, die gemeld zijn na het in de handel brengen van infliximab. Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 1 Bijwerkingen tijdens klinische onderzoeken en na het in de handel brengen

Infecties en parasitaire aandoeningen

Zeer vaak: Virale infecties (bijvoorbeeld griep, herpesvirusinfectie,

COVID-19*).

Vaak: Bacteriële infecties (bijvoorbeeld sepsis, cellulitis, abcessen). Soms: Tuberculose, schimmelinfecties (bijvoorbeeld candidiasis, onychomycose).

Zelden: Meningitis, opportunistische infecties (zoals invasieve schimmelinfecties [pneumocystose, histoplasmose, aspergillose, coccidioïdomycose, cryptokokkose, blastomycose], bacteriële infecties [atypische mycobacteriële infectie, listeriose, salmonellose] en virale infecties [cytomegalovirus]), parasitaire infecties, reactivering van hepatitis B.

Niet bekend: Vaccin doorbraakinfectie (na in utero blootstelling aan infliximab) )**.

Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)

Zelden: Lymfoom, non-hodgkinlymfoom, hodgkinlymfoom, leukemie, melanoom, baarmoederhalskanker.

Niet bekend: Hepatosplenisch T-cellymfoom (vooral bij adolescenten en jongvolwassen mannen met de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa), merkelcelcarcinoom, Kaposi-sarcoom..

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Vaak: Neutropenie, leukopenie, anemie, lymfadenopathie. Soms: Trombocytopenie, lymfopenie, lymfocytose. Zelden: Agranulocytose (inclusief bij zuigelingen die in utero zijn blootgesteld aan infliximab), trombotische trombocytopenische purpura, pancytopenie, hemolytische anemie, idiopathische trombocytopenische purpura.

Immuunsysteemaandoeningen

Vaak: Symptoom bij respiratoire allergie.

Soms: Anafylactische reactie, lupusachtig syndroom, serumziekte of op serumziekte lijkende reactie.

Zelden: Anafylactische shock, vasculitis, sarcoïd-achtige reactie. Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Soms: Dyslipidemie.

Psychische stoornissen

Vaak: Depressie, slapeloosheid.

Soms: Amnesie, agitatie, verwardheid, slaperigheid, nervositeit. Zelden: Apathie.

Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak: Hoofdpijn.

Vaak: Vertigo, duizeligheid, hypesthesie, paresthesie. Soms: Convulsies, neuropathie.

Zelden: Myelitis transversa, demyeliniserende aandoeningen van het centrale zenuwstelsel (multipele sclerose-achtige ziekte en neuritis optica), demyeliniserende aandoeningen van het perifere zenuwstelsel (zoals het syndroom van Guillain-Barré, chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie en multifocale motorische neuropathie).

Niet bekend: Cerebrovasculaire accidenten die vrijwel gelijktijdig voorkomen met de infusie.

Oogaandoeningen

Vaak: Conjunctivitis

Soms: Keratitis, periorbitaal oedeem, hordeolum

Zelden: Endoftalmitis

Niet bekend: Tijdelijk visusverlies, tijdens of binnen 2 uur na de infusie Hartaandoeningen

Vaak: Tachycardie, palpitaties

Soms: Hartfalen (nieuw of verergering), aritmie, syncope, bradycardie Zelden: Cyanose, pericardeffusie

Niet bekend: Myocardischemie/myocardinfarct

Bloedvataandoeningen

Vaak: Hypotensie, hypertensie, ecchymose, opvliegers, flushing Soms: Perifere ischemie, tromboflebitis, hematoom Zelden: Circulatiefalen, petechiën, vasospasme

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Zeer vaak: Bovensteluchtweginfectie, sinusitis.

Vaak: Ondersteluchtweginfectie (bv. bronchitis, pneumonie), dyspneu, epistaxis

Soms: Pulmonaal oedeem, bronchospasme, pleuritis, pleurale effusie Zelden: Interstitiële longziekte (inclusief snel progressieve ziekte, longfibrose en pneumonitis)

Maagdarmstelselaandoeningen

Zeer vaak: Abdominale pijn, misselijkheid

Vaak: Gastro-intestinale hemorragie, diarree, dyspepsie, gastro-oesofageale reflux, obstipatie

Soms: Intestinale perforatie, intestinale stenose, diverticulitis, pancreatitis, cheilitis

Lever- en galaandoeningen

Vaak: Abnormale hepatische functie, verhoogde transaminasen. Soms: Hepatitis, hepatocellulaire beschadiging, cholecystitis. Zelden: Auto-immuunhepatitis, geelzucht.

Niet bekend: Leverfalen.

Huid- en onderhuidaandoeningen

Vaak: De eerste symptomen of verergering van psoriasis inclusief psoriasis pustulosa (hoofdzakelijk handpalmen en voetzolen), urticaria, uitslag, pruritus, hyperhidrose, droge huid, fungale dermatitis, eczeem, alopecia.

Soms: Bulleuze eruptie, seborroe, rosacea, huidpapilloom, hyperkeratose, abnormale huidpigmentatie.

Zelden: Toxische epidermale necrolyse, syndroom van Stevens-Johnson, erythema multiforme, furunculose, lineaire IgA bulleuze dermatose (LABD), acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), lichenoïde reacties.

Niet bekend: Verergering van symptomen van dermatomyositis. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Vaak: Artralgie, myalgie, rugpijn.

Nier- en urinewegaandoeningen

Vaak: Urineweginfectie.

Soms: Pyelonefritis.

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Soms: Vaginitis.

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak: Aan infusie gerelateerde reactie, pijn.

Vaak: Pijn op de borst, vermoeidheid, koorts, reactie op de injectieplaats, koude rillingen, oedeem.

Soms: Verstoord genezingsproces.

Zelden: Granulomateuze laesie.

Onderzoeken

Soms: Positieve autoantistoftest, gewichtstoename¹. Zelden: Abnormale complementfactor.

Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties

Niet bekend: Complicaties na een ingreep (met inbegrip van infectieuze en niet-infectieuze complicaties) * COVID-19 werd gezien bij de SC toegediende Remsima

** Inclusief rundertuberculose (gedissemineerde BCG-infectie), zie rubriek 4.4 ¹ Na 12 maanden van gecontroleerd onderzoek bij volwassenen voor alle indicaties, was de mediane gewichtstoename 3,50 kg bij deelnemers die infliximab kregen en 3,00 kg bij deelnemers die placebo kregen. Bij patiënten met indicaties van inflammatoire darmziekten was de mediane gewichtstoename 4,14 kg bij deelnemers die infliximab kregen en 3,00 kg bij deelnemers die placebo kregen. Voor patiënten met reumatologische indicaties was de mediane gewichtstoename 3,40 kg bij deelnemers die infliximab kregen en 3,00 kg bij deelnemers die placebo kregen.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Aan infusie gerelateerde reacties

Tijdens klinische onderzoeken werd een aan infusie gerelateerde reactie gedefinieerd als een bijwerking die optreedt tijdens een infusie of binnen 1 uur na een infusie. Tijdens klinische fase III-onderzoeken ervoer 18% van de met infliximab behandelde patiënten tegenover 5% van de met placebo behandelde patiënten, een aan infusie gerelateerde reactie. In zijn algemeenheid had van de patiënten die monotherapie met infliximab kregen een grotere proportie een infusiegerelateerde reactie dan van de patiënten die infliximab gelijktijdig met immunomodulatoren kregen. Bij ongeveer 3% van de patiënten werd de behandeling vanwege infusiegerelateerde reacties stopgezet en alle patiënten herstelden met of zonder medische behandeling. Van de met infliximab behandelde patiënten die tijdens de inductieperiode tot en met week 6 een infusiereactie kregen, had 27% een infusiereactie tijdens de onderhoudsperiode van week 7 tot en met week 54. Van de patiënten die tijdens de inductieperiode geen infusiereactie kregen, had 9% een infusiereactie tijdens de onderhoudsperiode.

In een klinisch onderzoek bij patiënten met reumatoïde artritis (ASPIRE) moesten de eerste 3 infusies gedurende 2 uur worden toegediend. Bij patiënten die geen ernstige infusiereacties kregen, kon de duur van volgende infusies worden bekort naar niet minder dan 40 minuten. In dit onderzoek kreeg zesenzestig procent van de patiënten (686/1040) ten minste één verkorte infusie van 90 minuten of minder en 44% van de patiënten (454/1040) ten minste één verkorte infusie van 60 minuten of minder. Van de met infliximab behandelde patiënten die ten minste één verkorte infusie kregen, kwamen aan infusie gerelateerde reacties voor bij 15% van de patiënten en ernstige infusiereacties bij 0,4% van de patiënten.

In een klinisch onderzoek bij patiënten met de ziekte van Crohn (SONIC) kwamen aan infusie gerelateerde reacties voor bij 16,6% (27/163) van de patiënten die monotherapie met infliximab kregen, bij 5% (9/179) van de patiënten die infliximab in combinatie met AZA kregen, en bij 5,6% (9/161) van de patiënten die monotherapie met AZA kregen. Er kwam één ernstige infusiereactie (<1%) voor bij een patiënt op monotherapie met infliximab.

Bij postmarketingervaring zijn gevallen van anafylactoïde reacties, waaronder larynx-/farynxoedeem en ernstig bronchospasme en convulsies, geassocieerd met de toediening van infliximab (zie rubriek 4.4). Gevallen van tijdelijk visusverlies tijdens of binnen 2 uur na de infusie met infliximab zijn gemeld. Gevallen (waarvan sommige met dodelijke afloop) van myocardischemie/-infarct en aritmie zijn gemeld, sommige vrijwel gelijktijdig voorkomend met infusie van infliximab; ook cerebrovasculaire accidenten zijn gemeld die vrijwel gelijktijdig voorkomen met de infusie van infliximab.

Infusiereacties na herbehandeling met infliximab

Een klinisch onderzoek bij patiënten met milde tot ernstige psoriasis werd opgezet om de werkzaamheid en veiligheid te beoordelen van langdurige onderhoudsbehandeling vergeleken met herbehandeling met een inductiebehandeling van infliximab (maximaal vier infusies na 0, 2, 6 en 14 weken) bij opvlamming van de ziekte. Patiënten kregen tegelijkertijd geen andere immunosuppressieve behandeling. In de herbehandelingsgroep ondervonden 4% (8/219) van de patiënten een ernstige infusiereactie vergeleken met <1% (1/122) bij onderhoudsbehandeling. De meerderheid van de ernstige infusiereacties trad op tijdens de tweede infusie in week 2. Het interval tussen de laatste onderhoudsdosis en de eerste herinductie-dosis varieerde van 35-231 dagen. Symptomen omvatten, maar waren niet beperkt tot, dyspneu, urticaria, gezichtsoedeem en hypotensie. In alle gevallen werd behandeling met infliximab gestopt en/of een andere behandeling ingesteld waardoor de klachten en symptomen volledig verdwenen.

Vertraagde overgevoeligheid

Tijdens klinische onderzoeken kwamen vertraagde overgevoeligheidsreacties soms voor na infliximab-vrije intervallen van minder dan 1 jaar. Tijdens onderzoek in verband met psoriasis kwamen vertraagde overgevoeligheidsreacties voor in een vroeg stadium van de therapie. Klachten en verschijnselen waren onder meer myalgie en/of artralgie met koorts en/of rash. Sommige patiënten hadden ook pruritus, oedeem van gezicht, handen of lippen, dysfagie, urticaria, keelpijn en hoofdpijn.

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over de incidentie van vertraagde overgevoeligheidsreacties na infliximab-vrije intervallen van meer dan 1 jaar, maar beperkte gegevens uit klinische onderzoeken wijzen op een verhoogd risico voor vertraagde overgevoeligheid bij een langer infliximab-vrij interval (zie rubriek 4.4).

Tijdens een 1 jaar durend klinisch onderzoek met herhaalde toediening bij patiënten met de ziekte van Crohn (ACCENT I-onderzoek), bedroeg de incidentie van op serumziekte lijkende reacties 2,4%.

Immunogeniteit

Patiënten die antistoffen ontwikkelden tegen infliximab waren vatbaarder voor het ontwikkelen van aan infusie gerelateerde reacties (ongeveer 2-3-voudig). Gelijktijdig gebruik van immunosuppressieve agentia bleek de frequentie van aan infusie gerelateerde reacties te verminderen. Tijdens klinische onderzoeken met eenmalige en meervoudige doseringen infliximab van 1 tot 20 mg/kg zijn antistoffen tegen infliximab waargenomen bij 14% van de patiënten die een immunosuppressieve therapie kregen en bij 24% van de patiënten die geen immunosuppressieve therapie kregen. Bij patiënten met reumatoïde artritis die de aanbevolen dosis voor herbehandeling samen met methotrexaat toegediend kregen, ontwikkelde 8% van de patiënten antistoffen tegen infliximab. Bij patiënten met arthritis psoriatica die 5 mg/kg met of zonder methotrexaat kregen, zijn antistoffen aangetroffen in totaal bij 15% van de patiënten (antistoffen kwamen voor bij 4% van de patiënten die methotrexaat kregen en bij 26% van de patiënten die geen methotrexaat kregen bij de uitgangssituatie). Bij patiënten met de ziekte van Crohn die een onderhoudsbehandeling kregen, kwamen antistoffen tegen infliximab in totaal voor bij 3,3% van de patiënten die immunosuppressiva kregen en bij 13,3% van de patiënten die geen immunosuppressiva kregen. De incidentie van antistoffen lag 2-3 maal hoger voor patiënten die episodisch behandeld zijn. Vanwege methodologische beperkingen sloot een negatieve test de aanwezigheid van antistoffen tegen infliximab niet uit. Bij sommige patiënten die hoge antistoftiters tegen infliximab ontwikkelden, bleek een verminderde werkzaamheid. Bij patiënten met psoriasis die een onderhoudsbehandeling met infliximab kregen in afwezigheid van gelijktijdige immunomodulatoren, ontwikkelde ongeveer 28% antistoffen tegen infliximab (zie rubriek 4.4: ‘Infusiereacties en overgevoeligheid’).

Infecties

Tuberculose, bacteriële infecties, waaronder sepsis en pneumonie, invasieve schimmelinfecties, virale en andere opportunistische infecties zijn waargenomen bij patiënten die infliximab kregen. Sommige van deze infecties hadden een fatale afloop: de meest frequent gemelde opportunistische infecties met een mortaliteit van > 5% zijn onder meer pneumocystose, candidiase, listeriose en aspergillose (zie rubriek 4.4).

Tijdens klinische onderzoeken werd 36% van de met infliximab behandelde patiënten behandeld voor infecties, tegenover 25% van de met placebo behandelde patiënten.

Tijdens klinisch onderzoek bij reumatoïde artritis lag de incidentie van ernstige infecties, waaronder pneumonie, hoger bij patiënten die zijn behandeld met infliximab plus methotrexaat in vergelijking met patiënten die zijn behandeld met methotrexaat alleen, in het bijzonder bij doses van 6 mg/kg of meer (zie rubriek 4.4).

Onder de bijwerkingen die spontaan zijn gemeld na het in de handel brengen, waren infecties de meest voorkomende ernstige bijwerking, soms met fatale afloop. Bijna 50% van de gemelde overlijdensgevallen werd geassocieerd met infectie. Gevallen van tuberculose, soms fataal, waaronder miliaire tuberculose en extrapulmonale tuberculose, zijn gerapporteerd (zie rubriek 4.4).

Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen

Tijdens klinische onderzoeken met infliximab, waarbij 5.780 patiënten zijn behandeld, wat overeenkomt met 5.494 patiëntjaren, zijn 5 gevallen van lymfoom en 26 non-lymfoom maligniteiten vastgesteld in vergelijking met geen lymfomen en 1 non-lymfoom maligniteit bij 1.600 met placebo behandelde patiënten, wat overeenkomt met 941 patiëntjaren.

Tijdens langdurige tot 5 jaar durende veiligheidsfollow-up van klinische onderzoeken met infliximab, wat overeenkomt met 6.234 patiëntjaren (3.210 patiënten), zijn 5 gevallen van lymfoom en 38 gevallen van non-lymfoom maligniteiten gemeld.

Gevallen van maligniteiten, waaronder lymfoom, zijn ook postmarketing gerapporteerd (zie rubriek 4.4).

Tijdens een verkennend klinisch onderzoek onder patiënten met matige tot ernstige COPD die op dat moment rokers of ex-rokers waren, zijn 157 volwassen patiënten behandeld met infliximab met een dosering die gelijk was aan de dosering gebruikt bij reumatoïde artritis en de ziekte van Crohn. Negen van deze patiënten ontwikkelden maligniteiten, waaronder 1 lymfoom. De mediane duur van follow-up bedroeg 0,8 jaar (incidentie 5,7% [95%-BI 2,65%-10,6%]. Er werd één maligniteit vastgesteld onder 77 controlepatiënten (mediane duur van follow-up 0,8 jaar; incidentie 1,3% [95%-BI 0,03%-7,0%]). De meeste maligniteiten ontwikkelden zich in de longen of het hoofd en de hals/nek.

Een retrospectief cohortonderzoek op basis van bevolkingsgroepen toonde een verhoogde incidentie aan van baarmoederhalskanker bij vrouwen met reumatoïde artritis die behandeld zijn met infliximab in vergelijking met patiënten die naïef waren voor biologicals of met de bevolking in het algemeen, inclusief vrouwen ouder dan 60 jaar (zie rubriek 4.4).

Daarnaast zijn postmarketinggevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom gemeld bij patiënten die behandeld zijn met infliximab, waarbij de grote meerderheid van de gevallen zich voordeed bij de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa en van wie de meesten adolescente of jongvolwassen mannen waren (zie rubriek 4.4).

Hartfalen

In een fase II-onderzoek om infliximab te evalueren met betrekking tot CHF werd een hogere incidentie van overlijden ten gevolge van verergering van hartfalen vastgesteld bij patiënten die met infliximab behandeld zijn, in het bijzonder bij degenen die behandeld zijn met de hoge dosis van 10 mg/kg (d.w.z. twee keer de maximale toegelaten dosis). In dit onderzoek kregen 150 patiënten met CHF van NYHA-klasse III-IV (linkerventrikelejectiefractie ≤ 35%) 3 infusies met 5 mg/kg of 10 mg/kg infliximab of placebo gedurende 6 weken. In week 38 waren 9 van 101 patiënten die met infliximab behandeld zijn, overleden (2 die 5 mg/kg toegediend kregen en 7 die 10 mg/kg toegediend kregen) tegenover één sterfgeval onder de 49 patiënten die placebo toegediend kregen.

Tijdens postmarketingervaring zijn er gevallen gerapporteerd van verergerend hartfalen, met of zonder identificeerbare precipiterende factoren bij patiënten die infliximab toegediend kregen. Er zijn eveneens postmarketinggevallen gerapporteerd van beginnend hartfalen, waaronder hartfalen bij patiënten zonder bekende vooraf bestaande hartaandoeningen. Sommigen van deze patiënten waren jonger dan 50 jaar.

Lever- en galaandoeningen

Tijdens klinische onderzoeken zijn lichte of matige ALAT- en ASAT-verhogingen waargenomen bij patiënten die infliximab kregen zonder progressie naar ernstige leverschade. Verhogingen van ALAT ≥ 5 x Upper Limit of Normal (ULN) zijn waargenomen (zie Tabel 2). Verhogingen van aminotransferasen zijn waargenomen (ALAT vaker dan ASAT) bij een grotere proportie patiënten die infliximab kregen dan bij controlegroepen, zowel wanneer infliximab gegeven werd als monotherapie als wanneer het gebruikt werd in combinatie met andere immunosuppressieve agentia. De meeste aminotransferase-afwijkingen waren van voorbijgaande aard. Nochtans ondervond een klein aantal patiënten langer aanhoudende verhogingen. Over het algemeen waren patiënten die ALAT- en ASAT-verhogingen ontwikkelden asymptomatisch, en de afwijkingen namen af of verdwenen bij zowel voortzetting als stopzetting van infliximab, ofwel wijziging van gelijktijdige therapie. Bij postmarketingsurveillance zijn gevallen van geelzucht en hepatitis, sommige met kenmerken van auto-immuunhepatitis, gemeld bij patiënten die infliximab kregen (zie rubriek 4.4).

Tabel 2

Proportie patiënten met verhoogde ALAT-activiteit tijdens klinische onderzoeken

1 Placebopatiënten kregen methotrexaat terwijl infliximabpatiënten zowel infliximab als methotrexaat kregen.

2 Placebopatiënten in de 2 fase III-onderzoeken naar de ziekte van Crohn, ACCENT I en ACCENT II, kregen een startdosis van 5 mg/kg infliximab bij aanvang van het onderzoek en zijn op placebo gezet in de onderhoudsfase. Patiënten die gerandomiseerd zijn aan de placebo-onderhoudsgroep en daarna overschakelden op infliximab zijn geïncludeerd in de infliximabgroep tijdens de ALAT-analyse. In het fase IIIb-onderzoek bij de ziekte van Crohn (SONIC) kregen placebo-patiënten naast infusies met infliximab-placebo eveneens AZA 2,5 mg/kg/dag als actieve controle.

3 Aantal patiënten geëvalueerd voor ALAT.

4 Mediane follow-up is gebaseerd op de behandelde patiënten.

Antinucleaire antistoffen (ANA)/anti-dubbelstrengs DNA (dsDNA) antistoffen

Tijdens klinische onderzoeken heeft ongeveer de helft van de met infliximab behandelde patiënten die bij de uitgangssituatie van het onderzoek negatief bleken voor ANA, positieve ANA ontwikkeld in de loop van het onderzoek, tegenover ongeveer 1/5 van de met placebo behandelde patiënten. Onlangs zijn anti-dsDNA-antistoffen waargenomen in ongeveer 17% van de met infliximab behandelde patiënten, tegenover 0% van de met placebo behandelde patiënten. Bij de laatste evaluatie bleef 57% van de met infliximab behandelde patiënten positief voor anti-dsDNA. Gevallen van lupus of lupusachtige syndromen kwamen echter niet vaak voor (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

Patiënten met juveniele reumatoïde artritis

Infliximab werd onderzocht tijdens een klinisch onderzoek onder 120 patiënten (leeftijdscategorie: 4-17 jaar) met actieve juveniele reumatoïde artritis ondanks methotrexaat. Patiënten kregen 3 of 6 mg/kg infliximab als inductietherapie van 3 doses (respectievelijk week 0, 2, 6 of week 14, 16, 20), gevolgd door onderhoudstherapie om de 8 weken, in combinatie met methotrexaat.

Infusiereacties

Infusiereacties kwamen voor bij 35% van de patiënten met juveniele reumatoïde artritis die 3 mg/kg kregen vergeleken met 17,5% van de patiënten die 6 mg/kg kregen. Bij de groep die 3 mg/kg infliximab kreeg, hadden 4 van de 60 patiënten een ernstige infusiereactie en 3 patiënten rapporteerden een mogelijke anafylactische reactie (waarvan 2 behoorden tot de ernstige infusiereacties). Bij de groep die 6 mg/kg kreeg, hadden 2 van de 57 patiënten een ernstige infusiereactie, van wie één een mogelijke anafylactische reactie (zie rubriek 4.4).

Immunogeniteit

Antistoffen tegen infliximab ontwikkelden zich bij 38% van de patiënten die 3 mg/kg kregen vergeleken met 12% van de patiënten die 6 mg/kg kregen. De antistoftiters waren opvallend hoger voor de 3 mg/kg groep vergeleken met de 6 mg/kg groep.

Infecties

Infecties kwamen voor bij 68% (41/60) van de kinderen die 3 mg/kg kregen gedurende 52 weken, bij 65% (37/57) van de kinderen die 6 mg/kg infliximab kregen gedurende 38 weken en bij 47% (28/60) van de kinderen die placebo kregen gedurende 14 weken (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten met de ziekte van Crohn

Tijdens het REACH-onderzoek zijn de volgende bijwerkingen vaker gemeld bij pediatrische patiënten met de ziekte van Crohn (zie rubriek 5.1) dan bij volwassen patiënten met de ziekte van Crohn: anemie (10,7%), bloed in de feces (9,7%), leukopenie (8,7%), flush (8,7%), virale infectie (7,8%), neutropenie (6,8%), bacteriële infectie (5,8%) en allergische reactie van de luchtwegen (5,8%). Daarnaast werd botbreuk (6,8%) gemeld, echter een causaal verband is niet vastgesteld. Andere speciale bevindingen worden hieronder besproken.

Infusiegerelateerde reacties

17,5% van de gerandomiseerde patiënten uit het REACH-onderzoek ondervond 1 of meer infusiereacties. Er waren geen ernstige infusiereacties en 2 patiënten in het REACH-onderzoek hadden niet-ernstige anafylactische reacties.

Immunogeniteit

Antistoffen tegen infliximab zijn waargenomen bij 3 (2,9%) pediatrische patiënten.

Infecties

Tijdens het REACH-onderzoek zijn infecties gemeld bij 56,3% van gerandomiseerde patiënten die met infliximab zijn behandeld. Infecties zijn vaker gemeld bij patiënten die q8 weken infusies kregen tegenover patiënten die q12 weken infusies kregen (respectievelijk 73,6% en 38,0%), terwijl ernstige infecties zijn gemeld bij 3 patiënten in de groep van de q8 weken onderhoudsbehandeling en bij 4 patiënten in de groep van de q12 weken onderhoudsbehandeling. De meest gemelde infecties waren infectie van de bovenste luchtwegen en faryngitis, en de meest gemelde ernstige infectie was abces. Drie gevallen van pneumonie (1 ernstig) en 2 gevallen van herpes zoster (beide niet-ernstig) zijn gemeld.

Pediatrische patiënten met colitis ulcerosa

In zijn algemeenheid waren de gemelde bijwerkingen in de onderzoeken naar colitis ulcerosa bij pediatrische patiënten (C0168T72) en colitis ulcerosa bij volwassen patiënten (ACT 1 en ACT 2) consistent. In C0168T72 waren de meest gemelde bijwerkingen bovensteluchtweginfectie, faryngitis, buikpijn, koorts en hoofdpijn. De meest voorkomende bijwerking was verergering van de colitis ulcerosa; de incidentie hiervan was hoger in groep patiënten van de q12 weken onderhoudsbehandeling dan in de groep patiënten van de q8 weken onderhoudsbehandeling.

Infusiegerelateerde reacties

In totaal kregen 8 (13,3%) van de 60 behandelde patiënten één of meer infusiereacties, met 4 van de 22 (18,2%) in de groep van de q8 weken onderhoudsbehandeling en 3 van de 23 (13,0%) in de groep van de q12 weken onderhoudsbehandeling. Er zijn geen ernstige infusiereacties gemeld. Alle infusiereacties waren licht of matig van intensiteit.

Immunogeniteit

Bij 4 (7,7%) patiënten zijn tot en met week 54 antilichamen tegen infliximab gedetecteerd.

Infecties

Infecties zijn gemeld bij 31 (51,7%) van de 60 in C0168T72 behandelde patiënten en 22 (36,7%) hadden orale of parenterale antimicrobiële behandeling nodig. De proportie patiënten met infecties in C0168T72 was vergelijkbaar met die in het onderzoek bij pediatrische patiënten met de ziekte van Crohn (REACH), maar groter dan de proportie in de onderzoeken bij volwassenen met colitis ulcerosa (ACT 1 en ACT 2). De totale incidentie van infecties in C0168T72 was 13/22 (59%) in de groep van de q8 weken onderhoudsbehandeling en 14/23 (60,9%) in de groep van de q12 weken onderhoudsbehandeling. Bovensteluchtweginfectie (7/60 [12%]) en faryngitis (5/60 [8%]) waren de meest gemelde luchtweginfecties. Ernstige infecties zijn gemeld bij 12% (7/60) van alle behandelde patiënten.

In dit onderzoek waren er meer patiënten in de leeftijdsgroep 12-17 jaar dan in de leeftijdsgroep 6-11 jaar (45/60 [75,0%]) vs.15/60 [25,0%]). Hoewel het aantal patiënten in elke subgroep te klein is om definitieve conclusies te trekken over het effect van leeftijd op het veiligheidsprofiel, was er in de jongere leeftijdsgroep een grotere proportie patiënten met ernstige bijwerkingen en stopzetting wegens bijwerkingen dan in de oudere leeftijdsgroep. Hoewel de proportie patiënten met infecties in de jongere leeftijdsgroep ook groter was, waren voor ernstige infecties de proporties in de twee leeftijdsgroepen vergelijkbaar. In zijn algemeenheid waren de bijwerkingen en infusiereacties voor de leeftijdsgroepen 6-11 jaar en 12-17 jaar proportioneel vergelijkbaar.

Postmarketingervaring

Spontane, ernstige post-marketing bijwerkingen van infliximab bij de pediatrische populatie waren onder andere maligniteiten inclusief hepatosplenische T-cellymfomen, voorbijgaande afwijkingen van leverenzymen, lupusachtige syndromen en positieve auto-antistoffen (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Andere speciale populaties

Ouderen

In klinische onderzoeken naar reumatoïde artritis was de incidentie van ernstige infecties bij patiënten die behandeld zijn met infliximab en methotrexaat hoger bij patiënten van 65 jaar en ouder (11,3%) dan bij patiënten jonger dan 65 jaar (4,6%). Bij patiënten die behandeld zijn met alleen methotrexaat was de incidentie van ernstige infecties 5,2% bij patiënten van 65 jaar en ouder vergeleken met 2,7% bij patiënten jonger dan 65 jaar (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd. Eenmalige doses van maximaal 20 mg/kg zijn toegediend zonder toxische effecten.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva, tumornecrosefactor-alfa(TNF_α)-antagonisten, ATC-code: L04AB02

Remsima is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (https://www.ema.europa.eu).

Werkingsmechanisme

Infliximab is een chimerische humaan-muriene monoklonale antistof die zich met hoge affiniteit bindt aan zowel oplosbare als transmembrane vormen van TNF_α, maar niet aan lymfotoxine α (TNF_β).

Farmacodynamische effecten

Infliximab remt de functionele activiteit van TNF_α in een grote verscheidenheid van biologische in vitro-testen. Infliximab voorkwam ziekten bij transgene muizen die polyartritis ontwikkelen als gevolg van de constitutieve expressie van humaan TNF_α en zorgde ervoor dat versleten gewrichten genazen indien toegediend na het begin van de ziekte. In vivo vormt infliximab snel stabiele complexen met humaan TNF_α, een proces dat parallel met het verlies van TNF_α-bioactiviteit verloopt.

Verhoogde concentraties van TNF_α zijn gevonden in de gewrichten van patiënten met reumatoïde artritis en correleren met verhoogde ziekteactiviteit. Bij reumatoïde artritis verminderde de behandeling met infliximab de infiltratie van ontstekingscellen in ontstoken delen van het gewricht evenals de expressie van moleculen die een intermediaire rol spelen bij cellulaire adhesie, chemoattractie en weefseldegradatie. Na een behandeling met infliximab vertoonden de patiënten een verlaagd gehalte van interleukine 6 (IL-6) en C-reactive protein (CRP) in serum, en vertoonden patiënten met reumatoïde artritis met een verlaagd hemoglobinegehalte een toegenomen hemoglobinegehalte, in vergelijking met de uitgangssituatie. Perifere bloedlymfocyten vertoonden verder geen significante vermindering in aantal of in proliferatieve reacties bij in vitro mitogene stimulatie in vergelijking met cellen van niet-behandelde patiënten. Bij patiënten met psoriasis gaf de behandeling met infliximab aanleiding tot vermindering van epidermale inflammatie en normalisatie van de differentiatie van keratinocyten in psoriatische plaques. Bij arthritis psoriatica verminderde kortdurende behandeling met infliximab het aantal T-cellen en bloedvaten in het synovium en de psoriatische huid.

Histologische evaluatie van biopten van de dikke darm, verkregen vóór en 4 weken na toediening van infliximab, toonden een aanzienlijke vermindering van aantoonbaar TNF_α aan. Behandeling met infliximab van patiënten met de ziekte van Crohn is tevens gerelateerd aan een aanzienlijke vermindering van de vaak verhoogde serumontstekingsmarker, CRP. Het totale aantal perifere witte bloedcellen onderging minimale wijziging bij patiënten die met infliximab zijn behandeld, hoewel wijzigingen in lymfocyten, monocyten en neutrofielen verschuivingen lieten zien naar de normale grenzen. Perifere bloedmononucleaire cellen (PBMC) van met infliximab behandelde patiënten toonden onverminderde proliferatieve reacties op stimuli, in vergelijking met niet-behandelde patiënten, en er zijn geen substantiële wijzigingen waargenomen in cytokineproductie door gestimuleerde PBMC na behandeling met infliximab. Analyse van mononucleaire cellen in de lamina propria, verkregen uit biopsie van darmslijmvlies, toonde aan dat behandeling met infliximab een vermindering veroorzaakte van het aantal cellen dat in staat is tot expressie van TNF_α en interferon-γ. Aanvullend histologisch onderzoek heeft het bewijs geleverd dat behandeling met infliximab de infiltratie van ontstekingscellen naar aangetaste delen van de darm en de aanwezigheid van ontstekingsmarkers op deze plaatsen vermindert. Endoscopische onderzoeken van darmslijmvlies hebben mucosale genezing aangetoond bij patiënten die met infliximab worden behandeld.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Reumatoïde artritis bij volwassenen

De werkzaamheid van infliximab werd geëvalueerd tijdens twee gerandomiseerde, dubbelblinde klinische kernonderzoeken die in meerdere centra uitgevoerd zijn: ATTRACT en ASPIRE. In beide onderzoeken werd gelijktijdig gebruik van stabiele doses foliumzuur, orale corticosteroïden (≤ 10 mg/dag) en/of niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) toegestaan.

De primaire eindpunten waren de vermindering van klachten en verschijnselen volgens de door het American College of Rheumatology opgestelde criteria (ACR20 voor ATTRACT, ACR-N voor ASPIRE), de preventie van structurele gewrichtsbeschadiging en de verbetering van het fysiek functioneren. Een vermindering van klachten en verschijnselen werd gedefinieerd als een verbetering van ten minste 20% (ACR20) van zowel het aantal pijnlijke als opgezwollen gewrichten, en van 3 van de volgende 5 criteria: (1) algemene evaluatie door de onderzoeker, (2) algemene evaluatie door de patiënt, (3) functie/invaliditeitsmeting, (4) visuele analoge pijnschaal en (5) de bezinkingssnelheid van de erytrocyten of het C-reactive protein. ACR-N gebruikt dezelfde criteria als ACR20, berekend op basis van de laagste percentuele verbetering van het aantal opgezwollen gewrichten en het aantal pijnlijke gewrichten, en van de mediaan van de 5 overblijvende componenten van de ACR-respons. Structurele gewrichtsbeschadiging (erosie en vernauwing van de ruimte tussen de gewrichten) in handen en voeten werd vastgesteld als het verschil met de uitgangssituatie wat betreft de totale, door Van der Heijde gewijzigde Sharp-score (0-440). De Health Assessment Questionnaire (HAQ; schaal 0-3) werd gebruikt om bij de patiënten de gemiddelde verandering van het fysiek functioneren in de loop van de tijd ten opzichte van scores bij de uitgangssituatie te bepalen.

Het ATTRACT-onderzoek evalueerde de respons na 30, 54 en 102 weken in een placebogecontroleerd onderzoek bij 428 patiënten met actieve reumatoïde artritis, ondanks de behandeling met methotrexaat. Ongeveer 50% van de patiënten was ingedeeld in functionele Klasse III. De patiënten kregen placebo, 3 mg/kg of 10 mg/kg infliximab in week 0, 2 en 6, en daarna om de 4 of 8 weken. Alle patiënten kregen stabiele doses methotrexaat (mediaan 15 mg/week) gedurende 6 maanden vóór het begin van het onderzoek en moesten op stabiele doses blijven gedurende het onderzoek.

De resultaten van week 54 (ACR20, de totale, door Van der Heijde gewijzigde Sharp-score en HAQ) staan vermeld in Tabel 3. Hogere graden van klinische respons (ACR50 en ACR70) zijn na 30 en 54 weken waargenomen bij alle groepen die infliximab toegediend kregen in vergelijking met methotrexaat alleen.

Een vermindering van de snelheid van progressie van structurele gewrichtsbeschadiging (erosie en vernauwing van de ruimte tussen de gewrichten) werd na 54 weken waargenomen bij alle groepen die infliximab toegediend kregen (Tabel 3).

De effecten die waargenomen zijn na 54 weken bleven tot en met 102 weken gehandhaafd. Aangezien een aantal patiënten teruggetrokken werd, kan de grootte van het verschil in effect tussen de groep die met infliximab behandeld werd en de groep die met methotrexaat alleen behandeld werd, niet vastgesteld worden.

Tabel 3

Effecten op ACR20, structurele gewrichtsbeschadiging en fysiek functioneren in week 54,

ATTRACT

infliximab^b

Controle^a 3 mg/kg

q 8 weken

3 mg/kg q 4 weken

10 mg/kg q 8 weken

10 mg/kg q 4 weken

Alle doseringen infliximab^b Patiënten met ACR20-respons/

geëvalueerde patiënten (%)^c

(17%)

(42%)

(48%)

(59%)

(59%)

(52%)

Totale score^d (door Van der Heijde gewijzigde Sharp-score)

Verandering t.o.v. de

uitgangssituatie (Gemiddelde

± standaarddeviatie^c)

7,0 ± 10,3 1,3 ± 6,0 1,6 ± 8,5 0,2 ± 3,6 -0,7 ± 3,8 0,6 ± 5,9

Mediaan^c

(Interkwartielbereik)

4,0

(0,5;9,7)

0,5

(-1,5;3,0)

0,1

(-2,5;3,0)

0,5

(-1,5;2,0)

-0,5

(-3,0;1,5)

0,0

(-1,8;2,0) Patiënten zonder verslechtering/

geëvalueerde patiënten (%)^c

(20%)

(48%)

(49%)

(48%)

(67%)

150/285 (53%)

HAQ-verandering t.o.v. de

uitgangssituatie in de tijd^e

(geëvalueerde patiënten)

87 86 85 87 81 339

Gemiddelde ± standaarddeviatie^c 0,2 ± 0,3 0,4 ± 0,3 0,5 ± 0,4 0,5 ± 0,5 0,4 ± 0,4 0,4 ± 0,4 a controle = Alle patiënten hadden actieve RA ondanks behandeling met stabiele doses methotrexaat gedurende 6 maanden vóór het begin van het onderzoek en moesten op stabiele doses blijven gedurende het gehele onderzoek. Gelijktijdig gebruik van stabiele doses orale corticosteroïden (≤ 10 mg/dag) en/of NSAID’s werd toegestaan en folaatsupplementen zijn toegediend. b alle doses infliximab die gegeven zijn in combinatie met methotrexaat en folaat; sommige patiënten kregen eveneens corticosteroïden en/of NSAID’s.

c p < 0,001, voor elke groep die behandeld werd met infliximab versus controle d hogere waarden duiden op meer gewrichtsbeschadiging.

e HAQ = Health Assessment Questionnaire; hogere waarden duiden op minder invaliditeit.

Het ASPIRE-onderzoek evalueerde de respons na 54 weken bij 1.004 patiënten met vroege (duur van ziekte ≤ 3 jaar, mediaan 0,6 jaar) actieve reumatoïde artritis (het mediane aantal opgezwollen en pijnlijke gewrichten bedroeg respectievelijk 19 en 31) die nog niet eerder met methotrexaat behandeld zijn. Alle patiënten kregen methotrexaat (geoptimaliseerd tot 20 mg/week in week 8) en placebo, 3 mg/kg of 6 mg/kg infliximab in week 0, 2 en 6, en daarna om de 8 weken. De resultaten van week 54 worden weergegeven in Tabel 4.

Na 54 weken behandeling leidden beide doses infliximab + methotrexaat tot een statistisch significant grotere verbetering van klachten en verschijnselen in vergelijking met methotrexaat alleen, gemeten op basis van het aantal patiënten met ACR20, 50 en 70-respons.

In het ASPIRE-onderzoek had meer dan 90% van de patiënten ten minste twee röntgenfoto’s die geëvalueerd konden worden. Een vermindering van de snelheid van progressie van structurele gewrichtsbeschadiging werd na week 30 en 54 waargenomen bij de groepen die infliximab + methotrexaat toegediend kregen in vergelijking met methotrexaat alleen.

Tabel 4

Effecten op ACRn, structurele gewrichtsbeschadiging en fysiek functioneren in week 54,

ASPIRE

Infliximab + MTX Placebo + MTX 3 mg/kg 6 mg/kg Gecombineerd Gerandomiseerde patiënten 282 359 363 722 Percentage ACR-verbetering Gemiddelde ± Standaarddeviatie^a 24,8 ± 59,7 37,3 ± 52,8 42,0 ± 47,3 39,6 ± 50,1 Verandering t.o.v. de uitgangssituatie

van de totale door Van der Heijde

gewijzigde Sharp-score^b Gemiddelde ± standaarddeviatie^a 3,70 ± 9,61 0,42 ± 5,82 0,51 ± 5,55 0,46 ± 5,68 Mediaan 0,43 0,00 0,00 0,00 Verbetering t.o.v. de uitgangssituatie

in HAQ gemiddeld genomen in de tijd

van week 30 tot week 54^c Gemiddelde ± standaarddeviatie^d 0,68 ± 0,63 0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65 a p < 0,001, voor elke groep die behandeld werd met infliximab versus controle. b hogere waarden duiden op meer gewrichtsbeschadiging.

c HAQ = Health Assessment Questionnaire; hogere waarden duiden op minder invaliditeit. d p = 0,030 en < 0,001 voor de groepen die met 3 mg/kg respectievelijk 6 mg/kg behandeld zijn vs.

placebo + MTX.

Gegevens om dosistitratie bij reumatoïde artritis te ondersteunen worden ontleend aan het ATTRACT-, ASPIRE- en START-onderzoek. START was een gerandomiseerd, multicenter, dubbelblind, 3-armig, parallel veiligheidsonderzoek. In één van de onderzoeksarmen (groep 2, n=329), werd bij patiënten met onvoldoende respons toegestaan de dosis stapsgewijs te titreren met stappen van 1,5 mg/kg van 3 tot 9 mg/kg. Bij de meerderheid (67%) van deze patiënten was geen dosistitratie nodig. Van de patiënten die een dosistitratie nodig hadden, bereikte 80% klinische respons en de meerderheid (64%) van hen had slechts één aanpassing van 1,5 mg/kg nodig.

De ziekte van Crohn bij volwassenen

Inductietherapie bij patiënten met matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn De werkzaamheid van een behandeling met een eenmalige dosis infliximab werd geëvalueerd bij 108 patiënten met actieve ziekte van Crohn (Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) ≥ 220 ≤ 400) in een gerandomiseerd, dubbelblind placebo-gecontroleerd dosis-responsonderzoek. Van deze 108 patiënten zijn er 27 behandeld met de aanbevolen dosis infliximab van 5 mg/kg. Alle patiënten hadden onvoldoende gereageerd op eerder toegepaste conventionele therapie. Gelijktijdige toediening van stabiele doses van conventionele therapieën was toegestaan en 92% van de patiënten bleef deze therapieën krijgen.

Het primaire eindpunt was de proportie patiënten die een klinische respons vertoonden, gedefinieerd als een vermindering van de CDAI met ≥ 70 punten ten opzichte van de uitgangssituatie bij de evaluatie na 4 weken en zonder dat het gebruik van geneesmiddelen voor de ziekte van Crohn was verhoogd of dat er operatieve ingrepen vanwege de ziekte van Crohn hadden plaatsgevonden. Patiënten die in week 4 een respons hadden vertoond, zijn gevolgd tot week 12. Secundaire eindpunten omvatten de proportie patiënten die in week 4 een klinische remissie vertoonden (CDAI < 150) en de klinische respons in de loop van de tijd.

Na toediening van een eenmalige dosis vertoonden in week 4 22/27 (81%) van de met infliximab behandelde patiënten die een dosis kregen van 5 mg/kg een klinische respons, tegenover 4/25 (16%) van de met placebo behandelde patiënten (p < 0,001). Ook in week 4 vertoonden 13/27 (48%) van de met infliximab behandelde patiënten een klinische remissie (CDAI < 150) tegenover 1/25 (4%) van de met placebo behandelde patiënten. Binnen twee weken werd een respons waargenomen, met een maximumrespons na 4 weken. Tijdens de laatste observatie na 12 weken vertoonden 13/27 (48%) van de met infliximab behandelde patiënten nog steeds een respons.

Onderhoudstherapie bij patiënten met matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn bij volwassenen De werkzaamheid van herhaalde infusies met infliximab werd bestudeerd in een 1-jarig klinisch onderzoek (ACCENT I). In totaal kregen 573 patiënten met matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn (CDAI ≥ 220 ≤ 400) een eenmalige infusie van 5 mg/kg toegediend in week 0. 178 van de 580 geïncludeerde patiënten (30,7%) zijn gedefinieerd als patiënten met ernstige ziekte (CDAI-score > 300 en gelijktijdige toediening van corticosteroïden en/of immunosuppressiva), wat in overeenstemming was met de populatie zoals gedefinieerd in de indicatie (zie rubriek 4.1). In week 2 zijn alle patiënten beoordeeld op klinische respons en gerandomiseerd aan één van de 3 behandelingsgroepen; een onderhoudsgroep met placebo, een onderhoudsgroep met een dosis van 5 mg/kg en een onderhoudsgroep met een dosis van 10 mg/kg. Alle 3 groepen kregen herhaalde infusies in week 2, 6, en daarna om de 8 weken.

Van de 573 gerandomiseerde patiënten, vertoonden 335 (58%) een klinische respons in week 2. Deze patiënten zijn geclassificeerd als week 2-responders en zijn meegenomen in de primaire analyse (zie Tabel 5). Onder de patiënten die als niet-responders in week 2 zijn geclassificeerd, vertoonde 32% (26/81) uit de groep met de onderhoudsbehandeling met placebo en 42% (68/163) uit de groep met de onderhoudsbehandeling met infliximab, een klinische respons in week 6. Daarna was er geen verschil tussen de groepen wat het aantal late responders betreft.

De co-primaire eindpunten waren de proportie patiënten in klinische remissie (CDAI < 150) in week 30 en de tijd tot aan het verdwijnen van de respons tot en met week 54. Geleidelijke afname van corticosteroïden werd toegestaan na week 6.

Tabel 5

Effecten op respons- en remissiepercentage, gegevens uit ACCENT I (week 2-responders)

ACCENT I (week 2-responders)

% patiënten Placebo

Onderhoud

(n=110)

Infliximab Onderhoud 5 mg/kg (n=113) (p-waarde)

Infliximab Onderhoud 10 mg/kg (n=112) (p-waarde) Mediane tijd tot aan het

verdwijnen van de respons tot en

met week 54

19 weken 38 weken

(0,002)

>54 weken (< 0,001)

Week 30 Klinische respons^a 27,3 51,3

(< 0,001)

59,1

(< 0,001) Klinische remissie 20,9 38,9

(0,003)

45,5

(< 0,001) Steroïdevrije remissie 10,7 (6/56) 31,0 (18/58)

(0,008)

36,8 (21/57)

(0,001) ACCENT I (week 2-responders)

% patiënten Placebo

Onderhoud

(n=110)

Infliximab Onderhoud 5 mg/kg (n=113) (p-waarde)

Infliximab Onderhoud 10 mg/kg (n=112) (p-waarde) Week 54 Klinische respons^a 15,5 38,1

(< 0,001)

47,7

(< 0,001) Klinische remissie 13,6 28,3

(0,007)

38,4

(< 0,001) Aanhoudende steroïdevrije

remissie^b

5,7 (3/53) 17,9 (10/56)

(0,075)

28,6 (16/56)

(0,002) a Daling van CDAI ≥ 25% en ≥ 70 punten.

b CDAI < 150 in week 30 en 54 en geen toediening van corticosteroïden gedurende 3 maanden vóór week 54 aan patiënten die corticosteroïden kregen bij de uitgangssituatie.

Vanaf week 14 mochten patiënten die op de behandeling hadden gereageerd, maar bij wie daarna hun klinisch voordeel verdween, overschakelen op een dosis infliximab 5 mg/kg hoger dan de dosis waaraan ze aanvankelijk gerandomiseerd waren. Negenentachtig procent (50/56) van de patiënten bij wie de klinische respons verdween bij een onderhoudsbehandeling met 5 mg/kg infliximab na week 14, vertoonde een respons op de behandeling met 10 mg/kg infliximab.

Verbetering in de maten van kwaliteit van leven, een daling van aan de ziekte gerelateerde ziekenhuisopnamen en corticosteroïdengebruik zijn waargenomen bij de onderhoudsgroepen met infliximab in vergelijking met de onderhoudsgroep met placebo in weken 30 en 54.

Infliximab met of zonder AZA werd beoordeeld in een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met een actieve comparator (SONIC) bij 508 volwassen patiënten met matige tot ernstige ziekte van Crohn (CDAI > 220 < 450) die naïef waren voor biologicals en immunosuppressiva en met een mediane duur van de ziekte van 2,3 jaar. De uitgangssituatie was dat 27,4% van de patiënten systemische corticosteroïden kreeg, 14,2% van de patiënten budesonide kreeg, en 54,3% van de patiënten 5 ASA-preparaten kreeg. Patiënten zijn gerandomiseerd naar monotherapie met AZA, monotherapie met infliximab of infliximab met AZA combinatietherapie. Infliximab werd toegediend in een dosis van 5 mg/kg in week 0, 2, 6 en vervolgens elke 8 weken. AZA werd gegeven in een dosis van 2,5 mg/kg per dag.

Het primaire eindpunt van het onderzoek was corticosteroïde-vrije klinische remissie in week 26, gedefinieerd als patiënten in klinische remissie (CDAI < 150) die ten minste 3 weken geen orale systemische corticosteroïden (prednison of een equivalent) of budesonide in een dosering van > 6 mg/dag hadden genomen. Voor de resultaten, zie Tabel 6. De proportie patiënten met mucosale genezing in week 26 was significant groter in de groepen met de combinatie infliximab en AZA (43,9%, p<0,001) en met infliximab monotherapie (30,1%, p=0,023) in vergelijking met de AZA monotherapiegroep (16,5%).

Tabel 6

Percentage patiënten die klinische remissie bereikten in week 26 zonder corticosteroïden,

SONIC

AZA

monotherapie

Infliximab

monotherapie

Infliximab + AZA combinatietherapie Week 26

Alle gerandomiseerde patiënten 30,0% (51/170) 44,4% (75/169)

(p=0,006)^*

56,8% (96/169)

(p<0,001)^*

* P-waarden vertegenwoordigen elke met infliximab behandelde groep vs. AZA monotherapie.

Vergelijkbare trends in het bereiken van corticosteroïde-vrije klinische remissie zijn waargenomen in week 50. Voorts werd er een verbeterde kwaliteit van leven waargenomen met infliximab, gemeten volgens IBDQ.

Inductietherapie bij patiënten met actieve ziekte van Crohn met fistelvorming De werkzaamheid werd geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind placebo-gecontroleerd onderzoek bij 94 patiënten met de ziekte van Crohn bij wie fistelvorming was opgetreden en die al minimaal drie maanden lang een fistel hadden. Eenendertig van deze patiënten zijn behandeld met infliximab 5 mg/kg. Ongeveer 93% van de patiënten kreeg voordien een behandeling met antibiotica of immunosuppressiva.

Gelijktijdig gebruik van stabiele doses van conventionele therapieën was toegestaan en 83% van de patiënten bleef ten minste één van deze therapieën krijgen. De patiënten kregen drie doses placebo of infliximab in week 0, 2 en 6. De patiënten zijn tot 26 weken gevolgd. Het primaire eindpunt was de proportie patiënten die een klinische respons vertoonden, gedefinieerd als een vermindering met ≥ 50% ten opzichte van de uitgangssituatie in het aantal fistels dat bij lichte druk draineerde tijdens minimaal twee opeenvolgende bezoeken (met een tussenpoos van 4 weken), zonder dat het gebruik van geneesmiddelen was verhoogd of dat er operatieve ingrepen vanwege de ziekte van Crohn hadden plaatsgevonden.

Achtenzestig procent (21/31) van de met infliximab behandelde patiënten die een dosis van 5 mg/kg kreeg toegediend vertoonde een klinische respons, tegenover 26% (8/31) van de met placebo behandelde patiënten (p = 0,002). De mediane tijd tot aan het begin van de respons bedroeg bij de met infliximab behandelde groep 2 weken. De mediane duur van de respons bedroeg 12 weken. Bovendien werd bij 55% van de met infliximab behandelde patiënten het sluiten van alle fistels bereikt, tegenover 13% van de met placebo behandelde patiënten (p = 0,001).

Onderhoudstherapie bij patiënten met actieve ziekte van Crohn met fistelvorming De werkzaamheid van herhaalde infusies met infliximab bij patiënten met de ziekte van Crohn met fistelvorming werd bestudeerd in een 1-jarig klinisch onderzoek (ACCENT II). In totaal kregen 306 patiënten 3 doses infliximab van 5 mg/kg toegediend in week 0, 2 en 6. Bij de uitgangssituatie had 87% van de patiënten perianale fistels, 14% abdominale fistels en 9% rectovaginale fistels. De mediane CDAI-score bedroeg 180. In week 14 zijn 282 patiënten beoordeeld op klinische respons en gerandomiseerd aan een onderhoudsgroep met placebo of een onderhoudsgroep met een dosering van 5 mg/kg infliximab om de 8 weken tot en met week 46.

Week 14-responders (195/282) zijn geanalyseerd op het primaire eindpunt: de tijd vanaf randomisering tot het verdwijnen van de respons (zie Tabel 7). Geleidelijke afname van corticosteroïden werd toegestaan na week 6.

Tabel 7

Effecten op responspercentage, gegevens uit ACCENT II (week 14-responders)

ACCENT II (week 14-responders)

Placebo

Onderhoud

(n=99)

Infliximab Onderhoud (5 mg/kg) (n=96)

p-waarde

Mediane tijd tot aan het verdwijnen

van de respons tot en met week 54

14 weken > 40 weken < 0,001

Week 54 Fistelrespons (%) ^a 23,5 46,2 0,001 Volledige fistelrespons (%) ^b 19,4 36,3 0,009 a Een vermindering van ≥ 50% ten opzichte van de uitgangssituatie van het aantal drainerende fistels over een periode van ≥ 4 weken.

b Afwezigheid van drainerende fistels.

Vanaf week 22 kwamen patiënten die aanvankelijk op de behandeling reageerden, maar bij wie daarna hun respons verdween, in aanmerking om over te schakelen op actieve herbehandeling om de 8 weken met een dosis infliximab 5 mg/kg hoger dan de dosis waaraan ze aanvankelijk gerandomiseerd waren. Onder de patiënten uit de groep met 5 mg/kg infliximab die overschakelden omdat de respons op fistels verdween na week 22, vertoonde 57% (12/21) een respons op de herbehandeling met 10 mg/kg infliximab om de 8 weken.

Er werd geen significant verschil waargenomen tussen placebo en infliximab wat betreft de proportie patiënten met aanhoudende sluiting van alle fistels tot en met week 54, wat betreft symptomen zoals proctalgia, abcessen en urineweginfectie, of wat betreft het aantal nieuw ontwikkelde fistels tijdens de behandeling.

Een significante daling van aan de ziekte gerelateerde ziekenhuisopnamen en operatieve ingrepen werd waargenomen bij de onderhoudsgroep met infliximab om de 8 weken in vergelijking met placebo. Bovendien zijn een daling van het corticosteroïdengebruik en een verbetering van kwaliteit van leven waargenomen.

Colitis ulcerosa bij volwassenen

De veiligheid en de werkzaamheid van infliximab zijn bepaald in twee (ACT 1 en ACT 2) gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa (Mayo-score 6 tot 12; Endoscopie-subscore ≥ 2) die onvoldoende reageerden op conventionele therapieën [orale corticosteroïden, aminosalicylaten en/of immunomodulatoren (6-MP, AZA)]. Gelijktijdige stabiele doses orale aminosalicylaten, corticosteroïden en/of immunomodulatoren zijn toegestaan. In beide onderzoeken zijn patiënten gerandomiseerd aan een groep met placebo, met 5 mg/kg infliximab of met 10 mg/kg infliximab in week 0, 2, 6, 14 en 22, en in ACT 1 in week 30, 38 en 46. Geleidelijke afname van corticosteroïden werd toegestaan na week 8.

Tabel 8 Effecten op klinische respons, klinische remissie en mucosale genezing in week 8 en 30.

Gecombineerde gegevens uit ACT 1 & 2.

Infliximab Placebo 5 mg/kg 10 mg/kg Gecombineerd Gerandomiseerde patiënten 244 242 242 484 Percentage patiënten met een klinische respons en aanhoudende klinische respons Klinische respons in week 8^a 33,2% 66,9% 65,3% 66,1% Klinische respons in week 30^a 27,9% 49,6% 55,4% 52,5% Aanhoudende respons

(klinische respons in zowel

week 8 als week 30)^a 19,3% 45,0% 49,6% 47,3% Percentage patiënten met klinische remissie en aanhoudende remissie

Klinische remissie in week 8^a 10,2% 36,4% 29,8% 33,1% Klinische remissie in week 30^a 13,1% 29,8% 36,4% 33,1% Aanhoudende remissie

(in remissie in zowel

week 8 als week 30)^a 5,3% 19,0% 24,4% 21,7% Percentage patiënten met mucosale genezing

Mucosale genezing in week 8^a 32,4% 61,2% 60,3% 60,7% Mucosale genezing in week 30^a 27,5% 48,3% 52,9% 50,6% ^a p < 0,001, voor elke groep die behandeld werd met infliximab vs. placebo.

De werkzaamheid van infliximab tot en met week 54 werd bepaald tijdens het ACT 1-onderzoek. Na 54 weken vertoonde 44,9% van de patiënten uit de gecombineerde groep met de behandeling met infliximab een klinische respons in vergelijking met 19,8% in de groep met de behandeling met placebo (p<0,001). Klinische remissie en mucosale genezing kwamen voor bij een grotere proportie patiënten uit de gecombineerde groep met de behandeling met infliximab vergeleken met de groep met de behandeling met placebo in week 54 (34,6% vs. 16,5%, p<0,001 en 46,1% vs. 18,2%, p<0,001, respectievelijk). De proportie patiënten met aanhoudende respons en aanhoudende remissie in week 54 was groter bij de gecombineerde groep met de behandeling met infliximab dan bij de groep met de behandeling met placebo (37,9% vs. 14,0%, p<0,001; en 20,2% vs. 6,6%, p<0,001, respectievelijk).

Een grotere proportie patiënten uit de gecombineerde groep met de behandeling met infliximab was in staat de behandeling met corticosteroïden stop te zetten terwijl ze in klinische remissie bleven in vergelijking met de groep met de behandeling met placebo zowel in week 30 (22,3% vs. 7,2%, p<0,001, samengevoegde ACT 1- en ACT 2-gegevens) als in week 54 (21,0% vs. 8,9%, p=0,022, ACT 1-gegevens).

De analyse van de samengevoegde gegevens uit de ACT 1- en ACT 2-onderzoeken en aanvullingen daarop, geanalyseerd vanaf de uitgangssituatie tot en met 54 weken, toonde een vermindering van aan colitis ulcerosa gerelateerde ziekenhuisopnamen en operatieve ingrepen met de behandeling met infliximab. Het aantal aan colitis ulcerosa gerelateerde ziekenhuisopnamen was significant lager bij de behandelingsgroepen die 5 en 10 mg/kg infliximab kregen dan bij de placebogroep (gemiddeld aantal ziekenhuisopnamen per 100 patiëntjaren: 21 en 19 vs. 40 in de placebogroep, respectievelijk p=0,019 en p=0,007). Het aantal aan colitis ulcerosa gerelateerde operatieve ingrepen was ook lager bij de behandelingsgroepen die 5 en 10 mg/kg infliximab kregen dan bij de placebogroep (gemiddeld aantal operatieve ingrepen per 100 patiëntjaren: 22 en 19 vs. 34, respectievelijk p=0,145 en p=0,022).

De proportie patiënten die colectomie ondergingen op enig tijdstip binnen de 54 weken na de eerste infusie van de onderzoeksstof werd verzameld en samengevoegd uit de ACT 1- en ACT 2-onderzoeken en aanvullingen daarop. Minder patiënten ondergingen een colectomie bij de groep die 5 mg/kg infliximab (28/242 of 11,6% [N.S.]) kreeg en de groep die 10 mg/kg infliximab (18/242 of 7,4% [p=0,011]) kreeg dan bij de placebogroep (36/244; 14,8%).

De vermindering in incidentie van colectomie werd eveneens onderzocht in een ander gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek (C0168Y06) bij in het ziekenhuis opgenomen patiënten (n=45) met matige tot ernstig actieve colitis ulcerosa die niet reageerden op intraveneuze corticosteroïden en die daardoor een hoger risico op colectomie liepen. Significant minder colectomieën kwamen voor binnen 3 maanden na de onderzoeksinfusie bij patiënten die een enkelvoudige dosis van 5 mg/kg infliximab kregen in vergelijking met patiënten die placebo kregen (respectievelijk 29,2% vs. 66,7%, p=0,017).

In ACT 1 en ACT 2 verbeterde infliximab de kwaliteit van leven, bevestigd door statistisch significante verbetering van een ziektespecifieke maat, IBDQ, en door verbetering van de generische 36-item Short Form Survey SF-36.

Spondylitis ankylosans bij volwassenen

De werkzaamheid en veiligheid van infliximab zijn bestudeerd in twee dubbelblinde placebogecontroleerde multicenteronderzoeken bij patiënten met actieve spondylitis ankylosans (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI]-score ≥ 4 en spinale pijn ≥ 4 op een schaal van 1-10).

In het eerste onderzoek (P01522), met een dubbelblinde fase van 3 maanden, kregen 70 patiënten 5 mg/kg infliximab of placebo toegediend in week 0, 2 en 6 (35 patiënten in elke groep). In week 12 werd de placebogroep overgeschakeld op 5 mg/kg infliximab om de 6 weken tot week 54. Na het eerste jaar van het onderzoek gingen 53 patiënten verder in een open-label verlenging tot week 102.

Tijdens het tweede klinische onderzoek (ASSERT) zijn 279 patiënten gerandomiseerd aan placebo (Groep 1, n=78) of 5 mg/kg infliximab (Groep 2, n=201) in week 0, 2 en 6 en om de 6 weken tot week 24. Daarna gingen alle patiënten verder met infliximab, om de 6 weken tot week 96. Groep 1 kreeg 5 mg/kg infliximab. In Groep 2 kregen patiënten die een BASDAI-score ≥ 3 hadden tijdens 2 opeenvolgende bezoeken, vanaf de infusie in week 36, 7,5 mg/kg infliximab om de 6 weken tot en met week 96.

In ASSERT werd al in week 2 verbetering van klachten en symptomen waargenomen. In week 24 was het aantal ASAS 20-responders 15/78 (19%) in de placebogroep, en 123/201 (61%) in de 5 mg/kg infliximabgroep (p<0,001). Er waren 95 patiënten van groep 2 die verder gingen met 5 mg/kg om de 6 weken. In week 102 waren 80 patiënten nog steeds in behandeling met infliximab, en 71 (89%) van hen waren ASAS 20-responders.

In P01522 werd ook al in week 2 verbetering van klachten en symptomen waargenomen. In week 12 was het aantal BASDAI 50-responders 3/35 (9%) in de placebogroep, en 20/35 (57%) in de 5 mg/kg groep (p<0,01). Er waren 53 patiënten die verder gingen met 5 mg/kg om de 6 weken. In week 102 waren 49 patiënten nog steeds in behandeling met infliximab, en 30 (61%) van hen waren BASDAI 50-responders.

In beide onderzoeken waren het fysiek functioneren en de kwaliteit van leven zoals gemeten aan de hand van de BASFI en de score voor de fysieke component van de SF-36, ook significant verbeterd.

Arthritis psoriatica bij volwassenen

De werkzaamheid en veiligheid zijn bestudeerd in twee dubbelblinde placebogecontroleerde multicenteronderzoeken bij patiënten met actieve arthritis psoriatica.

Tijdens het eerste klinische onderzoek (IMPACT) zijn de werkzaamheid en veiligheid van infliximab bestudeerd bij 104 patiënten met actieve polyarticulaire arthritis psoriatica. Tijdens de dubbelblinde fase van 16 weken kregen de patiënten ofwel 5 mg/kg infliximab ofwel placebo toegediend in week 0, 2, 6 en 14 (52 patiënten in elke groep). Vanaf week 16 werd de placebogroep overgeschakeld op infliximab en kregen alle patiënten vervolgens 5 mg/kg infliximab toegediend om de 8 weken tot week 46. Na het eerste jaar van het onderzoek gingen 78 patiënten verder in een open-label verlenging tot week 98.

Tijdens het tweede klinische onderzoek (IMPACT 2) zijn de werkzaamheid en veiligheid van infliximab bestudeerd bij 200 patiënten met actieve arthritis psoriatica (≥ 5 opgezwollen gewrichten en ≥ 5 pijnlijke gewrichten). Zesenveertig procent van de patiënten ging verder met stabiele doses methotrexaat (≤ 25 mg/week). Tijdens de dubbelblinde fase van 24 weken kregen de patiënten 5 mg/kg infliximab of placebo toegediend in week 0, 2, 6, 14 en 22 (100 patiënten in elke groep). In week 16 zijn 47 patiënten uit de placebogroep met < 10% verbetering ten opzichte van de uitgangssituatie van zowel aantallen gezwollen als pijnlijke gewrichten overgeschakeld op inductietherapie met infliximab (early escape). In week 24 schakelden alle met placebo behandelde patiënten over op inductietherapie met infliximab. Dosering werd voor alle patiënten aangehouden tot week 46.

De belangrijkste resultaten met betrekking tot de werkzaamheid voor IMPACT en IMPACT 2 worden weergegeven in Tabel 9 hieronder:

Tabel 9

Effecten op ACR en PASI in IMPACT en IMPACT 2

IMPACT IMPACT 2* Placebo

(week 16)

Infliximab

(week 16)

Infliximab (week 98)

Placebo (week 24)

Infliximab (week 24)

Infliximab (week 54) Gerandomiseerd

e patiënten

52 52 N/A^a 100 100 100

ACR-respons

(% patiënten)

N

52 52 78 100 100 100

ACR20-

respons*

5 (10%) 34 (65%) 48 (62%) 16 (16%) 54 (54%) 53 (53%)

ACR50-

respons*

0 (0%) 24 (46%) 35 (45%) 4 (4%) 41(41%) 33 (33%) IMPACT IMPACT 2* Placebo

(week 16)

Infliximab (week 16)

Infliximab (week 98)

Placebo (week 24)

Infliximab (week 24)

Infliximab (week 54) ACR70-

respons*

0 (0%) 15 (29%) 27 (35%) 2 (2%) 27 (27%) 20 (20%)

PASI-respons

(% patiënten)^b

N

87 83 82

PASI75-

respons**

1 (1%) 50 (60%) 40

(48,8%) * ITT-analyse waarbij patiënten met ontbrekende gegevens zijn geïncludeerd als niet-responders. a Week 98-gegevens voor IMPACT includeren gecombineerde placebo crossover en infliximab-patiënten die opgenomen zijn in de open-label verlenging.

b Gebaseerd op patiënten met PASI >2,5 in de uitgangssituatie voor IMPACT, en patiënten met >3% BSA betrokkenheid van psoriasis van de huid in de uitgangssituatie voor IMPACT 2. ** PASI 75-respons voor IMPACT niet geïncludeerd vanwege lage N; p<0,001 voor infliximab vs.

placebo in week 24 voor IMPACT 2.

Bij IMPACT en IMPACT 2 zijn klinische responsen waargenomen vanaf week 2 die zijn aangehouden tot en met respectievelijk week 98 en week 54. De werkzaamheid werd aangetoond met of zonder gelijktijdig gebruik van methotrexaat. Dalingen in de parameters van de perifere activiteit eigen aan arthritis psoriatica (zoals het aantal gezwollen gewrichten, het aantal pijnlijke/gevoelige gewrichten, dactylitis en de aanwezigheid van enthesopathie) zijn waargenomen bij de met infliximab behandelde patiënten.

Radiografische veranderingen zijn geëvalueerd tijdens IMPACT 2. Röntgenfoto’s van handen en voeten zijn verzameld in de uitgangssituatie en in de weken 24 en 54. De behandeling met infliximab verminderde de snelheid van progressie van perifere gewrichtsbeschadiging in vergelijking met de behandeling met placebo op het primaire eindpunt van week 24, zoals gemeten aan de hand van verandering ten opzichte van de uitgangssituatie van de totale gewijzigde vdH-S-score (gemiddelde ± SD-score was 0,82 ± 2,62 bij de placebogroep in vergelijking met -0,70 ± 2,53 bij de infliximabgroep; p< 0,001). Bij de infliximabgroep bleef de gemiddelde verandering van de totale gewijzigde vdH-S-score beneden 0 op het week 54-tijdpunt.

De met infliximab behandelde patiënten vertoonden een significante verbetering van het fysiek functioneren zoals beoordeeld met HAQ. Significante verbeteringen in de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven zijn eveneens aangetoond zoals gemeten aan de hand van de samengevatte scores voor de fysieke en mentale component van de SF-36 in IMPACT 2.

Psoriasis bij volwassenen

De werkzaamheid van infliximab werd bestudeerd in twee gerandomiseerde, dubbelblinde multicenteronderzoeken: SPIRIT en EXPRESS. Patiënten uit beide onderzoeken hadden plaque psoriasis (Body Surface Area [BSA] ≥ 10% en Psoriasis Area and Severity Index [PASI] score ≥ 12). Het primaire eindpunt in beide onderzoeken was het percentage patiënten dat in week 10 ≥ 75% verbetering bereikte in PASI ten opzichte van de uitgangssituatie.

SPIRIT evalueerde de werkzaamheid van inductietherapie met infliximab bij 249 patiënten met plaque psoriasis die voordien PUVA of een systemische behandeling hadden gekregen. De patiënten kregen infusies van 3 of 5 mg/kg infliximab of placebo in week 0, 2 en 6. Patiënten met een PGA [Physician Global Assessment]-score van ≥ 3 kwamen in aanmerking voor een extra infusie van dezelfde behandeling in week 26.

In het SPIRIT-onderzoek bedroeg de proportie patiënten die PASI 75 bereikten in week 10 71,7% bij de groep die 3 mg/kg infliximab kreeg, 87,9% bij de groep die 5 mg/kg infliximab kreeg en 5,9% bij de placebogroep (p < 0,001). In week 26, twintig weken na de laatste inductiedosis, was 30% van de patiënten uit de 5 mg/kg groep en 13,8% van de patiënten uit de 3 mg/kg groep PASI 75-responder. Tussen week 6 en 26, keerden de symptomen van psoriasis geleidelijk terug met een mediane tijd tot ziekterecidief van > 20 weken. Er werd geen rebound waargenomen.

Het EXPRESS-onderzoek evalueerde de werkzaamheid van inductie- en onderhoudstherapie met infliximab bij 378 patiënten met plaque psoriasis. De patiënten kregen infusies van 5 mg/kg infliximab of placebo in week 0, 2 en 6, gevolgd door een onderhoudstherapie om de 8 weken tot en met week 22 bij de placebogroep en tot en met week 46 bij de infliximabgroep. In week 24 schakelde de placebogroep over op een inductietherapie met infliximab (5 mg/kg), gevolgd door een onderhoudstherapie met infliximab (5 mg/kg). Nagelpsoriasis werd beoordeeld aan de hand van de Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI). 71,4% van de patiënten kregen voorafgaande therapie met PUVA, methotrexaat, ciclosporine of acitretine, hoewel ze niet noodzakelijkerwijs therapieresistent waren. De belangrijkste resultaten worden weergegeven in Tabel 10. Bij de met infliximab behandelde patiënten waren significante PASI 50-responsen duidelijk te zien bij het eerste bezoek (week 2) en PASI 75-responsen bij het tweede bezoek (week 6). De werkzaamheid was gelijk in de subgroep van patiënten die blootgesteld waren aan voorafgaande systemische therapieën in vergelijking met de totale onderzoekspopulatie.

Tabel 10

Samenvatting van PASI-respons, PGA-respons en het percentage patiënten met alle nagels gezuiverd in week 10, 24 en 50. EXPRESS

Placebo → Infliximab

5 mg/kg (in week 24)

Infliximab 5 mg/kg week 10

N 77 301 ≥ 90% verbetering 1 (1,3%) 172 (57,1%)^a ≥ 75% verbetering 2 (2,6%) 242 (80,4%)^a ≥ 50% verbetering 6 (7,8%) 274 (91,0%) PGA van gezuiverd (0) of minimaal (1) 3 (3,9%) 242 (82,9%)^ab PGA van gezuiverd (0), minimaal (1) of mild (2) 14 (18,2%) 275 (94,2%)^ab week 24

N 77 276 ≥ 90% verbetering 1 (1,3%) 161 (58,3%)^a ≥ 75% verbetering 3 (3,9%) 227 (82,2%)^a ≥ 50% verbetering 5 (6,5%) 248 (89,9%) PGA van gezuiverd (0) of minimaal (1) 2 (2,6%) 203 (73,6%)^a PGA van gezuiverd (0), minimaal (1) of mild (2) 15 (19,5%) 246 (89,1%)^a week 50

N 68 281 ≥ 90% verbetering 34 (50,0%) 127 (45,2%) ≥ 75% verbetering 52 (76,5%) 170 (60,5%) ≥ 50% verbetering 61 (89,7%) 193 (68,7%) PGA van gezuiverd (0) of minimaal (1) 46 (67,6%) 149 (53,0%) PGA van gezuiverd (0), minimaal (1) of mild (2) 59 (86,8%) 189 (67,3%) Alle nagels gezuiverd^c Week 10 1/65 (1,5%) 16/235 (6,8%) Week 24 3/65 (4,6%) 58/223 (26,0%)^a Week 50 27/64 (42,2%) 92/226 (40,7%) a p < 0,001, voor elke behandelingsgroep met infliximab vs. controlegroep. b n = 292.

c Analyse was gebaseerd op patiënten met nagelpsoriasis in de uitgangssituatie (81,8% van de patiënten). Gemiddelde NAPSI-scores in de uitgangssituatie waren 4,6 en 4,3 bij de infliximab- en placebogroep.

Significante verbeteringen ten opzichte van de uitgangssituatie zijn aangetoond in DLQI (p<0,001) en de scores voor de fysieke en mentale component van de SF-36 (p<0,001 voor elke componentvergelijking).

Pediatrische patiënten

Ziekte van Crohn bij pediatrische patiënten (6 - 17 jaar)

Tijdens het REACH-onderzoek kregen 112 patiënten (6 - 17 jaar, mediane leeftijd 13,0 jaar) met matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn (mediane pediatrische CDAI van 40) en die niet voldoende reageerden op conventionele therapieën, 5 mg/kg infliximab in week 0, 2 en 6. Alle patiënten dienden een stabiele dosis van 6-MP, AZA of MTX te gebruiken (35% kreeg ook corticosteroïden in de uitgangssituatie). Patiënten die in week 10 door de onderzoeker als klinische responders zijn beoordeeld, zijn gerandomiseerd en kregen 5 mg/kg infliximab in de vorm van een q8 of q12 weken onderhoudstherapie. Als de respons verdween tijdens de onderhoudstherapie, werd overschakeling op een hogere dosis (10 mg/kg) en/of een korter doseringsinterval (q8 weken) toegestaan. Tweeëndertig (32) evalueerbare pediatrische patiënten schakelden over (9 patiënten in de onderhoudsgroep van q8 weken en 23 patiënten in de onderhoudsgroep van q12 weken). Vierentwintig van deze patiënten (75,0%) bereikten opnieuw klinische respons na het overschakelen. De proportie patiënten in klinische respons in week 10 was 88,4% (99/112). De proportie patiënten die klinische remissie bereikten in week 10 was 58,9% (66/112).

In week 30 was de proportie patiënten in klinische remissie hoger bij de q8 weken onderhoudsgroep (59,6%, 31/52) dan bij de q12 weken onderhoudsgroep (35,3%, 18/51; p=0,013). In week 54 waren de cijfers 55,8% (29/52) en 23,5% (12/51) in respectievelijk de q8 weken en q12 weken onderhoudsgroepen (p<0,001).

Gegevens over fistels zijn afgeleid van de PCDAI-scores. Van de 22 patiënten die fistels hadden in de uitgangssituatie vertoonden 63,6% (14/22), 59,1% (13/22) en 68,2% (15/22) een volledige fistelrespons in respectievelijk week 10, 30 en 54, in de gecombineerde q8 weken en q12 weken onderhoudsgroepen.

Bovendien zijn statistisch en klinisch significante verbeteringen van de kwaliteit van leven en lichaamslengte, alsmede een significante vermindering van het corticosteroïdengebruik, waargenomen ten opzichte van de uitgangssituatie.

Colitis ulcerosa bij pediatrische patiënten (6-17 jaar)

De veiligheid en de werkzaamheid van infliximab zijn beoordeeld in een gerandomiseerd, open-label klinisch multicenteronderzoek met parallelgroepen (C0168T72) bij 60 pediatrische patiënten van 6-17 jaar (mediane leeftijd 14,5 jaar) met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa (Mayo-score 6 tot 12; endoscopische subscore ≥ 2) die onvoldoende reageerden op conventionele therapie. Bij baseline kreeg 53% van de patiënten behandeling met immunomodulatoren (6-MP, AZA en/of MTX) en 62% van de patiënten kreeg corticosteroïden. Na week 0 was stopzetting van de immunomodulatoren en afbouw van de corticosteroïden toegestaan.

Alle patiënten kregen een inductiebehandeling van 5 mg/kg infliximab in de weken 0, 2, en 6. Patiënten die in week 8 niet op infliximab hadden gereageerd (n=15), kregen geen geneesmiddel meer en kwamen terug voor veiligheidscontrole. In week 8 zijn 45 patiënten gerandomiseerd; zij kregen 5 mg/kg infliximab als onderhoudsbehandeling, hetzij om de 8 weken (q8) of om de 12 weken (q12).

De proportie patiënten met een klinische respons in week 8 was 73,3% (44/60). De klinische respons in week 8 was vergelijkbaar voor patiënten met en zonder gelijktijdig gebruik van immunomodulatoren bij baseline. Klinische remissie in week 8 was 33,3% (17/51), gemeten aan de hand van de Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI)-score.

In week 54 was de proportie patiënten in klinische remissie, gemeten op basis van de PUCAI-score 38% (8/21) in de groep van de q8 weken onderhoudsbehandeling en 18% (4/22) in de groep van de q12 weken onderhoudsbehandeling. Voor patiënten die corticosteroïden bij baseline kregen was de proportie patiënten in remissie en die in week 54 geen corticosteroïden kregen 38,5% (5/13) voor de groep van de q8 weken onderhoudsbehandeling en 0% (0/13) voor de groep van de q12 weken onderhoudsbehandeling.

In dit onderzoek waren er meer patiënten in de leeftijdsgroep 12-17 jaar dan in de leeftijdsgroep 6-11 jaar (45/60 vs.15/60). Hoewel het aantal patiënten in elke subgroep te klein is om definitieve conclusies te trekken over het effect van leeftijd, was er in de jongere leeftijdsgroep een groter aantal patiënten bij wie de dosis werd verhoogd of bij wie behandeling werd stopgezet wegens onvoldoende werkzaamheid.

Overige pediatrische indicaties

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met het referentiegeneesmiddel dat infliximab bevat in alle subgroepen van pediatrische patiënten met reumatoïde artritis, juveniele idiopathische artritis, arthritis psoriatica, spondylitis ankylosans, psoriasis en de ziekte van Crohn (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Eenmalige intraveneuze infusie van 1, 3, 5, 10 of 20 mg/kg infliximab leidde tot een dosisproportionele vermeerdering van de maximale serumconcentratie (C_max) en het gebied onder de concentratie/tijdcurve (AUC). Het steady state distributievolume (mediaan V_d van 3,0 tot 4,1 liter) was onafhankelijk van de toegediende dosis en gaf aan dat infliximab voornamelijk verdeeld wordt binnen het vaatstelsel. Er werd geen tijdsafhankelijkheid van de farmacokinetiek waargenomen. De eliminatiewegen van infliximab zijn niet bepaald. Er werd geen ongewijzigd infliximab in de urine gevonden. Er zijn geen belangrijke leeftijds- of gewichtsgerelateerde verschillen waargenomen in klaring of distributievolume bij patiënten met reumatoïde artritis. De farmacokinetiek van infliximab bij oudere patiënten werd niet bestudeerd. Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met lever- of nieraandoeningen.

Bij eenmalige doses van 3, 5 of 10 mg/kg waren de mediane waarden van C_max respectievelijk 77, 118 en 277 microgram/ml. De mediane terminale halfwaardetijd met deze doses varieerde van 8 tot 9,5 dagen. Bij de meeste patiënten kon infliximab in het serum opgespoord worden gedurende ten minste 8 weken na de aanbevolen eenmalige dosis van 5 mg/kg voor de behandeling van de ziekte van Crohn en na de onderhoudsdosis van 3 mg/kg om de 8 weken voor reumatoïde artritis.

Herhaalde toediening van infliximab (5 mg/kg in week 0, 2 en 6 in geval van fistelvorming bij de ziekte van Crohn, 3 of 10 mg/kg om de 4 of 8 weken bij reumatoïde artritis) resulteerde in een lichte accumulatie van infliximab in het serum na de tweede dosis. Er werd geen andere klinisch relevante accumulatie waargenomen. Bij de meeste patiënten met fistelvorming bij de ziekte van Crohn kon infliximab 12 weken lang opgespoord worden in het serum (bereik 4-28 weken) na toediening van de kuur.

Pediatrische patiënten

Een analyse van de farmacokinetiek op populatieniveau gebaseerd op gegevens verkregen van patiënten met colitis ulcerosa (N=60), de ziekte van Crohn (N=112), juveniele reumatoïde artritis (N=117) en de ziekte van Kawasaki (N=16) met een totale leeftijdsspreiding van 2 maanden tot 17 jaar, gaf aan dat de blootstelling aan infliximab op non-lineaire wijze afhankelijk was van het lichaamsgewicht. Na toediening om de 8 weken van 5 mg/kg infliximab, was de voorspelde mediane steady-state blootstelling aan infliximab (oppervlakte onder de concentratie-tijdscurve bij steady state, AUC_ss) bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 6-17 jaar ongeveer 20% lager dan de voorspelde mediane steady-state blootstelling aan het geneesmiddel bij volwassenen. De mediane AUC_ss bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 jaar tot jonger dan 6 jaar was volgens de voorspelling ongeveer 40% lager dan in volwassenen, hoewel het aantal patiënten waarop deze schatting is gebaseerd, beperkt is.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Infliximab vertoont geen kruisreactie met TNF_α van andere species dan mensen en chimpansees. Daarom zijn de conventionele preklinische veiligheidsgegevens van infliximab beperkt. In een toxiciteitsonderzoek naar de ontwikkeling dat uitgevoerd werd op muizen met een analoge antistof, die de functionele activiteit van muriene TNF_α selectief remt, was er geen indicatie van maternale toxiciteit, van embryotoxiciteit of van teratogeniteit. Tijdens onderzoek naar fertiliteit en de algemene reproductiefunctie nam het aantal drachtige muizen af na toediening van dezelfde analoge antistof. Het is niet bekend of dat te wijten was aan effecten op de mannelijke en/of de vrouwelijke muizen. In een 6 maanden durend onderzoek naar toxiciteit na herhaalde toediening aan muizen, met dezelfde analoge antistof tegen muriene TNF_α, zijn er bij enkele behandelde mannelijke muizen kristallijne afzettingen op het kapsel van de ooglens waargenomen. Men heeft geen specifieke oftalmologische onderzoeken gedaan bij patiënten om het belang van deze bevindingen bij mensen na te gaan.

Er zijn geen langetermijnonderzoeken uitgevoerd om het carcinogene potentieel van infliximab te bepalen. Onderzoeken bij muizen die een tekort aan TNF_α hadden, toonden geen toename van tumoren bij provocatie met bekende tumorinitiators en/of -promotors aan.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Sucrose

Polysorbaat 80 (E433)

Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat

Dinatriumfosfaatdihydraat

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

Vóór reconstitutie

5 jaar bij 2 °C – 8 °C.

Remsima kan bewaard worden bij een temperatuur van maximaal 25 °C gedurende een enkele periode van maximaal 6 maanden, maar mag daarbij de oorspronkelijke houdbaarheidsdatum niet overschrijden. De nieuwe houdbaarheidsdatum moet op de doos genoteerd worden. Nadat het uit de gekoelde opslag gehaald is, mag Remsima niet meer in een gekoelde opslag teruggeplaatst worden.

Na reconstitutie en verdunning

De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van de verdunde oplossing is aangetoond voor een duur van maximaal 60 dagen bij 2 °C – 8 °C en gedurende een extra 24 uur bij 25 °C na het uit de koeling nemen. Vanuit microbiologisch standpunt moet de oplossing voor infusie onmiddellijk worden toegediend. De gebruiker is verantwoordelijk voor de bewaartijden tijdens gebruik en de condities voorafgaand aan het gebruik en hierbij mag de bewaartijd normaal gesproken niet meer dan 24 uur bedragen bij 2 °C – 8 °C, tenzij reconstitutie/verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel vóór reconstitutie bij maximaal 25 °C, zie rubriek 6.3.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Type 1 glazen injectieflacon met (butyl)rubberen stop en aluminium verzegeling met een flip-off-dop.

Verpakkingsgrootten van 1, 2, 3, 4, 5 injectieflacons.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

1. 1. De dosis en het benodigde aantal injectieflacons Remsima moeten worden berekend. Iedere injectieflacon Remsima bevat 100 mg infliximab. Het benodigde totale volume van gereconstitueerde Remsima-oplossing moet worden berekend.
2. 2. Iedere injectieflacon Remsima moet met 10 ml water voor injecties worden gereconstitueerd onder aseptische omstandigheden. Hierbij moet een injectiespuit met een 21-gauge (0,8 mm) naald of kleiner worden gebruikt. De flip-off-dop van de injectieflacon moet worden verwijderd en de bovenzijde moet met een doekje met 70% alcohol worden ontsmet. De injectienaald moet door het midden van de rubberen stop in de injectieflacon worden gestoken en de stroom water voor injecties moet langs de glazen wand van de injectieflacon worden gericht. De oplossing moet voorzichtig worden rondgedraaid door de injectieflacon te draaien zodat het poeder oplost. Langdurig of krachtig bewegen, moet worden vermeden. DE INJECTIEFLACON MAG NIET WORDEN GESCHUD. Schuimen bij reconstitutie van de oplossing kan voorkomen. De gereconstitueerde oplossing moet 5 minuten blijven staan. De oplossing moet kleurloos tot lichtgeel en opaalachtig zijn. De oplossing kan een aantal kleine doorschijnende deeltjes bevatten, aangezien infliximab een eiwit is. De oplossing mag niet worden gebruikt wanneer u ondoorzichtige deeltjes, verkleuring of andere vreemde deeltjes ziet.
3. 3. Het benodigde volume van de gereconstitueerde dosis Remsima-oplossing moet worden verdund tot 250 ml met 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor infusie. Verdun de gereconstitueerde Remsima-oplossing niet met een ander verdunningsmiddel. De verdunning kan verkregen worden door een volume van de 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor infusie uit de 250 ml glazen fles of infuuszak te halen, gelijk aan het volume van de gereconstitueerde Remsima. Het benodigde volume van gereconstitueerde Remsima-oplossing moet langzaam worden toegevoegd aan de 250 ml infuusfles of -zak en moet voorzichtig worden gemengd. Gebruik voor volumes groter dan 250 ml een grotere infuuszak (bijv. 500 ml, 1000 ml) of gebruik meerdere infuuszakken van 250 ml om er zeker van te zijn dat de concentratie van de infusie-oplossing niet hoger is dan 4 mg/ml. Als de oplossing voor infusie na reconstitutie en verdunning gekoeld is opgeslagen moet deze op kamertemperatuur tot 25 °C worden gebracht gedurende 3 uur vóór stap 4 (infusie). Opslag bij 2 °C tot 8 °C langer dan 24 uur is alleen van toepassing op de preparatie van Remsima in de infuuszak.
4. 4. De infuusoplossing moet over een periode van niet minder dan de aanbevolen infusietijd worden toegediend (zie rubriek 4.2). Alleen een infuusset met een in-line, steriel, niet-pyrogeen filter met een lage eiwitbinding (poriegrootte 1,2 micrometer of minder) mag worden gebruikt. Aangezien er geen conserveringsmiddelen aanwezig zijn, wordt het aanbevolen om de toediening van de oplossing voor infusie zo spoedig mogelijk te laten starten en zeker binnen 3 uur na reconstitutie en verdunning. Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijden tijdens gebruik en condities voor gebruik en zijn deze normaal gesproken niet langer dan 24 uur bij 2 °C – 8 °C, tenzij reconstitutie/verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities (zie rubriek 6.3 hierboven). De resterende oplossing voor infusie mag niet worden bewaard voor hergebruik.
5. 5. Remsima moet vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes en verkleuring. Als er ondoorzichtige deeltjes, verkleuring of vreemde deeltjes te zien zijn, mag de oplossing niet worden gebruikt.
6. 6. Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Celltrion Healthcare Hungary Kft.

1062 Budapest

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony

Hongarije

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/13/853/001

EU/1/13/853/002

EU/1/13/853/003

EU/1/13/853/004

EU/1/13/853/005

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 10 september 2013

Datum van laatste verlenging: 21 juni 2018

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

Elke voorgevulde spuit met een enkelvoudige dosis van 1 ml bevat 120 mg infliximab*.

Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

Elke voorgevulde pen met een enkelvoudige dosis van 1 ml bevat 120 mg infliximab*.

* Infliximab is een chimerische humaan-muriene IgG1 monoklonale antistof die wordt verkregen uit hybridomacellen van muizen met behulp van recombinant-DNA-technologie.

Hulpstof(fen) met bekend effect

Dit geneesmiddel bevat 45 mg sorbitol (E420) en 0,5 mg polysorbaat 80 (E433) in elke ml oplossing.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie (injectie).

Heldere tot opaalachtige, kleurloze tot lichtbruine oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Reumatoïde artritis

Remsima, in combinatie met methotrexaat, is geïndiceerd voor de vermindering van klachten en verschijnselen evenals de verbetering van het fysiek functioneren bij:

• volwassen patiënten met actieve ziekte wanneer de respons op disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD’s), inclusief methotrexaat, onvoldoende was.
• volwassen patiënten met ernstige, actieve en progressieve ziekte die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat of andere DMARD’s.

In deze patiëntenpopulaties werd een afname van de snelheid van de progressie van de gewrichtsbeschadiging, gemeten met röntgenfoto's, aangetoond (zie rubriek 5.1).

Ziekte van Crohn

Remsima is geïndiceerd voor:

• de behandeling van matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn bij volwassen patiënten die nog niet reageerden ondanks volledige en adequate behandeling met een corticosteroïd en/of een immunosuppressivum; of bij patiënten die dergelijke therapieën niet verdragen of bij wie dergelijke therapieën gecontra-indiceerd zijn.
• de behandeling van actieve ziekte van Crohn met fistelvorming bij volwassen patiënten die nog niet reageerden ondanks volledige en adequate behandeling met een conventionele therapie (zoals antibiotica, drainage en immunosuppressieve therapie).

Colitis ulcerosa

Remsima is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige actieve colitis ulcerosa bij volwassen patiënten die niet voldoende reageerden op een conventionele therapie met inbegrip van corticosteroïden en 6-mercaptopurine (6-MP) of azathioprine (AZA), of die dergelijke therapieën niet verdragen of bij wie een medische contra-indicatie bestaat voor dergelijke therapieën.

Spondylitis ankylosans

Remsima is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve spondylitis ankylosans bij volwassen patiënten die onvoldoende reageerden op een conventionele therapie.

Arthritis psoriatica

Remsima is geïndiceerd voor de behandeling van actieve en progressieve arthritis psoriatica bij volwassen patiënten wanneer de respons op voorafgaande therapie met DMARD’s onvoldoende was. Remsima moet worden toegediend:

• in combinatie met methotrexaat
• of alleen bij patiënten die intolerantie vertonen voor methotrexaat of bij wie methotrexaat gecontra-indiceerd is.

Infliximab bleek het fysiek functioneren bij patiënten met arthritis psoriatica te verbeteren, en de snelheid van progressie van perifere gewrichtsbeschadiging te verminderen, gemeten met röntgenfoto’s bij patiënten met polyarticulaire symmetrische subtypen van de ziekte (zie rubriek 5.1).

Psoriasis

Remsima is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassen patiënten die niet reageerden op een andere systemische therapie met inbegrip van ciclosporine, methotrexaat of psoraleen-ultraviolet A (PUVA) (zie rubriek 5.1), of bij wie een dergelijke therapie gecontra-indiceerd is, of die een dergelijke therapie niet verdragen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling met Remsima dient te worden begonnen en gesuperviseerd door bevoegde artsen die ervaren zijn in de diagnostiek en behandeling van aandoeningen waarvoor Remsima is geïndiceerd. Patiënten die met Remsima behandeld worden dienen de bijsluiter en de patiëntenherinneringskaart te ontvangen. De instructies voor gebruik zijn te vinden in de bijsluiter.

Voor volgende injecties en na gepaste training in de techniek van subcutane toedieningen mogen patiënten Remsima zelf injecteren als hun arts vaststelt dat dit gepast is en zo nodig met medische opvolging. Geschiktheid van de patiënt voor subcutaan thuisgebruik dient te worden beoordeeld en patiënten dienen te weten dat als ze symptomen hebben van een allergische reactie ze hun zorgverlener moeten informeren voordat ze de volgende dosis toedienen. Patiënten moeten meteen medische hulp inroepen als ze symptomen krijgen van ernstige allergische reacties (zie rubriek 4.4).

Gedurende de behandeling met Remsima dienen andere gelijktijdige therapieën zoals corticosteroïden en immunosuppressiva geoptimaliseerd te zijn.

Het is belangrijk de etiketten van het product te controleren om er zeker van te zijn dat de juiste formulering (intraveneus of subcutaan) aan de patiënt wordt toegediend, zoals voorgeschreven. Remsima subcutane formulering is niet bedoeld voor intraveneuze toediening en mag alleen worden toegediend via een subcutane toediening.

Dosering

Volwassenen (≥ 18 jaar)

Reumatoïde artritis

Behandeling met Remsima subcutane formulering dient te worden gestart met oplaaddoses van infliximab die intraveneus of subcutaan kunnen zijn. Als er subcutane oplaaddoses worden gegeven om de behandeling te starten, dient Remsima 120 mg te worden gegeven als subcutane toediening, gevolgd door aanvullende subcutane toedieningen in week 1, 2, 3 en 4 na de eerste injectie, en daarna eenmaal per 2 weken. Als er intraveneuze oplaaddoses van infliximab worden gegeven om de behandeling te starten, dienen er 2 intraveneuze infusies van 3 mg/kg infliximab te worden toegediend met een tussenperiode van 2 weken. De eerste behandeling met Remsima subcutane toediening moet worden gestart als onderhoudsbehandeling 4 weken na de tweede intraveneuze toediening. De aanbevolen onderhoudsdosering met Remsima subcutane formulering is 120 mg eenmaal per 2 weken.

Remsima moet worden toegediend in combinatie met methotrexaat.

Beschikbare gegevens wijzen erop dat de klinische respons gewoonlijk binnen 12 weken behandeling wordt bereikt. Voortgezette therapie moet zorgvuldig heroverwogen worden bij patiënten die binnen de eerste 12 weken van de behandeling geen teken van therapeutisch voordeel vertonen (zie rubriek 5.1).

Matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn

De eerste behandeling met Remsima voor subcutane toediening dient te worden gestart als onderhoudsbehandeling 4 weken na de laatste toediening van intraveneuze infusies. Voorafgaand aan de start van de behandeling met Remsima subcutane formulering dienen 2 intraveneuze infusies van 5 mg/kg infliximab te worden gegeven met een tussenperiode van 2 weken, en kan een aanvullende intraveneuze infusie van 5 mg/kg infliximab 4 weken na de tweede infusie worden gegeven. De aanbevolen onderhoudsdosis Remsima subcutane formulering is 120 mg eenmaal per 2 weken. Als een patiënt niet reageert na de oplaaddoses van intraveneus infliximab, mag geen extra behandeling met infliximab gegeven worden. Beschikbare gegevens ondersteunen een verdere behandeling met infliximab niet bij patiënten die binnen 6 weken na de aanvangsdosis niet reageren op de behandeling.

Beperkte gegevens bij patiënten die aanvankelijk reageerden op de inductiebehandeling met infliximab, maar bij wie de respons verdween, wijzen erop dat sommige patiënten opnieuw een klinische respons vertonen bij dosisescalatie (zie rubriek 5.1). Voortgezette therapie moet zorgvuldig heroverwogen worden bij patiënten die na dosisaanpassing geen teken van therapeutisch voordeel vertonen.

Actieve ziekte van Crohn met fistelvorming

De eerste behandeling met Remsima voor subcutane toediening dient te worden gestart als onderhoudsbehandeling 4 weken na de laatste toediening van intraveneuze infusies. Voorafgaand aan de start van de behandeling met Remsima subcutane formulering dienen 2 intraveneuze infusies van 5 mg/kg infliximab te worden gegeven met een tussenperiode van 2 weken, en kan een aanvullende intraveneuze infusie van 5 mg/kg infliximab 4 weken na de tweede infusie worden gegeven. De aanbevolen onderhoudsdosis Remsima subcutane formulering is 120 mg eenmaal per 2 weken. Als een patiënt niet reageert na de oplaaddoses van intraveneus infliximab, mag geen extra behandeling met infliximab gegeven worden. Beschikbare gegevens ondersteunen een verdere behandeling met infliximab niet bij patiënten die binnen 14 weken na de eerste infusie niet reageren op de behandeling.

Beperkte gegevens bij patiënten die aanvankelijk reageerden op de inductiebehandeling met infliximab, maar bij wie de respons verdween, wijzen erop dat sommige patiënten opnieuw een klinische respons vertonen bij dosisescalatie (zie rubriek 5.1). Voortgezette therapie moet zorgvuldig heroverwogen worden bij patiënten die na dosisaanpassing geen teken van therapeutisch voordeel vertonen.

Bij de ziekte van Crohn is ervaring met herbehandeling ingeval klachten en symptomen van de ziekte zich opnieuw voordoen beperkt, en vergelijkende gegevens over het voordeel/risico van deze alternatieve strategieën voor voortgezette behandeling ontbreken.

Colitis ulcerosa

De eerste behandeling met Remsima voor subcutane toediening dient te worden gestart als onderhoudsbehandeling 4 weken na de laatste toediening van intraveneuze infusies. Voorafgaand aan de start van de behandeling met Remsima subcutane formulering dienen 2 intraveneuze infusies van 5 mg/kg infliximab te worden gegeven met een tussenperiode van 2 weken, en kan een aanvullende intraveneuze infusie van 5 mg/kg infliximab 4 weken na de tweede infusie worden gegeven. De aanbevolen onderhoudsdosis Remsima subcutane formulering is 120 mg eenmaal per 2 weken.

Beschikbare gegevens wijzen erop dat de klinische respons gewoonlijk binnen 14 weken behandeling wordt bereikt (zie rubriek 5.1). Voortgezette therapie moet zorgvuldig heroverwogen worden bij patiënten die binnen deze tijdsperiode geen teken van therapeutisch voordeel vertonen.

Spondylitis ankylosans

Behandeling met Remsima voor subcutane toediening dient te worden gestart als onderhoudsbehandeling 4 weken na de laatste toediening van twee intraveneuze infusies van 5 mg/kg infliximab met een tussenperiode van 2 weken. De aanbevolen dosis Remsima subcutane formulering is 120 mg eenmaal per 2 weken. Indien de patiënt na 6 weken (d.w.z. na 2 intraveneuze infusies) niet reageert, mag er geen extra behandeling met infliximab gegeven worden.

Arthritis psoriatica

Behandeling met Remsima voor subcutane toediening dient te worden gestart als onderhoudsbehandeling 4 weken na de laatste toediening van twee intraveneuze infusies van 5 mg/kg infliximab met een tussenperiode van 2 weken. De aanbevolen dosis Remsima subcutane formulering is 120 mg eenmaal per 2 weken.

Psoriasis

Behandeling met Remsima voor subcutane toediening dient te worden gestart als onderhoudsbehandeling 4 weken na de laatste toediening van twee intraveneuze infusies van 5 mg/kg infliximab met een tussenperiode van 2 weken. De aanbevolen dosis Remsima subcutane formulering is 120 mg eenmaal per 2 weken. Indien een patiënt na 14 weken (d.w.z. 2 intraveneuze infusies en 5 subcutane toedieningen) geen respons vertoont, mag er geen extra behandeling met infliximab gegeven worden.

Herbehandeling voor de ziekte van Crohn en reumatoïde artritis

Uit ervaring met intraveneuze infliximab blijkt dat als klachten en verschijnselen van ziekte zich opnieuw voordoen, infliximab opnieuw toegediend kan worden binnen 16 weken na de vorige toediening. Tijdens klinische onderzoeken met intraveneuze infliximab kwamen vertraagde overgevoeligheidsreacties soms voor na infliximab-vrije intervallen van minder dan 1 jaar (zie rubriek 4.4 en 4.8). De veiligheid en de werkzaamheid van een herbehandeling na een infliximab-vrij interval van meer dan 16 weken zijn niet vastgesteld. Dit geldt zowel voor patiënten met de ziekte van Crohn als voor patiënten met reumatoïde artritis.

Herbehandeling voor colitis ulcerosa

Op basis van ervaring met intraveneuze infliximab zijn de veiligheid en de werkzaamheid van herbehandeling, anders dan om de 8 weken, niet vastgesteld (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Herbehandeling voor spondylitis ankylosans

Op basis van ervaring met intraveneuze infliximab zijn de veiligheid en de werkzaamheid van herbehandeling, anders dan om de 6 tot 8 weken, niet vastgesteld (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Herbehandeling voor arthritis psoriatica

Op basis van ervaring met intraveneuze infliximab zijn de veiligheid en de werkzaamheid van herbehandeling, anders dan om de 8 weken, niet vastgesteld (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Herbehandeling voor psoriasis

Beperkte ervaring in verband met herbehandeling met één enkelvoudige intraveneuze dosis infliximab bij psoriasis na een interval van 20 weken wijst op een verminderde werkzaamheid en een hogere incidentie van milde tot matige infusiereacties in vergelijking met de initiële inductietherapie (zie rubriek 5.1).

Beperkte ervaring met herbehandeling met intraveneuze infliximab na opvlamming van de ziekte door een herinductietherapie wijst op een hogere incidentie van infusiereacties, waaronder ernstige, vergeleken met 8-weekse onderhoudsbehandeling met intraveneuze infliximab (zie rubriek 4.8).

Herbehandeling voor alle indicaties

In het geval dat onderhoudsbehandeling wordt onderbroken en het noodzakelijk is om de behandeling opnieuw te starten, wordt herinductietherapie met intraveneuze infliximab niet aanbevolen (zie rubriek 4.8). In deze situatie moet infliximab opnieuw worden geïnitieerd als een enkelvoudige intraveneuze dosering gevolgd door de aanbevelingen voor subcutane infliximab onderhoudsdosering die hierboven staat beschreven, toegediend 4 weken na de laatste toediening van intraveneuze infliximab.

Overstappen van en naar Remsima subcutane formulering bij alle indicaties

Bij het overstappen van de onderhoudsbehandeling van infliximab intraveneuze formulering naar de subcutane formulering van Remsima kan de subcutane formulering worden toegediend op het tijdstip van de volgende geplande toediening van de intraveneuze infusies van infliximab.

Er is onvoldoende informatie over het overstappen van patiënten die intraveneuze infusies van meer dan 3 mg/kg infliximab voor reumatoïde artritis of 5 mg/kg infliximab voor de ziekte van Crohn om de 8 weken kregen, naar de subcutane formulering van Remsima.

Er is geen informatie beschikbaar over het overstappen van patiënten van de subcutane formulering naar de intraveneuze formulering van Remsima.

Overgeslagen dosis

Indien een patiënt een injectie van Remsima subcutane formulering vergeet, moet de patiënt direct als hij/zij eraan denkt, de vergeten dosis alsnog injecteren als dit binnen 7 dagen na de geplande dosis is, en vervolgens verdergaan met het oorspronkelijke doseringsschema. Als de geplande dosis 8 of meer dagen te laat is, moet de patiënt de vergeten dosis overslaan, en wachten tot de volgende geplande dosis en daarna het oorspronkelijke doseringsschema weer volgen.

Speciale populaties

Ouderen

Specifieke onderzoeken van infliximab bij oudere patiënten zijn niet uitgevoerd. Geen grote leeftijdgerelateerde verschillen in klaring of verdelingsvolume zijn gezien in klinische onderzoeken met infliximab intraveneuze formuleringen en hetzelfde is te verwachten voor subcutane formulering. Doseringsaanpassing is niet vereist (zie rubriek 5.2). Voor meer informatie over de veiligheid van infliximab bij oudere patiënten (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Nier- en/of leverfunctiestoornis

Infliximab is niet onderzocht bij patiënten met een nier- en/of leverfunctiestoornis. Er kunnen geen doseringsaanbevelingen gegeven worden (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en de werkzaamheid van Remsima subcutane therapie bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Daarom wordt subcutaan gebruik van Remsima alleen aanbevolen voor gebruik door volwassenen.

Wijze van toediening

Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit of voorgevulde pen wordt alleen toegediend als subcutane toediening. De volledige instructies voor gebruik staan in de bijsluiter. Voor de twee initiële intraveneuze infusies kunnen patiënten vooraf behandeld worden met bijvoorbeeld een antihistaminicum, hydrocortison en/of paracetamol en de infusiesnelheid kan worden vertraagd om het risico op aan infusie gerelateerde reacties te verminderen, vooral wanneer deze reacties al eerder zijn opgetreden (zie rubriek 4.4). De arts dient te zorgen voor gepaste opvolging van patiënten voor eventuele systemische injectiereacties en plaatselijke reacties op de injectieplaats nadat de eerste subcutane toediening is toegediend.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere muizenproteïnen, of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Patiënten met tuberculose of andere ernstige infecties, zoals sepsis, abcessen en opportunistische infecties (zie rubriek 4.4).

Patiënten met matig of ernstig hartfalen (NYHA-klasse III/IV) (zie rubriek 4.4 en 4.8).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Systemische injectiereactie/plaatselijke reactie op de injectieplaats/overgevoeligheid

Infliximab werd geassocieerd met systemische injectiereacties, anafylactische shock en vertraagde overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.8).

Acute reacties, waaronder anafylactische reacties, kunnen optreden tijdens (binnen enkele seconden) of binnen enkele uren na toediening van infliximab. Indien acute reacties optreden, moet er meteen medische hulp gezocht worden. Daarom dienen de eerste intraveneuze toedieningen plaats te vinden op een plek waar noodmiddelen, zoals adrenaline, antihistaminica, corticosteroïden en een beademingscanule, meteen beschikbaar zijn. Het is mogelijk patiënten vooraf te behandelen met bv. een antihistaminicum, hydrocortison en/of paracetamol om lichte en voorbijgaande effecten te voorkomen.

Plaatselijke reacties op de injectieplaats voornamelijk van lichte tot matige aard omvatten de volgende reacties beperkt tot de injectieplaats: erytheem, pijn, pruritus, zwelling, induratie, blauwe plek, hematoom, oedeem, koud gevoel, paresthesie, bloeding, irritatie, uitslag, zweer, urticaria, blaasjes op de plaats van toediening en korstvorming zijn gemeld als geassocieerd met subcutane behandeling met infliximab. De meeste van deze reacties kunnen plaatsvinden direct of binnen 24 uur na subcutane toediening. De meeste van deze reacties losten vanzelf en zonder behandeling op.

Antistoffen tegen infliximab kunnen zich ontwikkelen en zijn geassocieerd met een verhoogde frequentie van infusiereacties wanneer toegediend via intraveneus infuus. Een kleine proportie van de infusiereacties bestond uit ernstige allergische reacties. Een verband tussen de ontwikkeling van antistoffen tegen infliximab en een verminderde duur van de respons werd eveneens waargenomen bij intraveneus toegediende infliximab. Gelijktijdige toediening van immunomodulatoren werd geassocieerd met een lagere incidentie van antistoffen tegen infliximab en, in het geval van intraveneus toegediende infliximab, een verlaging van de frequentie van infusiereacties. Het effect van gelijktijdige behandeling met immunomodulatoren was groter bij episodisch behandelde patiënten dan bij patiënten die een onderhoudsbehandeling kregen. Patiënten die geen immunosuppressiva meer toegediend krijgen vóór of tijdens de behandeling met infliximab lopen een groter risico om die antistoffen te ontwikkelen. Antistoffen tegen infliximab kunnen niet altijd opgespoord worden in serummonsters. Indien ernstige reacties optreden, moet een symptomatische behandeling worden gegeven en mag er geen infliximab meer worden toegediend (zie rubriek 4.8).

Tijdens klinische onderzoeken zijn vertraagde overgevoeligheidsreacties gemeld. Beschikbare gegevens wijzen op een verhoogd risico op vertraagde overgevoeligheid bij een langer infliximab-vrij interval. Patiënten moet worden aangeraden onmiddellijk medisch advies in te winnen indien zij een vertraagde bijwerking ervaren (zie rubriek 4.8). Indien patiënten opnieuw behandeld worden na een langere periode zonder behandeling, moeten ze zorgvuldig worden gevolgd op klachten en verschijnselen van vertraagde overgevoeligheid.

Infecties

Patiënten dienen vóór, tijdens en na de behandeling met infliximab nauwlettend gecontroleerd te worden op infecties, waaronder tuberculose. Aangezien de eliminatie van infliximab tot zes maanden in beslag kan nemen, dient de controle op infecties gedurende deze periode voortgezet te worden. Wanneer een patiënt een ernstige infectie of sepsis ontwikkelt, mag de behandeling met infliximab niet voortgezet worden.

Men moet voorzichtig zijn wanneer het gebruik van infliximab overwogen wordt bij patiënten met chronische infectie of een voorgeschiedenis van recidiverende infecties, met inbegrip van gelijktijdige immunosuppressieve therapie. Patiënten moeten op gepaste wijze geadviseerd worden over en blootstelling vermijden aan potentiële risicofactoren voor infectie.

Tumornecrosefactor-alfa (TNF_α) medieert ontstekingen en reguleert cellulaire immuunreacties. Gegevens uit experimenten tonen aan dat TNF_α van wezenlijk belang is voor de klaring van intracellulaire infecties. Uit klinische ervaring blijkt dat de afweer tegen infecties bij de gastheer verzwakt is bij sommige patiënten die met infliximab behandeld zijn.

Er dient op gewezen te worden dat onderdrukking van TNF_α symptomen van infectie, zoals koorts, kan maskeren. Vroege herkenning van atypische klinische verschijnselen van ernstige infecties en van typische klinische verschijnselen van zeldzame en ongebruikelijke infecties is cruciaal om vertragingen in diagnose en behandeling te minimaliseren.

Patiënten die TNF-remmers gebruiken, zijn gevoeliger voor ernstige infecties.

Tuberculose, bacteriële infecties, waaronder sepsis en pneumonie, invasieve schimmelinfecties, virale en andere opportunistische infecties zijn waargenomen bij patiënten die met infliximab behandeld zijn. Sommige van deze infecties waren fataal; de meest frequent gemelde opportunistische infecties met een mortaliteit van >5% zijn onder meer pneumocystose, candidiase, listeriose en aspergillose.

Patiënten die een nieuwe infectie ontwikkelen terwijl ze een behandeling met infliximab ondergaan, dienen nauwgezet te worden gevolgd en een volledige diagnostische evaluatie te ondergaan. Toediening van infliximab dient gestopt te worden als een patiënt een nieuwe ernstige infectie of sepsis ontwikkelt en geschikte antimicrobiële behandeling of antischimmelbehandeling moet gestart worden tot de infectie onder controle is.

Tuberculose

Er zijn gevallen van actieve tuberculose gemeld bij patiënten die infliximab kregen. Er dient te worden opgemerkt dat de tuberculose in het merendeel van deze gevallen extrapulmonaal was en voorkwam als lokale of gedissemineerde ziekte.

Voordat de behandeling met infliximab gestart wordt, dienen alle patiënten te worden gecontroleerd op zowel actieve als inactieve ('latente') tuberculose. Hiervoor dient een gedetailleerde medische anamnese met de persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk vroeger contact met tuberculose en vroegere en/of huidige immunosuppressieve therapie afgenomen te worden. Adequate screeningtesten (bijvoorbeeld tuberculinehuidtest, röntgenfoto's van de thorax en/of Interferon Gamma Release Assay) moeten bij alle patiënten worden uitgevoerd (lokale aanbevelingen kunnen van toepassing zijn). Het wordt aanbevolen op de patiëntenherinneringskaart te vermelden wanneer deze onderzoeken uitgevoerd zijn. Voorschrijvers worden herinnerd aan het risico op vals-negatieve tuberculinehuidtesten, in het bijzonder bij patiënten die ernstig ziek zijn of bij wie het immuunsysteem verzwakt is.

Als actieve tuberculose wordt vastgesteld, mag geen behandeling met infliximab worden ingesteld (zie rubriek 4.3).

Als latente tuberculose wordt vermoed, moet een arts met deskundigheid op het gebied van de behandeling van tuberculose worden geraadpleegd. In alle situaties die hieronder beschreven worden, moeten de voordelen en risico's van de behandeling met infliximab zorgvuldig worden afgewogen.

Als inactieve ('latente') tuberculose wordt vastgesteld, moet een behandeling met tuberculostatica voor latente tuberculose worden ingesteld voordat met infliximab begonnen wordt en in overeenstemming met de lokale aanbevelingen.

Bij patiënten met verscheidene of significante risicofactoren voor het ontwikkelen van tuberculose en een negatieve test voor latente tuberculose moet antituberculosetherapie worden overwogen alvorens therapie met infliximab te starten.

Het toepassen van antituberculosetherapie moet ook worden overwogen alvorens te starten met infliximab bij patiënten met een voorgeschiedenis van latente of actieve tuberculose bij wie adequate behandeling niet kan worden bevestigd.

Er zijn gevallen gemeld van actieve tuberculose bij patiënten die behandeld zijn met infliximab zowel tijdens als na de behandeling van latente tuberculose.

Alle patiënten dienen geïnformeerd te worden dat ze medisch advies moeten inwinnen als klachten en/of verschijnselen die mogelijk op tuberculose wijzen (bv. aanhoudende hoest, wegteren/gewichtsverlies, lage koorts) tijdens of na de behandeling met infliximab optreden.

Invasieve schimmelinfecties

Bij met infliximab behandelde patiënten moet een invasieve schimmelinfectie zoals aspergillose, candidiase, pneumocystose, histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose worden vermoed als zij een ernstige systemische ziekte ontwikkelen. Een arts met deskundigheid bij het diagnosticeren en behandelen van invasieve schimmelinfecties moet bij onderzoek van deze patiënten in een vroeg stadium geraadpleegd worden.

Invasieve schimmelinfecties kunnen zich aandienen als gedissemineerde ziekte in plaats van lokale ziekte, en antigeen- en antilichaamtesten kunnen bij sommige patiënten met actieve infectie negatief zijn. Passende empirische antifungale therapie moet tijdens de diagnostiek worden overwogen, rekening houdend met zowel het risico van een ernstige schimmelinfectie als de risico’s van antifungale therapie.

Voor patiënten die gewoond/gereisd hebben in/naar gebieden waar invasieve schimmelinfecties als histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose voorkomen, moeten de voor- en nadelen van behandeling met infliximab vóór instelling van behandeling met infliximab zorgvuldig worden afgewogen.

Ziekte van Crohn met fistelvorming

Bij patiënten met de ziekte van Crohn met fistelvorming met acute, suppuratieve fistels mag geen behandeling met infliximab worden ingesteld vooraleer een bron van mogelijke infectie, specifiek abcessen, is uitgesloten (zie rubriek 4.3).

Hepatitis B- (HBV-)reactivering

Reactivering van hepatitis B kwam voor bij patiënten die een TNF-antagonist, inclusief infliximab, kregen en chronische dragers zijn van dit virus. Sommige gevallen hadden een fatale afloop.

Patiënten moeten vóór aanvang van de behandeling met infliximab op HBV-infectie worden getest. Voor patiënten die positief voor HBV-infectie testen, wordt aanbevolen te overleggen met een arts die deskundig is in de behandeling van hepatitis B. HBV-dragers voor wie behandeling met infliximab vereist is, moeten nauwgezet worden gevolgd op klachten en verschijnselen van actieve HBV-infectie tijdens de gehele behandeling en gedurende enkele maanden na het stopzetten van de behandeling. Geschikte gegevens om patiënten die HBV-dragers zijn te behandelen met antivirale therapie in combinatie met behandeling met een TNF-antagonist om HBV-reactivering te voorkomen, zijn niet beschikbaar. Bij patiënten die HBV-reactivering ontwikkelen, moet infliximab worden stopgezet en moet een effectieve antivirale behandeling met geschikte ondersteunende behandeling worden gestart.

Lever- en galaandoeningen

Gevallen van geelzucht en niet-infectieuze hepatitis, sommige met kenmerken van auto-immuunhepatitis, zijn waargenomen tijdens postmarketingervaring met infliximab. Geïsoleerde gevallen van leverfalen met levertransplantatie of dood tot gevolg kwamen voor. Patiënten met symptomen of klachten van leverdisfunctie moeten geëvalueerd worden op tekenen van leverschade. Als geelzucht en/of ALAT-verhogingen ≥ 5 maal de bovenste limiet van de normale waarde zich ontwikkelen, moet infliximab worden stopgezet en een grondig onderzoek naar de afwijking worden ingesteld.

Gelijktijdige toediening van een TNF_α-remmer en anakinra

Ernstige infecties en neutropenie zijn waargenomen tijdens klinische onderzoeken met gelijktijdig gebruik van anakinra en een andere TNF_α-remmer, etanercept, wat geen bijkomend klinisch voordeel biedt dan wanneer etanercept alleen gebruikt wordt. Vanwege de aard van de bijwerkingen die gezien zijn tijdens een behandeling van etanercept in combinatie met anakinra, kunnen gelijkaardige toxiciteiten eveneens resulteren uit de combinatie van anakinra en andere TNF_α-remmers. Daarom wordt infliximab in combinatie met anakinra niet aanbevolen.

Gelijktijdige toediening van een TNF_α-remmer en abatacept

In klinische onderzoeken wordt gelijktijdige toediening van een TNF-antagonisten en abatacept geassocieerd met verhoogd risico op infecties, inclusief ernstige infecties, vergeleken met TNF-antagonisten alleen, zonder verhoogd klinisch voordeel. De combinatie van infliximab met abatacept wordt niet aanbevolen.

Gelijktijdige toediening met andere biologische geneesmiddelen

Er is onvoldoende informatie over het gelijktijdige gebruik van infliximab met andere biologische geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van dezelfde aandoeningen als waarvoor infliximab wordt gebruikt. Het gelijktijdige gebruik van infliximab met deze biologische geneesmiddelen wordt niet aanbevolen vanwege het mogelijk verhoogde risico op infectie en andere potentiële farmacologische interacties.

Wisselen tussen biologische DMARD’s

Voorzichtigheid is geboden en patiënten moeten onder toezicht blijven bij het overstappen van het ene biologische geneesmiddel op het andere, omdat overlappende biologische activiteit het risico op bijwerkingen, waaronder infecties, verder kan vergroten.

Vaccinaties

Het wordt aanbevolen om bij patiënten, indien mogelijk, alle vaccinaties bij te werken volgens de huidige vaccinatierichtlijnen alvorens de behandeling met Remsima te starten. Patiënten die met infliximab worden behandeld kunnen gelijktijdig vaccinaties krijgen, behalve vaccinaties met levende vaccins (zie rubriek 4.5 en 4.6).

In een subset van 90 volwassen patiënten met reumatoïde artritis uit het ASPIRE-onderzoek kwam bij een vergelijkbare verhouding patiënten in elke behandelingsgroep (methotrexaat plus: placebo [n = 17], 3 mg/kg [n = 27] of 6 mg/kg infliximab [n = 46]) een effectieve tweevoudige toename in titers voor als gevolg van een polyvalent pneumokokkenvaccin, waarmee aangetoond werd dat infliximab niet interfereerde met T-cel-onafhankelijke humorale immuunresponsen. Echter, onderzoeken uit de gepubliceerde literatuur over verscheidene indicaties (bijvoorbeeld reumatoïde artritis, psoriasis, ziekte van Crohn) suggereren dat niet-levende vaccins die tijdens de behandeling met anti-TNF-therapieën, waaronder infliximab, zijn toegediend een lagere immuunrespons kunnen uitlokken dan bij patiënten die geen anti-TNF-therapie kregen.

Levende vaccins/therapeutische infectieuze agentia

Van patiënten die anti-TNF-therapie krijgen, zijn er beperkte gegevens beschikbaar over de respons op een vaccinatie met levende vaccins of over de secundaire transmissie van infecties door levende vaccins. Het gebruik van levende vaccins kan resulteren in klinische infecties, waaronder gedissemineerde infecties. Het gelijktijdig toedienen van levende vaccins met infliximab wordt niet aanbevolen.

In utero-blootstelling van zuigelingen

Bij zuigelingen die in utero aan infliximab zijn blootgesteld is fatale afloop gemeld ten gevolge van gedissemineerde Bacillus Calmette Guérin (BCG)-infectie, na toediening van BCG-vaccin na de geboorte. Aanbevolen wordt om na de geboorte een periode van twaalf maanden te wachten vóór het toedienen van levende vaccins aan zuigelingen die in utero aan infliximab zijn blootgesteld. Als bij de zuigeling de infliximabserumconcentraties niet waarneembaar zijn of als infliximab alleen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap toegediend is, dan kan eerder toedienen van een levend vaccin worden overwogen als er een duidelijk klinisch voordeel is voor de zuigeling (zie rubriek 4.6).

Blootstelling van zuigelingen via moedermelk

Toediening van een levend vaccin aan een zuigeling die borstvoeding krijgt, terwijl de moeder infliximab krijgt, wordt niet aangeraden tenzij bij de zuigeling de infliximabserumconcentraties niet waarneembaar zijn (zie rubriek 4.6).

Therapeutische infectieuze agentia

Ander gebruik van therapeutische infectieuze agentia, zoals levende verzwakte bacteriën (bijvoorbeeld BCG-blaasinstillatie voor de behandeling van kanker), kan resulteren in klinische infecties waaronder gedissemineerde infecties. Het wordt aangeraden therapeutische infectieuze agentia niet gelijktijdig met infliximab toe te dienen.

Auto-immuunprocessen

De relatieve TNF_α-deficiëntie ten gevolge van anti-TNF-therapie kan leiden tot het begin van een auto-immuunproces. Als een patiënt na behandeling met infliximab symptomen ontwikkelt die wijzen op een lupusachtig syndroom en als deze patiënt positief bevonden wordt voor antistoffen tegen dubbelstrengs DNA, mag de behandeling met infliximab niet langer gegeven worden (zie rubriek 4.8).

Neurologische effecten

Gebruik van TNF-remmers, waaronder infliximab, is geassocieerd met gevallen van het nieuw optreden of verergeren van klinische symptomen en/of radiografisch aangetoonde demyeliniserende aandoeningen van het centrale zenuwstelsel, met inbegrip van multipele sclerose, en demyeliniserende aandoeningen van het perifere zenuwstelsel, met inbegrip van het syndroom van Guillain-Barré. De voordelen en risico’s van anti-TNF-behandeling dienen zorgvuldig te worden overwogen voorafgaand aan het starten van de behandeling met infliximab bij patiënten met reeds bestaande of recente demyeliniserende aandoeningen. Stoppen met de behandeling met infliximab dient te worden overwogen als deze aandoeningen zich ontwikkelen.

Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen

In de gecontroleerde delen van klinische onderzoeken met TNF-remmers zijn meer gevallen van maligniteiten, waaronder lymfoom, waargenomen bij patiënten die een TNF-remmer kregen in vergelijking met controlepatiënten. Tijdens klinische onderzoeken met infliximab voor alle goedgekeurde indicaties was de incidentie van lymfoom bij met infliximab behandelde patiënten hoger dan verwacht bij de algemene populatie, maar lymfoom kwam zelden voor. In de postmarketingsituatie zijn gevallen van leukemie gemeld bij patiënten die behandeld zijn met een TNF-antagonist. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfoom en leukemie bij patiënten met reumatoïde artritis met een reeds lang bestaande, uiterst actieve, inflammatoire aandoening, wat risicoschatting gecompliceerder maakt.

Tijdens een verkennend klinisch onderzoek waarbij het gebruik van infliximab bij patiënten met matige tot ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD) werd bestudeerd, zijn meer maligniteiten gemeld bij met infliximab behandelde patiënten dan bij controlepatiënten. Alle patiënten hadden een voorgeschiedenis van zwaar roken. Men moet voorzichtig zijn wanneer een behandeling overwogen wordt bij patiënten met een verhoogd risico op maligniteit als gevolg van zwaar roken.

Met de huidige kennis kan een risico op de ontwikkeling van lymfomen of andere maligniteiten bij patiënten die met een TNF-remmer behandeld zijn, niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8). Men moet voorzichtig zijn wanneer een behandeling met TNF-remmers overwogen wordt bij patiënten met een voorgeschiedenis van maligniteit of wanneer overwogen wordt de behandeling voort te zetten bij patiënten die een maligniteit ontwikkelen.

Men moet ook voorzichtig zijn bij patiënten met psoriasis en een medische voorgeschiedenis van extensieve immunosuppressieve therapie of langdurige PUVA-behandeling.

Hoewel subcutane toediening niet geïndiceerd is voor kinderen jonger dan 18 jaar, moet opgemerkt worden dat maligniteiten, sommige met fatale afloop, zijn gemeld bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen (tot 22 jaar) die zijn behandeld met TNF-remmers, inclusief infliximab, (start van de behandeling ≤ 18 jaar) in de postmarketingsituatie. Ongeveer in de helft van de gevallen ging het om een lymfoom. In de andere gevallen ging het om verschillende maligniteiten, waaronder zeldzame maligniteiten die gewoonlijk in verband worden gebracht met immunosuppressie. Een risico op ontwikkeling van maligniteiten bij patiënten die behandeld worden met TNF-remmers kan niet worden uitgesloten.

Na het in de handel brengen zijn gevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom (HSTCL) gemeld bij patiënten die behandeld zijn met TNF-remmers, inclusief infliximab. Deze zeldzame vorm van T-cellymfoom kent een zeer agressief ziekteverloop en is meestal fataal. Bijna alle patiënten hadden een behandeling gehad met AZA of 6-MP samen met of vlak voor een TNF-remmer. De grote meerderheid van de infliximab-gevallen kwam voor bij patiënten met de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa en de meeste zijn gemeld bij adolescenten en jongvolwassen mannen. Het potentiële risico van de combinatie van AZA of 6-MP met infliximab dient zorgvuldig te worden overgewogen. Een risico op het ontwikkelen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die behandeld worden met infliximab kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).

Bij patiënten behandeld met TNF-remmende therapie, waaronder infliximab, zijn melanomen en merkelcelcarcinomen gemeld (zie rubriek 4.8). Periodiek onderzoek van de huid wordt aanbevolen, in het bijzonder bij patiënten met risicofactoren voor huidkanker.

Een retrospectief cohortonderzoek op basis van bevolkingsgroepen, waarbij gebruik gemaakt werd van gegevens uit Zweedse registers voor nationale volksgezondheid, toonde een verhoogde incidentie aan van baarmoederhalskanker bij vrouwen met reumatoïde artritis die behandeld zijn met infliximab in vergelijking met patiënten die naïef waren voor biologicals of met de bevolking in het algemeen, inclusief vrouwen ouder dan 60 jaar. Bij vrouwen die behandeld worden met infliximab, inclusief vrouwen ouder dan 60 jaar, dient periodiek onderzoek te worden voortgezet.

Alle patiënten met colitis ulcerosa die een verhoogd risico op dysplasie of coloncarcinoom hebben (bijvoorbeeld patiënten met een reeds lang bestaande colitis ulcerosa of primaire scleroserende cholangitis), of die een voorgeschiedenis van dysplasie of coloncarcinoom hebben, moeten met regelmatige intervallen vóór de behandeling en tijdens hun ziekteverloop gescreend worden op dysplasie. Deze evaluatie moet onder meer bestaan uit colonoscopie en biopsieën in overeenstemming met de lokale aanbevelingen. De huidige gegevens wijzen niet er niet op dat de behandeling met infliximab het risico op het ontwikkelen van dysplasie of colonkanker beïnvloedt.

Aangezien de mogelijkheid van verhoogd risico op kankerontwikkeling bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerde dysplasie die met infliximab worden behandeld, niet werd vastgesteld, moeten de risico’s en voordelen bij het voortzetten van de therapie voor elke patiënt afzonderlijk zorgvuldig door de arts worden overwogen.

Hartfalen

Men moet voorzichtig zijn wanneer infliximab toegediend wordt aan patiënten met licht hartfalen (NYHA-klasse I/II). Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden en infliximab mag niet langer gegeven worden aan patiënten die nieuwe symptomen van hartfalen ontwikkelen of bij wie de symptomen verergeren (zie rubriek 4.3 en 4.8).

Hematologische reacties

Er zijn meldingen geweest van pancytopenie, leukopenie, neutropenie en trombocytopenie bij patiënten die TNF-remmers, inclusief infliximab, gebruiken. Alle patiënten dienen geadviseerd te worden om onmiddellijk medische hulp te zoeken als er klachten of verschijnselen optreden die kunnen duiden op bloeddyscrasieën (bijvoorbeeld aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloeding, bleekzien). Bij patiënten met bevestigde significante hematologische afwijkingen moet stoppen met de behandeling met infliximab overwogen worden.

Andere

De lange halfwaardetijd van infliximab dient in overweging genomen te worden wanneer een chirurgische ingreep wordt gepland. Een patiënt die geopereerd moet worden terwijl hij/zij met infliximab behandeld wordt, dient nauwgezet gecontroleerd te worden op infectieuze en niet-infectieuze complicaties en adequate maatregelen moeten getroffen worden(zie rubriek 4.8).

Gebrek aan respons op de behandeling voor de ziekte van Crohn kan wijzen op de aanwezigheid van een vaste fibrotische strictuur die een chirurgische behandeling kan vereisen. Er is geen bewijs dat erop wijst dat infliximab fibrotische stricturen verergert of veroorzaakt.

Speciale populaties

Ouderen

De incidentie van ernstige infecties bij patiënten die met infliximab zijn behandeld was hoger bij patiënten van 65 jaar of ouder dan bij patiënten jonger dan 65 jaar. Enkele van de ernstige infecties hadden een fatale afloop. Bij het behandelen van ouderen dient speciale aandacht te worden besteed aan het risico op infectie (zie rubriek 4.8).

Hulpstof(fen) met bekend effect

Natrium- en sorbitolgehalte

Remsima bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is en 45 mg sorbitol per 1 ml (in elke dosis van 120 mg).

Polysorbaat 80

Dit geneesmiddel bevat 0,5 mg polysorbaat 80 in elke voorgevulde spuit/voorgevulde pen, wat overeenkomt met 0,5 mg/ml. Polysorbaten kunnen allergische reacties veroorzaken. Heeft u bekende allergiën? Vertel dit aan uw arts.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.

Bij patiënten met reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en de ziekte van Crohn zijn er aanwijzingen dat de gelijktijdige toediening van methotrexaat en andere immunomodulatoren de vorming van antistoffen tegen infliximab vermindert en de plasmaconcentraties van infliximab verhoogt. De resultaten zijn echter niet volledig betrouwbaar vanwege methodologische beperkingen bij de analyses van de serumconcentraties van infliximab en van antistoffen tegen infliximab.

Corticosteroïden lijken de farmacokinetiek van infliximab niet in klinisch relevante mate te beïnvloeden.

De combinatie van infliximab met andere biologische geneesmiddelen die worden gebruikt voor dezelfde aandoeningen als waarvoor infliximab wordt gebruikt, waaronder anakinra en abatacept, wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Het wordt aangeraden om levende vaccins niet gelijktijdig met infliximab toe te dienen. Ook wordt aangeraden levende vaccins niet te geven aan zuigelingen die in utero zijn blootgesteld aan infliximab, gedurende 12 maanden na de geboorte. Als bij de zuigeling de infliximabserumconcentraties niet waarneembaar zijn of als infliximab alleen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap toegediend is, dan kan eerder toedienen van een levend vaccin worden overwogen als er een duidelijk klinisch voordeel is voor de zuigeling (zie rubriek 4.4).

Toediening van een levend vaccin aan een zuigeling die borstvoeding krijgt, terwijl de moeder infliximab krijgt, wordt niet aangeraden tenzij bij de zuigeling de infliximabserumconcentraties niet waarneembaar zijn (zie rubriek 4.4 en 4.6).

Therapeutische infectieuze agentia mogen niet gelijktijdig met infliximab worden toegediend (zie rubriek 4.4).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten het gebruik van effectieve anticonceptie overwegen om zwangerschap te voorkomen en moeten dit voortzetten tot ten minste 6 maanden na de laatste behandeling met infliximab.

Zwangerschap

Het matige aantal van prospectief verzamelde, aan infliximab blootgestelde zwangerschappen resulterend in een levendgeborene met bekende uitkomsten, waaronder ongeveer 1.100 blootgesteld tijdens het eerste trimester, wijst niet op een toename in het aantal misvormingen bij de pasgeborene.

Gebaseerd op een observationeel onderzoek in Noord-Europa werd een verhoogd risico waargenomen (OR, 95%-BI; p-waarde) op keizersnede (1,50, 1,14-1,96; p = 0,0032), premature geboorte (1,48, 1,05-2,09; p = 0,024), klein voor duur van de zwangerschap (2,79, 1,54-5,04; p = 0,0007) en laag geboortegewicht (2,03, 1,41-2,94; p = 0,0002) bij vrouwen die tijdens de zwangerschap aan infliximab waren blootgesteld (met of zonder immunomodulatoren/corticosteroïden, 270 zwangerschappen) vergeleken met vrouwen die waren blootgesteld aan alleen immunomodulatoren en/of corticosteroïden (6.460 zwangerschappen). De potentiële bijdrage van blootstelling aan infliximab en/of de ernst van de onderliggende ziekte bij deze uitkomsten blijft onduidelijk.

Aangezien infliximab TNF_α remt, kan de toediening van infliximab gedurende de zwangerschap de normale immuunreacties van de pasgeborene aantasten. In een toxiciteitsonderzoek naar de ontwikkeling dat uitgevoerd werd op muizen, waarbij een analoge antistof werd gebruikt die de functionele activiteit van muriene TNF_α selectief remt, was er geen aanwijzing van maternale toxiciteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit (zie rubriek 5.3).

De beschikbare klinische ervaring is beperkt. Infliximab moet tijdens de zwangerschap alleen gebruikt worden wanneer er een duidelijke noodzaak is.

Infliximab passeert de placenta en is bij zuigelingen tot 12 maanden na de geboorte in het serum gedetecteerd. Na in utero blootstelling aan infliximab kunnen zuigelingen een verhoogd risico hebben op een infectie, waaronder een ernstige gedissemineerde infectie die fataal kan worden. Toediening van levende vaccins (bijvoorbeeld BCG-vaccin) aan zuigelingen die in utero aan infliximab zijn blootgesteld, wordt niet aanbevolen gedurende 12 maanden na de geboorte (zie rubriek 4.4 en 4.5). Als bij de zuigeling de infliximabserumconcentraties niet waarneembaar zijn of als infliximab alleen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap toegediend is, dan kan eerder toedienen van een levend vaccin worden overwogen als er een duidelijk klinisch voordeel is voor de zuigeling. Daarnaast zijn ook gevallen van agranulocytose gemeld (zie rubriek 4.8).

Borstvoeding

Beperkte gegevens uit gepubliceerde literatuur laten zien dat lage concentraties infliximab zijn waargenomen in de moedermelk tot en met 5 % van de serumconcentratie van de moeder. Infliximab is ook waargenomen in serum van zuigelingen na blootstelling aan infliximab via moedermelk. Omdat infliximab grotendeels wordt afgebroken in het maag-darmstelsel en daarom systemische blootstelling laag wordt geacht in een zuigeling die borstvoeding krijgt, wordt toediening van levende vaccins aan een zuigeling die borstvoeding krijgt, terwijl de moeder infliximab krijgt, niet aangeraden tenzij de infliximabserumconcentraties bij de zuigeling niet waarneembaar zijn. Het kan worden overwogen om infliximab te gebruiken wanneer borstvoeding wordt gegeven.

Vruchtbaarheid

Er zijn onvoldoende preklinische gegevens om conclusies over de effecten van infliximab op vruchtbaarheid en de algemene voortplantingsfunctie te trekken (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Remsima kan geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Duizeligheid kan optreden na toediening van infliximab (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Bovensteluchtweginfectie was de meest voorkomende, in klinisch onderzoek met infliximab gemelde bijwerking die optrad bij 25,3% van de met infliximab behandelde patiënten tegen 16,5% van de controlepatiënten. De ernstigste bijwerkingen bij gebruik van TNF-remmers die gemeld zijn voor infliximab zijn HBV-reactivatie, CHF (congestief hartfalen), ernstige infecties (waaronder sepsis, opportunistische infecties en tbc), serumziekte (vertraagde overgevoeligheidsreacties), hematologische reacties, systemische lupus erythematosus/lupusachtig syndroom, demyeliniserende aandoeningen, lever- en galaandoeningen, lymfoom, HSTCL, leukemie, merkelcelcarcinoom, melanoom, sarcoïdose/sarcoïdachtige reactie, intestinaal of perianaal abces (bij de ziekte van Crohn) en ernstige infusiereacties (zie rubriek 4.4).

Het veiligheidsprofiel van Remsima subcutane formulering bij patiënten met actieve reumatoïde artritis (beoordeeld bij 168 en 175 patiënten in respectievelijk de groep met infliximab subcutaan en de groep met infliximab intraveneus), actieve ziekte van Crohn (beoordeeld bij 297, 38 en 105 patiënten in respectievelijk de groep met infliximab subcutaan, de groep met infliximab intraveneus en de groep met placebo) en actieve colitis ulcerosa (beoordeeld bij 334, 40 en 140 patiënten in respectievelijk de groep met infliximab subcutaan, de groep met infliximab intraveneus en de groep met placebo) was over het geheel genomen vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel van de intraveneuze formulering.

Overzicht van bijwerkingen

Tabel 1 geeft zowel de bijwerkingen weer die gebaseerd zijn op de ervaring die werd opgedaan tijdens klinische onderzoeken als bijwerkingen, sommige met een fatale afloop, die gemeld zijn na het in de handel brengen van infliximab. Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 1 Bijwerkingen van intraveneuze infliximab tijdens klinische onderzoeken en na het in de handel brengen

Infecties en parasitaire aandoeningen

Zeer vaak: Virale infecties (bijvoorbeeld griep, herpesvirusinfectie,

COVID-19*).

Vaak: Bacteriële infecties (bijvoorbeeld sepsis, cellulitis, abcessen). Soms: Tuberculose, schimmelinfecties (bijvoorbeeld candidiasis, onychomycose).

Zelden: Meningitis, opportunistische infecties (zoals invasieve schimmelinfecties [pneumocystose, histoplasmose, aspergillose, coccidioïdomycose, cryptokokkose, blastomycose], bacteriële infecties [atypische mycobacteriële infectie, listeriose, salmonellose] en virale infecties [cytomegalovirus]), parasitaire infecties, reactivering van hepatitis B.

Niet bekend: Vaccin doorbraakinfectie (na in utero blootstelling aan infliximab)**. Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)

Zelden: Lymfoom, non-hodgkinlymfoom, hodgkinlymfoom, leukemie, melanoom, baarmoederhalskanker.

Niet bekend: Hepatosplenisch T-cellymfoom (vooral bij adolescenten en jongvolwassen mannen met de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa), merkelcelcarcinoom, Kaposi-sarcoom.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Vaak: Neutropenie, leukopenie, anemie, lymfadenopathie. Soms: Trombocytopenie, lymfopenie, lymfocytose. Zelden: Agranulocytose (inclusief bij zuigelingen die in utero zijn blootgesteld aan infliximab), trombotische trombocytopenische purpura, pancytopenie, hemolytische anemie, idiopathische trombocytopenische purpura.

Immuunsysteemaandoeningen

Vaak: Symptoom bij respiratoire allergie.

Soms: Anafylactische reactie, lupusachtig syndroom, serumziekte of op serumziekte lijkende reactie.

Zelden: Anafylactische shock, vasculitis, sarcoïd-achtige reactie. Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Soms: Dyslipidemie.

Psychische stoornissen

Vaak: Depressie, slapeloosheid.

Soms: Amnesie, agitatie, verwardheid, slaperigheid, nervositeit. Zelden: Apathie.

Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak: Hoofdpijn.

Vaak: Vertigo, duizeligheid, hypesthesie, paresthesie. Soms: Convulsies, neuropathie.

Zelden: Myelitis transversa, demyeliniserende aandoeningen van het centrale zenuwstelsel (multipele sclerose-achtige ziekte en neuritis optica), demyeliniserende aandoeningen van het perifere zenuwstelsel (zoals het syndroom van Guillain-Barré, chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie en multifocale motorische neuropathie).

Niet bekend: Cerebrovasculaire accidenten die vrijwel gelijktijdig voorkomen met de infusie.

Oogaandoeningen

Vaak Conjunctivitis

Soms Keratitis, periorbitaal oedeem, hordeolum Zelden Endoftalmitis

Niet bekend Tijdelijk visusverlies, tijdens of binnen 2 uur na de infusie Hartaandoeningen

Vaak: Tachycardie, palpitaties.

Soms: Hartfalen (nieuw of verergering), aritmie, syncope, bradycardie. Zelden: Cyanose, pericardeffusie.

Niet bekend: Myocardischemie/myocardinfarct.

Bloedvataandoeningen

Vaak Hypotensie, hypertensie, ecchymose, opvliegers, flushing Soms Perifere ischemie, tromboflebitis, hematoom Zelden Circulatiefalen, petechiën, vasospasme

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Zeer vaak Bovensteluchtweginfectie, sinusitis

Vaak Ondersteluchtweginfectie (bv. bronchitis, pneumonie), dyspneu, epistaxis

Soms Pulmonaal oedeem, bronchospasme, pleuritis, pleurale effusie Zelden Interstitiële longziekte (inclusief snel progressieve ziekte, longfibrose en pneumonitis)

Maagdarmstelselaandoeningen

Zeer vaak: Abdominale pijn, misselijkheid

Vaak: Gastro-intestinale hemorragie, diarree, dyspepsie, gastro-oesofageale reflux, obstipatie

Soms: Intestinale perforatie, intestinale stenose, diverticulitis, pancreatitis, cheilitis

Lever- en galaandoeningen

Vaak: Abnormale hepatische functie, verhoogde transaminasen. Soms: Hepatitis, hepatocellulaire beschadiging, cholecystitis. Zelden: Auto-immuunhepatitis, geelzucht.

Niet bekend: Leverfalen.

Huid- en onderhuidaandoeningen

Vaak: De eerste symptomen of verergering van psoriasis inclusief psoriasis pustulosa (hoofdzakelijk handpalmen en voetzolen), urticaria, uitslag, pruritus, hyperhidrose, droge huid, fungale dermatitis, eczeem, alopecia.

Soms: Bulleuze eruptie, seborroe, rosacea, huidpapilloom, hyperkeratose, abnormale huidpigmentatie.

Zelden: Toxische epidermale necrolyse, syndroom van Stevens-Johnson, erythema multiforme, furunculose, lineaire IgA bulleuze dermatose (LABD), acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), lichenoïde reacties.

Niet bekend: Verergering van symptomen van dermatomyositis. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Vaak: Artralgie, myalgie, rugpijn.

Nier- en urinewegaandoeningen

Vaak: Urineweginfectie.

Soms: Pyelonefritis.

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Soms: Vaginitis.

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak: Aan infusie gerelateerde reactie, pijn.

Vaak: Pijn op de borst, vermoeidheid, koorts, reactie op de injectieplaats, koude rillingen, oedeem.

Soms: Verstoord genezingsproces.

Zelden: Granulomateuze laesie.

Onderzoeken

Soms: Positieve autoantistoftest, gewichtstoename¹. Zelden: Abnormale complementfactor.

Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties

Niet bekend: Complicaties na een ingreep (met inbegrip van infectieuze en niet-infectieuze complicaties)

* COVID-19 werd gezien bij de SC toegediende Remsima

** Inclusief rundertuberculose (gedissemineerde BCG-infectie), zie rubriek 4.4 ¹ Na 12 maanden van gecontroleerd onderzoek bij volwassenen voor alle indicaties, was de mediane gewichtstoename

3,50 kg bij deelnemers die infliximab kregen en 3,00 kg bij deelnemers die placebo kregen. Bij patiënten met indicaties van inflammatoire darmziekten was de mediane gewichtstoename 4,14 kg bij deelnemers die infliximab kregen en 3,00 kg bij deelnemers die placebo kregen. Voor patiënten met reumatologische indicaties was de mediane gewichtstoename 3,40 kg bij deelnemers die infliximab kregen en 3,00 kg bij deelnemers die placebo kregen.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Systemische injectiereactie en plaatselijke reactie op de plaats van injectie bij volwassen patiënten die Remsima subcutane formulering toegediend kregen

Het veiligheidsprofiel van Remsima subcutane formulering in combinatie met methotrexaat werd beoordeeld in een fase I/III-onderzoek met parallelle groepen bij patiënten met actieve reumatoïde artritis. De veiligheidspopulatie bestond uit 168 patiënten in de groep met subcutane Remsima en 175 patiënten in de groep met intraveneuze Remsima. Zie rubriek 5.1 voor details van het onderzoek.

De incidentie van systemische injectiereacties (bijv. uitslag, pruritus, flushing en oedeem) was 1,2 patiënten per 100 patiëntjaren in de groep met subcutane Remsima (vanaf week 6) en 2,1 patiënten per 100 patiëntjaren in de groep met intraveneuze Remsima die overstapten op subcutane toediening van Remsima (vanaf week 30). Alle systemische injectiereacties waren licht tot matig van aard.

De incidentie van plaatselijke reacties op de injectieplaats (bijv. erytheem, pijn, pruritus en zwelling op de injectieplaats) was 17,6 patiënten per 100 patiëntjaren in de groep met subcutane Remsima (vanaf week 6) en 21,4 patiënten per 100 patiëntjaren bij patiënten die overstapten naar subcutane toediening van Remsima (vanaf week 30). De meeste reacties waren licht tot matig en losten vanzelf binnen een dag op zonder behandeling.

In de geïntegreerde analyse, inclusief een fase I-onderzoek uitgevoerd bij patiënten met actieve ziekte van Crohn en actieve colitis ulcerosa, een fase III-onderzoek uitgevoerd bij patiënten met actieve ziekte van Crohn en een fase III-onderzoek uitgevoerd bij patiënten met actieve colitis ulcerosa, bestond de veiligheidspopulatie uit 631 patiënten in de groep met subcutaan Remsima (297 patiënten met actieve ziekte van Crohn en 334 patiënten met actieve colitis ulcerosa) en 245 patiënten in de groep met placebo (105 patiënten met actieve ziekte van Crohn en 140 patiënten met actieve colitis ulcerosa). Zie rubriek 5.1 voor details van het onderzoek.

De incidentie van systemische injectiereacties (bijv. misselijkheid en duizeligheid) was 3,56 patiënten per 100 patiëntjaren in de groep met subcutane Remsima.

De incidentie van gelokaliseerde injectieplaatsreacties (bijv. erytheem, pijn, jeuk, blauwe plek op de injectieplaats) was 8,68 patiënten per 100 patiëntjaren in de groep met subcutane Remsima. De meeste van deze reacties waren licht tot matig en gingen meestal binnen een paar dagen spontaan over, zonder noodzaak tot behandeling.

Bij postmarketingervaring zijn gevallen van anafylactoïde reacties, waaronder larynx-/farynxoedeem en ernstig bronchospasme en convulsies, geassocieerd met de intraveneuze toediening van infliximab (zie rubriek 4.4). Gevallen van tijdelijk visusverlies tijdens of binnen 2 uur na de infusie met infliximab zijn gemeld. Gevallen (waarvan sommige met dodelijke afloop) van myocardischemie/-infarct en aritmie zijn gemeld, sommige vrijwel gelijktijdig voorkomend met infusie van infliximab; ook cerebrovasculaire accidenten zijn gemeld die vrijwel gelijktijdig voorkwamen met de infusie van infliximab.

Vertraagde overgevoeligheid

Tijdens klinische onderzoeken kwamen vertraagde overgevoeligheidsreacties soms voor na infliximab-vrije intervallen van minder dan 1 jaar. Tijdens onderzoek met intraveneuze infliximab in verband met psoriasis kwamen vertraagde overgevoeligheidsreacties voor in een vroeg stadium van de therapie. Klachten en verschijnselen waren onder meer myalgie en/of artralgie met koorts en/of rash. Sommige patiënten hadden ook pruritus, oedeem van gezicht, handen of lippen, dysfagie, urticaria, keelpijn en hoofdpijn.

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over de incidentie van vertraagde overgevoeligheidsreacties na infliximab-vrije intervallen van meer dan 1 jaar, maar beperkte gegevens uit klinische onderzoeken wijzen op een verhoogd risico voor vertraagde overgevoeligheid bij een langer infliximab-vrij interval (zie rubriek 4.4).

Tijdens een 1 jaar durend klinisch onderzoek met herhaalde infusies van infliximab IV bij patiënten met de ziekte van Crohn (ACCENT I-onderzoek), bedroeg de incidentie van op serumziekte lijkende reacties 2,4%.

Immunogeniteit

Intraveneuze formulering

Patiënten die antistoffen ontwikkelden tegen infliximab waren vatbaarder voor het ontwikkelen van aan infusie gerelateerde reacties (ongeveer 2-3-voudig). Gelijktijdig gebruik van immunosuppressieve agentia bleek de frequentie van aan infusie gerelateerde reacties te verminderen. Tijdens klinische onderzoeken met eenmalige en meervoudige doseringen infliximab van 1 tot 20 mg/kg zijn antistoffen tegen infliximab waargenomen bij 14% van de patiënten die een immunosuppressieve therapie kregen en bij 24% van de patiënten die geen immunosuppressieve therapie kregen. Bij patiënten met reumatoïde artritis die de aanbevolen dosis voor herbehandeling samen met methotrexaat toegediend kregen, ontwikkelde 8% van de patiënten antistoffen tegen infliximab. Bij patiënten met arthritis psoriatica die 5 mg/kg met of zonder methotrexaat kregen, zijn antistoffen aangetroffen in totaal bij 15% van de patiënten (antistoffen kwamen voor bij 4% van de patiënten die methotrexaat kregen en bij 26% van de patiënten die geen methotrexaat kregen bij de uitgangssituatie). Bij patiënten met de ziekte van Crohn die een onderhoudsbehandeling kregen, kwamen antistoffen tegen infliximab in totaal voor bij 3,3% van de patiënten die immunosuppressiva kregen en bij 13,3% van de patiënten die geen immunosuppressiva kregen. De incidentie van antistoffen lag 2-3 maal hoger voor patiënten die episodisch behandeld zijn. Vanwege methodologische beperkingen sloot een negatieve test de aanwezigheid van antistoffen tegen infliximab niet uit. Bij sommige patiënten die hoge antistoftiters tegen infliximab ontwikkelden, bleek een verminderde werkzaamheid. Bij patiënten met psoriasis die een onderhoudsbehandeling met infliximab kregen in afwezigheid van gelijktijdige immunomodulatoren, ontwikkelde ongeveer 28% antistoffen tegen infliximab (zie rubriek 4.4: ‘Systemische injectiereactie/plaatselijke reactie op de injectieplaats/overgevoeligheid’).

Omdat immunogeniteitsanalyses assay-specifiek zijn, kan het vergelijken van de incidentie van antilichamen tegen infliximab gerapporteerd in deze rubriek met de incidentie van antilichamen in andere onderzoeken misleidend zijn.

Subcutane formulering

Bij patiënten met reumatoïde artritis die onderhoudsbehandeling kregen, is aangetoond dat de incidentie van anti-infliximab-antilichamen na subcutane infliximab niet hoger is dan die van de intraveneuze infliximab en anti-infliximab-antilichamen hadden geen significante invloed op de werkzaamheid (vastgesteld door ziekteactiviteitscore in 28 gewrichten (DAS28) en American College of Rheumatology-criteria 20 [ACR20]) of op het veiligheidsprofiel.

Bij patiënten met de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa die een onderhoudsbehandeling kregen, is aangetoond dat de incidentie van anti-infliximab-antilichamen na subcutane infliximab niet hoger is dan na intraveneuze infliximab. Bij patiënten met de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa was er een correlatie tussen het verdwijnen van de respons en anti-infliximab-antilichamen, terwijl anti-infliximab-antilichamen geen significante invloed op het veiligheidsprofiel hadden.

Infecties

Tuberculose, bacteriële infecties, waaronder sepsis en pneumonie, invasieve schimmelinfecties, virale en andere opportunistische infecties zijn waargenomen bij patiënten die infliximab kregen. Sommige van deze infecties hadden een fatale afloop: de meest frequent gemelde opportunistische infecties met een mortaliteit van > 5% zijn onder meer pneumocystose, candidiase, listeriose en aspergillose (zie rubriek 4.4).

Tijdens klinische onderzoeken werd 36% van de met infliximab behandelde patiënten behandeld voor infecties, tegenover 25% van de met placebo behandelde patiënten.

Tijdens klinisch onderzoek bij reumatoïde artritis lag de incidentie van ernstige infecties, waaronder pneumonie, hoger bij patiënten die zijn behandeld met infliximab plus methotrexaat in vergelijking met patiënten die zijn behandeld met methotrexaat alleen, in het bijzonder bij doses van 6 mg/kg of meer (zie rubriek 4.4).

Onder de bijwerkingen die spontaan zijn gemeld na het in de handel brengen, waren infecties de meest voorkomende ernstige bijwerking, soms met fatale afloop. Bijna 50% van de gemelde overlijdensgevallen werd geassocieerd met infectie. Gevallen van tuberculose, soms fataal, waaronder miliaire tuberculose en extrapulmonale tuberculose, zijn gerapporteerd (zie rubriek 4.4).

Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen

Tijdens klinische onderzoeken met infliximab, waarbij 5.780 patiënten zijn behandeld, wat overeenkomt met 5.494 patiëntjaren, zijn 5 gevallen van lymfoom en 26 non-lymfoom maligniteiten vastgesteld in vergelijking met geen lymfomen en 1 non-lymfoom maligniteit bij 1.600 met placebo behandelde patiënten, wat overeenkomt met 941 patiëntjaren.

Tijdens langdurige tot 5 jaar durende veiligheidsfollow-up van klinische onderzoeken met infliximab, wat overeenkomt met 6.234 patiëntjaren (3.210 patiënten), zijn 5 gevallen van lymfoom en 38 gevallen van non-lymfoom maligniteiten gemeld.

Gevallen van maligniteiten, waaronder lymfoom, zijn ook postmarketing gerapporteerd (zie rubriek 4.4).

Tijdens een verkennend klinisch onderzoek onder patiënten met matige tot ernstige COPD die op dat moment rokers of ex-rokers waren, zijn 157 volwassen patiënten behandeld met infliximab met een dosering die gelijk was aan de dosering gebruikt bij reumatoïde artritis en de ziekte van Crohn. Negen van deze patiënten ontwikkelden maligniteiten, waaronder 1 lymfoom. De mediane duur van follow-up bedroeg 0,8 jaar (incidentie 5,7% [95%-BI 2,65%-10,6%]. Er werd één maligniteit vastgesteld onder 77 controlepatiënten (mediane duur van follow-up 0,8 jaar; incidentie 1,3% [95%-BI 0,03%-7,0%]). De meeste maligniteiten ontwikkelden zich in de longen of het hoofd en de hals/nek.

Een retrospectief cohortonderzoek op basis van bevolkingsgroepen toonde een verhoogde incidentie aan van baarmoederhalskanker bij vrouwen met reumatoïde artritis die behandeld zijn met infliximab in vergelijking met patiënten die naïef waren voor biologicals of met de bevolking in het algemeen, inclusief vrouwen ouder dan 60 jaar (zie rubriek 4.4).

Daarnaast zijn postmarketinggevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom gemeld bij patiënten die behandeld zijn met infliximab, waarbij de grote meerderheid van de gevallen zich voordeed bij de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa, en van wie de meesten adolescente of jongvolwassen mannen waren (zie rubriek 4.4).

Hartfalen

In een fase II-onderzoek om infliximab te evalueren met betrekking tot CHF werd een hogere incidentie van overlijden ten gevolge van verergering van hartfalen vastgesteld bij patiënten die met infliximab behandeld zijn, in het bijzonder bij degenen die behandeld zijn met de hoge dosis van 10 mg/kg (d.w.z. twee keer de maximale toegelaten dosis). In dit onderzoek kregen 150 patiënten met CHF van NYHA-klasse III-IV (linkerventrikelejectiefractie ≤ 35%) 3 infusies met 5 mg/kg of 10 mg/kg infliximab of placebo gedurende 6 weken. In week 38 waren 9 van 101 patiënten die met infliximab behandeld zijn, overleden (2 die 5 mg/kg toegediend kregen en 7 die 10 mg/kg toegediend kregen) tegenover één sterfgeval onder de 49 patiënten die placebo toegediend kregen.

Tijdens postmarketingervaring zijn er gevallen gerapporteerd van verergerend hartfalen, met of zonder identificeerbare precipiterende factoren, bij patiënten die infliximab toegediend kregen. Er zijn eveneens postmarketinggevallen gerapporteerd van beginnend hartfalen, waaronder hartfalen bij patiënten zonder bekende vooraf bestaande hartaandoeningen. Sommigen van deze patiënten waren jonger dan 50 jaar.

Lever- en galaandoeningen

Tijdens klinische onderzoeken zijn lichte of matige ALAT- en ASAT-verhogingen waargenomen bij patiënten die infliximab kregen zonder progressie naar ernstige leverschade. Verhogingen van ALAT ≥ 5 x Upper Limit of Normal (ULN) zijn waargenomen (zie Tabel 2). Verhogingen van aminotransferasen zijn waargenomen (ALAT vaker dan ASAT) bij een grotere proportie patiënten die infliximab kregen dan bij controlegroepen, zowel wanneer infliximab gegeven werd als monotherapie als wanneer het gebruikt werd in combinatie met andere immunosuppressieve agentia. De meeste aminotransferase-afwijkingen waren van voorbijgaande aard. Nochtans ondervond een klein aantal patiënten langer aanhoudende verhogingen. Over het algemeen waren patiënten die ALAT- en ASAT-verhogingen ontwikkelden asymptomatisch, en de afwijkingen namen af of verdwenen bij zowel voortzetting als stopzetting van infliximab, ofwel wijziging van gelijktijdige therapie. Bij postmarketingsurveillance zijn gevallen van geelzucht en hepatitis, sommige met kenmerken van auto-immuunhepatitis, gemeld bij patiënten die infliximab kregen (zie rubriek 4.4).

Tabel 2

Proportie patiënten met verhoogde ALAT-activiteit tijdens klinische onderzoeken met intraveneuze infliximab

1 Placebopatiënten kregen methotrexaat terwijl infliximabpatiënten zowel infliximab als methotrexaat kregen.

2 Placebopatiënten in de 2 fase III-onderzoeken naar de ziekte van Crohn, ACCENT I en

ACCENT II, kregen een startdosis van 5 mg/kg infliximab bij aanvang van het onderzoek en zijn op placebo gezet in de onderhoudsfase. Patiënten die gerandomiseerd zijn aan de placebo-onderhoudsgroep en daarna overschakelden op infliximab zijn geïncludeerd in de infliximabgroep tijdens de ALAT-analyse. In het fase IIIb-onderzoek bij de ziekte van Crohn (SONIC) kregen placebo-patiënten naast infusies met infliximab-placebo eveneens AZA 2,5 mg/kg/dag als actieve controle.

3 Aantal patiënten geëvalueerd voor ALAT.

4 Mediane follow-up is gebaseerd op de behandelde patiënten.

Antinucleaire antistoffen (ANA)/anti-dubbelstrengs DNA (dsDNA) antistoffen

Tijdens klinische onderzoeken heeft ongeveer de helft van de met infliximab behandelde patiënten die bij de uitgangssituatie van het onderzoek negatief bleken voor ANA, positieve ANA ontwikkeld in de loop van het onderzoek, tegenover ongeveer 1/5 van de met placebo behandelde patiënten. Onlangs zijn anti-dsDNA-antistoffen waargenomen in ongeveer 17% van de met infliximab behandelde patiënten, tegenover 0% van de met placebo behandelde patiënten. Bij de laatste evaluatie bleef 57% van de met infliximab behandelde patiënten positief voor anti-dsDNA. Gevallen van lupus of lupusachtige syndromen kwamen echter niet vaak voor (zie rubriek 4.4).

Andere speciale populaties

Ouderen

In klinische onderzoeken naar reumatoïde artritis was de incidentie van ernstige infecties bij patiënten die behandeld zijn met infliximab en methotrexaat hoger bij patiënten van 65 jaar en ouder (11,3%) dan bij patiënten jonger dan 65 jaar (4,6%). Bij patiënten die behandeld zijn met alleen methotrexaat was de incidentie van ernstige infecties 5,2% bij patiënten van 65 jaar en ouder vergeleken met 2,7% bij patiënten jonger dan 65 jaar (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Eenmalige intraveneuze doses van maximaal 20 mg/kg zijn toegediend zonder toxische effecten en herhaalde doses Remsima subcutane formulering van maximaal 240 mg zijn toegediend zonder toxische effecten. Er is geen specifieke behandeling voor overdosering met Remsima. In het geval van een overdosis moet de patiënt symptomatisch behandeld worden en dienen er zo nodig ondersteunende maatregelen ingesteld te worden.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva, tumornecrosefactor-alfa(TNF_α)-antagonisten, ATC-code: L04AB02

Remsima is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (https://www.ema.europa.eu).

Werkingsmechanisme

Infliximab is een chimerische humaan-muriene monoklonale antistof die zich met hoge affiniteit bindt aan zowel oplosbare als transmembrane vormen van TNF_α, maar niet aan lymfotoxine α (TNF_β).

Farmacodynamische effecten

Infliximab remt de functionele activiteit van TNF_α in een grote verscheidenheid van biologische in vitro-testen. Infliximab voorkwam ziekten bij transgene muizen die polyartritis ontwikkelen als gevolg van de constitutieve expressie van humaan TNF_α en zorgde ervoor dat versleten gewrichten genazen indien toegediend na het begin van de ziekte. In vivo vormt infliximab snel stabiele complexen met humaan TNF_α, een proces dat parallel met het verlies van TNF_α-bioactiviteit verloopt.

Verhoogde concentraties van TNF_α zijn gevonden in de gewrichten van patiënten met reumatoïde artritis en correleren met verhoogde ziekteactiviteit. Bij reumatoïde artritis verminderde de behandeling met infliximab de infiltratie van ontstekingscellen in ontstoken delen van het gewricht evenals de expressie van moleculen die een intermediaire rol spelen bij cellulaire adhesie, chemoattractie en weefseldegradatie. Na een behandeling met infliximab vertoonden de patiënten een verlaagd gehalte van interleukine 6 (IL-6) en C-reactive protein (CRP) in serum, en vertoonden patiënten met reumatoïde artritis met een verlaagd hemoglobinegehalte een toegenomen hemoglobinegehalte, in vergelijking met de uitgangssituatie. Perifere bloedlymfocyten vertoonden verder geen significante vermindering in aantal of in proliferatieve reacties bij in vitro mitogene stimulatie in vergelijking met cellen van niet-behandelde patiënten. Bij patiënten met psoriasis gaf de behandeling met infliximab aanleiding tot vermindering van epidermale inflammatie en normalisatie van de differentiatie van keratinocyten in psoriatische plaques. Bij arthritis psoriatica verminderde kortdurende behandeling met infliximab het aantal T-cellen en bloedvaten in het synovium en de psoriatische huid.

Histologische evaluatie van biopten van de dikke darm, verkregen vóór en 4 weken na toediening van infliximab, toonden een aanzienlijke vermindering van aantoonbaar TNF_α aan. Behandeling met infliximab van patiënten met de ziekte van Crohn is tevens gerelateerd aan een aanzienlijke vermindering van de vaak verhoogde serumontstekingsmarker, CRP. Het totale aantal perifere witte bloedcellen onderging minimale wijziging bij patiënten die met infliximab zijn behandeld, hoewel wijzigingen in lymfocyten, monocyten en neutrofielen verschuivingen lieten zien naar de normale grenzen. Perifere bloedmononucleaire cellen (PBMC) van met infliximab behandelde patiënten toonden onverminderde proliferatieve reacties op stimuli, in vergelijking met niet-behandelde patiënten, en er zijn geen substantiële wijzigingen waargenomen in cytokineproductie door gestimuleerde PBMC na behandeling met infliximab. Analyse van mononucleaire cellen in de lamina propria, verkregen uit biopsie van darmslijmvlies, toonde aan dat behandeling met infliximab een vermindering veroorzaakte van het aantal cellen dat in staat is tot expressie van TNF_α en interferon-γ. Aanvullend histologisch onderzoek heeft het bewijs geleverd dat behandeling met infliximab de infiltratie van ontstekingscellen naar aangetaste delen van de darm en de aanwezigheid van ontstekingsmarkers op deze plaatsen vermindert. Endoscopische onderzoeken van darmslijmvlies hebben mucosale genezing aangetoond bij patiënten die met infliximab worden behandeld.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Reumatoïde artritis bij volwassenen

Intraveneuze formulering

De werkzaamheid van infliximab intraveneuze formulering werd geëvalueerd tijdens twee gerandomiseerde, dubbelblinde klinische kernonderzoeken die in meerdere centra uitgevoerd zijn: ATTRACT en ASPIRE. In beide onderzoeken werd gelijktijdig gebruik van stabiele doses foliumzuur, orale corticosteroïden (≤ 10 mg/dag) en/of niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) toegestaan.

De primaire eindpunten waren de vermindering van klachten en verschijnselen volgens de ACR-criteria (ACR20 voor ATTRACT, ACR-N voor ASPIRE), de preventie van structurele gewrichtsbeschadiging en de verbetering van het fysiek functioneren. Een vermindering van klachten en verschijnselen werd gedefinieerd als een verbetering van ten minste 20% (ACR20) van zowel het aantal pijnlijke als opgezwollen gewrichten, en van 3 van de volgende 5 criteria: (1) algemene evaluatie door de onderzoeker, (2) algemene evaluatie door de patiënt, (3) functie/invaliditeitsmeting, (4) visuele analoge pijnschaal en (5) de bezinkingssnelheid van de erytrocyten of het C-reactive protein. ACR-N gebruikt dezelfde criteria als ACR20, berekend op basis van de laagste percentuele verbetering van het aantal opgezwollen gewrichten en het aantal pijnlijke gewrichten, en van de mediaan van de 5 overblijvende componenten van de ACR-respons. Structurele gewrichtsbeschadiging (erosie en vernauwing van de ruimte tussen de gewrichten) in handen en voeten werd vastgesteld als het verschil met de uitgangssituatie wat betreft de totale, door Van der Heijde gewijzigde Sharp-score (0-440). De Health Assessment Questionnaire (HAQ; schaal 0-3) werd gebruikt om bij de patiënten de gemiddelde verandering van het fysiek functioneren in de loop van de tijd ten opzichte van scores bij de uitgangssituatie te bepalen.

Het ATTRACT-onderzoek evalueerde de respons na 30, 54 en 102 weken in een placebogecontroleerd onderzoek bij 428 patiënten met actieve reumatoïde artritis, ondanks de behandeling met methotrexaat. Ongeveer 50% van de patiënten was ingedeeld in functionele Klasse III. De patiënten kregen placebo, 3 mg/kg of 10 mg/kg infliximab in week 0, 2 en 6, en daarna om de 4 of 8 weken. Alle patiënten kregen stabiele doses methotrexaat (mediaan 15 mg/week) gedurende 6 maanden vóór het begin van het onderzoek en moesten op stabiele doses blijven gedurende het onderzoek.

De resultaten van week 54 (ACR20, de totale, door Van der Heijde gewijzigde Sharp-score en HAQ) staan vermeld in Tabel 3. Hogere graden van klinische respons (ACR50 en ACR70) zijn na 30 en 54 weken waargenomen bij alle groepen die infliximab toegediend kregen in vergelijking met methotrexaat alleen.

Een vermindering van de snelheid van progressie van structurele gewrichtsbeschadiging (erosie en vernauwing van de ruimte tussen de gewrichten) werd na 54 weken waargenomen bij alle groepen die infliximab toegediend kregen (Tabel 3).

De effecten die waargenomen zijn na 54 weken bleven tot en met 102 weken gehandhaafd. Aangezien een aantal patiënten teruggetrokken werd, kan de grootte van het verschil in effect tussen de groep die met infliximab behandeld werd en de groep die met methotrexaat alleen behandeld werd, niet vastgesteld worden.

Tabel 3

Effecten op ACR20, structurele gewrichtsbeschadiging en fysiek functioneren in week 54,

ATTRACT

infliximab^b

Controle^a 3 mg/kg

q 8 weken

3 mg/kg q 4 weken

10 mg/kg q 8 weken

10 mg/kg q 4 weken

Alle doseringen infliximab^b Patiënten met ACR20-respons/

geëvalueerde patiënten (%)^c

(17%)

(42%)

(48%)

(59%)

(59%)

(52%)

Totale score^d (door Van der Heijde gewijzigde Sharp-score)

Verandering t.o.v. de

uitgangssituatie (Gemiddelde

± standaarddeviatie^c)

7,0 ± 10,3 1,3 ± 6,0 1,6 ± 8,5 0,2 ± 3,6 -0,7 ± 3,8 0,6 ± 5,9

Mediaan^c

(Interkwartielbereik)

4,0

(0,5;9,7)

0,5

(-1,5;3,0)

0,1

(-2,5;3,0)

0,5

(-1,5;2,0)

-0,5

(-3,0;1,5)

0,0

(-1,8;2,0) Patiënten zonder verslechtering/

geëvalueerde patiënten (%)^c

(20%)

(48%)

(49%)

(48%)

(67%)

150/285 (53%)

HAQ-verandering t.o.v. de

uitgangssituatie in de tijd^e

(geëvalueerde patiënten)

87 86 85 87 81 339

Gemiddelde ± standaarddeviatie^c 0,2 ± 0,3 0,4 ± 0,3 0,5 ± 0,4 0,5 ± 0,5 0,4 ± 0,4 0,4 ± 0,4 a controle = Alle patiënten hadden actieve RA ondanks behandeling met stabiele doses methotrexaat gedurende 6 maanden vóór het begin van het onderzoek en moesten op stabiele doses blijven gedurende het gehele onderzoek. Gelijktijdig gebruik van stabiele doses orale corticosteroïden (≤ 10 mg/dag) en/of NSAID’s werd toegestaan en folaatsupplementen zijn toegediend. b alle doses infliximab die gegeven zijn in combinatie met methotrexaat en folaat; sommige patiënten kregen eveneens corticosteroïden en/of NSAID’s.

c p < 0,001, voor elke groep die behandeld werd met infliximab versus controle d hogere waarden duiden op meer gewrichtsbeschadiging.

e HAQ = Health Assessment Questionnaire; hogere waarden duiden op minder invaliditeit.

Het ASPIRE-onderzoek evalueerde de respons na 54 weken bij 1.004 patiënten met vroege (duur van ziekte ≤ 3 jaar, mediaan 0,6 jaar) actieve reumatoïde artritis (het mediane aantal opgezwollen en pijnlijke gewrichten bedroeg respectievelijk 19 en 31) die nog niet eerder met methotrexaat behandeld zijn. Alle patiënten kregen methotrexaat (geoptimaliseerd tot 20 mg/week in week 8) en placebo, 3 mg/kg of 6 mg/kg infliximab in week 0, 2 en 6, en daarna om de 8 weken. De resultaten van week 54 worden weergegeven in Tabel 4.

Na 54 weken behandeling leidden beide doses infliximab + methotrexaat tot een statistisch significant grotere verbetering van klachten en verschijnselen in vergelijking met methotrexaat alleen, gemeten op basis van het aantal patiënten met ACR20, 50 en 70-respons.

In het ASPIRE-onderzoek had meer dan 90% van de patiënten ten minste twee röntgenfoto’s die geëvalueerd konden worden. Een vermindering van de snelheid van progressie van structurele gewrichtsbeschadiging werd na week 30 en 54 waargenomen bij de groepen die infliximab + methotrexaat toegediend kregen in vergelijking met methotrexaat alleen.

Tabel 4

Effecten op ACRn, structurele gewrichtsbeschadiging en fysiek functioneren in week 54,

ASPIRE

Infliximab + MTX

Placebo

+ MTX

3 mg/kg 6 mg/kg Gecombineerd

Gerandomiseerde patiënten 282 359 363 722 Percentage ACR-verbetering

Gemiddelde ± Standaarddeviatie^a 24,8 ± 59,7 37,3 ± 52,8 42,0 ± 47,3 39,6 ± 50,1 Verandering t.o.v. de uitgangssituatie van de totale door Van der Heijde gewijzigde Sharp-score^b Gemiddelde ± standaarddeviatie^a 3,70 ± 9,61 0,42 ± 5,82 0,51 ± 5,55 0,46 ± 5,68 Mediaan 0,43 0,00 0,00 0,00 Verbetering t.o.v. de uitgangssituatie in HAQ gemiddeld genomen in de tijd van week 30 tot week 54^c Gemiddelde ± standaarddeviatie^d 0,68 ± 0,63 0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65 a p < 0,001, voor elke groep die behandeld werd met infliximab versus controle. b hogere waarden duiden op meer gewrichtsbeschadiging.

c HAQ = Health Assessment Questionnaire; hogere waarden duiden op minder invaliditeit. d p = 0,030 en < 0,001 voor de groepen die met 3 mg/kg respectievelijk 6 mg/kg behandeld zijn vs.

placebo + MTX.

Gegevens om dosistitratie bij reumatoïde artritis te ondersteunen worden ontleend aan het ATTRACT-, ASPIRE- en START-onderzoek. START was een gerandomiseerd, multicenter, dubbelblind, 3-armig, parallel veiligheidsonderzoek. In één van de onderzoeksarmen (groep 2, n=329), werd bij patiënten met onvoldoende respons toegestaan de dosis stapsgewijs te titreren met stappen van 1,5 mg/kg van 3 tot 9 mg/kg. Bij de meerderheid (67%) van deze patiënten was geen dosistitratie nodig. Van de patiënten die een dosistitratie nodig hadden, bereikte 80% klinische respons en de meerderheid (64%) van hen had slechts één aanpassing van 1,5 mg/kg nodig.

Subcutane formulering

De werkzaamheid van subcutane infliximab bij patiënten met reumatoïde artritis werd beoordeeld in een gerandomiseerd fase I/III-kernonderzoek met parallelle groepen bestaande uit twee delen: deel 1 om de optimale dosis subcutane infliximab vast te stellen en deel 2 om de non-inferioriteit aan te tonen van de werkzaamheid van subcutane infliximab in vergelijking met behandeling met intraveneuze infliximab in een dubbelblinde setting.

In deel 2 van dat onderzoek zijn van de 357 patiënten die zijn ingeschreven om 2 doses Remsima 3 mg/kg intraveneus te krijgen in week 0 en week 2, 167 patiënten gerandomiseerd om Remsima 120 mg subcutaan te krijgen in week 6 en daarna om de 2 weken tot week 54, terwijl 176 patiënten zijn gerandomiseerd om Remsima 3 mg/kg intraveneus te krijgen in week 6, 14 en 22 en vervolgens over te stappen op Remsima 120 mg subcutaan in week 30 en vervolgens om de 2 weken tot week 54. Methotrexaat werd gelijktijdig gegeven.

Het primaire eindpunt van het onderzoek was het behandelingsverschil in de verandering ten opzichte van de baseline voor DAS28 (CRP) in week 22. Het geschatte behandelingsverschil was 0,27 met corresponderende ondergrens van het tweezijdig 95%-betrouwbaarheidsinterval [BI] van 0,02 (95%-BI: 0,02, 0,52), wat groter was dan de vooraf gespecificeerde non-inferioriteitsmarge van -0,6, wat non-inferioriteit van Remsima subcutane formulering ten opzichte van Remsima intraveneuze formulering aangeeft.

De analyse van andere werkzaamheidseindpunten toonde aan dat het werkzaamheidsprofiel van Remsima subcutane formulering vergeleken met Remsima intraveneuze formulering bij RA-patiënten over het algemeen vergelijkbaar was wat betreft ziekteactiviteit gemeten aan de hand van DAS28 (CRP en ESR) en ACR-respons tot week 54. De gemiddelde scores voor DAS28 (CRP) en DAS28 (ESR) namen in elke behandelingsgroep geleidelijk af op elk tijdspunt vanaf de baseline tot week 54 (zie respectievelijk tabel 5 en tabel 6).

Tabel 5

Gemiddelde (SD) daadwerkelijke waarden van DAS28 (CRP en ESR)

Bezoek

DAS28 (CRP) DAS28 (ESR)

Remsima IV

3 mg/kg^b

(N=174)

Remsima SC

120 mg

(N=165)

Remsima IV

3 mg/kg^b

(N=174)

Remsima SC

120 mg

(N=165)

Baseline 5,9 (0,8) 6,0 (0,8) 6,6 (0,8) 6,7 (0,8)

Week 6 4,1 (1,2) 4,0 (1,2) 4,8 (1,3) 4,6 (1,2)

Week 22 3,5 (1,2)^a 3,3 (1,1)^a 4,1 (1,3) 4,0 (1,1)

Week 54 2,9 (1,2)^b 2,8 (1,1) 3,4 (1,3)^b 3,4 (1,2) a Tweezijdig 95%-BI voor verschil in de gemiddelde verandering ten opzichte van de baseline voor DAS28 (CRP) in week 22 lag ruim boven de vooraf gedefinieerde non-inferioriteitsmarge van -0,6 b Remsima IV overgeschakeld naar Remsima SC in week 30

Tabel 6

Proporties patiënten die klinische respons bereikten volgens de ACR-criteria

ACR20 ACR50 ACR70

Bezoek

Remsima IV

3 mg/kg^a

(N=174)

Remsima SC

120 mg

(N=165)

Remsima IV

3 mg/kg^a

(N=174)

Remsima SC

120 mg

(N=165)

Remsima IV

3 mg/kg^a

(N=174)

Remsima SC

120 mg

(N=165)

Week 6 103 (59,2%) 107 (64,8%) 45 (25,9%) 47 (28,5%) 18 (10,3%) 19 (11,5%) Week 22 137 (78,7%) 139 (84,2%) 90 (51,7%) 85 (51,5%) 49 (28,2%) 46 (27,9%) Week 54 125 (71,8%)^a 132 (80,0%) 101 (58,0%)^a 108 (65,5%) 68 (39,1%)^a 77 (46,7%) a Remsima IV overgeschakeld naar Remsima SC in week 30

Er zijn geen klinische onderzoeken met subcutaan toegediende Remsima 120 mg zonder intraveneuze oplaaddoses van infliximab bij patiënten met reumatoïde artritis. Echter, populatiefarmacokinetische en farmacokinetische/farmacodynamische modellen en simulatie hebben een vergelijkbare blootstelling aan (AUC gedurende 8 weken) en werkzaamheid (DAS28- en ACR20-respons) van infliximab voorspeld vanaf Week 6 bij patiënten met reumatoïde artritis die behandeld zijn met Remsima 120 mg zonder intraveneuze oplaaddoses van infliximab, in vergelijking met Remsima 3 mg/kg intraveneus toegediend in Week 0, 2 en 6, en daarna iedere 8 weken.

De ziekte van Crohn bij volwassenen

Intraveneuze formulering

Inductietherapie bij patiënten met matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn De werkzaamheid van een behandeling met een eenmalige dosis intraveneuze formulering van infliximab werd geëvalueerd bij 108 patiënten met actieve ziekte van Crohn (CDAI ≥ 220 ≤ 400) in een gerandomiseerd, dubbelblind placebo-gecontroleerd dosis-responsonderzoek. Van deze 108 patiënten zijn er 27 behandeld met de aanbevolen dosis infliximab van 5 mg/kg. Alle patiënten hadden onvoldoende gereageerd op eerder toegepaste conventionele therapie. Gelijktijdige toediening van stabiele doses van conventionele therapieën was toegestaan en 92% van de patiënten bleef deze therapieën krijgen.

Het primaire eindpunt was de proportie patiënten die een klinische respons vertoonden, gedefinieerd als een vermindering van de CDAI met ≥ 70 punten ten opzichte van de uitgangssituatie bij de evaluatie na 4 weken en zonder dat het gebruik van geneesmiddelen voor de ziekte van Crohn was verhoogd of dat er operatieve ingrepen vanwege de ziekte van Crohn hadden plaatsgevonden. Patiënten die in week 4 een respons hadden vertoond, zijn gevolgd tot week 12. Secundaire eindpunten omvatten de proportie patiënten die in week 4 een klinische remissie vertoonden (CDAI < 150) en de klinische respons in de loop van de tijd.

Na toediening van een eenmalige dosis vertoonden in week 4 22/27 (81%) van de met infliximab behandelde patiënten die een dosis kregen van 5 mg/kg een klinische respons, tegenover 4/25 (16%) van de met placebo behandelde patiënten (p < 0,001). Ook in week 4 vertoonden 13/27 (48%) van de met infliximab behandelde patiënten een klinische remissie (CDAI < 150) tegenover 1/25 (4%) van de met placebo behandelde patiënten. Binnen twee weken werd een respons waargenomen, met een maximumrespons na 4 weken. Tijdens de laatste observatie na 12 weken vertoonden 13/27 (48%) van de met infliximab behandelde patiënten nog steeds een respons.

Onderhoudstherapie bij patiënten met matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn bij volwassenen De werkzaamheid van herhaalde infusies met intraveneuze infliximab werd bestudeerd in een 1-jarig klinisch onderzoek (ACCENT I). In totaal kregen 573 patiënten met matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn (CDAI ≥ 220 ≤ 400) een eenmalige infusie van 5 mg/kg toegediend in week 0. 178 van de 580 geïncludeerde patiënten (30,7%) zijn gedefinieerd als patiënten met ernstige ziekte (CDAI-score > 300 en gelijktijdige toediening van corticosteroïden en/of immunosuppressiva), wat in overeenstemming was met de populatie zoals gedefinieerd in de indicatie (zie rubriek 4.1). In week 2 zijn alle patiënten beoordeeld op klinische respons en gerandomiseerd aan één van de 3 behandelingsgroepen; een onderhoudsgroep met placebo, een onderhoudsgroep met een dosis van 5 mg/kg en een onderhoudsgroep met een dosis van 10 mg/kg. Alle 3 groepen kregen herhaalde infusies in week 2, 6, en daarna om de 8 weken.

Van de 573 gerandomiseerde patiënten, vertoonden 335 (58%) een klinische respons in week 2. Deze patiënten zijn geclassificeerd als week 2-responders en zijn meegenomen in de primaire analyse (zie Tabel 7). Onder de patiënten die als niet-responders in week 2 zijn geclassificeerd, vertoonde 32% (26/81) uit de groep met de onderhoudsbehandeling met placebo en 42% (68/163) uit de groep met de onderhoudsbehandeling met infliximab, een klinische respons in week 6. Daarna was er geen verschil tussen de groepen wat het aantal late responders betreft.

De co-primaire eindpunten waren de proportie patiënten in klinische remissie (CDAI < 150) in week 30 en de tijd tot aan het verdwijnen van de respons tot en met week 54. Geleidelijke afname van corticosteroïden werd toegestaan na week 6.

Tabel 7

Effecten op respons- en remissiepercentage, gegevens uit ACCENT I (week 2-responders)

ACCENT I (week 2-responders)

% patiënten Placebo

Onderhoud

(n=110)

Infliximab Onderhoud 5 mg/kg (n=113) (p-waarde)

Infliximab Onderhoud 10 mg/kg (n=112) (p-waarde) Mediane tijd tot aan het

verdwijnen van de respons tot en

met week 54

19 weken 38 weken

(0,002)

>54 weken (< 0,001)

Week 30 Klinische respons^a 27,3 51,3

(< 0,001)

59,1

(< 0,001) ACCENT I (week 2-responders)

% patiënten Placebo

Onderhoud

(n=110)

Infliximab Onderhoud 5 mg/kg (n=113) (p-waarde)

Infliximab Onderhoud 10 mg/kg (n=112) (p-waarde) Klinische remissie 20,9 38,9

(0,003)

45,5

(< 0,001) Steroïdevrije remissie 10,7 (6/56) 31,0 (18/58)

(0,008)

36,8 (21/57)

(0,001) Week 54 Klinische respons^a 15,5 38,1

(< 0,001)

47,7

(< 0,001) Klinische remissie 13,6 28,3

(0,007)

38,4

(< 0,001) Aanhoudende steroïdevrije

remissie^b

5,7 (3/53) 17,9 (10/56)

(0,075)

28,6 (16/56)

(0,002) a Daling van CDAI ≥ 25% en ≥ 70 punten.

b CDAI < 150 in week 30 en 54 en geen toediening van corticosteroïden gedurende 3 maanden vóór week 54 aan patiënten die corticosteroïden kregen bij de uitgangssituatie.

Vanaf week 14 mochten patiënten die op de behandeling hadden gereageerd, maar bij wie daarna hun klinisch voordeel verdween, overschakelen op een dosis infliximab 5 mg/kg hoger dan de dosis waaraan ze aanvankelijk gerandomiseerd waren. Negenentachtig procent (50/56) van de patiënten bij wie de klinische respons verdween bij een onderhoudsbehandeling met 5 mg/kg infliximab na week 14, vertoonde een respons op de behandeling met 10 mg/kg infliximab.

Verbetering in de maten van kwaliteit van leven, een daling van aan de ziekte gerelateerde ziekenhuisopnamen en corticosteroïdengebruik zijn waargenomen bij de onderhoudsgroepen met infliximab in vergelijking met de onderhoudsgroep met placebo in weken 30 en 54.

Infliximab met of zonder AZA werd beoordeeld in een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met een actieve comparator (SONIC) bij 508 volwassen patiënten met matige tot ernstige ziekte van Crohn (CDAI > 220 < 450) die naïef waren voor biologicals en immunosuppressiva en met een mediane duur van de ziekte van 2,3 jaar. De uitgangssituatie was dat 27,4% van de patiënten systemische corticosteroïden kreeg, 14,2% van de patiënten budesonide kreeg, en 54,3% van de patiënten 5 ASA-preparaten kreeg. Patiënten zijn gerandomiseerd naar monotherapie met AZA, monotherapie met infliximab of infliximab met AZA combinatietherapie. Infliximab werd toegediend in een dosis van 5 mg/kg in week 0, 2, 6 en vervolgens elke 8 weken. AZA werd gegeven in een dosis van 2,5 mg/kg per dag.

Het primaire eindpunt van het onderzoek was corticosteroïde-vrije klinische remissie in week 26, gedefinieerd als patiënten in klinische remissie (CDAI < 150) die ten minste 3 weken geen orale systemische corticosteroïden (prednison of een equivalent) of budesonide in een dosering van > 6 mg/dag hadden genomen. Voor de resultaten, zie Tabel 8. De proportie patiënten met mucosale genezing in week 26 was significant groter in de groepen met de combinatie infliximab en AZA (43,9%, p<0,001) en met infliximab monotherapie (30,1%, p=0,023) in vergelijking met de AZA monotherapiegroep (16,5%).

Tabel 8

Percentage patiënten die klinische remissie bereikten in week 26 zonder corticosteroïden,

SONIC

AZA

monotherapie

Infliximab monotherapie

Infliximab + AZA combinatietherapie Week 26

Alle gerandomiseerde patiënten 30,0% (51/170) 44,4% (75/169)

(p=0,006)^*

56,8% (96/169)

(p<0,001)^* * P-waarden vertegenwoordigen elke met infliximab behandelde groep vs. AZA monotherapie.

Vergelijkbare trends in het bereiken van corticosteroïde-vrije klinische remissie zijn waargenomen in week 50. Voorts werd er een verbeterde kwaliteit van leven waargenomen met infliximab, gemeten volgens IBDQ.

Inductietherapie bij patiënten met actieve ziekte van Crohn met fistelvorming De werkzaamheid werd geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind placebo-gecontroleerd onderzoek bij 94 patiënten met de ziekte van Crohn bij wie fistelvorming was opgetreden en die al minimaal drie maanden lang een fistel hadden. Eenendertig van deze patiënten zijn behandeld met intraveneuze formulering van infliximab 5 mg/kg. Ongeveer 93% van de patiënten kreeg voordien een behandeling met antibiotica of immunosuppressiva.

Gelijktijdig gebruik van stabiele doses van conventionele therapieën was toegestaan en 83% van de patiënten bleef ten minste één van deze therapieën krijgen. De patiënten kregen drie doses placebo of infliximab in week 0, 2 en 6. De patiënten zijn tot 26 weken gevolgd. Het primaire eindpunt was de proportie patiënten die een klinische respons vertoonden, gedefinieerd als een vermindering met ≥ 50% ten opzichte van de uitgangssituatie in het aantal fistels dat bij lichte druk draineerde tijdens minimaal twee opeenvolgende bezoeken (met een tussenpoos van 4 weken), zonder dat het gebruik van geneesmiddelen was verhoogd of dat er operatieve ingrepen vanwege de ziekte van Crohn hadden plaatsgevonden.

Achtenzestig procent (21/31) van de met infliximab behandelde patiënten die een dosis van 5 mg/kg kreeg toegediend vertoonde een klinische respons, tegenover 26% (8/31) van de met placebo behandelde patiënten (p = 0,002). De mediane tijd tot aan het begin van de respons bedroeg bij de met infliximab behandelde groep 2 weken. De mediane duur van de respons bedroeg 12 weken. Bovendien werd bij 55% van de met infliximab behandelde patiënten het sluiten van alle fistels bereikt, tegenover 13% van de met placebo behandelde patiënten (p = 0,001).

Onderhoudstherapie bij patiënten met actieve ziekte van Crohn met fistelvorming De werkzaamheid van herhaalde infusies met infliximab bij patiënten met de ziekte van Crohn met fistelvorming werd bestudeerd in een 1-jarig klinisch onderzoek (ACCENT II). In totaal kregen 306 patiënten 3 doses intraveneuze infliximab van 5 mg/kg toegediend in week 0, 2 en 6. Bij de uitgangssituatie had 87% van de patiënten perianale fistels, 14% abdominale fistels en 9% rectovaginale fistels. De mediane CDAI-score bedroeg 180. In week 14 zijn 282 patiënten beoordeeld op klinische respons en gerandomiseerd aan een onderhoudsgroep met placebo of een onderhoudsgroep met een dosering van 5 mg/kg infliximab om de 8 weken tot en met week 46.

Week 14-responders (195/282) zijn geanalyseerd op het primaire eindpunt: de tijd vanaf randomisering tot het verdwijnen van de respons (zie Tabel 9). Geleidelijke afname van corticosteroïden werd toegestaan na week 6.

Tabel 9

Effecten op responspercentage, gegevens uit ACCENT II (week 14-responders)

ACCENT II (week 14-responders)

Placebo

Onderhoud

(n=99)

Infliximab Onderhoud (5 mg/kg) (n=96)

p-waarde

Mediane tijd tot aan het verdwijnen

van de respons tot en met week 54

14 weken > 40 weken < 0,001

Week 54 Fistelrespons (%) ^a 23,5 46,2 0,001 Volledige fistelrespons (%) ^b 19,4 36,3 0,009 a Een vermindering van ≥ 50% ten opzichte van de uitgangssituatie van het aantal drainerende fistels over een periode van ≥ 4 weken.

b Afwezigheid van drainerende fistels.

Vanaf week 22 kwamen patiënten die aanvankelijk op de behandeling reageerden, maar bij wie daarna hun respons verdween, in aanmerking om over te schakelen op actieve herbehandeling om de 8 weken met een dosis infliximab 5 mg/kg hoger dan de dosis waaraan ze aanvankelijk gerandomiseerd waren. Onder de patiënten uit de groep met 5 mg/kg infliximab die overschakelden omdat de respons op fistels verdween na week 22, vertoonde 57% (12/21) een respons op de herbehandeling met 10 mg/kg infliximab om de 8 weken.

Er werd geen significant verschil waargenomen tussen placebo en infliximab wat betreft de proportie patiënten met aanhoudende sluiting van alle fistels tot en met week 54, wat betreft symptomen zoals proctalgia, abcessen en urineweginfectie, of wat betreft het aantal nieuw ontwikkelde fistels tijdens de behandeling.

Een significante daling van aan de ziekte gerelateerde ziekenhuisopnamen en operatieve ingrepen werd waargenomen bij de onderhoudsgroep met infliximab om de 8 weken in vergelijking met placebo. Bovendien zijn een daling van het corticosteroïdengebruik en een verbetering van kwaliteit van leven waargenomen.

Subcutane formulering

De werkzaamheid van subcutane infliximab bij patiënten met actieve ziekte van Crohn en actieve colitis ulcerosa werd beoordeeld in een open-label, gerandomiseerd, fase I-onderzoek met parallelle groepen, bestaande uit twee delen: deel 1 voor het bepalen van de optimale dosis subcutane infliximab en deel 2 om non-inferioriteit aan te tonen in termen van de PK van subcutane infliximab, vergeleken met intraveneuze infliximab-behandeling.

In deel 1 van dit onderzoek zijn 45 patiënten met actieve ziekte van Crohn ingeschreven om 2 doses Remsima 5 mg/kg intraveneus te krijgen in week 0 en 2, en daarna zijn 44 patiënten gerandomiseerd in vier groepen voor het krijgen van Remsima 5 mg/kg intraveneus (n=13) in week 6 en om de 8 weken tot aan week 54, Remsima 120 mg subcutaan (n=11), Remsima 180 mg subcutaan (n=12) of Remsima 240 mg subcutaan (n=8) in week 6 en daarna elke 2 weken tot aan week 54.

In deel 2 van dit onderzoek, onder 136 patiënten (57 patiënten met actieve ziekte van Crohn en 79 patiënten met actieve colitis ulcerosa) die waren ingeschreven om 2 doses Remsima 5 mg/kg intraveneus te krijgen in week 0 en 2, zijn 66 patiënten (28 patiënten met actieve ziekte van Crohn en 38 patiënten met actieve colitis ulcerosa) zijn gerandomiseerd naar Remsima 120/240 mg subcutaan in week 6 en daarna elke 2 weken tot aan week 54, en zijn 65 patiënten (25 patiënten met actieve ziekte van Crohn en 40 patiënten met actieve colitis ulcerosa) zijn gerandomiseerd naar Remsima 5 mg/kg intraveneus toegediend in week 6, 14 en 22 waarna ze zijn overgezet op Remsima 120/240 mg subcutane formulering in week 30 elke 2 weken tot aan week 54. De dosering van Remsima 120/240 mg subcutane formulering werd bepaald op basis van het lichaamsgewicht van de patiënt in week 6 voor diegenen die subcutaan Remsima kregen en in week 30 voor diegenen die overstapten op Remsima subcutane formulering (Remsima subcutaan 120 mg voor patiënten <80 kg; 240 mg voor patiënten ≥80 kg).

Bij patiënten met actieve ziekte van Crohn waren de beschrijvende werkzaamheidsresultaten na Remsima 120 mg subcutane formulering over het algemeen vergelijkbaar met Remsima 5 mg/kg intraveneuze formulering wat betreft klinische respons (CDAI-70-respons gedefinieerd als een afname van CDAI met ≥70 punten en CDAI-100-respons gedefinieerd als ≥100 punten ten opzichte van de baseline), klinische remissie (gedefinieerd als een absolute CDAI-score van < 150 punten) en endoscopische beoordelingen (endoscopische respons gedefinieerd als een afname van ≥50% van de totale vereenvoudigde endoscopische activiteitsscore voor de ziekte van Crohn (SES-CD) ten opzichte van de baselinewaarde en endoscopische remissie gedefinieerd als een absolute SES-CD score van ≤2 punten).

De werkzaamheid van subcutaan infliximab bij patiënten met actieve ziekte van Crohn werd ook beoordeeld in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch onderzoek bij 343 volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve CD (CDAI van 220 tot 450 punten) die onvoldoende reageerden op conventionele therapieën (LIBERTY-CD). Gelijktijdige behandeling met stabiele doses aminosalicylaten, corticosteroïden, antibiotica en/of immunomodulatoren was toegestaan. Na week 10 werd de dosis corticosteroïden geleidelijk afgebouwd. Patiënten die in week 10 werden geclassificeerd als CDAI-100-responders na drie IV-infusies van infliximab 5 mg/kg in week 0, 2 en 6, werden gerandomiseerd om van week 10 tot en met week 54 elke 2 weken daarna een injectie van ofwel subcutaan infliximab 120 mg ofwel placebo te krijgen.

De co-primaire eindpunten waren klinische remissie (gebaseerd op CDAI) en endoscopische respons in week 54. Klinische remissie werd gedefinieerd als een absolute CDAI-score van <150 punten, en endoscopische respons werd gedefinieerd als een afname van 50% in SES-CD-score t.o.v. de baselinewaarde.

De belangrijkste secundaire eindpunten waren CDAI-100-respons en endoscopische remissie in week 54.

In LIBERTY-CD bereikten patiënten die werden behandeld met subcutaan infliximab bij de aanbevolen dosering (120 mg elke 2 weken) vaker klinische remissie (gebaseerd op CDAI), endoscopische respons, CDAI-100-respons en endoscopische remissie in vergelijking met placebo (tabel 10).

Tabel 10 Klinische remissie, endoscopische respons, CDAI-100-respons en endoscopische remissie in

LIBERTY-CD

Eindpunt^a

Infliximab SC

120 mg

(N=231)

Placebo (N=112)

Behandelings- verschil en 95%-BI Klinische remissie (gebaseerd op

CDAI) in week 54_b 62,3% 32,1% 32,1%

(20,9; 42,1)

Endoscopische respons in week 54^c 51,1% 17,9% 34,6%

(24,1; 43,5)

CDAI-100-respons in week 54^d 65,8% 38,4% 28,9%

(17,7; 39,2)

Endoscopische remissie in week 54^e 34,6% 10,7% 24,9%

(15,4; 32,8) a Patiënten die tussen week 22 en 54 een verdwijnende respons hadden, mochten overschakelen op

240 mg infliximab SC in zowel de infliximab- als de placebogroep. De patiënten die overschakelden, worden beschouwd als niet-responders.

b Gedefinieerd als een absolute CDAI-score van <150 punten.

c Gedefinieerd als een afname van 50% in SES-CD-score t.o.v. de baselinewaarde. d Gedefinieerd als een afname van de CDAI-score van 100 punten of meer t.o.v. de baselinewaarde. e Gedefinieerd als een absolute SES-CD-score van ≤4 en een vermindering van ten minste 2 punten t.o.v. de baselinewaarde zonder subscore van >1.

In LIBERTY-CD was dosisaanpassing naar subcutaan infliximab 240 mg toegestaan vanaf week 22 voor patiënten die aanvankelijk reageerden maar bij wie vervolgens de respons verdween in zowel de groep met subcutaan infliximab 120 mg als de groep met placebo. Het verdwijnen van de respons werd gedefinieerd als een toename van CDAI met ≥100 punten t.o.v. de CDAI-score in week 10 met een totale score ≥220. Onder de patiënten die responders waren op intraveneus infliximab in week 10, die voldeden aan de criteria voor het verdwijnen van de respons in of na week 22 en een dosisverhoging kregen naar subcutaan infliximab 240 mg, vertoonden 21/34 (61,8%) CDAI-100-respons in week 54. Spontaan herstel van de respons, zonder dosisaanpassing, trad op bij 1/7 patiënten in elke groep (infliximab SC 120 mg en placebo). Inclusief een open-label verlengingsfase van het LIBERTY-CD-onderzoek, hebben in totaal 73 patiënten gedurende ten minste 44 weken infliximab 240 mg gekregen als onderhoudsbehandeling zonder relevante aanvullende veiligheidsbevindingen in vergelijking met de dosis van 120 mg.

In LIBERTY-CD werd de invloed van het gebruik van immunosuppressiva (azathioprine, 6-mercaptopurine en methotrexaat) op de werkzaamheid geëvalueerd. Er was geen significant verschil tussen patiënten met en zonder immunosuppressiva wat betreft de primaire en de belangrijkste secundaire werkzaamheidseindpunten.

Colitis ulcerosa bij volwassenen

Intraveneuze formulering

De veiligheid en de werkzaamheid van intraveneuze infliximab zijn bepaald in twee (ACT 1 en ACT 2) gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa (Mayo-score 6 tot 12; Endoscopie-subscore ≥ 2) die onvoldoende reageerden op conventionele therapieën [orale corticosteroïden, aminosalicylaten en/of immunomodulatoren (6-MP, AZA)]. Gelijktijdige stabiele doses orale aminosalicylaten, corticosteroïden en/of immunomodulatoren zijn toegestaan. In beide onderzoeken zijn patiënten gerandomiseerd aan een groep met placebo, met 5 mg/kg infliximab of met 10 mg/kg infliximab in week 0, 2, 6, 14 en 22, en in ACT 1 in week 30, 38 en 46. Geleidelijke afname van corticosteroïden werd toegestaan na week 8.

Tabel 11 Effecten op klinische respons, klinische remissie en mucosale genezing in week 8 en 30.

Gecombineerde gegevens uit ACT 1 & 2.

Infliximab Placebo 5 mg/kg 10 mg/kg Gecombineerd Gerandomiseerde patiënten 244 242 242 484 Percentage patiënten met een klinische respons en aanhoudende klinische respons Klinische respons in week 8^a 33,2% 66,9% 65,3% 66,1% Klinische respons in week 30^a 27,9% 49,6% 55,4% 52,5% Aanhoudende respons

(klinische respons in zowel

week 8 als week 30)^a 19,3% 45,0% 49,6% 47,3% Percentage patiënten met klinische remissie en aanhoudende remissie

Klinische remissie in week 8^a 10,2% 36,4% 29,8% 33,1% Klinische remissie in week 30^a 13,1% 29,8% 36,4% 33,1% Aanhoudende remissie

(in remissie in zowel

week 8 als week 30)^a 5,3% 19,0% 24,4% 21,7% Infliximab Placebo 5 mg/kg 10 mg/kg Gecombineerd Percentage patiënten met mucosale genezing

Mucosale genezing in week 8^a 32,4% 61,2% 60,3% 60,7% Mucosale genezing in week 30^a 27,5% 48,3% 52,9% 50,6% ^a p < 0,001, voor elke groep die behandeld werd met infliximab vs. placebo.

De werkzaamheid van infliximab tot en met week 54 werd bepaald tijdens het ACT 1-onderzoek. Na 54 weken vertoonde 44,9% van de patiënten uit de gecombineerde groep met de behandeling met infliximab een klinische respons in vergelijking met 19,8% in de groep met de behandeling met placebo (p<0,001). Klinische remissie en mucosale genezing kwamen voor bij een grotere proportie patiënten uit de gecombineerde groep met de behandeling met infliximab vergeleken met de groep met de behandeling met placebo in week 54 (34,6% vs. 16,5%, p<0,001 en 46,1% vs. 18,2%, p<0,001, respectievelijk). De proportie patiënten met aanhoudende respons en aanhoudende remissie in week 54 was groter bij de gecombineerde groep met de behandeling met infliximab dan bij de groep met de behandeling met placebo (37,9% vs. 14,0%, p<0,001; en 20,2% vs. 6,6%, p<0,001, respectievelijk).

Een grotere proportie patiënten uit de gecombineerde groep met de behandeling met infliximab was in staat de behandeling met corticosteroïden stop te zetten terwijl ze in klinische remissie bleven in vergelijking met de groep met de behandeling met placebo zowel in week 30 (22,3% vs. 7,2%, p<0,001, samengevoegde ACT 1- en ACT 2-gegevens) als in week 54 (21,0% vs. 8,9%, p=0,022, ACT 1-gegevens).

De analyse van de samengevoegde gegevens uit de ACT 1- en ACT 2-onderzoeken en aanvullingen daarop, geanalyseerd vanaf de uitgangssituatie tot en met 54 weken, toonde een vermindering van aan colitis ulcerosa gerelateerde ziekenhuisopnamen en operatieve ingrepen met de behandeling met infliximab. Het aantal aan colitis ulcerosa gerelateerde ziekenhuisopnamen was significant lager bij de behandelingsgroepen die 5 en 10 mg/kg infliximab kregen dan bij de placebogroep (gemiddeld aantal ziekenhuisopnamen per 100 patiëntjaren: 21 en 19 vs. 40 in de placebogroep, respectievelijk p=0,019 en p=0,007). Het aantal aan colitis ulcerosa gerelateerde operatieve ingrepen was ook lager bij de behandelingsgroepen die 5 en 10 mg/kg infliximab kregen dan bij de placebogroep (gemiddeld aantal operatieve ingrepen per 100 patiëntjaren: 22 en 19 vs. 34, respectievelijk p=0,145 en p=0,022).

De proportie patiënten die colectomie ondergingen op enig tijdstip binnen de 54 weken na de eerste infusie van de onderzoeksstof werd verzameld en samengevoegd uit de ACT 1- en ACT 2-onderzoeken en aanvullingen daarop. Minder patiënten ondergingen een colectomie bij de groep die 5 mg/kg infliximab (28/242 of 11,6% [N.S.]) kreeg en de groep die 10 mg/kg infliximab (18/242 of 7,4% [p=0,011]) kreeg dan bij de placebogroep (36/244; 14,8%).

De vermindering in incidentie van colectomie werd eveneens onderzocht in een ander gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek (C0168Y06) bij in het ziekenhuis opgenomen patiënten (n=45) met matige tot ernstig actieve colitis ulcerosa die niet reageerden op intraveneuze corticosteroïden en die daardoor een hoger risico op colectomie liepen. Significant minder colectomieën kwamen voor binnen 3 maanden na de onderzoeksinfusie bij patiënten die een enkelvoudige dosis van 5 mg/kg infliximab kregen in vergelijking met patiënten die placebo kregen (respectievelijk 29,2% vs. 66,7%, p=0,017).

In ACT 1 en ACT 2 verbeterde infliximab de kwaliteit van leven, bevestigd door statistisch significante verbetering van een ziektespecifieke maat, IBDQ, en door verbetering van de generische 36-item Short Form Survey SF-36.

Subcutane formulering

De werkzaamheid van subcutane infliximab bij patiënten met actieve colitis ulcerosa werd beoordeeld in deel 2 van een open-label, gerandomiseerd, fase I-onderzoek met parallelle groepen. Voor onderzoeksdetails zie rubriek 5.1 over de ziekte van Crohn, subcutane formulering.

Bij patiënten met actieve colitis ulcerosa waren de beschrijvende werkzaamheidsresultaten na Remsima 120 mg subcutane formulering over het algemeen vergelijkbaar met Remsima 5 mg/kg intraveneuze formulering wat betreft klinische respons (gedefinieerd als een daling van de totale Mayo-score t.o.v. de baseline van ten minste 3 punten en een daling t.o.v. de baseline in gedeeltelijke Mayo-score van ten minste 30% of 2 punten, met een bijbehorende daling t.o.v. de baseline in de subscore voor rectaal bloeden van ten minste 1 punt, of een absolute subscore voor rectaal bloeden van 0 of 1), klinische remissie (gedefinieerd als een totale Mayo-score van ≤2 punten waarbij geen individuele subscore hoger was dan 1 punt, of een gedeeltelijke Mayo-score van ≤1 punt) en genezing van het slijmvlies (gedefinieerd als absolute endoscopische subscore van 0 of 1 op het Mayo Scoring System).

Spondylitis ankylosans bij volwassenen

Intraveneuze formulering

De werkzaamheid en veiligheid van de intraveneuze formulering van infliximab zijn bestudeerd in twee dubbelblinde placebogecontroleerde multicenteronderzoeken bij patiënten met actieve spondylitis ankylosans (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI]-score ≥ 4 en spinale pijn ≥ 4 op een schaal van 1-10).

In het eerste onderzoek (P01522), met een dubbelblinde fase van 3 maanden, kregen 70 patiënten 5 mg/kg infliximab of placebo toegediend in week 0, 2 en 6 (35 patiënten in elke groep). In week 12 werd de placebogroep overgeschakeld op 5 mg/kg infliximab om de 6 weken tot week 54. Na het eerste jaar van het onderzoek gingen 53 patiënten verder in een open-label verlenging tot week 102.

Tijdens het tweede klinische onderzoek (ASSERT) zijn 279 patiënten gerandomiseerd aan placebo (Groep 1, n=78) of 5 mg/kg infliximab (Groep 2, n=201) in week 0, 2 en 6 en om de 6 weken tot week 24. Daarna gingen alle patiënten verder met infliximab, om de 6 weken tot week 96. Groep 1 kreeg 5 mg/kg infliximab. In Groep 2 kregen patiënten die een BASDAI-score ≥ 3 hadden tijdens 2 opeenvolgende bezoeken, vanaf de infusie in week 36, 7,5 mg/kg infliximab om de 6 weken tot en met week 96.

In ASSERT werd al in week 2 verbetering van klachten en symptomen waargenomen. In week 24 was het aantal ASAS 20-responders 15/78 (19%) in de placebogroep, en 123/201 (61%) in de 5 mg/kg infliximabgroep (p<0,001). Er waren 95 patiënten van groep 2 die verder gingen met 5 mg/kg om de 6 weken. In week 102 waren 80 patiënten nog steeds in behandeling met infliximab, en 71 (89%) van hen waren ASAS 20-responders.

In P01522 werd ook al in week 2 verbetering van klachten en symptomen waargenomen. In week 12 was het aantal BASDAI 50-responders 3/35 (9%) in de placebogroep, en 20/35 (57%) in de 5 mg/kg groep (p<0,01). Er waren 53 patiënten die verder gingen met 5 mg/kg om de 6 weken. In week 102 waren 49 patiënten nog steeds in behandeling met infliximab, en 30 (61%) van hen waren BASDAI 50-responders.

In beide onderzoeken waren het fysiek functioneren en de kwaliteit van leven zoals gemeten aan de hand van de BASFI en de score voor de fysieke component van de SF-36, ook significant verbeterd.

Arthritis psoriatica bij volwassenen

Intraveneuze formulering

De werkzaamheid en veiligheid van de intraveneuze formulering van infliximab zijn bestudeerd in twee dubbelblinde placebogecontroleerde multicenteronderzoeken bij patiënten met actieve arthritis psoriatica.

Tijdens het eerste klinische onderzoek (IMPACT) zijn de werkzaamheid en veiligheid van infliximab bestudeerd bij 104 patiënten met actieve polyarticulaire arthritis psoriatica. Tijdens de dubbelblinde fase van 16 weken kregen de patiënten ofwel 5 mg/kg infliximab ofwel placebo toegediend in week 0, 2, 6 en 14 (52 patiënten in elke groep). Vanaf week 16 werd de placebogroep overgeschakeld op infliximab en kregen alle patiënten vervolgens 5 mg/kg infliximab toegediend om de 8 weken tot week 46. Na het eerste jaar van het onderzoek gingen 78 patiënten verder in een open-label verlenging tot week 98.

Tijdens het tweede klinische onderzoek (IMPACT 2) zijn de werkzaamheid en veiligheid van infliximab bestudeerd bij 200 patiënten met actieve arthritis psoriatica (≥ 5 opgezwollen gewrichten en ≥ 5 pijnlijke gewrichten). Zesenveertig procent van de patiënten ging verder met stabiele doses methotrexaat (≤ 25 mg/week). Tijdens de dubbelblinde fase van 24 weken kregen de patiënten 5 mg/kg infliximab of placebo toegediend in week 0, 2, 6, 14 en 22 (100 patiënten in elke groep). In week 16 zijn 47 patiënten uit de placebogroep met < 10% verbetering ten opzichte van de uitgangssituatie van zowel aantallen gezwollen als pijnlijke gewrichten overgeschakeld op inductietherapie met infliximab (early escape). In week 24 schakelden alle met placebo behandelde patiënten over op inductietherapie met infliximab. Dosering werd voor alle patiënten aangehouden tot week 46.

De belangrijkste resultaten met betrekking tot de werkzaamheid voor IMPACT en IMPACT 2 worden weergegeven in Tabel 12 hieronder:

Tabel 12

Effecten op ACR en PASI in IMPACT en IMPACT 2

IMPACT IMPACT 2* Placebo

(week 16)

Infliximab

(week 16)

Infliximab (week 98)

Placebo (week 24)

Infliximab (week 24)

Infliximab (week 54) Gerandomiseerd

e patiënten

52 52 N/A^a 100 100 100

ACR-respons

(% patiënten)

N

52 52 78 100 100 100

ACR20-

respons*

5 (10%) 34 (65%) 48 (62%) 16 (16%) 54 (54%) 53 (53%)

ACR50-

respons*

0 (0%) 24 (46%) 35 (45%) 4 (4%) 41(41%) 33 (33%)

ACR70-

respons*

0 (0%) 15 (29%) 27 (35%) 2 (2%) 27 (27%) 20 (20%)

PASI-respons

(% patiënten)^b

N

87 83 82

PASI75-

respons**

1 (1%) 50 (60%) 40

(48,8%) * ITT-analyse waarbij patiënten met ontbrekende gegevens zijn geïncludeerd als niet-responders. a Week 98-gegevens voor IMPACT includeren gecombineerde placebo crossover en infliximab-patiënten die opgenomen zijn in de open-label verlenging.

b Gebaseerd op patiënten met PASI >2,5 in de uitgangssituatie voor IMPACT, en patiënten met >3% BSA betrokkenheid van psoriasis van de huid in de uitgangssituatie voor IMPACT 2. ** PASI 75-respons voor IMPACT niet geïncludeerd vanwege lage N; p<0,001 voor infliximab vs.

placebo in week 24 voor IMPACT 2.

Bij IMPACT en IMPACT 2 zijn klinische responsen waargenomen vanaf week 2 die zijn aangehouden tot en met respectievelijk week 98 en week 54. De werkzaamheid werd aangetoond met of zonder gelijktijdig gebruik van methotrexaat. Dalingen in de parameters van de perifere activiteit eigen aan arthritis psoriatica (zoals het aantal gezwollen gewrichten, het aantal pijnlijke/gevoelige gewrichten, dactylitis en de aanwezigheid van enthesopathie) zijn waargenomen bij de met infliximab behandelde patiënten.

Radiografische veranderingen zijn geëvalueerd tijdens IMPACT 2. Röntgenfoto’s van handen en voeten zijn verzameld in de uitgangssituatie en in de weken 24 en 54. De behandeling met infliximab verminderde de snelheid van progressie van perifere gewrichtsbeschadiging in vergelijking met de behandeling met placebo op het primaire eindpunt van week 24, zoals gemeten aan de hand van verandering ten opzichte van de uitgangssituatie van de totale gewijzigde vdH-S-score (gemiddelde ± SD-score was 0,82 ± 2,62 bij de placebogroep in vergelijking met -0,70 ± 2,53 bij de infliximabgroep; p< 0,001). Bij de infliximabgroep bleef de gemiddelde verandering van de totale gewijzigde vdH-S-score beneden 0 op het week 54-tijdpunt.

De met infliximab behandelde patiënten vertoonden een significante verbetering van het fysiek functioneren zoals beoordeeld met HAQ. Significante verbeteringen in de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven zijn eveneens aangetoond zoals gemeten aan de hand van de samengevatte scores voor de fysieke en mentale component van de SF-36 in IMPACT 2.

Psoriasis bij volwassenen

Intraveneuze formulering

De werkzaamheid van de intraveneuze formulering van infliximab werd bestudeerd in twee gerandomiseerde, dubbelblinde multicenteronderzoeken: SPIRIT en EXPRESS. Patiënten uit beide onderzoeken hadden plaque psoriasis (Body Surface Area [BSA] ≥ 10% en Psoriasis Area and Severity Index [PASI] score ≥ 12). Het primaire eindpunt in beide onderzoeken was het percentage patiënten dat in week 10 ≥ 75% verbetering bereikte in PASI ten opzichte van de uitgangssituatie.

SPIRIT evalueerde de werkzaamheid van inductietherapie met infliximab bij 249 patiënten met plaque psoriasis die voordien PUVA of een systemische behandeling hadden gekregen. De patiënten kregen infusies van 3 of 5 mg/kg infliximab of placebo in week 0, 2 en 6. Patiënten met een PGA [Physician Global Assessment]-score van ≥ 3 kwamen in aanmerking voor een extra infusie van dezelfde behandeling in week 26.

In het SPIRIT-onderzoek bedroeg de proportie patiënten die PASI 75 bereikten in week 10 71,7% bij de groep die 3 mg/kg infliximab kreeg, 87,9% bij de groep die 5 mg/kg infliximab kreeg en 5,9% bij de placebogroep (p < 0,001). In week 26, twintig weken na de laatste inductiedosis, was 30% van de patiënten uit de 5 mg/kg groep en 13,8% van de patiënten uit de 3 mg/kg groep PASI 75-responder. Tussen week 6 en 26, keerden de symptomen van psoriasis geleidelijk terug met een mediane tijd tot ziekterecidief van > 20 weken. Er werd geen rebound waargenomen.

Het EXPRESS-onderzoek evalueerde de werkzaamheid van inductie- en onderhoudstherapie met infliximab bij 378 patiënten met plaque psoriasis. De patiënten kregen infusies van 5 mg/kg infliximab of placebo in week 0, 2 en 6, gevolgd door een onderhoudstherapie om de 8 weken tot en met week 22 bij de placebogroep en tot en met week 46 bij de infliximabgroep. In week 24 schakelde de placebogroep over op een inductietherapie met infliximab (5 mg/kg), gevolgd door een onderhoudstherapie met infliximab (5 mg/kg). Nagelpsoriasis werd beoordeeld aan de hand van de Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI). 71,4% van de patiënten kregen voorafgaande therapie met PUVA, methotrexaat, ciclosporine of acitretine, hoewel ze niet noodzakelijkerwijs therapieresistent waren. De belangrijkste resultaten worden weergegeven in Tabel 13. Bij de met infliximab behandelde patiënten waren significante PASI 50-responsen duidelijk te zien bij het eerste bezoek (week 2) en PASI 75-responsen bij het tweede bezoek (week 6). De werkzaamheid was gelijk in de subgroep van patiënten die blootgesteld waren aan voorafgaande systemische therapieën in vergelijking met de totale onderzoekspopulatie.

Tabel 13

Samenvatting van PASI-respons, PGA-respons en het percentage patiënten met alle nagels gezuiverd in week 10, 24 en 50. EXPRESS

Placebo → Infliximab

5 mg/kg (in week 24)

Infliximab 5 mg/kg week 10

N 77 301 ≥ 90% verbetering 1 (1,3%) 172 (57,1%)^a ≥ 75% verbetering 2 (2,6%) 242 (80,4%)^a ≥ 50% verbetering 6 (7,8%) 274 (91,0%) PGA van gezuiverd (0) of minimaal (1) 3 (3,9%) 242 (82,9%)^ab PGA van gezuiverd (0), minimaal (1) of mild (2) 14 (18,2%) 275 (94,2%)^ab week 24

N 77 276 ≥ 90% verbetering 1 (1,3%) 161 (58,3%)^a ≥ 75% verbetering 3 (3,9%) 227 (82,2%)^a ≥ 50% verbetering 5 (6,5%) 248 (89,9%) PGA van gezuiverd (0) of minimaal (1) 2 (2,6%) 203 (73,6%)^a PGA van gezuiverd (0), minimaal (1) of mild (2) 15 (19,5%) 246 (89,1%)^a week 50

N 68 281 ≥ 90% verbetering 34 (50,0%) 127 (45,2%) ≥ 75% verbetering 52 (76,5%) 170 (60,5%) ≥ 50% verbetering 61 (89,7%) 193 (68,7%) PGA van gezuiverd (0) of minimaal (1) 46 (67,6%) 149 (53,0%) PGA van gezuiverd (0), minimaal (1) of mild (2) 59 (86,8%) 189 (67,3%) Alle nagels gezuiverd^c Week 10 1/65 (1,5%) 16/235 (6,8%) Week 24 3/65 (4,6%) 58/223 (26,0%)^a Week 50 27/64 (42,2%) 92/226 (40,7%) a p < 0,001, voor elke behandelingsgroep met infliximab vs. controlegroep. b n = 292.

c Analyse was gebaseerd op patiënten met nagelpsoriasis in de uitgangssituatie (81,8% van de patiënten). Gemiddelde NAPSI-scores in de uitgangssituatie waren 4,6 en 4,3 bij de infliximab- en placebogroep.

Significante verbeteringen ten opzichte van de uitgangssituatie zijn aangetoond in DLQI (p<0,001) en de scores voor de fysieke en mentale component van de SF-36 (p<0,001 voor elke componentvergelijking).

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met het referentiegeneesmiddel dat infliximab bevat in alle subgroepen van pediatrische patiënten met reumatoïde artritis, juveniele idiopathische artritis, arthritis psoriatica, spondylitis ankylosans, psoriasis en de ziekte van Crohn (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie en distributie

Eenmalige subcutane toedieningen van 120, 180 en 240 mg infliximab leidden tot bij benadering dosisproportionele toename van de maximale serumconcentratie (C_max) en de oppervlakte onder de concentratie/tijdcurve (AUC). Het schijnbare distributievolume tijdens de terminale fase (gemiddelde van 7,3 tot 8,8 liter) was onafhankelijk van de toegediende dosis.

Na eenmalige doses van 120, 180 en 240 mg subcutane infliximab toegediend aan gezonde proefpersonen, waren de gemiddelde C_max-waarden respectievelijk 10,0, 15,1 en 23,1 µg/ml, en bij alle doses kon infliximab gedetecteerd worden in het serum tot ten minste 12 weken daarna.

De biologische beschikbaarheid van subcutaan infliximab, geschat in een populatiefarmacokinetisch model, was 62% (95%-BI: 60% - 64%).

Na toediening van infliximab 120 mg subcutaan om de 2 weken (vanaf week 6 na 2 doses intraveneuze infliximab in week 0 en 2) aan patiënten met actieve reumatoïde artritis die gelijktijdig behandeld zijn met MTX, was de mediane (CV%) C_dal-spiegel in week 22 (steady state) 12,8 µg/ml (80,1%).

Na toediening van infliximab 120 mg subcutaan om de 2 weken (vanaf week 6 na 2 doses intraveneuze infliximab in week 0 en 2) aan patiënten met actieve ziekte van Crohn en actieve colitis ulcerosa, was de mediane (CV%) C_dal-spiegel in week 22 (steady state) 20,1 µg/ml (48,9%).

Op basis van PK-resultaten uit klinische onderzoeken bij patiënten met actieve reumatoïde artritis, actieve ziekte van Crohn en actieve colitis ulcerosa en populatie PK-modelling zouden de C_dal-spiegels bij steady state hoger zijn na toediening van infliximab 120 mg subcutane formulering om de 2 weken toegediend, vergeleken met infliximab 5 mg/kg intraveneuze formulering om de 8 weken toegediend.

Bij het doseringsschema met subcutane oplaaddoses bij patiënten met reumatoïde artritis was de voorspelde mediane AUC-waarde 17.400 μg·h/ml vanaf week 0 tot week 6, wat ongeveer 1,8 maal lager was dan de voorspelde mediane AUC-waarde bij het doseringsschema met intraveneuze oplaaddoses van infliximab (32.100 μg·h/ml). Desalniettemin waren de voorspelde mediane AUC-waarden vanaf week 6 tot week 14 vergelijkbaar tussen de twee doseringsschema’s met subcutane oplaaddoses en intraveneuze oplaaddoses (respectievelijk 19.600 en 18.100 μg·h/ml).

Eliminatie

De eliminatieroutes van infliximab zijn niet bepaald. Er werd geen ongewijzigd infliximab in de urine gevonden. Er zijn geen belangrijke leeftijds- of gewichtsgerelateerde verschillen waargenomen in klaring of distributievolume bij patiënten met reumatoïde artritis.

In onderzoeken bij gezonde proefpersonen was de gemiddelde (± SD) schijnbare klaring (‘apparent clearance’) van Remsima 120 mg subcutaan toegediend 19,3 ± 6,9 ml/uur.

Bij de RA-patiënten was de gemiddelde (± SD) schijnbare klaring van Remsima 120 mg subcutaan bij steady state 18,8 ± 8,3 ml/uur. Bij de patiënten met actieve ziekte van Crohn en actieve colitis ulcerosa was de gemiddelde (± SD) schijnbare klaring van Remsima 120 mg subcutaan bij steady state 16,1 ± 6,9 ml/uur.

De gemiddelde terminale halfwaardetijd varieerde van 11,3 dagen tot 13,7 dagen voor 120, 180 en 240 mg subcutane infliximab toegediend aan gezonde proefpersonen.

Speciale populaties

Ouderen

De farmacokinetiek van infliximab subcutaan geïnjecteerd bij oudere patiënten werd niet bestudeerd.

Pediatrische patiënten

Subcutane toediening van Remsima wordt niet aanbevolen voor gebruik bij pediatrische patiënten en er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Remsima subcutaan toegediend bij pediatrische patiënten.

Lever- en nieraandoeningen

Er zijn geen onderzoeken met infliximab uitgevoerd bij patiënten met lever- of nieraandoeningen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Infliximab vertoont geen kruisreactie met TNF_α van andere species dan mensen en chimpansees. Daarom zijn de conventionele preklinische veiligheidsgegevens van infliximab beperkt. In een toxiciteitsonderzoek naar de ontwikkeling dat uitgevoerd werd op muizen met een analoge antistof, die de functionele activiteit van muriene TNF_α selectief remt, was er geen indicatie van maternale toxiciteit, van embryotoxiciteit of van teratogeniteit. Tijdens onderzoek naar fertiliteit en de algemene reproductiefunctie nam het aantal drachtige muizen af na toediening van dezelfde analoge antistof. Het is niet bekend of dat te wijten was aan effecten op de mannelijke en/of de vrouwelijke muizen. In een 6 maanden durend onderzoek naar toxiciteit na herhaalde toediening aan muizen, met dezelfde analoge antistof tegen muriene TNF_α, zijn er bij enkele behandelde mannelijke muizen kristallijne afzettingen op het kapsel van de ooglens waargenomen. Men heeft geen specifieke oftalmologische onderzoeken gedaan bij patiënten om het belang van deze bevindingen bij mensen na te gaan.

Er zijn geen langetermijnonderzoeken uitgevoerd om het carcinogene potentieel van infliximab te bepalen. Onderzoeken bij muizen die een tekort aan TNF_α hadden, toonden geen toename van tumoren bij provocatie met bekende tumorinitiators en/of -promotors aan.

De subcutane toediening van Remsima aan New Zealand White-konijnen werd goed verdragen in de daadwerkelijke concentratie die gebruikt zal worden bij mensen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Azijnzuur

Natriumacetaattrihydraat

Sorbitol (E420)

Polysorbaat 80 (E433)

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

4 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).

Niet in de vriezer bewaren. De voorgevulde spuit/voorgevulde pen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Het geneesmiddel mag bewaard worden op temperaturen tot maximaal 25 °C gedurende een periode van maximaal 28 dagen. Het geneesmiddel moet weggegooid worden als het niet binnen die periode van 28 dagen wordt gebruikt.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik (type I-glas) met een zuigerstop (flurotec elastomeerlaag) en een naald met een harde naaldbescherming.

Verpakkingen van:

• 1 voorgevulde spuit (1 ml steriele oplossing) met 2 alcoholdoekjes.
• 2 voorgevulde spuiten (1 ml steriele oplossing) met 2 alcoholdoekjes.
• 4 voorgevulde spuiten (1 ml steriele oplossing) met 4 alcoholdoekjes.
• 6 voorgevulde spuiten (1 ml steriele oplossing) met 6 alcoholdoekjes.

Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit met automatische naaldbescherming

Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik met automatische naaldbescherming. De spuit is gemaakt van type I-glas met een zuigerstop (flurotec elastomeerlaag) en een naald met een harde naaldbescherming.

Verpakkingen van:

• 1 voorgevulde spuit met automatische naaldbescherming (1 ml steriele oplossing) met 2 alcoholdoekjes.
• 2 voorgevulde spuiten met automatische naaldbescherming (1 ml steriele oplossing) met 2 alcoholdoekjes.
• 4 voorgevulde spuiten met automatische naaldbescherming (1 ml steriele oplossing) met 4 alcoholdoekjes.
• 6 voorgevulde spuiten met automatische naaldafscherming (1 ml steriele oplossing) met 6 alcoholdoekjes.

Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (29-gauge vaste naald, olijfgroene zuigerstang)

Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen voor eenmalig gebruik. De spuit in de pen is gemaakt van type I-glas met een zuigerstop (flurotec elastomeerlaag) en 29-gauge vaste naald met een harde naaldbescherming.

Verpakkingen van:

• 1 voorgevulde pen (1 ml steriele oplossing) met 2 alcoholdoekjes.
• 2 voorgevulde pennen (1 ml steriele oplossing) met 2 alcoholdoekjes.
• 4 voorgevulde pennen (1 ml steriele oplossing) met 4 alcoholdoekjes.
• 6 voorgevulde pennen (1 ml steriele oplossing) met 6 alcoholdoekjes.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (27-gauge vaste naald, paarse zuigerstang)

Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen voor eenmalig gebruik. De spuit in de pen is gemaakt van type I-glas met een zuigerstop (flurotec elastomeerlaag) en 27-gauge vaste naald met een harde naaldbescherming.

Verpakkingen van 2 voorgevulde pennen (1 ml steriele oplossing) met 2 alcoholdoekjes.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Remsima is een oplossing die helder tot licht opaalachtig, kleurloos tot lichtbruin is. Niet gebruiken als de oplossing troebel of verkleurd is of als deze zichtbare deeltjes bevat.

Doe de voorgevulde spuit/voorgevulde spuit met automatische naaldbescherming/voorgevulde pen na gebruik in een prikbestendige naaldencontainer en voer af overeenkomstig lokale voorschriften. Het injectiehulpmiddel mag niet gerecycled worden. Altijd buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Celltrion Healthcare Hungary Kft.

1062 Budapest

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony

Hongarije

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/13/853/006

EU/1/13/853/007

EU/1/13/853/008

EU/1/13/853/009

EU/1/13/853/010

EU/1/13/853/011

EU/1/13/853/012

EU/1/13/853/013

EU/1/13/853/014

EU/1/13/853/015

EU/1/13/853/016

EU/1/13/853/017

EU/1/13/853/028

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 november 2019

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Remsima 40 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Remsima 100 mg concentraat voor oplossing voor infusie.

Elke ml bevat 40 mg infliximab*.

Elke injectieflacon bevat 100 mg infliximab*.

Remsima 350 mg concentraat voor oplossing voor infusie.

Elke ml bevat 40 mg infliximab*.

Elke injectieflacon bevat 350 mg infliximab*.

* Infliximab is een chimerische humaan-muriene IgG1 monoklonale antistof die wordt verkregen uit hybridomacellen van muizen met behulp van recombinant-DNA-technologie.

Hulpstof met bekend effect

Dit geneesmiddel bevat 45 mg sorbitol (E 420) en 0,5 mg polysorbaat 80 (E 433) in elke ml concentraat voor oplossing voor infusie.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie (Steriel concentraat)

Heldere tot opaalachtige oplossing, kleurloos tot lichtbruine vloeistof met een pH van 5,0 ± 0,2 en osmolaliteit van 276 - 346 mOsmol/kg.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Reumatoïde artritis

Remsima, in combinatie met methotrexaat, is geïndiceerd voor de vermindering van klachten en verschijnselen evenals de verbetering van het fysiek functioneren bij:

• volwassen patiënten met actieve ziekte wanneer de respons op disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD’s), inclusief methotrexaat, onvoldoende was.
• volwassen patiënten met ernstige, actieve en progressieve ziekte die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat of andere DMARD’s.

In deze patiëntenpopulaties werd een afname van de snelheid van de progressie van de gewrichtsbeschadiging, gemeten met röntgenfoto's, aangetoond (zie rubriek 5.1).

Ziekte van Crohn bij volwassenen

Remsima is geïndiceerd voor:

• de behandeling van matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn bij volwassen patiënten die nog niet reageerden ondanks volledige en adequate behandeling met een corticosteroïd en/of een immunosuppressivum; of bij patiënten die dergelijke therapieën niet verdragen of bij wie dergelijke therapieën gecontra-indiceerd zijn.
• de behandeling van actieve ziekte van Crohn met fistelvorming bij volwassen patiënten die nog niet reageerden ondanks volledige en adequate behandeling met een conventionele therapie (zoals antibiotica, drainage en immunosuppressieve therapie).

Ziekte van Crohn bij pediatrische patiënten

Remsima is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve ziekte van Crohn bij kinderen en adolescenten van 6-17 jaar die nog niet reageerden op conventionele therapieën waaronder behandeling met een corticosteroïd, een immunomodulator en primaire voedingstherapie; of bij pediatrische patiënten die een dergelijke behandeling niet verdragen of bij wie dergelijke therapieën gecontra-indiceerd zijn. Infliximab is alleen onderzocht in combinatie met conventionele immunosuppressieve therapie.

Colitis ulcerosa

Remsima is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige actieve colitis ulcerosa bij volwassen patiënten die niet voldoende reageerden op een conventionele therapie met inbegrip van corticosteroïden en 6-mercaptopurine (6-MP) of azathioprine (AZA), of die dergelijke therapieën niet verdragen of bij wie een medische contra-indicatie bestaat voor dergelijke therapieën.

Colitis ulcerosa bij pediatrische patiënten

Remsima is geïndiceerd voor de behandeling van ernstig actieve colitis ulcerosa bij kinderen en adolescenten van 6-17 jaar die niet voldoende reageerden op conventionele therapie met inbegrip van corticosteroïden en 6-MP of AZA, of die dergelijke therapieën niet verdragen of bij wie een medische contra-indicatie bestaat voor dergelijke therapieën.

Spondylitis ankylosans

Remsima is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve spondylitis ankylosans bij volwassen patiënten die onvoldoende reageerden op een conventionele therapie.

Arthritis psoriatica

Remsima is geïndiceerd voor de behandeling van actieve en progressieve arthritis psoriatica bij volwassen patiënten wanneer de respons op voorafgaande therapie met DMARD’s onvoldoende was. Remsima moet worden toegediend:

• in combinatie met methotrexaat
• of alleen bij patiënten die intolerantie vertonen voor methotrexaat of bij wie methotrexaat gecontra-indiceerd is.

Infliximab bleek het fysiek functioneren bij patiënten met arthritis psoriatica te verbeteren, en de snelheid van progressie van perifere gewrichtsbeschadiging te verminderen, gemeten met röntgenfoto’s bij patiënten met polyarticulaire symmetrische subtypen van de ziekte (zie rubriek 5.1).

Psoriasis

Remsima is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassen patiënten die niet reageerden op een andere systemische therapie met inbegrip van ciclosporine, methotrexaat of psoraleen-ultraviolet A (PUVA) (zie rubriek 5.1), of bij wie een dergelijke therapie gecontra-indiceerd is, of die een dergelijke therapie niet verdragen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling met Remsima dient te worden begonnen en gesuperviseerd door bevoegde artsen die ervaren zijn in de diagnostiek en behandeling van reumatoïde artritis, inflammatoire darmaandoeningen, spondylitis ankylosans, arthritis psoriatica of psoriasis. Remsima moet intraveneus worden toegediend. Remsima-infusies moeten worden toegediend door bevoegde beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg, getraind in het herkennen van infusiegerelateerde problemen. Patiënten die met Remsima behandeld worden dienen de bijsluiter en de patiëntenherinneringskaart te ontvangen.

Gedurende de behandeling met Remsima dienen andere gelijktijdige therapieën zoals corticosteroïden en immunosuppressiva geoptimaliseerd te zijn.

Het is belangrijk de etiketten van het product te controleren om er zeker van te zijn dat de juiste formulering (intraveneus of subcutaan) aan de patiënt wordt toegediend, zoals voorgeschreven. Remsima subcutane formulering is niet bedoeld voor intraveneuze toediening en mag alleen worden toegediend via een subcutane toediening.

Dosering

Volwassenen (≥ 18 jaar)

Reumatoïde artritis

3 mg/kg toegediend als een intraveneuze infusie, gevolgd door extra infusiedoses van 3 mg/kg, 2 en 6 weken na de eerste infusie en daarna om de 8 weken.

Remsima moet worden toegediend in combinatie met methotrexaat.

Beschikbare gegevens wijzen erop dat de klinische respons gewoonlijk binnen 12 weken behandeling wordt bereikt. Als een patiënt onvoldoende of niet meer reageert na deze periode, kan worden overwogen om de dosis stapsgewijs met ongeveer 1,5 mg/kg te verhogen, tot een maximum van 7,5 mg/kg om de 8 weken. Als alternatief kan een toediening van 3 mg/kg zo vaak als om de 4 weken worden overwogen. Als er voldoende respons wordt bereikt, moeten deze patiënten verder behandeld worden met de geselecteerde dosis of dosisfrequentie. Voortgezette therapie moet zorgvuldig heroverwogen worden bij patiënten die binnen de eerste 12 weken van de behandeling of na dosisaanpassing geen teken van therapeutisch voordeel vertonen.

Matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn

5 mg/kg toegediend als een intraveneuze infusie, gevolgd door een extra infusie van 5 mg/kg 2 weken na de eerste infusie. Als de patiënt na 2 doses niet reageert, mag geen extra behandeling met infliximab gegeven worden. Beschikbare gegevens ondersteunen een verdere behandeling met infliximab niet bij patiënten die binnen 6 weken na de aanvangsdosis niet reageren op de behandeling.

Bij de responders zijn de alternatieve strategieën voor een voortgezette behandeling:

• Onderhoud: Extra infusie van 5 mg/kg toegediend 6 weken na de aanvangsdosis, gevolgd door infusies om de 8 weken, of
• Herbehandeling: Infusie van 5 mg/kg als klachten en symptomen van de ziekte zich opnieuw voordoen (zie ‘Herbehandeling’ hieronder en rubriek 4.4).

Hoewel vergelijkende gegevens ontbreken, wijzen beperkte gegevens bij patiënten die aanvankelijk reageerden op 5 mg/kg, maar bij wie de respons verdween, erop dat sommige patiënten opnieuw een klinische respons vertonen bij dosisescalatie (zie rubriek 5.1). Voortgezette therapie moet zorgvuldig heroverwogen worden bij patiënten die na dosisaanpassing geen teken van therapeutisch voordeel vertonen.

Actieve ziekte van Crohn met fistelvorming

5 mg/kg toegediend als een intraveneuze infusie, gevolgd door extra infusies van 5 mg/kg 2 en 6 weken na de eerste infusie. Als de patiënt na 3 doses niet reageert, mag geen extra behandeling met infliximab gegeven worden.

Bij de responders zijn de alternatieve strategieën voor een voortgezette behandeling:

• Onderhoud: Extra infusies van 5 mg/kg om de 8 weken, of
• Herbehandeling: Infusie van 5 mg/kg als klachten en symptomen van de ziekte zich opnieuw voordoen, gevolgd door infusies van 5 mg/kg om de 8 weken (zie ‘Herbehandeling’ hieronder en rubriek 4.4).

Hoewel vergelijkende gegevens ontbreken, wijzen beperkte gegevens bij patiënten die aanvankelijk reageerden op 5 mg/kg, maar bij wie de respons verdween, erop dat sommige patiënten opnieuw een klinische respons vertonen na dosisescalatie (zie rubriek 5.1). Voortgezette therapie moet zorgvuldig heroverwogen worden bij patiënten die na dosisaanpassing geen teken van therapeutisch voordeel vertonen.

Bij de ziekte van Crohn is ervaring met herbehandeling ingeval klachten en symptomen van de ziekte zich opnieuw voordoen beperkt, en vergelijkende gegevens over het voordeel/risico van deze alternatieve strategieën voor voortgezette behandeling ontbreken.

Colitis ulcerosa

5 mg/kg toegediend als een intraveneuze infusie, gevolgd door extra infusiedoses van 5 mg/kg 2 en 6 weken na de eerste infusie, daarna om de 8 weken.

Beschikbare gegevens wijzen erop dat de klinische respons gewoonlijk binnen 14 weken behandeling wordt bereikt, d.w.z. na 3 doses. Voortgezette therapie moet zorgvuldig heroverwogen worden bij patiënten die binnen deze tijdsperiode geen teken van therapeutisch voordeel vertonen.

Spondylitis ankylosans

5 mg/kg toegediend als een intraveneuze infusie, gevolgd door extra infusiedoses van 5 mg/kg 2 en 6 weken na de eerste infusie, daarna om de 6 tot 8 weken. Indien de patiënt na 6 weken (d.w.z. na 2 doses) niet reageert, mag er geen extra behandeling met infliximab gegeven worden.

Arthritis psoriatica

5 mg/kg toegediend als een intraveneuze infusie, gevolgd door extra infusiedoses van 5 mg/kg 2 en 6 weken na de eerste infusie, daarna om de 8 weken.

Psoriasis

5 mg/kg toegediend als een intraveneuze infusie, gevolgd door extra infusiedoses van 5 mg/kg 2 en 6 weken na de eerste infusie, daarna om de 8 weken. Indien een patiënt na 14 weken (d.w.z. na 4 doses) geen respons vertoont, mag er geen extra behandeling met infliximab gegeven worden.

Herbehandeling voor de ziekte van Crohn en reumatoïde artritis

Indien klachten en verschijnselen van ziekte zich opnieuw voordoen, kan infliximab opnieuw toegediend worden binnen 16 weken na de vorige infusie. Tijdens klinische onderzoeken kwamen vertraagde overgevoeligheidsreacties soms voor na infliximab-vrije intervallen van minder dan 1 jaar (zie rubriek 4.4 en 4.8). De veiligheid en de werkzaamheid van een herbehandeling na een infliximab-vrij interval van meer dan 16 weken zijn niet vastgesteld. Dit geldt zowel voor patiënten met de ziekte van Crohn als voor patiënten met reumatoïde artritis.

Herbehandeling voor colitis ulcerosa

De veiligheid en de werkzaamheid van herbehandeling, anders dan om de 8 weken, zijn niet vastgesteld (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Herbehandeling voor spondylitis ankylosans

De veiligheid en de werkzaamheid van herbehandeling, anders dan om de 6 tot 8 weken, zijn niet vastgesteld (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Herbehandeling voor arthritis psoriatica

De veiligheid en de werkzaamheid van herbehandeling, anders dan om de 8 weken, zijn niet vastgesteld (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Herbehandeling voor psoriasis

Beperkte ervaring in verband met herbehandeling met één enkelvoudige dosis infliximab bij psoriasis na een interval van 20 weken wijst op een verminderde de werkzaamheid en een hogere incidentie van milde tot matige infusiereacties in vergelijking met de initiële inductietherapie (zie rubriek 5.1).

Beperkte ervaring met herbehandeling na opvlamming van de ziekte door een herinductietherapie wijst op een hogere incidentie van infusiereacties, waaronder ernstige, vergeleken met 8-weekse onderhoudsbehandeling (zie rubriek 4.8).

Herbehandeling voor alle indicaties

In het geval dat onderhoudsbehandeling wordt onderbroken en het noodzakelijk is om de behandeling opnieuw te starten, wordt herinductietherapie niet aanbevolen (zie rubriek 4.8). In deze situatie moet infliximab opnieuw geïnitieerd worden als een enkelvoudige dosering gevolgd door de aanbevelingen voor onderhoudsdosering die hierboven zijn beschreven.

Speciale populaties

Ouderen

Specifieke onderzoeken van infliximab bij oudere patiënten zijn niet uitgevoerd. Geen grote leeftijdgerelateerde verschillen in klaring of verdelingsvolume zijn gezien in klinische onderzoeken. Doseringsaanpassing is niet vereist (zie rubriek 5.2). Voor meer informatie over de veiligheid van infliximab bij oudere patiënten (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Nier- en/of leverfunctiestoornis

Infliximab is niet onderzocht bij patiënten met een nier- en/of leverfunctiestoornis. Er kunnen geen doseringsaanbevelingen gegeven worden (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

Ziekte van Crohn (6-17 jaar)

5 mg/kg toegediend als intraveneuze infusie, gevolgd door extra infusiedoses van 5 mg/kg 2 en 6 weken na de eerste infusie, daarna om de 8 weken. Beschikbare gegevens ondersteunen geen verdere behandeling met infliximab bij kinderen en adolescenten die niet reageren binnen de eerste 10 weken van de behandeling (zie rubriek 5.1).

Het is mogelijk dat bij sommige patiënten een korter dosisinterval nodig is om klinisch voordeel te behouden, terwijl bij anderen een langer dosisinterval voldoende kan zijn. Patiënten bij wie het dosisinterval was verkort tot minder dan 8 weken, kunnen een groter risico op bijwerkingen hebben. Voortgezette therapie met een verkort dosisinterval moet zorgvuldig overwogen worden bij die patiënten voor wie geen bewijs is voor aanvullend therapeutisch voordeel na een verandering van het dosisinterval.

De veiligheid en de werkzaamheid van infliximab zijn niet onderzocht bij kinderen jonger dan 6 jaar met de ziekte van Crohn. De momenteel beschikbare farmacokinetische gegevens worden beschreven in rubriek 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan voor kinderen jonger dan 6 jaar.

Colitis ulcerosa (6-17 jaar)

5 mg/kg toegediend als intraveneuze infusie, gevolgd door aanvullende infusies met een dosis van 5 mg/kg 2 en 6 weken na de eerste infusie, en daarna om de 8 weken. De beschikbare gegevens ondersteunen geen voortzetting van de behandeling met infliximab bij pediatrische patiënten die niet binnen de eerste 8 weken van de behandeling reageren (zie rubriek 5.1).

De veiligheid en de werkzaamheid van infliximab zijn niet onderzocht bij kinderen jonger dan 6 jaar met colitis ulcerosa. De momenteel beschikbare farmacokinetische gegevens worden beschreven in rubriek 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan voor kinderen jonger dan 6 jaar.

Psoriasis

De veiligheid en de werkzaamheid van infliximab bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar voor de indicatie psoriasis zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.

Juveniele idiopathische artritis, arthritis psoriatica en spondylitis ankylosans De veiligheid en de werkzaamheid van infliximab bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar voor de indicaties juveniele idiopathische artritis, arthritis psoriatica en spondylitis ankylosans zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.

Juveniele reumatoïde artritis

De veiligheid en de werkzaamheid van infliximab bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar voor de indicatie juveniele reumatoïde artritis zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 4.8 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.

Wijze van toediening

Infliximab moet intraveneus gedurende een periode van twee uur toegediend worden. Alle patiënten die infliximab toegediend krijgen, moeten gedurende minimaal 1 à 2 uur na de infusie onder toezicht blijven met het oog op acute aan infusie gerelateerde reacties. Noodmedicatie en noodmiddelen, zoals adrenaline, antihistaminica, corticosteroïden en een beademingscanule, moeten bij de hand zijn. Patiënten kunnen vooraf behandeld worden met bijvoorbeeld een antihistaminicum, hydrocortison en/of paracetamol en de infusiesnelheid kan worden vertraagd om het risico op aan infusie gerelateerde reacties te verminderen, vooral wanneer deze reacties al eerder zijn opgetreden (zie rubriek 4.4).

Verkorte infusies voor alle indicaties bij volwassenen

Bij zorgvuldig geselecteerde volwassen patiënten die minimaal 3 initiële infusies van 2 uur met infliximab hebben verdragen (inductiefase) en die onderhoudstherapie krijgen, kan overwogen worden om volgende infusies te geven in een tijdsduur van niet minder dan 1 uur. Als in samenhang met een verkorte infusie een infusiereactie optreedt, kan voor volgende infusies een lagere infusiesnelheid overwogen worden als de behandeling moet worden voortgezet. Verkorte infusies met doses >6 mg/kg zijn niet onderzocht (zie rubriek 4.8).

Voor bereidings- en toedieningsinstructies, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere muizenproteïnen, of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Patiënten met erfelijke fructose-intolerantie (HFI). Voordat met de behandeling wordt begonnen, moet HFI worden uitgesloten op basis van voor de leeftijd geschikte klinische gronden (zie rubriek 4.4).

Patiënten met tuberculose of andere ernstige infecties, zoals sepsis, abcessen en opportunistische infecties (zie rubriek 4.4).

Patiënten met matig of ernstig hartfalen (NYHA-klasse III/IV) (zie rubriek 4.4 en 4.8).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Infusiereacties en overgevoeligheid

Infliximab werd geassocieerd met acute aan infusie gerelateerde reacties, waaronder anafylactische shock en vertraagde overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.8).

Acute infusiereacties, waaronder anafylactische reacties, kunnen optreden tijdens (binnen enkele seconden) of binnen enkele uren na de infusie. Indien acute infusiereacties optreden, moet de infusie onmiddellijk stopgezet worden. Noodmedicatie en noodmiddelen, zoals adrenaline, antihistaminica, corticosteroïden en een beademingscanule, moeten bij de hand zijn. Het is mogelijk patiënten vooraf te behandelen met bv. een antihistaminicum, hydrocortison en/of paracetamol om lichte en voorbijgaande effecten te voorkomen.

Antistoffen tegen infliximab kunnen zich ontwikkelen en zijn geassocieerd met een verhoogde frequentie van infusiereacties. Een kleine proportie van de infusiereacties bestond uit ernstige allergische reacties. Een verband tussen de ontwikkeling van antistoffen tegen infliximab en een verminderde duur van de respons werd eveneens waargenomen. Gelijktijdige toediening van immunomodulatoren werd geassocieerd met een lagere incidentie van antistoffen tegen infliximab en een verlaging van de frequentie van infusiereacties. Het effect van gelijktijdige behandeling met immunomodulatoren was groter bij episodisch behandelde patiënten dan bij patiënten die een onderhoudsbehandeling kregen. Patiënten die geen immunosuppressiva meer toegediend krijgen vóór of tijdens de behandeling met infliximab lopen een groter risico om die antistoffen te ontwikkelen. Antistoffen tegen infliximab kunnen niet altijd opgespoord worden in serummonsters. Indien ernstige reacties optreden, moet een symptomatische behandeling worden gegeven en mogen er geen infusies met infliximab meer worden toegediend (zie rubriek 4.8).

Tijdens klinische onderzoeken zijn vertraagde overgevoeligheidsreacties gemeld. Beschikbare gegevens wijzen op een verhoogd risico op vertraagde overgevoeligheid bij een langer infliximab-vrij interval. Patiënten moet worden aangeraden onmiddellijk medisch advies in te winnen indien zij een vertraagde bijwerking ervaren (zie rubriek 4.8). Indien patiënten opnieuw behandeld worden na een langere periode zonder behandeling, moeten ze zorgvuldig worden gevolgd op klachten en verschijnselen van vertraagde overgevoeligheid.

Infecties

Patiënten dienen vóór, tijdens en na de behandeling met infliximab nauwlettend gecontroleerd te worden op infecties, waaronder tuberculose. Aangezien de eliminatie van infliximab tot zes maanden in beslag kan nemen, dient de controle op infecties gedurende deze periode voortgezet te worden. Wanneer een patiënt een ernstige infectie of sepsis ontwikkelt, mag de behandeling met infliximab niet voortgezet worden.

Men moet voorzichtig zijn wanneer het gebruik van infliximab overwogen wordt bij patiënten met chronische infectie of een voorgeschiedenis van recidiverende infecties, met inbegrip van gelijktijdige immunosuppressieve therapie. Patiënten moeten op gepaste wijze geadviseerd worden over en blootstelling vermijden aan potentiële risicofactoren voor infectie.

Tumornecrosefactor-alfa (TNF_α) medieert ontstekingen en reguleert cellulaire immuunreacties. Gegevens uit experimenten tonen aan dat TNF_α van wezenlijk belang is voor de klaring van intracellulaire infecties. Uit klinische ervaring blijkt dat de afweer tegen infecties bij de gastheer verzwakt is bij sommige patiënten die met infliximab behandeld zijn.

Er dient op gewezen te worden dat onderdrukking van TNF_α symptomen van infectie, zoals koorts, kan maskeren. Vroege herkenning van atypische klinische verschijnselen van ernstige infecties en van typische klinische verschijnselen van zeldzame en ongebruikelijke infecties is cruciaal om vertragingen in diagnose en behandeling te minimaliseren.

Patiënten die TNF-blokkers gebruiken, zijn gevoeliger voor ernstige infecties.

Tuberculose, bacteriële infecties, waaronder sepsis en pneumonie, invasieve schimmelinfecties, virale en andere opportunistische infecties zijn waargenomen bij patiënten die met infliximab behandeld zijn. Sommige van deze infecties waren fataal; de meest frequent gemelde opportunistische infecties met een mortaliteit van >5% zijn onder meer pneumocystose, candidiase, listeriose en aspergillose.

Patiënten die een nieuwe infectie ontwikkelen terwijl ze een behandeling met infliximab ondergaan, dienen nauwgezet te worden gevolgd en een volledige diagnostische evaluatie te ondergaan. Toediening van infliximab dient gestopt te worden als een patiënt een nieuwe ernstige infectie of sepsis ontwikkelt en geschikte antimicrobiële behandeling of antischimmelbehandeling moet gestart worden tot de infectie onder controle is.

Tuberculose

Er zijn gevallen van actieve tuberculose gemeld bij patiënten die infliximab kregen. Er dient te worden opgemerkt dat de tuberculose in het merendeel van deze gevallen extrapulmonaal was en voorkwam als lokale of gedissemineerde ziekte.

Voordat de behandeling met infliximab gestart wordt, dienen alle patiënten te worden gecontroleerd op zowel actieve als inactieve ('latente') tuberculose. Hiervoor dient een gedetailleerde medische anamnese met de persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk vroeger contact met tuberculose en vroegere en/of huidige immunosuppressieve therapie afgenomen te worden. Adequate screeningtesten (bijvoorbeeld tuberculinehuidtest, röntgenfoto's van de thorax en/of Interferon Gamma Release Assay) moeten bij alle patiënten worden uitgevoerd (lokale aanbevelingen kunnen van toepassing zijn). Het wordt aanbevolen op de patiëntenherinneringskaart te vermelden wanneer deze onderzoeken uitgevoerd zijn. Voorschrijvers worden herinnerd aan het risico op vals-negatieve tuberculinehuidtesten, in het bijzonder bij patiënten die ernstig ziek zijn of bij wie het immuunsysteem verzwakt is.

Als actieve tuberculose wordt vastgesteld, mag geen behandeling met infliximab worden ingesteld (zie rubriek 4.3).

Als latente tuberculose wordt vermoed, moet een arts met deskundigheid op het gebied van de behandeling van tuberculose worden geraadpleegd. In alle situaties die hieronder beschreven worden, moeten de voordelen en risico's van de behandeling met infliximab zorgvuldig worden afgewogen.

Als inactieve ('latente') tuberculose wordt vastgesteld, moet een behandeling met tuberculostatica voor latente tuberculose worden ingesteld voordat met infliximab begonnen wordt en in overeenstemming met de lokale aanbevelingen.

Bij patiënten met verscheidene of significante risicofactoren voor het ontwikkelen van tuberculose en een negatieve test voor latente tuberculose moet antituberculosetherapie worden overwogen alvorens therapie met infliximab te starten.

Het toepassen van antituberculosetherapie moet ook worden overwogen alvorens te starten met infliximab bij patiënten met een voorgeschiedenis van latente of actieve tuberculose bij wie adequate behandeling niet kan worden bevestigd.

Er zijn gevallen gemeld van actieve tuberculose bij patiënten die behandeld zijn met infliximab zowel tijdens als na de behandeling van latente tuberculose.

Alle patiënten dienen geïnformeerd te worden dat ze medisch advies moeten inwinnen als klachten en/of verschijnselen die mogelijk op tuberculose wijzen (bv. aanhoudende hoest, wegteren/gewichtsverlies, lage koorts) tijdens of na de behandeling met infliximab optreden.

Invasieve schimmelinfecties

Bij met infliximab behandelde patiënten moet een invasieve schimmelinfectie zoals aspergillose, candidiase, pneumocystose, histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose worden vermoed als zij een ernstige systemische ziekte ontwikkelen. Een arts met deskundigheid bij het diagnosticeren en behandelen van invasieve schimmelinfecties moet bij onderzoek van deze patiënten in een vroeg stadium geraadpleegd worden.

Invasieve schimmelinfecties kunnen zich aandienen als gedissemineerde ziekte in plaats van lokale ziekte, en antigeen- en antilichaamtesten kunnen bij sommige patiënten met actieve infectie negatief zijn. Passende empirische antifungale therapie moet tijdens de diagnostiek worden overwogen, rekening houdend met zowel het risico van een ernstige schimmelinfectie als de risico’s van antifungale therapie.

Voor patiënten die gewoond/gereisd hebben in/naar gebieden waar invasieve schimmelinfecties als histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose voorkomen, moeten de voor- en nadelen van behandeling met infliximab vóór instelling van behandeling met infliximab zorgvuldig worden afgewogen.

Ziekte van Crohn met fistelvorming

Bij patiënten met de ziekte van Crohn met fistelvorming met acute, suppuratieve fistels mag geen behandeling met infliximab worden ingesteld vooraleer een bron van mogelijke infectie, specifiek abcessen, is uitgesloten (zie rubriek 4.3).

Hepatitis B- (HBV-)reactivering

Reactivering van hepatitis B kwam voor bij patiënten die een TNF-antagonist, inclusief infliximab, kregen en chronische dragers zijn van dit virus. Sommige gevallen hadden een fatale afloop.

Patiënten moeten vóór aanvang van de behandeling met infliximab op HBV-infectie worden getest. Voor patiënten die positief voor HBV-infectie testen, wordt aanbevolen te overleggen met een arts die deskundig is in de behandeling van hepatitis B. HBV-dragers voor wie behandeling met infliximab vereist is, moeten nauwgezet worden gevolgd op klachten en verschijnselen van actieve HBV-infectie tijdens de gehele behandeling en gedurende enkele maanden na het stopzetten van de behandeling. Geschikte gegevens om patiënten die HBV-dragers zijn te behandelen met antivirale therapie in combinatie met behandeling met een TNF-antagonist om HBV-reactivering te voorkomen, zijn niet beschikbaar. Bij patiënten die HBV-reactivering ontwikkelen, moet infliximab worden stopgezet en moet een effectieve antivirale behandeling met geschikte ondersteunende behandeling worden gestart.

Lever- en galaandoeningen

Gevallen van geelzucht en niet-infectieuze hepatitis, sommige met kenmerken van auto-immuunhepatitis, zijn waargenomen tijdens postmarketingervaring met infliximab. Geïsoleerde gevallen van leverfalen met levertransplantatie of dood tot gevolg kwamen voor. Patiënten met symptomen of klachten van leverdisfunctie moeten geëvalueerd worden op tekenen van leverschade. Als geelzucht en/of ALAT-verhogingen ≥ 5 maal de bovenste limiet van de normale waarde zich ontwikkelen, moet infliximab worden stopgezet en een grondig onderzoek naar de afwijking worden ingesteld.

Gelijktijdige toediening van een TNF_α-remmer en anakinra

Ernstige infecties en neutropenie zijn waargenomen tijdens klinische onderzoeken met gelijktijdig gebruik van anakinra en een andere TNF_α-remmer, etanercept, wat geen bijkomend klinisch voordeel biedt dan wanneer etanercept alleen gebruikt wordt. Vanwege de aard van de bijwerkingen die gezien zijn tijdens een behandeling van etanercept in combinatie met anakinra, kunnen gelijkaardige toxiciteiten eveneens resulteren uit de combinatie van anakinra en andere TNF_α-remmers. Daarom wordt infliximab in combinatie met anakinra niet aanbevolen.

Gelijktijdige toediening van een TNF_α-remmer en abatacept

In klinische onderzoeken wordt gelijktijdige toediening van een TNF-antagonisten en abatacept geassocieerd met verhoogd risico op infecties, inclusief ernstige infecties, vergeleken met TNF-antagonisten alleen, zonder verhoogd klinisch voordeel. De combinatie van infliximab met abatacept wordt niet aanbevolen.

Gelijktijdige toediening met andere biologische geneesmiddelen

Er is onvoldoende informatie over het gelijktijdige gebruik van infliximab met andere biologische geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van dezelfde aandoeningen als waarvoor infliximab wordt gebruikt. Het gelijktijdige gebruik van infliximab met deze biologische geneesmiddelen wordt niet aanbevolen vanwege het mogelijk verhoogde risico op infectie en andere potentiële farmacologische interacties.

Wisselen tussen biologische DMARD’s

Voorzichtigheid is geboden en patiënten moeten onder toezicht blijven bij het overstappen van het ene biologische geneesmiddel op het andere, omdat overlappende biologische activiteit het risico op bijwerkingen, waaronder infecties, verder kan vergroten.

Vaccinaties

Het wordt aanbevolen om bij patiënten, indien mogelijk, alle vaccinaties bij te werken volgens de huidige vaccinatierichtlijnen alvorens de behandeling met Remsima te starten. Patiënten die met infliximab worden behandeld kunnen gelijktijdig vaccinaties krijgen, behalve vaccinaties met levende vaccins (zie rubriek 4.5 en 4.6).

In een subset van 90 volwassen patiënten met reumatoïde artritis uit het ASPIRE-onderzoek kwam bij een vergelijkbare verhouding patiënten in elke behandelingsgroep (methotrexaat plus: placebo [n = 17], 3 mg/kg [n = 27] of 6 mg/kg infliximab [n = 46]) een effectieve tweevoudige toename in titers voor als gevolg van een polyvalent pneumokokkenvaccin, waarmee aangetoond werd dat infliximab niet interfereerde met T-cel-onafhankelijke humorale immuunresponsen. Echter, onderzoeken uit de gepubliceerde literatuur over verscheidene indicaties (bijvoorbeeld reumatoïde artritis, psoriasis, ziekte van Crohn) suggereren dat niet-levende vaccins die tijdens de behandeling met anti-TNF-therapieën, waaronder infliximab, zijn toegediend een lagere immuunrespons kunnen uitlokken dan bij patiënten die geen anti-TNF-therapie kregen.

Levende vaccins/therapeutische infectieuze agentia

Van patiënten die anti-TNF-therapie krijgen, zijn er beperkte gegevens beschikbaar over de respons op een vaccinatie met levende vaccins of over de secundaire transmissie van infecties door levende vaccins. Het gebruik van levende vaccins kan resulteren in klinische infecties, waaronder gedissemineerde infecties. Het gelijktijdig toedienen van levende vaccins met infliximab wordt niet aanbevolen.

In utero-blootstelling van zuigelingen

Bij zuigelingen die in utero aan infliximab zijn blootgesteld is fatale afloop gemeld ten gevolge van gedissemineerde Bacillus Calmette Guérin (BCG)-infectie, na toediening van BCG-vaccin na de geboorte. Aanbevolen wordt om na de geboorte een periode van twaalf maanden te wachten vóór het toedienen van levende vaccins aan zuigelingen die in utero aan infliximab zijn blootgesteld. Als bij de zuigeling de infliximabserumconcentraties niet waarneembaar zijn of als infliximab alleen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap toegediend is, dan kan eerder toedienen van een levend vaccin worden overwogen als er een duidelijk klinisch voordeel is voor de zuigeling (zie rubriek 4.6).

Blootstelling van zuigelingen via moedermelk

Toediening van een levend vaccin aan een zuigeling die borstvoeding krijgt, terwijl de moeder infliximab krijgt, wordt niet aangeraden tenzij bij de zuigeling de infliximabserumconcentraties niet waarneembaar zijn (zie rubriek 4.6).

Therapeutische infectieuze agentia

Ander gebruik van therapeutische infectieuze agentia, zoals levende verzwakte bacteriën (bijvoorbeeld BCG-blaasinstillatie voor de behandeling van kanker), kan resulteren in klinische infecties waaronder gedissemineerde infecties. Het wordt aangeraden therapeutische infectieuze agentia niet gelijktijdig met infliximab toe te dienen.

Auto-immuunprocessen

De relatieve TNF_α-deficiëntie ten gevolge van anti-TNF-therapie kan leiden tot het begin van een auto-immuunproces. Als een patiënt na behandeling met infliximab symptomen ontwikkelt die wijzen op een lupusachtig syndroom en als deze patiënt positief bevonden wordt voor antistoffen tegen dubbelstrengs DNA, mag de behandeling met infliximab niet langer gegeven worden (zie rubriek 4.8).

Neurologische effecten

Gebruik van TNF-remmers, waaronder infliximab, is geassocieerd met gevallen van het nieuw optreden of verergeren van klinische symptomen en/of radiografisch aangetoonde demyeliniserende aandoeningen van het centrale zenuwstelsel, met inbegrip van multipele sclerose, en demyeliniserende aandoeningen van het perifere zenuwstelsel, met inbegrip van het syndroom van Guillain-Barré. De voordelen en risico’s van anti-TNF-behandeling dienen zorgvuldig te worden overwogen voorafgaand aan het starten van de behandeling met infliximab bij patiënten met reeds bestaande of recente demyeliniserende aandoeningen. Stoppen met de behandeling met infliximab dient te worden overwogen als deze aandoeningen zich ontwikkelen.

Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen

In de gecontroleerde delen van klinische onderzoeken met TNF-remmers zijn meer gevallen van maligniteiten, waaronder lymfoom, waargenomen bij patiënten die een TNF-remmer kregen in vergelijking met controlepatiënten. Tijdens klinische onderzoeken met infliximab voor alle goedgekeurde indicaties was de incidentie van lymfoom bij met infliximab behandelde patiënten hoger dan verwacht bij de algemene populatie, maar lymfoom kwam zelden voor. In de postmarketingsituatie zijn gevallen van leukemie gemeld bij patiënten die behandeld zijn met een TNF-antagonist. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfoom en leukemie bij patiënten met reumatoïde artritis met een reeds lang bestaande, uiterst actieve, inflammatoire aandoening, wat risicoschatting gecompliceerder maakt.

Tijdens een verkennend klinisch onderzoek waarbij het gebruik van infliximab bij patiënten met matige tot ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD) werd bestudeerd, zijn meer maligniteiten gemeld bij met infliximab behandelde patiënten dan bij controlepatiënten. Alle patiënten hadden een voorgeschiedenis van zwaar roken. Men moet voorzichtig zijn wanneer een behandeling overwogen wordt bij patiënten met een verhoogd risico op maligniteit als gevolg van zwaar roken.

Met de huidige kennis kan een risico op de ontwikkeling van lymfomen of andere maligniteiten bij patiënten die met een TNF-remmer behandeld zijn, niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8). Men moet voorzichtig zijn wanneer een behandeling met TNF-remmers overwogen wordt bij patiënten met een voorgeschiedenis van maligniteit of wanneer overwogen wordt de behandeling voort te zetten bij patiënten die een maligniteit ontwikkelen.

Men moet ook voorzichtig zijn bij patiënten met psoriasis en een medische voorgeschiedenis van extensieve immunosuppressieve therapie of langdurige PUVA-behandeling.

Maligniteiten, sommige met fatale afloop, zijn gemeld bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen (tot 22 jaar) die zijn behandeld met TNF-remmers, inclusief infliximab, (start van de behandeling ≤ 18 jaar) in de postmarketingsituatie. Ongeveer in de helft van de gevallen ging het om een lymfoom. In de andere gevallen ging het om verschillende maligniteiten, waaronder zeldzame maligniteiten die gewoonlijk in verband worden gebracht met immunosuppressie. Een risico op ontwikkeling van maligniteiten bij patiënten die behandeld worden met TNF-remmers kan niet worden uitgesloten.

Na het in de handel brengen zijn gevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom (HSTCL) gemeld bij patiënten die behandeld zijn met TNF-remmers, inclusief infliximab. Deze zeldzame vorm van T-cellymfoom kent een zeer agressief ziekteverloop en is meestal fataal. Bijna alle patiënten hadden een behandeling gehad met AZA of 6-MP samen met of vlak voor een TNF-remmer. De grote meerderheid van de infliximab gevallen kwam voor bij patiënten met de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa en de meeste zijn gemeld bij adolescenten en jongvolwassen mannen. Het potentiële risico van de combinatie van AZA of 6-MP met infliximab dient zorgvuldig te worden overgewogen. Een risico op het ontwikkelen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die behandeld worden met infliximab kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).

Bij patiënten behandeld met TNF-remmende therapie, waaronder infliximab, zijn melanomen en merkelcelcarcinomen gemeld (zie rubriek 4.8). Periodiek onderzoek van de huid wordt aanbevolen, in het bijzonder bij patiënten met risicofactoren voor huidkanker.

Een retrospectief cohortonderzoek op basis van bevolkingsgroepen, waarbij gebruik gemaakt werd van gegevens uit Zweedse registers voor nationale volksgezondheid, toonde een verhoogde incidentie aan van baarmoederhalskanker bij vrouwen met reumatoïde artritis die behandeld zijn met infliximab in vergelijking met patiënten die naïef waren voor biologicals of met de bevolking in het algemeen, inclusief vrouwen ouder dan 60 jaar. Bij vrouwen die behandeld worden met infliximab, inclusief vrouwen ouder dan 60 jaar, dient periodiek onderzoek te worden voortgezet.

Alle patiënten met colitis ulcerosa die een verhoogd risico op dysplasie of coloncarcinoom hebben (bijvoorbeeld patiënten met een reeds lang bestaande colitis ulcerosa of primaire scleroserende cholangitis), of die een voorgeschiedenis van dysplasie of coloncarcinoom hebben, moeten met regelmatige intervallen vóór de behandeling en tijdens hun ziekteverloop gescreend worden op dysplasie. Deze evaluatie moet onder meer bestaan uit colonoscopie en biopsieën in overeenstemming met de lokale aanbevelingen. De huidige gegevens wijzen niet er niet op dat de behandeling met infliximab het risico op het ontwikkelen van dysplasie of colonkanker beïnvloedt.

Aangezien de mogelijkheid van verhoogd risico op kankerontwikkeling bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerde dysplasie die met infliximab worden behandeld, niet werd vastgesteld, moeten de risico’s en voordelen bij het voortzetten van de therapie voor elke patiënt afzonderlijk zorgvuldig door de arts worden overwogen.

Hartfalen

Men moet voorzichtig zijn wanneer infliximab toegediend wordt aan patiënten met licht hartfalen (NYHA-klasse I/II). Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden en infliximab mag niet langer gegeven worden aan patiënten die nieuwe symptomen van hartfalen ontwikkelen of bij wie de symptomen verergeren (zie rubriek 4.3 en 4.8).

Hematologische reacties

Er zijn meldingen geweest van pancytopenie, leukopenie, neutropenie en trombocytopenie bij patiënten die TNF-remmers, inclusief infliximab, gebruiken. Alle patiënten dienen geadviseerd te worden om onmiddellijk medische hulp te zoeken als er klachten of verschijnselen optreden die kunnen duiden op bloeddyscrasieën (bijvoorbeeld aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloeding, bleekzien). Bij patiënten met bevestigde significante hematologische afwijkingen moet stoppen met de behandeling met infliximab overwogen worden.

Andere

Er is beperkte ervaring met de veiligheid van de behandeling met infliximab bij patiënten die een chirurgische ingreep hebben ondergaan, waaronder artroplastiek. De lange halfwaardetijd van infliximab dient in overweging genomen te worden wanneer een chirurgische ingreep wordt gepland. Een patiënt die geopereerd moet worden terwijl hij/zij met infliximab behandeld wordt, dient nauwgezet gecontroleerd te worden op infecties en er moeten adequate maatregelen getroffen worden.

Gebrek aan respons op de behandeling voor de ziekte van Crohn kan wijzen op de aanwezigheid van een vaste fibrotische strictuur die een chirurgische behandeling kan vereisen. Er is geen bewijs dat erop wijst dat infliximab fibrotische stricturen verergert of veroorzaakt.

Speciale populaties

Ouderen

De incidentie van ernstige infecties bij patiënten die met infliximab zijn behandeld was hoger bij patiënten van 65 jaar of ouder dan bij patiënten jonger dan 65 jaar. Enkele van de ernstige infecties hadden een fatale afloop. Bij het behandelen van ouderen dient speciale aandacht te worden besteed aan het risico op infectie (zie rubriek 4.8).

Pediatrische patiënten

Infecties

In klinische onderzoeken zijn infecties bij een grotere proportie van de pediatrische patiënten gemeld dan bij volwassen patiënten (zie rubriek 4.8).

Vaccinaties

Het wordt aanbevolen om bij pediatrische patiënten, indien mogelijk, alle vaccinaties bij te werken volgens de huidige richtlijnen voor vaccinatie alvorens de behandeling met infliximab te starten. Pediatrische patiënten die met infliximab worden behandeld kunnen gelijktijdig vaccinaties krijgen, behalve vaccinaties met levende vaccins (zie rubriek 4.5 en 4.6).

Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen

Maligniteiten, sommige met fatale afloop, zijn gemeld bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen (tot 22 jaar) behandeld met TNF-remmers, inclusief infliximab (start van de behandeling ≤ 18 jaar), in de postmarketingsituatie. Ongeveer in de helft van de gevallen ging het om een lymfoom. In de andere gevallen ging het om verschillende maligniteiten, waaronder zeldzame maligniteiten die gewoonlijk in verband worden gebracht met immunosuppressie. Een risico op de ontwikkeling van maligniteiten bij kinderen en adolescenten die met TNF-remmers worden behandeld, kan niet worden uitgesloten.

Na het in de handel brengen zijn gevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom (HSTCL) gemeld bij patiënten die behandeld zijn met TNF-remmers, inclusief infliximab. Deze zeldzame vorm van T-cellymfoom kent een zeer agressief ziekteverloop en is meestal fataal. Bijna alle patiënten hadden een behandeling gehad met AZA of 6-MP samen met of vlak voor een TNF-remmer. De grote meerderheid van de infliximab gevallen kwam voor bij patiënten met de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa en de meeste zijn gemeld bij adolescenten en jongvolwassen mannen. Het potentiële risico van de combinatie van AZA of 6-MP met infliximab dient zorgvuldig te worden overwogen. Een risico op het ontwikkelen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die behandeld worden met infliximab kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).

Hulpstof(fen) met bekend effect

Sorbitol

Elke ml van dit geneesmiddel bevat 45 mg sorbitol (E420). Patiënten met erfelijke fructose-intolerantie (HFI) mogen geen Remsima-concentraat voor oplossing voor infusie krijgen. Bij HFI-patiënten ontwikkelt zich een spontane afkeer van fructosehoudende voedingsmiddelen, die gepaard kan gaan met het optreden van symptomen (braken, maag-darmklachten, apathie, groeiachterstand en ondergewicht). Daarom moet van elke patiënt een gedetailleerde voorgeschiedenis met betrekking tot HFI-symptomen worden afgenomen voordat Remsima-concentraat voor oplossing voor infusie wordt gegeven. In geval van onbedoelde toediening en vermoeden van fructose-intolerantie moet de infusie onmiddellijk worden stopgezet, moet het glykemieniveau worden hersteld en moet de orgaanfunctie worden gestabiliseerd door middel van intensieve zorg (zie rubriek 4.3).

Polysorbaat 80

Dit geneesmiddel bevat 1,3 mg polysorbaat 80 in elke injectieflacon van 100 mg, wat overeenkomt met 0,5 mg/ml en 4,4 mg polysorbaat 80 in elke injectieflacon van 350 mg, wat overeenkomt met 0,5 mg/ml. Polysorbaten kunnen allergische reacties veroorzaken. Heeft u bekende allergiën? Vertel dit aan uw arts.

Natrium

Remsima bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is. Remsima wordt echter verdund in 9 mg/ml (0,9 %) natriumchlorideoplossing voor infusie. Hiermee moet rekening gehouden worden bij patiënten die een gecontroleerd natriumdieet volgen (zie rubriek 6.6).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.

Bij patiënten met reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en de ziekte van Crohn zijn er aanwijzingen dat de gelijktijdige toediening van methotrexaat en andere immunomodulatoren de vorming van antistoffen tegen infliximab vermindert en de plasmaconcentraties van infliximab verhoogt. De resultaten zijn echter niet volledig betrouwbaar vanwege methodologische beperkingen bij de analyses van de serumconcentraties van infliximab en van antistoffen tegen infliximab.

Corticosteroïden lijken de farmacokinetiek van infliximab niet in klinisch relevante mate te beïnvloeden.

De combinatie van infliximab met andere biologische geneesmiddelen die worden gebruikt voor dezelfde aandoeningen als waarvoor infliximab wordt gebruikt, waaronder anakinra en abatacept, wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Het wordt aangeraden om levende vaccins niet gelijktijdig met infliximab toe te dienen. Ook wordt aangeraden levende vaccins niet te geven aan zuigelingen die in utero zijn blootgesteld aan infliximab, gedurende 12 maanden na de geboorte. Als bij de zuigeling de infliximabserumconcentraties niet waarneembaar zijn of als infliximab alleen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap toegediend is, dan kan eerder toedienen van een levend vaccin worden overwogen als er een duidelijk klinisch voordeel is voor de zuigeling (zie rubriek 4.4).

Toediening van een levend vaccin aan een zuigeling die borstvoeding krijgt, terwijl de moeder infliximab krijgt, wordt niet aangeraden tenzij bij de zuigeling de infliximabserumconcentraties niet waarneembaar zijn (zie rubriek 4.4 en 4.6).

Therapeutische infectieuze agentia mogen niet gelijktijdig met infliximab worden toegediend (zie rubriek 4.4).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten het gebruik van effectieve anticonceptie overwegen om zwangerschap te voorkomen en moeten dit voortzetten tot ten minste 6 maanden na de laatste behandeling met infliximab.

Zwangerschap

Het matige aantal van prospectief verzamelde, aan infliximab blootgestelde zwangerschappen resulterend in een levendgeborene met bekende uitkomsten, waaronder ongeveer 1.100 blootgesteld tijdens het eerste trimester, wijst niet op een toename in het aantal misvormingen bij de pasgeborene.

Gebaseerd op een observationeel onderzoek in Noord-Europa werd een verhoogd risico waargenomen (OR, 95%-BI; p-waarde) op keizersnede (1,50, 1,14-1,96; p = 0,0032), premature geboorte (1,48, 1,05-2,09; p = 0,024), klein voor duur van de zwangerschap (2,79, 1,54-5,04; p = 0,0007) en laag geboortegewicht (2,03, 1,41-2,94; p = 0,0002) bij vrouwen die tijdens de zwangerschap aan infliximab waren blootgesteld (met of zonder immunomodulatoren/corticosteroïden, 270 zwangerschappen) vergeleken met vrouwen die waren blootgesteld aan alleen immunomodulatoren en/of corticosteroïden (6.460 zwangerschappen). De potentiële bijdrage van blootstelling aan infliximab en/of de ernst van de onderliggende ziekte bij deze uitkomsten blijft onduidelijk.

Aangezien infliximab TNF_α remt, kan de toediening van infliximab gedurende de zwangerschap de normale immuunreacties van de pasgeborene aantasten. In een toxiciteitsonderzoek naar de ontwikkeling dat uitgevoerd werd op muizen, waarbij een analoge antistof werd gebruikt die de functionele activiteit van muriene TNF_α selectief remt, was er geen aanwijzing van maternale toxiciteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit (zie rubriek 5.3).

De beschikbare klinische ervaring is beperkt. Infliximab moet tijdens de zwangerschap alleen gebruikt worden wanneer er een duidelijke noodzaak is.

Infliximab passeert de placenta en is bij zuigelingen tot 12 maanden na de geboorte in het serum gedetecteerd. Na in utero blootstelling aan infliximab kunnen zuigelingen een verhoogd risico hebben op een infectie, waaronder een ernstige gedissemineerde infectie die fataal kan worden. Toediening van levende vaccins (bijvoorbeeld BCG-vaccin) aan zuigelingen die in utero aan infliximab zijn blootgesteld, wordt niet aanbevolen gedurende 12 maanden na de geboorte (zie rubriek 4.4 en 4.5). Als bij de zuigeling de infliximabserumconcentraties niet waarneembaar zijn of als infliximab alleen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap toegediend is, dan kan eerder toedienen van een levend vaccin worden overwogen als er een duidelijk klinisch voordeel is voor de zuigeling. Daarnaast zijn ook gevallen van agranulocytose gemeld (zie rubriek 4.8).

Borstvoeding

Beperkte gegevens uit gepubliceerde literatuur laten zien dat lage concentraties infliximab zijn waargenomen in de moedermelk tot en met 5 % van de serumconcentratie van de moeder. Infliximab is ook waargenomen in serum van zuigelingen na blootstelling aan infliximab via moedermelk. Omdat infliximab grotendeels wordt afgebroken in het maag-darmstelsel en daarom systemische blootstelling laag wordt geacht in een zuigeling die borstvoeding krijgt, wordt toediening van levende vaccins aan een zuigeling die borstvoeding krijgt, terwijl de moeder infliximab krijgt, niet aangeraden tenzij de infliximabserumconcentraties bij de zuigeling niet waarneembaar zijn. Het kan worden overwogen om infliximab te gebruiken wanneer borstvoeding wordt gegeven.

Vruchtbaarheid

Er zijn onvoldoende preklinische gegevens om conclusies over de effecten van infliximab op vruchtbaarheid en de algemene voortplantingsfunctie te trekken (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Remsima kan geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Duizeligheid kan optreden na toediening van infliximab (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Bovensteluchtweginfectie was de meest voorkomende, in klinisch onderzoek gemelde bijwerking die optrad bij 25,3% van de met infliximab behandelde patiënten tegen 16,5% van de controlepatiënten. De ernstigste bijwerkingen bij gebruik van TNF-remmers die gemeld zijn voor infliximab zijn HBV-reactivatie, CHF (congestief hartfalen), ernstige infecties (waaronder sepsis, opportunistische infecties en tbc), serumziekte (vertraagde overgevoeligheidsreacties), hematologische reacties, systemische lupus erythematosus/lupusachtig syndroom, demyeliniserende aandoeningen, lever- en galaandoeningen, lymfoom, HSTCL, leukemie, merkelcelcarcinoom, melanoom, pediatrische maligniteit, sarcoïdose/sarcoïdachtige reactie, intestinaal of perianaal abces (bij de ziekte van Crohn) en ernstige infusiereacties (zie rubriek 4.4).

Overzicht van bijwerkingen

Tabel 1 geeft zowel de bijwerkingen weer die gebaseerd zijn op de ervaring die werd opgedaan tijdens klinische onderzoeken als bijwerkingen, sommige met een fatale afloop, die gemeld zijn na het in de handel brengen van infliximab. Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 1 Bijwerkingen tijdens klinische onderzoeken en na het in de handel brengen

Infecties en parasitaire aandoeningen

Zeer vaak: Virale infecties (bijvoorbeeld griep, herpesvirusinfectie,

COVID-19*).

Vaak: Bacteriële infecties (bijvoorbeeld sepsis, cellulitis, abcessen). Soms: Tuberculose, schimmelinfecties (bijvoorbeeld candidiasis, onychomycose).

Zelden: Meningitis, opportunistische infecties (zoals invasieve schimmelinfecties [pneumocystose, histoplasmose, aspergillose, coccidioïdomycose, cryptokokkose, blastomycose], bacteriële infecties [atypische mycobacteriële infectie, listeriose, salmonellose] en virale infecties [cytomegalovirus]), parasitaire infecties, reactivering van hepatitis B.

Niet bekend: Vaccin doorbraakinfectie (na in utero blootstelling aan infliximab) )**.

Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)

Zelden: Lymfoom, non-hodgkinlymfoom, hodgkinlymfoom, leukemie, melanoom, baarmoederhalskanker.

Niet bekend: Hepatosplenisch T-cellymfoom (vooral bij adolescenten en jongvolwassen mannen met de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa), merkelcelcarcinoom, Kaposi-sarcoom..

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Vaak: Neutropenie, leukopenie, anemie, lymfadenopathie. Soms: Trombocytopenie, lymfopenie, lymfocytose. Zelden: Agranulocytose (inclusief bij zuigelingen die in utero zijn blootgesteld aan infliximab), trombotische trombocytopenische purpura, pancytopenie, hemolytische anemie, idiopathische trombocytopenische purpura.

Immuunsysteemaandoeningen

Vaak: Symptoom bij respiratoire allergie.

Soms: Anafylactische reactie, lupusachtig syndroom, serumziekte of op serumziekte lijkende reactie.

Zelden: Anafylactische shock, vasculitis, sarcoïd-achtige reactie. Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Soms: Dyslipidemie.

Psychische stoornissen

Vaak: Depressie, slapeloosheid.

Soms: Amnesie, agitatie, verwardheid, slaperigheid, nervositeit. Zelden: Apathie.

Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak: Hoofdpijn.

Vaak: Vertigo, duizeligheid, hypesthesie, paresthesie. Soms: Convulsies, neuropathie.

Zelden: Myelitis transversa, demyeliniserende aandoeningen van het centrale zenuwstelsel (multipele sclerose-achtige ziekte en neuritis optica), demyeliniserende aandoeningen van het perifere zenuwstelsel (zoals het syndroom van Guillain-Barré, chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie en multifocale motorische neuropathie).

Niet bekend: Cerebrovasculaire accidenten die vrijwel gelijktijdig voorkomen met de infusie.

Oogaandoeningen

Vaak Conjunctivitis

Soms Keratitis, periorbitaal oedeem, hordeolum Zelden Endoftalmitis

Niet bekend Tijdelijk visusverlies, tijdens of binnen 2 uur na de infusie Hartaandoeningen

Vaak Tachycardie, palpitaties

Soms Hartfalen (nieuw of verergering), aritmie, syncope, bradycardie Zelden Cyanose, pericardeffusie

Niet bekend Myocardischemie/myocardinfarct

Bloedvataandoeningen

Vaak Hypotensie, hypertensie, ecchymose, opvliegers, flushing Soms Perifere ischemie, tromboflebitis, hematoom Zelden Circulatiefalen, petechiën, vasospasme

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Zeer vaak Bovensteluchtweginfectie, sinusitis

Vaak Ondersteluchtweginfectie (bv. bronchitis, pneumonie), dyspneu, epistaxis

Soms Pulmonaal oedeem, bronchospasme, pleuritis, pleurale effusie Zelden Interstitiële longziekte (inclusief snel progressieve ziekte, longfibrose en pneumonitis)

Maagdarmstelselaandoeningen

Zeer vaak: Abdominale pijn, misselijkheid

Vaak: Gastro-intestinale hemorragie, diarree, dyspepsie, gastro-oesofageale reflux, obstipatie

Soms: Intestinale perforatie, intestinale stenose, diverticulitis, pancreatitis, cheilitis

Lever- en galaandoeningen

Vaak: Abnormale hepatische functie, verhoogde transaminasen. Soms: Hepatitis, hepatocellulaire beschadiging, cholecystitis. Zelden: Auto-immuunhepatitis, geelzucht.

Niet bekend: Leverfalen.

Huid- en onderhuidaandoeningen

Vaak: De eerste symptomen of verergering van psoriasis inclusief psoriasis pustulosa (hoofdzakelijk handpalmen en voetzolen), urticaria, uitslag, pruritus, hyperhidrose, droge huid, fungale dermatitis, eczeem, alopecia.

Soms: Bulleuze eruptie, seborroe, rosacea, huidpapilloom, hyperkeratose, abnormale huidpigmentatie.

Zelden: Toxische epidermale necrolyse, syndroom van Stevens-Johnson, erythema multiforme, furunculose, lineaire IgA bulleuze dermatose (LABD), acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), lichenoïde reacties.

Niet bekend: Verergering van symptomen van dermatomyositis. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Vaak: Artralgie, myalgie, rugpijn.

Nier- en urinewegaandoeningen

Vaak: Urineweginfectie.

Soms: Pyelonefritis.

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Soms: Vaginitis.

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak: Aan infusie gerelateerde reactie, pijn.

Vaak: Pijn op de borst, vermoeidheid, koorts, reactie op de injectieplaats, koude rillingen, oedeem.

Soms: Verstoord genezingsproces.

Zelden: Granulomateuze laesie.

Onderzoeken

Soms: Positieve autoantistoftest, gewichtstoename¹. Zelden: Abnormale complementfactor.

* COVID-19 werd gezien bij de SC toegediende Remsima

** Inclusief rundertuberculose (gedissemineerde BCG-infectie), zie rubriek 4.4 1 Na 12 maanden van gecontroleerd onderzoek bij volwassenen voor alle indicaties, was de mediane gewichtstoename 3,50 kg bij deelnemers die infliximab kregen en 3,00 kg bij deelnemers die placebo kregen. Bij patiënten met indicaties van inflammatoire darmziekten was de mediane gewichtstoename 4,14 kg bij deelnemers die infliximab kregen en 3,00 kg bij deelnemers die placebo kregen. Voor patiënten met reumatologische indicaties was de mediane gewichtstoename 3,40 kg bij deelnemers die infliximab kregen en 3,00 kg bij deelnemers die placebo kregen.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Aan infusie gerelateerde reacties

Tijdens klinische onderzoeken werd een aan infusie gerelateerde reactie gedefinieerd als een bijwerking die optreedt tijdens een infusie of binnen 1 uur na een infusie. Tijdens klinische fase III-onderzoeken ervoer 18% van de met infliximab behandelde patiënten tegenover 5% van de met placebo behandelde patiënten, een aan infusie gerelateerde reactie. In zijn algemeenheid had van de patiënten die monotherapie met infliximab kregen een grotere proportie een infusiegerelateerde reactie dan van de patiënten die infliximab gelijktijdig met immunomodulatoren kregen. Bij ongeveer 3% van de patiënten werd de behandeling vanwege infusiegerelateerde reacties stopgezet en alle patiënten herstelden met of zonder medische behandeling. Van de met infliximab behandelde patiënten die tijdens de inductieperiode tot en met week 6 een infusiereactie kregen, had 27% een infusiereactie tijdens de onderhoudsperiode van week 7 tot en met week 54. Van de patiënten die tijdens de inductieperiode geen infusiereactie kregen, had 9% een infusiereactie tijdens de onderhoudsperiode.

In een klinisch onderzoek bij patiënten met reumatoïde artritis (ASPIRE) moesten de eerste 3 infusies gedurende 2 uur worden toegediend. Bij patiënten die geen ernstige infusiereacties kregen, kon de duur van volgende infusies worden bekort naar niet minder dan 40 minuten. In dit onderzoek kreeg zesenzestig procent van de patiënten (686/1040) ten minste één verkorte infusie van 90 minuten of minder en 44% van de patiënten (454/1040) ten minste één verkorte infusie van 60 minuten of minder. Van de met infliximab behandelde patiënten die ten minste één verkorte infusie kregen, kwamen aan infusie gerelateerde reacties voor bij 15% van de patiënten en ernstige infusiereacties bij 0,4% van de patiënten.

In een klinisch onderzoek bij patiënten met de ziekte van Crohn (SONIC) kwamen aan infusie gerelateerde reacties voor bij 16,6% (27/163) van de patiënten die monotherapie met infliximab kregen, bij 5% (9/179) van de patiënten die infliximab in combinatie met AZA kregen, en bij 5,6% (9/161) van de patiënten die monotherapie met AZA kregen. Er kwam één ernstige infusiereactie (<1%) voor bij een patiënt op monotherapie met infliximab.

Bij postmarketingervaring zijn gevallen van anafylactoïde reacties, waaronder larynx-/farynxoedeem en ernstig bronchospasme en convulsies, geassocieerd met de toediening van infliximab (zie rubriek 4.4). Gevallen van tijdelijk visusverlies tijdens of binnen 2 uur na de infusie met infliximab zijn gemeld. Gevallen (waarvan sommige met dodelijke afloop) van myocardischemie/-infarct en aritmie zijn gemeld, sommige vrijwel gelijktijdig voorkomend met infusie van infliximab; ook cerebrovasculaire accidenten zijn gemeld die vrijwel gelijktijdig voorkomen met de infusie van infliximab.

Infusiereacties na herbehandeling met infliximab

Een klinisch onderzoek bij patiënten met milde tot ernstige psoriasis werd opgezet om de werkzaamheid en veiligheid te beoordelen van langdurige onderhoudsbehandeling vergeleken met herbehandeling met een inductiebehandeling van infliximab (maximaal vier infusies na 0, 2, 6 en 14 weken) bij opvlamming van de ziekte. Patiënten kregen tegelijkertijd geen andere immunosuppressieve behandeling. In de herbehandelingsgroep ondervonden 4% (8/219) van de patiënten een ernstige infusiereactie vergeleken met <1% (1/122) bij onderhoudsbehandeling. De meerderheid van de ernstige infusiereacties trad op tijdens de tweede infusie in week 2. Het interval tussen de laatste onderhoudsdosis en de eerste herinductie-dosis varieerde van 35-231 dagen. Symptomen omvatten, maar waren niet beperkt tot, dyspneu, urticaria, gezichtsoedeem en hypotensie. In alle gevallen werd behandeling met infliximab gestopt en/of een andere behandeling ingesteld waardoor de klachten en symptomen volledig verdwenen.

Vertraagde overgevoeligheid

Tijdens klinische onderzoeken kwamen vertraagde overgevoeligheidsreacties soms voor na infliximab-vrije intervallen van minder dan 1 jaar. Tijdens onderzoek in verband met psoriasis kwamen vertraagde overgevoeligheidsreacties voor in een vroeg stadium van de therapie. Klachten en verschijnselen waren onder meer myalgie en/of artralgie met koorts en/of rash. Sommige patiënten hadden ook pruritus, oedeem van gezicht, handen of lippen, dysfagie, urticaria, keelpijn en hoofdpijn.

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over de incidentie van vertraagde overgevoeligheidsreacties na infliximab-vrije intervallen van meer dan 1 jaar, maar beperkte gegevens uit klinische onderzoeken wijzen op een verhoogd risico voor vertraagde overgevoeligheid bij een langer infliximab-vrij interval (zie rubriek 4.4).

Tijdens een 1 jaar durend klinisch onderzoek met herhaalde toediening bij patiënten met de ziekte van Crohn (ACCENT I-onderzoek), bedroeg de incidentie van op serumziekte lijkende reacties 2,4%.

Immunogeniteit

Patiënten die antistoffen ontwikkelden tegen infliximab waren vatbaarder voor het ontwikkelen van aan infusie gerelateerde reacties (ongeveer 2-3-voudig). Gelijktijdig gebruik van immunosuppressieve agentia bleek de frequentie van aan infusie gerelateerde reacties te verminderen. Tijdens klinische onderzoeken met eenmalige en meervoudige doseringen infliximab van 1 tot 20 mg/kg zijn antistoffen tegen infliximab waargenomen bij 14% van de patiënten die een immunosuppressieve therapie kregen en bij 24% van de patiënten die geen immunosuppressieve therapie kregen. Bij patiënten met reumatoïde artritis die de aanbevolen dosis voor herbehandeling samen met methotrexaat toegediend kregen, ontwikkelde 8% van de patiënten antistoffen tegen infliximab. Bij patiënten met arthritis psoriatica die 5 mg/kg met of zonder methotrexaat kregen, zijn antistoffen aangetroffen in totaal bij 15% van de patiënten (antistoffen kwamen voor bij 4% van de patiënten die methotrexaat kregen en bij 26% van de patiënten die geen methotrexaat kregen bij de uitgangssituatie). Bij patiënten met de ziekte van Crohn die een onderhoudsbehandeling kregen, kwamen antistoffen tegen infliximab in totaal voor bij 3,3% van de patiënten die immunosuppressiva kregen en bij 13,3% van de patiënten die geen immunosuppressiva kregen. De incidentie van antistoffen lag 2-3 maal hoger voor patiënten die episodisch behandeld zijn. Vanwege methodologische beperkingen sloot een negatieve test de aanwezigheid van antistoffen tegen infliximab niet uit. Bij sommige patiënten die hoge antistoftiters tegen infliximab ontwikkelden, bleek een verminderde werkzaamheid. Bij patiënten met psoriasis die een onderhoudsbehandeling met infliximab kregen in afwezigheid van gelijktijdige immunomodulatoren, ontwikkelde ongeveer 28% antistoffen tegen infliximab (zie rubriek 4.4: ‘Infusiereacties en overgevoeligheid’).

Infecties

Tuberculose, bacteriële infecties, waaronder sepsis en pneumonie, invasieve schimmelinfecties, virale en andere opportunistische infecties zijn waargenomen bij patiënten die infliximab kregen. Sommige van deze infecties hadden een fatale afloop: de meest frequent gemelde opportunistische infecties met een mortaliteit van > 5% zijn onder meer pneumocystose, candidiase, listeriose en aspergillose (zie rubriek 4.4).

Tijdens klinische onderzoeken werd 36% van de met infliximab behandelde patiënten behandeld voor infecties, tegenover 25% van de met placebo behandelde patiënten.

Tijdens klinisch onderzoek bij reumatoïde artritis lag de incidentie van ernstige infecties, waaronder pneumonie, hoger bij patiënten die zijn behandeld met infliximab plus methotrexaat in vergelijking met patiënten die zijn behandeld met methotrexaat alleen, in het bijzonder bij doses van 6 mg/kg of meer (zie rubriek 4.4).

Onder de bijwerkingen die spontaan zijn gemeld na het in de handel brengen, waren infecties de meest voorkomende ernstige bijwerking, soms met fatale afloop. Bijna 50% van de gemelde overlijdensgevallen werd geassocieerd met infectie. Gevallen van tuberculose, soms fataal, waaronder miliaire tuberculose en extrapulmonale tuberculose, zijn gerapporteerd (zie rubriek 4.4).

Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen

Tijdens klinische onderzoeken met infliximab, waarbij 5.780 patiënten zijn behandeld, wat overeenkomt met 5.494 patiëntjaren, zijn 5 gevallen van lymfoom en 26 non-lymfoom maligniteiten vastgesteld in vergelijking met geen lymfomen en 1 non-lymfoom maligniteit bij 1.600 met placebo behandelde patiënten, wat overeenkomt met 941 patiëntjaren.

Tijdens langdurige tot 5 jaar durende veiligheidsfollow-up van klinische onderzoeken met infliximab, wat overeenkomt met 6.234 patiëntjaren (3.210 patiënten), zijn 5 gevallen van lymfoom en 38 gevallen van non-lymfoom maligniteiten gemeld.

Gevallen van maligniteiten, waaronder lymfoom, zijn ook postmarketing gerapporteerd (zie rubriek 4.4).

Tijdens een verkennend klinisch onderzoek onder patiënten met matige tot ernstige COPD die op dat moment rokers of ex-rokers waren, zijn 157 volwassen patiënten behandeld met infliximab met een dosering die gelijk was aan de dosering gebruikt bij reumatoïde artritis en de ziekte van Crohn. Negen van deze patiënten ontwikkelden maligniteiten, waaronder 1 lymfoom. De mediane duur van follow-up bedroeg 0,8 jaar (incidentie 5,7% [95%-BI 2,65%-10,6%]. Er werd één maligniteit vastgesteld onder 77 controlepatiënten (mediane duur van follow-up 0,8 jaar; incidentie 1,3% [95%-BI 0,03%-7,0%]). De meeste maligniteiten ontwikkelden zich in de longen of het hoofd en de hals/nek.

Een retrospectief cohortonderzoek op basis van bevolkingsgroepen toonde een verhoogde incidentie aan van baarmoederhalskanker bij vrouwen met reumatoïde artritis die behandeld zijn met infliximab in vergelijking met patiënten die naïef waren voor biologicals of met de bevolking in het algemeen, inclusief vrouwen ouder dan 60 jaar (zie rubriek 4.4).

Daarnaast zijn postmarketinggevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom gemeld bij patiënten die behandeld zijn met infliximab, waarbij de grote meerderheid van de gevallen zich voordeed bij de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa en van wie de meesten adolescente of jongvolwassen mannen waren (zie rubriek 4.4).

Hartfalen

In een fase II-onderzoek om infliximab te evalueren met betrekking tot CHF werd een hogere incidentie van overlijden ten gevolge van verergering van hartfalen vastgesteld bij patiënten die met infliximab behandeld zijn, in het bijzonder bij degenen die behandeld zijn met de hoge dosis van 10 mg/kg (d.w.z. twee keer de maximale toegelaten dosis). In dit onderzoek kregen 150 patiënten met CHF van NYHA-klasse III-IV (linkerventrikelejectiefractie ≤ 35%) 3 infusies met 5 mg/kg of 10 mg/kg infliximab of placebo gedurende 6 weken. In week 38 waren 9 van 101 patiënten die met infliximab behandeld zijn, overleden (2 die 5 mg/kg toegediend kregen en 7 die 10 mg/kg toegediend kregen) tegenover één sterfgeval onder de 49 patiënten die placebo toegediend kregen.

Tijdens postmarketingervaring zijn er gevallen gerapporteerd van verergerend hartfalen, met of zonder identificeerbare precipiterende factoren bij patiënten die infliximab toegediend kregen. Er zijn eveneens postmarketinggevallen gerapporteerd van beginnend hartfalen, waaronder hartfalen bij patiënten zonder bekende vooraf bestaande hartaandoeningen. Sommigen van deze patiënten waren jonger dan 50 jaar.

Lever- en galaandoeningen

Tijdens klinische onderzoeken zijn lichte of matige ALAT- en ASAT-verhogingen waargenomen bij patiënten die infliximab kregen zonder progressie naar ernstige leverschade. Verhogingen van ALAT ≥ 5 x Upper Limit of Normal (ULN) zijn waargenomen (zie Tabel 2). Verhogingen van aminotransferasen zijn waargenomen (ALAT vaker dan ASAT) bij een grotere proportie patiënten die infliximab kregen dan bij controlegroepen, zowel wanneer infliximab gegeven werd als monotherapie als wanneer het gebruikt werd in combinatie met andere immunosuppressieve agentia. De meeste aminotransferase-afwijkingen waren van voorbijgaande aard. Nochtans ondervond een klein aantal patiënten langer aanhoudende verhogingen. Over het algemeen waren patiënten die ALAT- en ASAT-verhogingen ontwikkelden asymptomatisch, en de afwijkingen namen af of verdwenen bij zowel voortzetting als stopzetting van infliximab, ofwel wijziging van gelijktijdige therapie. Bij postmarketingsurveillance zijn gevallen van geelzucht en hepatitis, sommige met kenmerken van auto-immuunhepatitis, gemeld bij patiënten die infliximab kregen (zie rubriek 4.4).

Tabel 2

Proportie patiënten met verhoogde ALAT-activiteit tijdens klinische onderzoeken

1 Placebopatiënten kregen methotrexaat terwijl infliximabpatiënten zowel infliximab als methotrexaat kregen.

2 Placebopatiënten in de 2 fase III-onderzoeken naar de ziekte van Crohn, ACCENT I en ACCENT II, kregen een startdosis van 5 mg/kg infliximab bij aanvang van het onderzoek en zijn op placebo gezet in de onderhoudsfase. Patiënten die gerandomiseerd zijn aan de placebo-onderhoudsgroep en daarna overschakelden op infliximab zijn geïncludeerd in de infliximabgroep tijdens de ALAT-analyse. In het fase IIIb-onderzoek bij de ziekte van Crohn (SONIC) kregen placebo-patiënten naast infusies met infliximab-placebo eveneens AZA 2,5 mg/kg/dag als actieve controle.

3 Aantal patiënten geëvalueerd voor ALAT.

4 Mediane follow-up is gebaseerd op de behandelde patiënten.

Antinucleaire antistoffen (ANA)/anti-dubbelstrengs DNA (dsDNA) antistoffen

Tijdens klinische onderzoeken heeft ongeveer de helft van de met infliximab behandelde patiënten die bij de uitgangssituatie van het onderzoek negatief bleken voor ANA, positieve ANA ontwikkeld in de loop van het onderzoek, tegenover ongeveer 1/5 van de met placebo behandelde patiënten. Onlangs zijn anti-dsDNA-antistoffen waargenomen in ongeveer 17% van de met infliximab behandelde patiënten, tegenover 0% van de met placebo behandelde patiënten. Bij de laatste evaluatie bleef 57% van de met infliximab behandelde patiënten positief voor anti-dsDNA. Gevallen van lupus of lupusachtige syndromen kwamen echter niet vaak voor (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

Patiënten met juveniele reumatoïde artritis

Infliximab werd onderzocht tijdens een klinisch onderzoek onder 120 patiënten (leeftijdscategorie: 4-17 jaar) met actieve juveniele reumatoïde artritis ondanks methotrexaat. Patiënten kregen 3 of 6 mg/kg infliximab als inductietherapie van 3 doses (respectievelijk week 0, 2, 6 of week 14, 16, 20), gevolgd door onderhoudstherapie om de 8 weken, in combinatie met methotrexaat.

Infusiereacties

Infusiereacties kwamen voor bij 35% van de patiënten met juveniele reumatoïde artritis die 3 mg/kg kregen vergeleken met 17,5% van de patiënten die 6 mg/kg kregen. Bij de groep die 3 mg/kg infliximab kreeg, hadden 4 van de 60 patiënten een ernstige infusiereactie en 3 patiënten rapporteerden een mogelijke anafylactische reactie (waarvan 2 behoorden tot de ernstige infusiereacties). Bij de groep die 6 mg/kg kreeg, hadden 2 van de 57 patiënten een ernstige infusiereactie, van wie één een mogelijke anafylactische reactie (zie rubriek 4.4).

Immunogeniteit

Antistoffen tegen infliximab ontwikkelden zich bij 38% van de patiënten die 3 mg/kg kregen vergeleken met 12% van de patiënten die 6 mg/kg kregen. De antistoftiters waren opvallend hoger voor de 3 mg/kg groep vergeleken met de 6 mg/kg groep.

Infecties

Infecties kwamen voor bij 68% (41/60) van de kinderen die 3 mg/kg kregen gedurende 52 weken, bij 65% (37/57) van de kinderen die 6 mg/kg infliximab kregen gedurende 38 weken en bij 47% (28/60) van de kinderen die placebo kregen gedurende 14 weken (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten met de ziekte van Crohn

Tijdens het REACH-onderzoek zijn de volgende bijwerkingen vaker gemeld bij pediatrische patiënten met de ziekte van Crohn (zie rubriek 5.1) dan bij volwassen patiënten met de ziekte van Crohn: anemie (10,7%), bloed in de feces (9,7%), leukopenie (8,7%), flush (8,7%), virale infectie (7,8%), neutropenie (6,8%), bacteriële infectie (5,8%) en allergische reactie van de luchtwegen (5,8%). Daarnaast werd botbreuk (6,8%) gemeld, echter een causaal verband is niet vastgesteld. Andere speciale bevindingen worden hieronder besproken.

Infusiegerelateerde reacties

17,5% van de gerandomiseerde patiënten uit het REACH-onderzoek ondervond 1 of meer infusiereacties. Er waren geen ernstige infusiereacties en 2 patiënten in het REACH-onderzoek hadden niet-ernstige anafylactische reacties.

Immunogeniteit

Antistoffen tegen infliximab zijn waargenomen bij 3 (2,9%) pediatrische patiënten.

Infecties

Tijdens het REACH-onderzoek zijn infecties gemeld bij 56,3% van gerandomiseerde patiënten die met infliximab zijn behandeld. Infecties zijn vaker gemeld bij patiënten die q8 weken infusies kregen tegenover patiënten die q12 weken infusies kregen (respectievelijk 73,6% en 38,0%), terwijl ernstige infecties zijn gemeld bij 3 patiënten in de groep van de q8 weken onderhoudsbehandeling en bij 4 patiënten in de groep van de q12 weken onderhoudsbehandeling. De meest gemelde infecties waren infectie van de bovenste luchtwegen en faryngitis, en de meest gemelde ernstige infectie was abces. Drie gevallen van pneumonie (1 ernstig) en 2 gevallen van herpes zoster (beide niet-ernstig) zijn gemeld.

Pediatrische patiënten met colitis ulcerosa

In zijn algemeenheid waren de gemelde bijwerkingen in de onderzoeken naar colitis ulcerosa bij pediatrische patiënten (C0168T72) en colitis ulcerosa bij volwassen patiënten (ACT 1 en ACT 2) consistent. In C0168T72 waren de meest gemelde bijwerkingen bovensteluchtweginfectie, faryngitis, buikpijn, koorts en hoofdpijn. De meest voorkomende bijwerking was verergering van de colitis ulcerosa; de incidentie hiervan was hoger in groep patiënten van de q12 weken onderhoudsbehandeling dan in de groep patiënten van de q8 weken onderhoudsbehandeling.

Infusiegerelateerde reacties

In totaal kregen 8 (13,3%) van de 60 behandelde patiënten één of meer infusiereacties, met 4 van de 22 (18,2%) in de groep van de q8 weken onderhoudsbehandeling en 3 van de 23 (13,0%) in de groep van de q12 weken onderhoudsbehandeling. Er zijn geen ernstige infusiereacties gemeld. Alle infusiereacties waren licht of matig van intensiteit.

Immunogeniteit

Bij 4 (7,7%) patiënten zijn tot en met week 54 antilichamen tegen infliximab gedetecteerd.

Infecties

Infecties zijn gemeld bij 31 (51,7%) van de 60 in C0168T72 behandelde patiënten en 22 (36,7%) hadden orale of parenterale antimicrobiële behandeling nodig. De proportie patiënten met infecties in C0168T72 was vergelijkbaar met die in het onderzoek bij pediatrische patiënten met de ziekte van Crohn (REACH), maar groter dan de proportie in de onderzoeken bij volwassenen met colitis ulcerosa (ACT 1 en ACT 2). De totale incidentie van infecties in C0168T72 was 13/22 (59%) in de groep van de q8 weken onderhoudsbehandeling en 14/23 (60,9%) in de groep van de q12 weken onderhoudsbehandeling. Bovensteluchtweginfectie (7/60 [12%]) en faryngitis (5/60 [8%]) waren de meest gemelde luchtweginfecties. Ernstige infecties zijn gemeld bij 12% (7/60) van alle behandelde patiënten.

In dit onderzoek waren er meer patiënten in de leeftijdsgroep 12-17 jaar dan in de leeftijdsgroep 6-11 jaar (45/60 [75,0%]) vs.15/60 [25,0%]). Hoewel het aantal patiënten in elke subgroep te klein is om definitieve conclusies te trekken over het effect van leeftijd op het veiligheidsprofiel, was er in de jongere leeftijdsgroep een grotere proportie patiënten met ernstige bijwerkingen en stopzetting wegens bijwerkingen dan in de oudere leeftijdsgroep. Hoewel de proportie patiënten met infecties in de jongere leeftijdsgroep ook groter was, waren voor ernstige infecties de proporties in de twee leeftijdsgroepen vergelijkbaar. In zijn algemeenheid waren de bijwerkingen en infusiereacties voor de leeftijdsgroepen 6-11 jaar en 12-17 jaar proportioneel vergelijkbaar.

Postmarketingervaring

Spontane, ernstige post-marketing bijwerkingen van infliximab bij de pediatrische populatie waren onder andere maligniteiten inclusief hepatosplenische T-cellymfomen, voorbijgaande afwijkingen van leverenzymen, lupusachtige syndromen en positieve auto-antistoffen (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Andere speciale populaties

Ouderen

In klinische onderzoeken naar reumatoïde artritis was de incidentie van ernstige infecties bij patiënten die behandeld zijn met infliximab en methotrexaat hoger bij patiënten van 65 jaar en ouder (11,3%) dan bij patiënten jonger dan 65 jaar (4,6%). Bij patiënten die behandeld zijn met alleen methotrexaat was de incidentie van ernstige infecties 5,2% bij patiënten van 65 jaar en ouder vergeleken met 2,7% bij patiënten jonger dan 65 jaar (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd. Eenmalige doses van maximaal 20 mg/kg zijn toegediend zonder toxische effecten.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva, tumornecrosefactor-alfa(TNF_α)-antagonisten, ATC-code: L04AB02

Remsima is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (https://www.ema.europa.eu).

Werkingsmechanisme

Infliximab is een chimerische humaan-muriene monoklonale antistof die zich met hoge affiniteit bindt aan zowel oplosbare als transmembrane vormen van TNF_α, maar niet aan lymfotoxine α (TNF_β).

Farmacodynamische effecten

Infliximab remt de functionele activiteit van TNF_α in een grote verscheidenheid van biologische in vitro-testen. Infliximab voorkwam ziekten bij transgene muizen die polyartritis ontwikkelen als gevolg van de constitutieve expressie van humaan TNF_α en zorgde ervoor dat versleten gewrichten genazen indien toegediend na het begin van de ziekte. In vivo vormt infliximab snel stabiele complexen met humaan TNF_α, een proces dat parallel met het verlies van TNF_α-bioactiviteit verloopt.

Verhoogde concentraties van TNF_α zijn gevonden in de gewrichten van patiënten met reumatoïde artritis en correleren met verhoogde ziekteactiviteit. Bij reumatoïde artritis verminderde de behandeling met infliximab de infiltratie van ontstekingscellen in ontstoken delen van het gewricht evenals de expressie van moleculen die een intermediaire rol spelen bij cellulaire adhesie, chemoattractie en weefseldegradatie. Na een behandeling met infliximab vertoonden de patiënten een verlaagd gehalte van interleukine 6 (IL-6) en C-reactive protein (CRP) in serum, en vertoonden patiënten met reumatoïde artritis met een verlaagd hemoglobinegehalte een toegenomen hemoglobinegehalte, in vergelijking met de uitgangssituatie. Perifere bloedlymfocyten vertoonden verder geen significante vermindering in aantal of in proliferatieve reacties bij in vitro mitogene stimulatie in vergelijking met cellen van niet-behandelde patiënten. Bij patiënten met psoriasis gaf de behandeling met infliximab aanleiding tot vermindering van epidermale inflammatie en normalisatie van de differentiatie van keratinocyten in psoriatische plaques. Bij arthritis psoriatica verminderde kortdurende behandeling met infliximab het aantal T-cellen en bloedvaten in het synovium en de psoriatische huid.

Histologische evaluatie van biopten van de dikke darm, verkregen vóór en 4 weken na toediening van infliximab, toonden een aanzienlijke vermindering van aantoonbaar TNF_α aan. Behandeling met infliximab van patiënten met de ziekte van Crohn is tevens gerelateerd aan een aanzienlijke vermindering van de vaak verhoogde serumontstekingsmarker, CRP. Het totale aantal perifere witte bloedcellen onderging minimale wijziging bij patiënten die met infliximab zijn behandeld, hoewel wijzigingen in lymfocyten, monocyten en neutrofielen verschuivingen lieten zien naar de normale grenzen. Perifere bloedmononucleaire cellen (PBMC) van met infliximab behandelde patiënten toonden onverminderde proliferatieve reacties op stimuli, in vergelijking met niet-behandelde patiënten, en er zijn geen substantiële wijzigingen waargenomen in cytokineproductie door gestimuleerde PBMC na behandeling met infliximab. Analyse van mononucleaire cellen in de lamina propria, verkregen uit biopsie van darmslijmvlies, toonde aan dat behandeling met infliximab een vermindering veroorzaakte van het aantal cellen dat in staat is tot expressie van TNF_α en interferon-γ. Aanvullend histologisch onderzoek heeft het bewijs geleverd dat behandeling met infliximab de infiltratie van ontstekingscellen naar aangetaste delen van de darm en de aanwezigheid van ontstekingsmarkers op deze plaatsen vermindert. Endoscopische onderzoeken van darmslijmvlies hebben mucosale genezing aangetoond bij patiënten die met infliximab worden behandeld.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Reumatoïde artritis bij volwassenen

De werkzaamheid van infliximab werd geëvalueerd tijdens twee gerandomiseerde, dubbelblinde klinische kernonderzoeken die in meerdere centra uitgevoerd zijn: ATTRACT en ASPIRE. In beide onderzoeken werd gelijktijdig gebruik van stabiele doses foliumzuur, orale corticosteroïden (≤ 10 mg/dag) en/of niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) toegestaan.

De primaire eindpunten waren de vermindering van klachten en verschijnselen volgens de door het American College of Rheumatology opgestelde criteria (ACR20 voor ATTRACT, ACR-N voor ASPIRE), de preventie van structurele gewrichtsbeschadiging en de verbetering van het fysiek functioneren. Een vermindering van klachten en verschijnselen werd gedefinieerd als een verbetering van ten minste 20% (ACR20) van zowel het aantal pijnlijke als opgezwollen gewrichten, en van 3 van de volgende 5 criteria: (1) algemene evaluatie door de onderzoeker, (2) algemene evaluatie door de patiënt, (3) functie/invaliditeitsmeting, (4) visuele analoge pijnschaal en (5) de bezinkingssnelheid van de erytrocyten of het C-reactive protein. ACR-N gebruikt dezelfde criteria als ACR20, berekend op basis van de laagste percentuele verbetering van het aantal opgezwollen gewrichten en het aantal pijnlijke gewrichten, en van de mediaan van de 5 overblijvende componenten van de ACR-respons. Structurele gewrichtsbeschadiging (erosie en vernauwing van de ruimte tussen de gewrichten) in handen en voeten werd vastgesteld als het verschil met de uitgangssituatie wat betreft de totale, door Van der Heijde gewijzigde Sharp-score (0-440). De Health Assessment Questionnaire (HAQ; schaal 0-3) werd gebruikt om bij de patiënten de gemiddelde verandering van het fysiek functioneren in de loop van de tijd ten opzichte van scores bij de uitgangssituatie te bepalen.

Het ATTRACT-onderzoek evalueerde de respons na 30, 54 en 102 weken in een placebogecontroleerd onderzoek bij 428 patiënten met actieve reumatoïde artritis, ondanks de behandeling met methotrexaat. Ongeveer 50% van de patiënten was ingedeeld in functionele Klasse III. De patiënten kregen placebo, 3 mg/kg of 10 mg/kg infliximab in week 0, 2 en 6, en daarna om de 4 of 8 weken. Alle patiënten kregen stabiele doses methotrexaat (mediaan 15 mg/week) gedurende 6 maanden vóór het begin van het onderzoek en moesten op stabiele doses blijven gedurende het onderzoek.

De resultaten van week 54 (ACR20, de totale, door Van der Heijde gewijzigde Sharp-score en HAQ) staan vermeld in Tabel 3. Hogere graden van klinische respons (ACR50 en ACR70) zijn na 30 en 54 weken waargenomen bij alle groepen die infliximab toegediend kregen in vergelijking met methotrexaat alleen.

Een vermindering van de snelheid van progressie van structurele gewrichtsbeschadiging (erosie en vernauwing van de ruimte tussen de gewrichten) werd na 54 weken waargenomen bij alle groepen die infliximab toegediend kregen (Tabel 3).

De effecten die waargenomen zijn na 54 weken bleven tot en met 102 weken gehandhaafd. Aangezien een aantal patiënten teruggetrokken werd, kan de grootte van het verschil in effect tussen de groep die met infliximab behandeld werd en de groep die met methotrexaat alleen behandeld werd, niet vastgesteld worden.

Tabel 3

Effecten op ACR20, structurele gewrichtsbeschadiging en fysiek functioneren in week 54,

ATTRACT

infliximab^b

Controle^a 3 mg/kg

q 8 weken

3 mg/kg q 4 weken

10 mg/kg q 8 weken

10 mg/kg q 4 weken

Alle doseringen infliximab^b Patiënten met ACR20-respons/

geëvalueerde patiënten (%)^c

(17%)

(42%)

(48%)

(59%)

(59%)

(52%)

infliximab^b

Controle^a 3 mg/kg

q 8 weken

3 mg/kg q 4 weken

10 mg/kg q 8 weken

10 mg/kg q 4 weken

Alle doseringen infliximab^b Totale score^d (door Van der Heijde gewijzigde Sharp-score)

Verandering t.o.v. de

uitgangssituatie (Gemiddelde

± standaarddeviatie^c)

7,0 ± 10,3 1,3 ± 6,0 1,6 ± 8,5 0,2 ± 3,6 -0,7 ± 3,8 0,6 ± 5,9

Mediaan^c

(Interkwartielbereik)

4,0

(0,5;9,7)

0,5

(-1,5;3,0)

0,1

(-2,5;3,0)

0,5

(-1,5;2,0)

-0,5

(-3,0;1,5)

0,0

(-1,8;2,0) Patiënten zonder verslechtering/

geëvalueerde patiënten (%)^c

(20%)

(48%)

(49%)

(48%)

(67%)

150/285 (53%)

HAQ-verandering t.o.v. de

uitgangssituatie in de tijd^e

(geëvalueerde patiënten)

87 86 85 87 81 339

Gemiddelde ± standaarddeviatie^c 0,2 ± 0,3 0,4 ± 0,3 0,5 ± 0,4 0,5 ± 0,5 0,4 ± 0,4 0,4 ± 0,4 a controle = Alle patiënten hadden actieve RA ondanks behandeling met stabiele doses methotrexaat gedurende 6 maanden vóór het begin van het onderzoek en moesten op stabiele doses blijven gedurende het gehele onderzoek. Gelijktijdig gebruik van stabiele doses orale corticosteroïden (≤ 10 mg/dag) en/of NSAID’s werd toegestaan en folaatsupplementen zijn toegediend. b alle doses infliximab die gegeven zijn in combinatie met methotrexaat en folaat; sommige patiënten kregen eveneens corticosteroïden en/of NSAID’s.

c p < 0,001, voor elke groep die behandeld werd met infliximab versus controle d hogere waarden duiden op meer gewrichtsbeschadiging.

e HAQ = Health Assessment Questionnaire; hogere waarden duiden op minder invaliditeit.

Het ASPIRE-onderzoek evalueerde de respons na 54 weken bij 1.004 patiënten met vroege (duur van ziekte ≤ 3 jaar, mediaan 0,6 jaar) actieve reumatoïde artritis (het mediane aantal opgezwollen en pijnlijke gewrichten bedroeg respectievelijk 19 en 31) die nog niet eerder met methotrexaat behandeld zijn. Alle patiënten kregen methotrexaat (geoptimaliseerd tot 20 mg/week in week 8) en placebo, 3 mg/kg of 6 mg/kg infliximab in week 0, 2 en 6, en daarna om de 8 weken. De resultaten van week 54 worden weergegeven in Tabel 4.

Na 54 weken behandeling leidden beide doses infliximab + methotrexaat tot een statistisch significant grotere verbetering van klachten en verschijnselen in vergelijking met methotrexaat alleen, gemeten op basis van het aantal patiënten met ACR20, 50 en 70-respons.

In het ASPIRE-onderzoek had meer dan 90% van de patiënten ten minste twee röntgenfoto’s die geëvalueerd konden worden. Een vermindering van de snelheid van progressie van structurele gewrichtsbeschadiging werd na week 30 en 54 waargenomen bij de groepen die infliximab + methotrexaat toegediend kregen in vergelijking met methotrexaat alleen.

Tabel 4

Effecten op ACRn, structurele gewrichtsbeschadiging en fysiek functioneren in week 54,

ASPIRE

Infliximab + MTX Placebo + MTX 3 mg/kg 6 mg/kg Gecombineerd Gerandomiseerde patiënten 282 359 363 722 Percentage ACR-verbetering Gemiddelde ± Standaarddeviatie^a 24,8 ± 59,7 37,3 ± 52,8 42,0 ± 47,3 39,6 ± 50,1 Verandering t.o.v. de uitgangssituatie

van de totale door Van der Heijde

gewijzigde Sharp-score^b Gemiddelde ± standaarddeviatie^a 3,70 ± 9,61 0,42 ± 5,82 0,51 ± 5,55 0,46 ± 5,68 Mediaan 0,43 0,00 0,00 0,00 Infliximab + MTX Placebo + MTX 3 mg/kg 6 mg/kg Gecombineerd Verbetering t.o.v. de uitgangssituatie

in HAQ gemiddeld genomen in de tijd

van week 30 tot week 54^c Gemiddelde ± standaarddeviatie^d 0,68 ± 0,63 0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65 a p < 0,001, voor elke groep die behandeld werd met infliximab versus controle. b hogere waarden duiden op meer gewrichtsbeschadiging.

c HAQ = Health Assessment Questionnaire; hogere waarden duiden op minder invaliditeit. d p = 0,030 en < 0,001 voor de groepen die met 3 mg/kg respectievelijk 6 mg/kg behandeld zijn vs.

placebo + MTX.

Gegevens om dosistitratie bij reumatoïde artritis te ondersteunen worden ontleend aan het ATTRACT-, ASPIRE- en START-onderzoek. START was een gerandomiseerd, multicenter, dubbelblind, 3-armig, parallel veiligheidsonderzoek. In één van de onderzoeksarmen (groep 2, n=329), werd bij patiënten met onvoldoende respons toegestaan de dosis stapsgewijs te titreren met stappen van 1,5 mg/kg van 3 tot 9 mg/kg. Bij de meerderheid (67%) van deze patiënten was geen dosistitratie nodig. Van de patiënten die een dosistitratie nodig hadden, bereikte 80% klinische respons en de meerderheid (64%) van hen had slechts één aanpassing van 1,5 mg/kg nodig.

De ziekte van Crohn bij volwassenen

Inductietherapie bij patiënten met matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn De werkzaamheid van een behandeling met een eenmalige dosis infliximab werd geëvalueerd bij 108 patiënten met actieve ziekte van Crohn (Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) ≥ 220 ≤ 400) in een gerandomiseerd, dubbelblind placebo-gecontroleerd dosis-responsonderzoek. Van deze 108 patiënten zijn er 27 behandeld met de aanbevolen dosis infliximab van 5 mg/kg. Alle patiënten hadden onvoldoende gereageerd op eerder toegepaste conventionele therapie. Gelijktijdige toediening van stabiele doses van conventionele therapieën was toegestaan en 92% van de patiënten bleef deze therapieën krijgen.

Het primaire eindpunt was de proportie patiënten die een klinische respons vertoonden, gedefinieerd als een vermindering van de CDAI met ≥ 70 punten ten opzichte van de uitgangssituatie bij de evaluatie na 4 weken en zonder dat het gebruik van geneesmiddelen voor de ziekte van Crohn was verhoogd of dat er operatieve ingrepen vanwege de ziekte van Crohn hadden plaatsgevonden. Patiënten die in week 4 een respons hadden vertoond, zijn gevolgd tot week 12. Secundaire eindpunten omvatten de proportie patiënten die in week 4 een klinische remissie vertoonden (CDAI < 150) en de klinische respons in de loop van de tijd.

Na toediening van een eenmalige dosis vertoonden in week 4 22/27 (81%) van de met infliximab behandelde patiënten die een dosis kregen van 5 mg/kg een klinische respons, tegenover 4/25 (16%) van de met placebo behandelde patiënten (p < 0,001). Ook in week 4 vertoonden 13/27 (48%) van de met infliximab behandelde patiënten een klinische remissie (CDAI < 150) tegenover 1/25 (4%) van de met placebo behandelde patiënten. Binnen twee weken werd een respons waargenomen, met een maximumrespons na 4 weken. Tijdens de laatste observatie na 12 weken vertoonden 13/27 (48%) van de met infliximab behandelde patiënten nog steeds een respons.

Onderhoudstherapie bij patiënten met matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn bij volwassenen De werkzaamheid van herhaalde infusies met infliximab werd bestudeerd in een 1-jarig klinisch onderzoek (ACCENT I). In totaal kregen 573 patiënten met matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn (CDAI ≥ 220 ≤ 400) een eenmalige infusie van 5 mg/kg toegediend in week 0. 178 van de 580 geïncludeerde patiënten (30,7%) zijn gedefinieerd als patiënten met ernstige ziekte (CDAI-score > 300 en gelijktijdige toediening van corticosteroïden en/of immunosuppressiva), wat in overeenstemming was met de populatie zoals gedefinieerd in de indicatie (zie rubriek 4.1). In week 2 zijn alle patiënten beoordeeld op klinische respons en gerandomiseerd aan één van de 3 behandelingsgroepen; een onderhoudsgroep met placebo, een onderhoudsgroep met een dosis van 5 mg/kg en een onderhoudsgroep met een dosis van 10 mg/kg. Alle 3 groepen kregen herhaalde infusies in week 2, 6, en daarna om de 8 weken.

Van de 573 gerandomiseerde patiënten, vertoonden 335 (58%) een klinische respons in week 2. Deze patiënten zijn geclassificeerd als week 2-responders en zijn meegenomen in de primaire analyse (zie Tabel 5). Onder de patiënten die als niet-responders in week 2 zijn geclassificeerd, vertoonde 32% (26/81) uit de groep met de onderhoudsbehandeling met placebo en 42% (68/163) uit de groep met de onderhoudsbehandeling met infliximab, een klinische respons in week 6. Daarna was er geen verschil tussen de groepen wat het aantal late responders betreft.

De co-primaire eindpunten waren de proportie patiënten in klinische remissie (CDAI < 150) in week 30 en de tijd tot aan het verdwijnen van de respons tot en met week 54. Geleidelijke afname van corticosteroïden werd toegestaan na week 6.

Tabel 5

Effecten op respons- en remissiepercentage, gegevens uit ACCENT I (week 2-responders)

ACCENT I (week 2-responders)

% patiënten Placebo

Onderhoud

(n=110)

Infliximab Onderhoud 5 mg/kg (n=113) (p-waarde)

Infliximab Onderhoud 10 mg/kg (n=112) (p-waarde) Mediane tijd tot aan het

verdwijnen van de respons tot en

met week 54

19 weken 38 weken

(0,002)

>54 weken (< 0,001)

Week 30 Klinische respons^a 27,3 51,3

(< 0,001)

59,1

(< 0,001) Klinische remissie 20,9 38,9

(0,003)

45,5

(< 0,001) Steroïdevrije remissie 10,7 (6/56) 31,0 (18/58)

(0,008)

36,8 (21/57)

(0,001) Week 54 Klinische respons^a 15,5 38,1

(< 0,001)

47,7

(< 0,001) Klinische remissie 13,6 28,3

(0,007)

38,4

(< 0,001) Aanhoudende steroïdevrije

remissie^b

5,7 (3/53) 17,9 (10/56)

(0,075)

28,6 (16/56)

(0,002) a Daling van CDAI ≥ 25% en ≥ 70 punten.

b CDAI < 150 in week 30 en 54 en geen toediening van corticosteroïden gedurende 3 maanden vóór week 54 aan patiënten die corticosteroïden kregen bij de uitgangssituatie.

Vanaf week 14 mochten patiënten die op de behandeling hadden gereageerd, maar bij wie daarna hun klinisch voordeel verdween, overschakelen op een dosis infliximab 5 mg/kg hoger dan de dosis waaraan ze aanvankelijk gerandomiseerd waren. Negenentachtig procent (50/56) van de patiënten bij wie de klinische respons verdween bij een onderhoudsbehandeling met 5 mg/kg infliximab na week 14, vertoonde een respons op de behandeling met 10 mg/kg infliximab.

Verbetering in de maten van kwaliteit van leven, een daling van aan de ziekte gerelateerde ziekenhuisopnamen en corticosteroïdengebruik zijn waargenomen bij de onderhoudsgroepen met infliximab in vergelijking met de onderhoudsgroep met placebo in weken 30 en 54.

Infliximab met of zonder AZA werd beoordeeld in een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met een actieve comparator (SONIC) bij 508 volwassen patiënten met matige tot ernstige ziekte van Crohn (CDAI > 220 < 450) die naïef waren voor biologicals en immunosuppressiva en met een mediane duur van de ziekte van 2,3 jaar. De uitgangssituatie was dat 27,4% van de patiënten systemische corticosteroïden kreeg, 14,2% van de patiënten budesonide kreeg, en 54,3% van de patiënten 5 ASA-preparaten kreeg. Patiënten zijn gerandomiseerd naar monotherapie met AZA, monotherapie met infliximab of infliximab met AZA combinatietherapie. Infliximab werd toegediend in een dosis van 5 mg/kg in week 0, 2, 6 en vervolgens elke 8 weken. AZA werd gegeven in een dosis van 2,5 mg/kg per dag.

Het primaire eindpunt van het onderzoek was corticosteroïde-vrije klinische remissie in week 26, gedefinieerd als patiënten in klinische remissie (CDAI < 150) die ten minste 3 weken geen orale systemische corticosteroïden (prednison of een equivalent) of budesonide in een dosering van > 6 mg/dag hadden genomen. Voor de resultaten, zie Tabel 6. De proportie patiënten met mucosale genezing in week 26 was significant groter in de groepen met de combinatie infliximab en AZA (43,9%, p<0,001) en met infliximab monotherapie (30,1%, p=0,023) in vergelijking met de AZA monotherapiegroep (16,5%).

Tabel 6

Percentage patiënten die klinische remissie bereikten in week 26 zonder corticosteroïden,

SONIC

AZA

monotherapie

Infliximab monotherapie

Infliximab + AZA combinatietherapie Week 26

Alle gerandomiseerde

patiënten

30,0% (51/170) 44,4% (75/169)

(p=0,006)^*

56,8% (96/169)

(p<0,001)^* * P-waarden vertegenwoordigen elke met infliximab behandelde groep vs. AZA monotherapie.

Vergelijkbare trends in het bereiken van corticosteroïde-vrije klinische remissie zijn waargenomen in week 50. Voorts werd er een verbeterde kwaliteit van leven waargenomen met infliximab, gemeten volgens IBDQ.

Inductietherapie bij patiënten met actieve ziekte van Crohn met fistelvorming De werkzaamheid werd geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind placebo-gecontroleerd onderzoek bij 94 patiënten met de ziekte van Crohn bij wie fistelvorming was opgetreden en die al minimaal drie maanden lang een fistel hadden. Eenendertig van deze patiënten zijn behandeld met infliximab 5 mg/kg. Ongeveer 93% van de patiënten kreeg voordien een behandeling met antibiotica of immunosuppressiva.

Gelijktijdig gebruik van stabiele doses van conventionele therapieën was toegestaan en 83% van de patiënten bleef ten minste één van deze therapieën krijgen. De patiënten kregen drie doses placebo of infliximab in week 0, 2 en 6. De patiënten zijn tot 26 weken gevolgd. Het primaire eindpunt was de proportie patiënten die een klinische respons vertoonden, gedefinieerd als een vermindering met ≥ 50% ten opzichte van de uitgangssituatie in het aantal fistels dat bij lichte druk draineerde tijdens minimaal twee opeenvolgende bezoeken (met een tussenpoos van 4 weken), zonder dat het gebruik van geneesmiddelen was verhoogd of dat er operatieve ingrepen vanwege de ziekte van Crohn hadden plaatsgevonden.

Achtenzestig procent (21/31) van de met infliximab behandelde patiënten die een dosis van 5 mg/kg kreeg toegediend vertoonde een klinische respons, tegenover 26% (8/31) van de met placebo behandelde patiënten (p = 0,002). De mediane tijd tot aan het begin van de respons bedroeg bij de met infliximab behandelde groep 2 weken. De mediane duur van de respons bedroeg 12 weken. Bovendien werd bij 55% van de met infliximab behandelde patiënten het sluiten van alle fistels bereikt, tegenover 13% van de met placebo behandelde patiënten (p = 0,001).

Onderhoudstherapie bij patiënten met actieve ziekte van Crohn met fistelvorming De werkzaamheid van herhaalde infusies met infliximab bij patiënten met de ziekte van Crohn met fistelvorming werd bestudeerd in een 1-jarig klinisch onderzoek (ACCENT II). In totaal kregen 306 patiënten 3 doses infliximab van 5 mg/kg toegediend in week 0, 2 en 6. Bij de uitgangssituatie had 87% van de patiënten perianale fistels, 14% abdominale fistels en 9% rectovaginale fistels. De mediane CDAI-score bedroeg 180. In week 14 zijn 282 patiënten beoordeeld op klinische respons en gerandomiseerd aan een onderhoudsgroep met placebo of een onderhoudsgroep met een dosering van 5 mg/kg infliximab om de 8 weken tot en met week 46.

Week 14-responders (195/282) zijn geanalyseerd op het primaire eindpunt: de tijd vanaf randomisering tot het verdwijnen van de respons (zie Tabel 7). Geleidelijke afname van corticosteroïden werd toegestaan na week 6.

Tabel 7

Effecten op responspercentage, gegevens uit ACCENT II (week 14-responders)

ACCENT II (week 14-responders)

Placebo

Onderhoud

(n=99)

Infliximab Onderhoud (5 mg/kg) (n=96)

p-waarde

Mediane tijd tot aan het verdwijnen

van de respons tot en met week 54

14 weken > 40 weken < 0,001

Week 54 Fistelrespons (%) ^a 23,5 46,2 0,001 Volledige fistelrespons (%) ^b 19,4 36,3 0,009 a Een vermindering van ≥ 50% ten opzichte van de uitgangssituatie van het aantal drainerende fistels over een periode van ≥ 4 weken.

b Afwezigheid van drainerende fistels.

Vanaf week 22 kwamen patiënten die aanvankelijk op de behandeling reageerden, maar bij wie daarna hun respons verdween, in aanmerking om over te schakelen op actieve herbehandeling om de 8 weken met een dosis infliximab 5 mg/kg hoger dan de dosis waaraan ze aanvankelijk gerandomiseerd waren. Onder de patiënten uit de groep met 5 mg/kg infliximab die overschakelden omdat de respons op fistels verdween na week 22, vertoonde 57% (12/21) een respons op de herbehandeling met 10 mg/kg infliximab om de 8 weken.

Er werd geen significant verschil waargenomen tussen placebo en infliximab wat betreft de proportie patiënten met aanhoudende sluiting van alle fistels tot en met week 54, wat betreft symptomen zoals proctalgia, abcessen en urineweginfectie, of wat betreft het aantal nieuw ontwikkelde fistels tijdens de behandeling.

Een significante daling van aan de ziekte gerelateerde ziekenhuisopnamen en operatieve ingrepen werd waargenomen bij de onderhoudsgroep met infliximab om de 8 weken in vergelijking met placebo. Bovendien zijn een daling van het corticosteroïdengebruik en een verbetering van kwaliteit van leven waargenomen.

Colitis ulcerosa bij volwassenen

De veiligheid en de werkzaamheid van infliximab zijn bepaald in twee (ACT 1 en ACT 2) gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa (Mayo-score 6 tot 12; Endoscopie-subscore ≥ 2) die onvoldoende reageerden op conventionele therapieën [orale corticosteroïden, aminosalicylaten en/of immunomodulatoren (6-MP, AZA)]. Gelijktijdige stabiele doses orale aminosalicylaten, corticosteroïden en/of immunomodulatoren zijn toegestaan. In beide onderzoeken zijn patiënten gerandomiseerd aan een groep met placebo, met 5 mg/kg infliximab of met 10 mg/kg infliximab in week 0, 2, 6, 14 en 22, en in ACT 1 in week 30, 38 en 46. Geleidelijke afname van corticosteroïden werd toegestaan na week 8.

Tabel 8 Effecten op klinische respons, klinische remissie en mucosale genezing in week 8 en 30.

Gecombineerde gegevens uit ACT 1 & 2.

Infliximab Placebo 5 mg/kg 10 mg/kg Gecombineerd Gerandomiseerde patiënten 244 242 242 484 Percentage patiënten met een klinische respons en aanhoudende klinische respons Klinische respons in week 8^a 33,2% 66,9% 65,3% 66,1% Klinische respons in week 30^a 27,9% 49,6% 55,4% 52,5% Aanhoudende respons

(klinische respons in zowel

week 8 als week 30)^a 19,3% 45,0% 49,6% 47,3% Percentage patiënten met klinische remissie en aanhoudende remissie

Klinische remissie in week 8^a 10,2% 36,4% 29,8% 33,1% Klinische remissie in week 30^a 13,1% 29,8% 36,4% 33,1% Aanhoudende remissie

(in remissie in zowel

Week 8 als Week 30)^a 5,3% 19,0% 24,4% 21,7% Percentage patiënten met mucosale genezing

Mucosale genezing in week 8^a 32,4% 61,2% 60,3% 60,7% Mucosale genezing in week 30^a 27,5% 48,3% 52,9% 50,6% a p < 0,001, voor elke groep die behandeld werd met infliximab vs. placebo.

De werkzaamheid van infliximab tot en met week 54 werd bepaald tijdens het ACT 1-onderzoek. Na 54 weken vertoonde 44,9% van de patiënten uit de gecombineerde groep met de behandeling met infliximab een klinische respons in vergelijking met 19,8% in de groep met de behandeling met placebo (p<0,001). Klinische remissie en mucosale genezing kwamen voor bij een grotere proportie patiënten uit de gecombineerde groep met de behandeling met infliximab vergeleken met de groep met de behandeling met placebo in week 54 (34,6% vs. 16,5%, p<0,001 en 46,1% vs. 18,2%, p<0,001, respectievelijk). De proportie patiënten met aanhoudende respons en aanhoudende remissie in week 54 was groter bij de gecombineerde groep met de behandeling met infliximab dan bij de groep met de behandeling met placebo (37,9% vs. 14,0%, p<0,001; en 20,2% vs. 6,6%, p<0,001, respectievelijk).

Een grotere proportie patiënten uit de gecombineerde groep met de behandeling met infliximab was in staat de behandeling met corticosteroïden stop te zetten terwijl ze in klinische remissie bleven in vergelijking met de groep met de behandeling met placebo zowel in week 30 (22,3% vs. 7,2%, p<0,001, samengevoegde ACT 1- en ACT 2-gegevens) als in week 54 (21,0% vs. 8,9%, p=0,022, ACT 1-gegevens).

De analyse van de samengevoegde gegevens uit de ACT 1- en ACT 2-onderzoeken en aanvullingen daarop, geanalyseerd vanaf de uitgangssituatie tot en met 54 weken, toonde een vermindering van aan colitis ulcerosa gerelateerde ziekenhuisopnamen en operatieve ingrepen met de behandeling met infliximab. Het aantal aan colitis ulcerosa gerelateerde ziekenhuisopnamen was significant lager bij de behandelingsgroepen die 5 en 10 mg/kg infliximab kregen dan bij de placebogroep (gemiddeld aantal ziekenhuisopnamen per 100 patiëntjaren: 21 en 19 vs. 40 in de placebogroep, respectievelijk p=0,019 en p=0,007). Het aantal aan colitis ulcerosa gerelateerde operatieve ingrepen was ook lager bij de behandelingsgroepen die 5 en 10 mg/kg infliximab kregen dan bij de placebogroep (gemiddeld aantal operatieve ingrepen per 100 patiëntjaren: 22 en 19 vs. 34, respectievelijk p=0,145 en p=0,022).

De proportie patiënten die colectomie ondergingen op enig tijdstip binnen de 54 weken na de eerste infusie van de onderzoeksstof werd verzameld en samengevoegd uit de ACT 1- en ACT 2-onderzoeken en aanvullingen daarop. Minder patiënten ondergingen een colectomie bij de groep die 5 mg/kg infliximab (28/242 of 11,6% [N.S.]) kreeg en de groep die 10 mg/kg infliximab (18/242 of 7,4% [p=0,011]) kreeg dan bij de placebogroep (36/244; 14,8%).

De vermindering in incidentie van colectomie werd eveneens onderzocht in een ander gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek (C0168Y06) bij in het ziekenhuis opgenomen patiënten (n=45) met matige tot ernstig actieve colitis ulcerosa die niet reageerden op intraveneuze corticosteroïden en die daardoor een hoger risico op colectomie liepen. Significant minder colectomieën kwamen voor binnen 3 maanden na de onderzoeksinfusie bij patiënten die een enkelvoudige dosis van 5 mg/kg infliximab kregen in vergelijking met patiënten die placebo kregen (respectievelijk 29,2% vs. 66,7%, p=0,017).

In ACT 1 en ACT 2 verbeterde infliximab de kwaliteit van leven, bevestigd door statistisch significante verbetering van een ziektespecifieke maat, IBDQ, en door verbetering van de generische 36-item Short Form Survey SF-36.

Spondylitis ankylosans bij volwassenen

De werkzaamheid en veiligheid van infliximab zijn bestudeerd in twee dubbelblinde placebogecontroleerde multicenteronderzoeken bij patiënten met actieve spondylitis ankylosans (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI]-score ≥ 4 en spinale pijn ≥ 4 op een schaal van 1-10).

In het eerste onderzoek (P01522), met een dubbelblinde fase van 3 maanden, kregen 70 patiënten 5 mg/kg infliximab of placebo toegediend in week 0, 2 en 6 (35 patiënten in elke groep). In week 12 werd de placebogroep overgeschakeld op 5 mg/kg infliximab om de 6 weken tot week 54. Na het eerste jaar van het onderzoek gingen 53 patiënten verder in een open-label verlenging tot week 102.

Tijdens het tweede klinische onderzoek (ASSERT) zijn 279 patiënten gerandomiseerd aan placebo (Groep 1, n=78) of 5 mg/kg infliximab (Groep 2, n=201) in week 0, 2 en 6 en om de 6 weken tot week 24. Daarna gingen alle patiënten verder met infliximab, om de 6 weken tot week 96. Groep 1 kreeg 5 mg/kg infliximab. In Groep 2 kregen patiënten die een BASDAI-score ≥ 3 hadden tijdens 2 opeenvolgende bezoeken, vanaf de infusie in week 36, 7,5 mg/kg infliximab om de 6 weken tot en met week 96.

In ASSERT werd al in week 2 verbetering van klachten en symptomen waargenomen. In week 24 was het aantal ASAS 20-responders 15/78 (19%) in de placebogroep, en 123/201 (61%) in de 5 mg/kg infliximabgroep (p<0,001). Er waren 95 patiënten van groep 2 die verder gingen met 5 mg/kg om de 6 weken. In week 102 waren 80 patiënten nog steeds in behandeling met infliximab, en 71 (89%) van hen waren ASAS 20-responders.

In P01522 werd ook al in week 2 verbetering van klachten en symptomen waargenomen. In week 12 was het aantal BASDAI 50-responders 3/35 (9%) in de placebogroep, en 20/35 (57%) in de 5 mg/kg groep (p<0,01). Er waren 53 patiënten die verder gingen met 5 mg/kg om de 6 weken. In week 102 waren 49 patiënten nog steeds in behandeling met infliximab, en 30 (61%) van hen waren BASDAI 50-responders.

In beide onderzoeken waren het fysiek functioneren en de kwaliteit van leven zoals gemeten aan de hand van de BASFI en de score voor de fysieke component van de SF-36, ook significant verbeterd.

Arthritis psoriatica bij volwassenen

De werkzaamheid en veiligheid zijn bestudeerd in twee dubbelblinde placebogecontroleerde multicenteronderzoeken bij patiënten met actieve arthritis psoriatica.

Tijdens het eerste klinische onderzoek (IMPACT) zijn de werkzaamheid en veiligheid van infliximab bestudeerd bij 104 patiënten met actieve polyarticulaire arthritis psoriatica. Tijdens de dubbelblinde fase van 16 weken kregen de patiënten ofwel 5 mg/kg infliximab ofwel placebo toegediend in week 0, 2, 6 en 14 (52 patiënten in elke groep). Vanaf week 16 werd de placebogroep overgeschakeld op infliximab en kregen alle patiënten vervolgens 5 mg/kg infliximab toegediend om de 8 weken tot week 46. Na het eerste jaar van het onderzoek gingen 78 patiënten verder in een open-label verlenging tot week 98.

Tijdens het tweede klinische onderzoek (IMPACT 2) zijn de werkzaamheid en veiligheid van infliximab bestudeerd bij 200 patiënten met actieve arthritis psoriatica (≥ 5 opgezwollen gewrichten en ≥ 5 pijnlijke gewrichten). Zesenveertig procent van de patiënten ging verder met stabiele doses methotrexaat (≤ 25 mg/week). Tijdens de dubbelblinde fase van 24 weken kregen de patiënten 5 mg/kg infliximab of placebo toegediend in week 0, 2, 6, 14 en 22 (100 patiënten in elke groep). In week 16 zijn 47 patiënten uit de placebogroep met < 10% verbetering ten opzichte van de uitgangssituatie van zowel aantallen gezwollen als pijnlijke gewrichten overgeschakeld op inductietherapie met infliximab (early escape). In week 24 schakelden alle met placebo behandelde patiënten over op inductietherapie met infliximab. Dosering werd voor alle patiënten aangehouden tot week 46.

De belangrijkste resultaten met betrekking tot de werkzaamheid voor IMPACT en IMPACT 2 worden weergegeven in Tabel 9 hieronder:

Tabel 9

Effecten op ACR en PASI in IMPACT en IMPACT 2

IMPACT IMPACT 2* Placebo

(week 16)

Infliximab

(week 16)

Infliximab (week 98)

Placebo (week 24)

Infliximab (week 24)

Infliximab (week 54) Gerandomiseerd

e patiënten

52 52 N/A^a 100 100 100

ACR-respons

(% patiënten)

N

52 52 78 100 100 100

ACR20-

respons*

5 (10%) 34 (65%) 48 (62%) 16 (16%) 54 (54%) 53 (53%)

ACR50-

respons*

0 (0%) 24 (46%) 35 (45%) 4 (4%) 41(41%) 33 (33%)

ACR70-

respons*

0 (0%) 15 (29%) 27 (35%) 2 (2%) 27 (27%) 20 (20%)

PASI-respons

(% patiënten)^b

N

87 83 82

PASI75-

respons**

1 (1%) 50 (60%) 40

(48,8%) * ITT-analyse waarbij patiënten met ontbrekende gegevens zijn geïncludeerd als niet-responders. a Week 98-gegevens voor IMPACT includeren gecombineerde placebo crossover en infliximab-patiënten die opgenomen zijn in de open-label verlenging.

b Gebaseerd op patiënten met PASI >2,5 in de uitgangssituatie voor IMPACT, en patiënten met >3% BSA betrokkenheid van psoriasis van de huid in de uitgangssituatie voor IMPACT 2. ** PASI 75-respons voor IMPACT niet geïncludeerd vanwege lage N; p<0,001 voor infliximab vs.

placebo in week 24 voor IMPACT 2.

Bij IMPACT en IMPACT 2 zijn klinische responsen waargenomen vanaf week 2 die zijn aangehouden tot en met respectievelijk week 98 en week 54. De werkzaamheid werd aangetoond met of zonder gelijktijdig gebruik van methotrexaat. Dalingen in de parameters van de perifere activiteit eigen aan arthritis psoriatica (zoals het aantal gezwollen gewrichten, het aantal pijnlijke/gevoelige gewrichten, dactylitis en de aanwezigheid van enthesopathie) zijn waargenomen bij de met infliximab behandelde patiënten.

Radiografische veranderingen zijn geëvalueerd tijdens IMPACT 2. Röntgenfoto’s van handen en voeten zijn verzameld in de uitgangssituatie en in de weken 24 en 54. De behandeling met infliximab verminderde de snelheid van progressie van perifere gewrichtsbeschadiging in vergelijking met de behandeling met placebo op het primaire eindpunt van week 24, zoals gemeten aan de hand van verandering ten opzichte van de uitgangssituatie van de totale gewijzigde vdH-S-score (gemiddelde ± SD-score was 0,82 ± 2,62 bij de placebogroep in vergelijking met -0,70 ± 2,53 bij de infliximabgroep; p< 0,001). Bij de infliximabgroep bleef de gemiddelde verandering van de totale gewijzigde vdH-S-score beneden 0 op het week 54-tijdpunt.

De met infliximab behandelde patiënten vertoonden een significante verbetering van het fysiek functioneren zoals beoordeeld met HAQ. Significante verbeteringen in de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven zijn eveneens aangetoond zoals gemeten aan de hand van de samengevatte scores voor de fysieke en mentale component van de SF-36 in IMPACT 2.

Psoriasis bij volwassenen

De werkzaamheid van infliximab werd bestudeerd in twee gerandomiseerde, dubbelblinde multicenteronderzoeken: SPIRIT en EXPRESS. Patiënten uit beide onderzoeken hadden plaque psoriasis (Body Surface Area [BSA] ≥ 10% en Psoriasis Area and Severity Index [PASI] score ≥ 12). Het primaire eindpunt in beide onderzoeken was het percentage patiënten dat in week 10 ≥ 75% verbetering bereikte in PASI ten opzichte van de uitgangssituatie.

SPIRIT evalueerde de werkzaamheid van inductietherapie met infliximab bij 249 patiënten met plaque psoriasis die voordien PUVA of een systemische behandeling hadden gekregen. De patiënten kregen infusies van 3 of 5 mg/kg infliximab of placebo in week 0, 2 en 6. Patiënten met een PGA [Physician Global Assessment]-score van ≥ 3 kwamen in aanmerking voor een extra infusie van dezelfde behandeling in week 26.

In het SPIRIT-onderzoek bedroeg de proportie patiënten die PASI 75 bereikten in week 10 71,7% bij de groep die 3 mg/kg infliximab kreeg, 87,9% bij de groep die 5 mg/kg infliximab kreeg en 5,9% bij de placebogroep (p < 0,001). In week 26, twintig weken na de laatste inductiedosis, was 30% van de patiënten uit de 5 mg/kg groep en 13,8% van de patiënten uit de 3 mg/kg groep PASI 75-responder. Tussen week 6 en 26, keerden de symptomen van psoriasis geleidelijk terug met een mediane tijd tot ziekterecidief van > 20 weken. Er werd geen rebound waargenomen.

Het EXPRESS-onderzoek evalueerde de werkzaamheid van inductie- en onderhoudstherapie met infliximab bij 378 patiënten met plaque psoriasis. De patiënten kregen infusies van 5 mg/kg infliximab of placebo in week 0, 2 en 6, gevolgd door een onderhoudstherapie om de 8 weken tot en met week 22 bij de placebogroep en tot en met week 46 bij de infliximabgroep. In week 24 schakelde de placebogroep over op een inductietherapie met infliximab (5 mg/kg), gevolgd door een onderhoudstherapie met infliximab (5 mg/kg). Nagelpsoriasis werd beoordeeld aan de hand van de Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI). 71,4% van de patiënten kregen voorafgaande therapie met PUVA, methotrexaat, ciclosporine of acitretine, hoewel ze niet noodzakelijkerwijs therapieresistent waren. De belangrijkste resultaten worden weergegeven in Tabel 10. Bij de met infliximab behandelde patiënten waren significante PASI 50-responsen duidelijk te zien bij het eerste bezoek (week 2) en PASI 75-responsen bij het tweede bezoek (week 6). De werkzaamheid was gelijk in de subgroep van patiënten die blootgesteld waren aan voorafgaande systemische therapieën in vergelijking met de totale onderzoekspopulatie.

Tabel 10

Samenvatting van PASI-respons, PGA-respons en het percentage patiënten met alle nagels gezuiverd in week 10, 24 en 50. EXPRESS

Placebo → Infliximab

5 mg/kg (in week 24)

Infliximab 5 mg/kg week 10

N 77 301 ≥ 90% verbetering 1 (1,3%) 172 (57,1%)^a ≥ 75% verbetering 2 (2,6%) 242 (80,4%)^a ≥ 50% verbetering 6 (7,8%) 274 (91,0%) PGA van gezuiverd (0) of minimaal (1) 3 (3,9%) 242 (82,9%)^ab PGA van gezuiverd (0), minimaal (1) of mild (2) 14 (18,2%) 275 (94,2%)^ab

Placebo → Infliximab

5 mg/kg

(in week 24)

Infliximab 5 mg/kg week 24

N 77 276 ≥ 90% verbetering 1 (1,3%) 161 (58,3%)^a ≥ 75% verbetering 3 (3,9%) 227 (82,2%)^a ≥ 50% verbetering 5 (6,5%) 248 (89,9%) PGA van gezuiverd (0) of minimaal (1) 2 (2,6%) 203 (73,6%)^a PGA van gezuiverd (0), minimaal (1) of mild (2) 15 (19,5%) 246 (89,1%)^a week 50

N 68 281 ≥ 90% verbetering 34 (50,0%) 127 (45,2%) ≥ 75% verbetering 52 (76,5%) 170 (60,5%) ≥ 50% verbetering 61 (89,7%) 193 (68,7%) PGA van gezuiverd (0) of minimaal (1) 46 (67,6%) 149 (53,0%) PGA van gezuiverd (0), minimaal (1) of mild (2) 59 (86,8%) 189 (67,3%) Alle nagels gezuiverd^c Week 10 1/65 (1,5%) 16/235 (6,8%) Week 24 3/65 (4,6%) 58/223 (26,0%)^a Week 50 27/64 (42,2%) 92/226 (40,7%) a p < 0,001, voor elke behandelingsgroep met infliximab vs. controlegroep. b n = 292.

c Analyse was gebaseerd op patiënten met nagelpsoriasis in de uitgangssituatie (81,8% van de patiënten). Gemiddelde NAPSI-scores in de uitgangssituatie waren 4,6 en 4,3 bij de infliximab- en placebogroep.

Significante verbeteringen ten opzichte van de uitgangssituatie zijn aangetoond in DLQI (p<0,001) en de scores voor de fysieke en mentale component van de SF-36 (p<0,001 voor elke componentvergelijking).

Pediatrische patiënten

Ziekte van Crohn bij pediatrische patiënten (6 - 17 jaar)

Tijdens het REACH-onderzoek kregen 112 patiënten (6 - 17 jaar, mediane leeftijd 13,0 jaar) met matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn (mediane pediatrische CDAI van 40) en die niet voldoende reageerden op conventionele therapieën, 5 mg/kg infliximab in week 0, 2 en 6. Alle patiënten dienden een stabiele dosis van 6-MP, AZA of MTX te gebruiken (35% kreeg ook corticosteroïden in de uitgangssituatie). Patiënten die in week 10 door de onderzoeker als klinische responders zijn beoordeeld, zijn gerandomiseerd en kregen 5 mg/kg infliximab in de vorm van een q8 of q12 weken onderhoudstherapie. Als de respons verdween tijdens de onderhoudstherapie, werd overschakeling op een hogere dosis (10 mg/kg) en/of een korter doseringsinterval (q8 weken) toegestaan. Tweeëndertig (32) evalueerbare pediatrische patiënten schakelden over (9 patiënten in de onderhoudsgroep van q8 weken en 23 patiënten in de onderhoudsgroep van q12 weken). Vierentwintig van deze patiënten (75,0%) bereikten opnieuw klinische respons na het overschakelen. De proportie patiënten in klinische respons in week 10 was 88,4% (99/112). De proportie patiënten die klinische remissie bereikten in week 10 was 58,9% (66/112).

In week 30 was de proportie patiënten in klinische remissie hoger bij de q8 weken onderhoudsgroep (59,6%, 31/52) dan bij de q12 weken onderhoudsgroep (35,3%, 18/51; p=0,013). In week 54 waren de cijfers 55,8% (29/52) en 23,5% (12/51) in respectievelijk de q8 weken en q12 weken onderhoudsgroepen (p<0,001).

Gegevens over fistels zijn afgeleid van de PCDAI-scores. Van de 22 patiënten die fistels hadden in de uitgangssituatie vertoonden 63,6% (14/22), 59,1% (13/22) en 68,2% (15/22) een volledige fistelrespons in respectievelijk week 10, 30 en 54, in de gecombineerde q8 weken en q12 weken onderhoudsgroepen.

Bovendien zijn statistisch en klinisch significante verbeteringen van de kwaliteit van leven en lichaamslengte, alsmede een significante vermindering van het corticosteroïdengebruik, waargenomen ten opzichte van de uitgangssituatie.

Colitis ulcerosa bij pediatrische patiënten (6-17 jaar)

De veiligheid en de werkzaamheid van infliximab zijn beoordeeld in een gerandomiseerd, open-label klinisch multicenteronderzoek met parallelgroepen (C0168T72) bij 60 pediatrische patiënten van 6-17 jaar (mediane leeftijd 14,5 jaar) met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa (Mayo-score 6 tot 12; endoscopische subscore ≥ 2) die onvoldoende reageerden op conventionele therapie. Bij baseline kreeg 53% van de patiënten behandeling met immunomodulatoren (6-MP, AZA en/of MTX) en 62% van de patiënten kreeg corticosteroïden. Na week 0 was stopzetting van de immunomodulatoren en afbouw van de corticosteroïden toegestaan.

Alle patiënten kregen een inductiebehandeling van 5 mg/kg infliximab in de weken 0, 2, en 6. Patiënten die in week 8 niet op infliximab hadden gereageerd (n=15), kregen geen geneesmiddel meer en kwamen terug voor veiligheidscontrole. In week 8 zijn 45 patiënten gerandomiseerd; zij kregen 5 mg/kg infliximab als onderhoudsbehandeling, hetzij om de 8 weken (q8) of om de 12 weken (q12).

De proportie patiënten met een klinische respons in week 8 was 73,3% (44/60). De klinische respons in week 8 was vergelijkbaar voor patiënten met en zonder gelijktijdig gebruik van immunomodulatoren bij baseline. Klinische remissie in week 8 was 33,3% (17/51), gemeten aan de hand van de Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI)-score.

In week 54 was de proportie patiënten in klinische remissie, gemeten op basis van de PUCAI-score 38% (8/21) in de groep van de q8 weken onderhoudsbehandeling en 18% (4/22) in de groep van de q12 weken onderhoudsbehandeling. Voor patiënten die corticosteroïden bij baseline kregen was de proportie patiënten in remissie en die in week 54 geen corticosteroïden kregen 38,5% (5/13) voor de groep van de q8 weken onderhoudsbehandeling en 0% (0/13) voor de groep van de q12 weken onderhoudsbehandeling.

In dit onderzoek waren er meer patiënten in de leeftijdsgroep 12-17 jaar dan in de leeftijdsgroep 6-11 jaar (45/60 vs.15/60). Hoewel het aantal patiënten in elke subgroep te klein is om definitieve conclusies te trekken over het effect van leeftijd, was er in de jongere leeftijdsgroep een groter aantal patiënten bij wie de dosis werd verhoogd of bij wie behandeling werd stopgezet wegens onvoldoende werkzaamheid.

Overige pediatrische indicaties

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met het referentiegeneesmiddel dat infliximab bevat in alle subgroepen van pediatrische patiënten met reumatoïde artritis, juveniele idiopathische artritis, arthritis psoriatica, spondylitis ankylosans, psoriasis en de ziekte van Crohn (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Eenmalige intraveneuze infusie van 1, 3, 5, 10 of 20 mg/kg infliximab leidde tot een dosisproportionele vermeerdering van de maximale serumconcentratie (C_max) en het gebied onder de concentratie/tijdcurve (AUC). Het steady state distributievolume (mediaan V_d van 3,0 tot 4,1 liter) was onafhankelijk van de toegediende dosis en gaf aan dat infliximab voornamelijk verdeeld wordt binnen het vaatstelsel. Er werd geen tijdsafhankelijkheid van de farmacokinetiek waargenomen. De eliminatiewegen van infliximab zijn niet bepaald. Er werd geen ongewijzigd infliximab in de urine gevonden. Er zijn geen belangrijke leeftijds- of gewichtsgerelateerde verschillen waargenomen in klaring of distributievolume bij patiënten met reumatoïde artritis. De farmacokinetiek van infliximab bij oudere patiënten werd niet bestudeerd. Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met lever- of nieraandoeningen.

Bij eenmalige doses van 3, 5 of 10 mg/kg waren de mediane waarden van C_max respectievelijk 77, 118 en 277 microgram/ml. De mediane terminale halfwaardetijd met deze doses varieerde van 8 tot 9,5 dagen. Bij de meeste patiënten kon infliximab in het serum opgespoord worden gedurende ten minste 8 weken na de aanbevolen eenmalige dosis van 5 mg/kg voor de behandeling van de ziekte van Crohn en na de onderhoudsdosis van 3 mg/kg om de 8 weken voor reumatoïde artritis.

Herhaalde toediening van infliximab (5 mg/kg in week 0, 2 en 6 in geval van fistelvorming bij de ziekte van Crohn, 3 of 10 mg/kg om de 4 of 8 weken bij reumatoïde artritis) resulteerde in een lichte accumulatie van infliximab in het serum na de tweede dosis. Er werd geen andere klinisch relevante accumulatie waargenomen. Bij de meeste patiënten met fistelvorming bij de ziekte van Crohn kon infliximab 12 weken lang opgespoord worden in het serum (bereik 4-28 weken) na toediening van de kuur.

Pediatrische patiënten

Een analyse van de farmacokinetiek op populatieniveau gebaseerd op gegevens verkregen van patiënten met colitis ulcerosa (N=60), de ziekte van Crohn (N=112), juveniele reumatoïde artritis (N=117) en de ziekte van Kawasaki (N=16) met een totale leeftijdsspreiding van 2 maanden tot 17 jaar, gaf aan dat de blootstelling aan infliximab op non-lineaire wijze afhankelijk was van het lichaamsgewicht. Na toediening om de 8 weken van 5 mg/kg infliximab, was de voorspelde mediane steady-state blootstelling aan infliximab (oppervlakte onder de concentratie-tijdscurve bij steady state, AUC_ss) bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 6-17 jaar ongeveer 20% lager dan de voorspelde mediane steady-state blootstelling aan het geneesmiddel bij volwassenen. De mediane AUC_ss bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 jaar tot jonger dan 6 jaar was volgens de voorspelling ongeveer 40% lager dan in volwassenen, hoewel het aantal patiënten waarop deze schatting is gebaseerd, beperkt is.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Infliximab vertoont geen kruisreactie met TNF_α van andere species dan mensen en chimpansees. Daarom zijn de conventionele preklinische veiligheidsgegevens van infliximab beperkt. In een toxiciteitsonderzoek naar de ontwikkeling dat uitgevoerd werd op muizen met een analoge antistof, die de functionele activiteit van muriene TNF_α selectief remt, was er geen indicatie van maternale toxiciteit, van embryotoxiciteit of van teratogeniteit. Tijdens onderzoek naar fertiliteit en de algemene reproductiefunctie nam het aantal drachtige muizen af na toediening van dezelfde analoge antistof. Het is niet bekend of dat te wijten was aan effecten op de mannelijke en/of de vrouwelijke muizen. In een 6 maanden durend onderzoek naar toxiciteit na herhaalde toediening aan muizen, met dezelfde analoge antistof tegen muriene TNF_α, zijn er bij enkele behandelde mannelijke muizen kristallijne afzettingen op het kapsel van de ooglens waargenomen. Men heeft geen specifieke oftalmologische onderzoeken gedaan bij patiënten om het belang van deze bevindingen bij mensen na te gaan.

Er zijn geen langetermijnonderzoeken uitgevoerd om het carcinogene potentieel van infliximab te bepalen. Onderzoeken bij muizen die een tekort aan TNF_α hadden, toonden geen toename van tumoren bij provocatie met bekende tumorinitiators en/of -promotors aan.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Azijnzuur

Natriumacetaattrihydraat

Sorbitol (E 420)

Polysorbaat 80 (E 433)

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

Vóór verdunning: 4 jaar bij 2 °C – 8 °C.

Remsima kan bewaard worden bij een temperatuur van maximaal 30 °C gedurende een enkele periode van maximaal 15 dagen, maar mag daarbij de oorspronkelijke houdbaarheidsdatum niet overschrijden. De nieuwe houdbaarheidsdatum moet op de doos genoteerd worden. Nadat het uit de gekoelde opslag gehaald is, mag Remsima niet meer in een gekoelde opslag teruggeplaatst worden.

Na verdunning

De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van de verdunde oplossing is aangetoond voor een duur van maximaal 60 dagen bij 2 °C – 8 °C en gedurende een extra 24 uur bij 30 °C na het uit de koeling nemen. Vanuit microbiologisch standpunt moet de oplossing voor infusie onmiddellijk worden toegediend. De gebruiker is verantwoordelijk voor de bewaartijden tijdens gebruik en de condities voorafgaand aan het gebruik en hierbij mag de bewaartijd normaal gesproken niet meer dan 24 uur bedragen bij 2 °C – 8 °C, tenzij reconstitutie/verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel vóór verdunning bij maximaal 30 °C, zie rubriek 6.3.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Type 1 glazen injectieflacon met (butyl)rubberen stop en aluminium verzegeling met een flip-off-dop.

Verpakkingsgrootten van 1, 2, 3, 4, 5 injectieflacons.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

1. 1. De dosis en het benodigde aantal injectieflacons Remsima moeten worden berekend. Iedere injectieflacon Remsima bevat 100 mg of 350 mg infliximab. Het benodigde totale volume van gereconstitueerde Remsima-oplossing moet worden berekend.
2. 2.

   Het benodigde volume van het Remsima-concentraat moet worden verdund tot 250 ml met

   9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor infusie. Verdun het Remsima-concentraat niet met een ander verdunningsmiddel. De verdunning kan verkregen worden door een volume van de 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor infusie uit de 250 ml glazen fles of infuuszak te halen, gelijk aan het benodigde volume van het Remsima-concentraat. Het benodigde volume van Remsima-concentraat moet langzaam worden toegevoegd aan de 250 ml infuusfles of -zak en moet voorzichtig worden gemengd. Gebruik voor volumes groter dan 250 ml een grotere infuuszak (bijv. 500 ml, 1000 ml) of gebruik meerdere infuuszakken van 250 ml om er zeker van te zijn dat de concentratie van de infusie-oplossing niet hoger is dan 4 mg/ml. Als de oplossing voor infusie na verdunning gekoeld is opgeslagen moet deze op kamertemperatuur (maximaal 30 °C) worden gebracht gedurende 3 uur vóór stap 3 (infusie).

3. 3. De infuusoplossing moet over een periode van niet minder dan de aanbevolen infusietijd worden toegediend (zie rubriek 4.2). Alleen een infuusset met een in-line, steriel, niet-pyrogeen filter met een lage eiwitbinding (poriegrootte 1,2 micrometer of minder) mag worden gebruikt. Aangezien er geen conserveringsmiddelen aanwezig zijn, wordt het aanbevolen om de toediening van de oplossing voor infusie zo spoedig mogelijk te laten starten en zeker binnen 3 uur na verdunning. Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijden tijdens gebruik en condities voor gebruik en zijn deze normaal gesproken niet langer dan 24 uur bij 2 °C – 8 °C, tenzij verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities (zie rubriek 6.3 hierboven). De resterende oplossing voor infusie mag niet worden bewaard voor hergebruik.
4. 4. Remsima moet vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes en verkleuring. Als er ondoorzichtige deeltjes, verkleuring of vreemde deeltjes te zien zijn, mag de oplossing niet worden gebruikt.
5. 5. Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Celltrion Healthcare Hungary Kft.

1062 Budapest

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony

Hongarije

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/13/853/018

EU/1/13/853/019

EU/1/13/853/020

EU/1/13/853/021

EU/1/13/853/022

EU/1/13/853/023

EU/1/13/853/024

EU/1/13/853/025

EU/1/13/853/026

EU/1/13/853/027

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 november 2025

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.