Omnitrope – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Omnitrope 5 mg/1,5 ml oplossing voor injectie in een patroon

Omnitrope 10 mg/1,5 ml oplossing voor injectie in een patroon

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Omnitrope 5 mg/1,5 ml oplossing voor injectie

Elke ml oplossing bevat 3,3 mg somatropine* (overeenkomend met 10 IE)

Een patroon bevat 1,5 ml overeenkomend met 5 mg somatropine* (15 IE).

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Dit middel bevat 9 mg benzylalcohol in elke ml.

Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.

Omnitrope 10 mg/1,5 ml oplossing voor injectie

Elke ml oplossing bevat 6,7 mg somatropine* (overeenkomend met 20 IE)

Een patroon bevat 1,5 ml overeenkomend met 10 mg somatropine* (30 IE).

*met behulp van recombinant-DNA-technologie geproduceerd in Escherichia coli.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie

De oplossing is helder en kleurloos.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Zuigelingen, kinderen en adolescenten

• Groeistoornis door onvoldoende secretie van groeihormoon (groeihormoondeficiëntie, GHD).
• Groeistoornis als gevolg van syndroom van Turner.
• Groeistoornis als gevolg van chronische nierinsufficiëntie.
• Groeistoornis (huidige lengte-standaarddeviatiescore (SDS) < -2,5 en met een voor de ouderlengte gecorrigeerde lengte SDS < -1) bij kinderen/adolescenten die klein van stuk zijn die klein waren bij de geboorte (SGA = small for gestational age) met een geboortegewicht en/of -lengte kleiner dan –2 standaarddeviatie (SD) en die op een leeftijd van 4 jaar of later nog geen inhaalgroei hebben vertoond (groeisnelheid SDS < 0 in het afgelopen jaar).
• Prader-Willi-syndroom (PWS) voor verbetering van de groei en lichaamssamenstelling. De diagnose PWS dient door het daarvoor bestemde genetisch onderzoek te worden bevestigd.

Volwassenen

• Substitutietherapie bij volwassenen met een duidelijke groeihormoondeficiëntie.
• Aanvang op volwassen leeftijd: Patiënten die een ernstige groeihormoondeficiëntie hebben die geassocieerd is met meerdere hormoondeficiënties als gevolg van bekend hypothalamisch of hypofysair lijden, en die ten minste één andere bekende deficiëntie hebben van een hypofysehormoon, behalve prolactine. Bij deze patiënten dient een aangewezen dynamische test te worden uitgevoerd om de groeihormoondeficiëntie vast te stellen of uit te sluiten.
• Aanvang in de kinderjaren: Patiënten die in hun kindertijd een groeihormoondeficiëntie hadden als gevolg van congenitale, genetische, verworven of idiopathische oorzaken. Patiënten met GHD stammend uit de kindertijd dienen na voltooiing van de lengtegroei te worden herbeoordeeld op de secretiecapaciteit voor groeihormoon. Bij patiënten die een grote kans lopen op een aanhoudende GHD, d.w.z. door een congenitale oorzaak of als neveneffect van hypofysair/hypothalamisch lijden of insult, dient een insuline-achtige groeifactor I (IGF-I) SDS < -2 na ten minste 4 weken stoppen met groeihormoonbehandeling, als voldoende bewijs voor diepgaande GHD te worden gezien.

Voor alle andere patiënten zullen een IGF-I bepaling en één groeihormoonstimulatietest nodig zijn.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Het stellen van een diagnose en de behandeling met somatropine dienen uitsluitend gestart en begeleid te worden door artsen met de daarvoor aangewezen opleiding en ervaring in de diagnose en de behandeling van patiënten met groeistoornissen.

Dosering

Pediatrische patiënten

Het doserings- en toedieningsschema moet op elke patiënt afzonderlijk worden afgestemd.

Groeistoornis ten gevolge van onvoldoende productie van groeihormoon bij pediatrische patiënten Meestal wordt een dosis aanbevolen van 0,025 - 0,035 mg/kg lichaamsgewicht per dag of 0,7-1,0 mg/m² lichaamsoppervlak per dag. Zelfs hogere doses zijn gebruikt.

Indien een uit de kindertijd stammende GHD aanhoudt tot in de adolescentie, dient de behandeling te worden voortgezet om een volledige somatische ontwikkeling te bereiken (bv. lichaamssamenstelling, botmassa). Ter controle is een van de therapeutische doelstellingen gedurende de overgangsperiode het bereiken van een normale piekbotmassa, gedefinieerd als een T-score > -1 (d.w.z. gestandaardiseerd naar de gemiddelde volwassen piekbotmassa, gemeten d.m.v. dual energy X-ray absorptiometrie, en rekening houdend met geslacht en etniciteit). Zie voor doseringsadvies de rubriek voor volwassenen hieronder.

Prader-Willi-syndroom, ter verbetering van groei en lichaamssamenstelling bij pediatrische patiënten Doorgaans wordt een dosis aanbevolen van 0,035 mg/kg lichaamsgewicht per dag of 1,0 mg/m² lichaamsoppervlak per dag. De dagelijkse doses mogen niet hoger zijn dan 2,7 mg. De behandeling dient niet te worden toegepast bij pediatrische patiënten met een groeisnelheid van minder dan 1 cm per jaar en wanneer de epifysairschijven bijna zijn gesloten.

Groeistoornis ten gevolge van het syndroom van Turner

een dosis van 0,045 - 0,050 mg/kg lichaamsgewicht per dag of 1,4 mg/m² lichaamsoppervlak per dag wordt aanbevolen.

Groeistoornis bij chronische nierinsufficiëntie

een dosis van 0,045 - 0,050 mg/kg lichaamsgewicht per dag (1,4 mg/m² lichaamsoppervlak per dag) wordt aanbevolen. Hogere doses kunnen noodzakelijk zijn als de groeisnelheid te laag is. Na zes maanden behandeling is het mogelijk dat de dosis moet worden aangepast (zie rubriek 4.4).

Groeistoornis bij kinderen/adolescenten die klein van stuk zijn en klein waren bij de geboorte (SGA) Een dosis van 0,035 mg/kg per dag (1 mg/m² per dag) wordt meestal aanbevolen tot de eindlengte is bereikt (zie rubriek 5.1). De behandeling dient na het eerste jaar van de behandeling te worden onderbroken als de SDS van de groeisnelheid kleiner is dan + 1. De behandeling dient te worden onderbroken als de groeisnelheid < 2 cm/jaar is en, als bevestiging noodzakelijk is, de botleeftijd > 14 jaar (meisjes) of > 16 jaar (jongens) is, overeenkomend met sluiting van de epifysairschijven.

Aanbevolen dosering bij pediatrische patiënten

Groeihormoondeficiëntie bij volwassenen:

Bij patiënten die doorgaan met groeihormoonbehandeling na GHD in de kindertijd, is de aanbevolen dosis om opnieuw te starten 0,2 - 0,5 mg per dag. De dosis dient geleidelijk te worden verhoogd of verlaagd volgens de behoeften van de individuele patiënt aan de hand van de IGF-I-concentratie.

Bij volwassen patiënten bij wie GHD op volwassen leeftijd begon, moet de behandeling worden gestart met een lage dosis van 0,15 - 0,3 mg per dag. De dosering dient geleidelijk te worden opgehoogd volgens de behoeften van de individuele patiënt zoals bepaald aan de hand van de IGF-I-concentratie.

In beide gevallen moet het doel van de behandeling zijn een concentratie van insuline-achtige groeifactor (IGF-I) te verkrijgen binnen 2 SDS ten opzichte van het voor de leeftijd gecorrigeerde gemiddelde. Patiënten met normale IGF-I-concentraties aan het begin van de behandeling moeten worden behandeld met groeihormoon tot een hoognormale IGF-I-spiegel, maar niet hoger dan 2 SDS. De klinische respons en bijwerkingen kunnen ook als richtlijn voor dosistitratie worden gebruikt. Het is bekend dat er patiënten zijn met GHD bij wie de IGF-I-gehaltes ondanks een goede klinische respons niet normaliseren en bij wie daarom geen verhoging van de dosis noodzakelijk is. De onderhoudsdosis is zelden hoger dan 1,0 mg per dag. Bij vrouwen kan een hogere dosis nodig zijn dan bij mannen; mannen vertonen na verloop van tijd een toenemende IGF-I-gevoeligheid. Dit betekent dat er een risico bestaat dat vrouwen, met name vrouwen die orale oestrogeensuppletie krijgen, worden onderbehandeld terwijl mannen worden overbehandeld. De nauwkeurigheid van de dosis groeihormoon moet daarom elke 6 maanden worden gecontroleerd. Omdat de normale fysiologische productie van groeihormoon afneemt met de leeftijd, is het mogelijk dat de benodigde dosis kan worden verminderd.

Bijzondere populaties

Ouderen

Bij patiënten die ouder zijn dan 60 jaar moet de behandeling worden gestart met een dosis van 0,1 - 0,2 mg per dag en moet deze langzaam worden verhoogd in overeenstemming met de individuele behoeften van de patiënt. De laagste effectieve dosis moet worden gebruikt. De onderhoudsdosis bij deze patiënten is zelden hoger dan 0,5 mg per dag.

Wijze van toediening

De injectie moet subcutaan worden toegediend en de injectieplaats moet worden afgewisseld om lipoatrofie te voorkomen.

Voor instructies over gebruik en verwerking, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Somatropine mag niet worden toegepast als er aanwijzingen zijn die duiden op activiteit van een tumor. Intracraniële tumoren moeten inactief zijn en antitumortherapie moet zijn beëindigd voordat de GH-behandeling wordt gestart. De behandeling dient te worden gestaakt als er bewijs is van tumorgroei.

Somatropine mag niet worden toegepast ter bevordering van de groei bij kinderen met gesloten epifysairschijven.

Patiënten met een acute levensbedreigende aandoening die complicaties ondervinden na een openhart- of buikoperatie, meervoudig trauma veroorzaakt door een ongeval, acute ademhalingsinsufficiëntie of vergelijkbare aandoeningen mogen niet met somatropine worden behandeld (zie voor patiënten die substitutietherapie ondergaan rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

De maximale aanbevolen dagelijkse dosis mag niet worden overschreden (zie rubriek 4.2).

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Hypoadrenalisme

Introductie van de behandeling met somatropine kan leiden tot remming van 11βHSD-1 en verlaagde serumcortisolconcentraties. Bij patiënten die met somatropine worden behandeld, kan eerder niet-gediagnosticeerd centraal (secundair) hypoadrenalisme worden vastgesteld, en glucocorticoïdsubstitutietherapie kan nodig zijn. Bovendien kan het voor patiënten die worden behandeld met glucocorticoïdsubstitutietherapie voor eerder gediagnosticeerd hypoadrenalisme nodig zijn een verhoging van hun onderhouds- of stressdoses door te voeren na de start van de behandeling met somatropine (zie rubriek 4.5).

Gebruik met orale oestrogenenbehandeling

Als een vrouw die somatropine gebruikt, start met orale oestrogenenbehandeling, kan het nodig zijn de somatropine-dosis te verhogen om de serum-IGF-1-waarden binnen de normale waarden, geschikt voor de leeftijd, te kunnen houden. Omgekeerd, wanneer een vrouw die somatropine gebruikt, stopt met orale oestrogenenbehandeling, kan het nodig zijn de somatropine-dosis te verlagen om een overmaat aan groeihormoon en/of bijwerkingen te vermijden (zie rubriek 4.5).

Gevoeligheid voor insuline

Somatropine kan de gevoeligheid voor insuline verlagen. Voor patiënten met diabetes mellitus kan het nodig zijn om na het instellen van de behandeling met somatropine de dosis insuline aan te passen. Patiënten met diabetes, glucose-intolerantie of bijkomende risicofactoren voor diabetes moeten tijdens behandeling met somatropine nauwlettend worden gevolgd.

Schildklierfunctie

Groeihormoon verhoogt de extrathyreoïdale conversie van T4 naar T3. Dit kan resulteren in een daling van de serumspiegels van T4 en een stijging van de serumspiegels van T3. Hoewel de perifere schildklierhormoonspiegels binnen het referentiegebied voor gezonde proefpersonen bleven, bestaat theoretisch gezien de kans dat zich hypothyreoïdie ontwikkelt bij patiënten met subklinische hypothyreoïdie. Daarom moet de schildklierfunctie bij alle patiënten worden gevolgd. Bij patiënten met hypopituïtarisme op standaard vervangingstherapie moet het potentiële effect van een behandeling met groeihormoon op de schildklierfunctie nauwlettend worden gemonitord.

Neoplasmen

Bij groeihormoondeficiëntie secundair aan de behandeling van maligne aandoeningen wordt aanbevolen om te letten op tekenen van recidive van de maligniteit. Bij mensen die als kind kanker hebben gehad, is een verhoogd risico op een tweede neoplasma gemeld bij patiënten die na hun eerste neoplasma werden behandeld met somatropine. Bij patiënten die voor hun eerste neoplasma werden behandeld met bestraling van het hoofd kwamen bij deze tweede neoplasmata intracraniële tumoren, met name meningiomen, het vaakst voor.

Epifysiolyse van de femurkop

Bij patiënten met endocriene stoornissen, waaronder groeihormoondeficiëntie, kan epifysiolyse van de femurkop frequenter voorkomen dan in de normale populatie. Patiënten die mank lopen tijdens de behandeling met somatropine dienen klinisch te worden onderzocht.

Benigne intracraniële hypertensie

In geval van ernstige of recidiverende hoofdpijn, visusstoornissen, misselijkheid en/of braken wordt fundoscopie aanbevolen om mogelijk papiloedeem te diagnosticeren. Indien papiloedeem wordt bevestigd, dient men bedacht te zijn op benigne intracraniële hypertensie en, indien nodig, dient de behandeling met groeihormoon te worden gestopt. Tot op heden is er onvoldoende bewijs om een specifiek advies te kunnen geven over de voortzetting van de behandeling met groeihormoon bij patiënten die genezen zijn van intracraniële hypertensie. Indien opnieuw een behandeling met groeihormoon wordt gestart, dient de patiënt zorgvuldig te worden gecontroleerd op symptomen van intracraniële hypertensie.

Leukemie

Leukemie is gemeld bij een klein aantal patiënten met groeihormoondeficiëntie, waarvan enkele met somatropine zijn behandeld. Toch is er geen bewijs dat de incidentie van leukemie verhoogd is bij patiënten die groeihormoon krijgen zonder de aanwezigheid van predisponerende factoren.

Antilichamen

Een klein percentage van de patiënten kan antilichamen tegen Omnitrope ontwikkelen. Omnitrope heeft geleid tot de vorming van antilichamen bij ongeveer 1% van de patiënten. De bindingscapaciteit van deze antilichamen is laag en er is geen effect op de groeisnelheid. Onderzoek naar de vorming van antilichamen tegen somatropine moet bij elke patiënt met onverklaard uitblijven van een respons om andere redenen gedaan worden.

Pancreatitis

Hoewel zeldzaam, moet pancreatitis worden overwogen bij patiënten die met somatropine behandeld worden en die buikpijn ontwikkelen, vooral bij kinderen.

Scoliose

Van scoliose is bekend dat het zich vaker voordoet in sommige van de met somatropine behandelde patiëntgroepen. Daarnaast kan scoliose bij ieder snelgroeiend kind verergeren. Van somatropine werd niet aangetoond dat het de incidentie of ernst van scoliose verhoogde. Tekenen van scoliose moeten worden gemonitord gedurende de behandeling.

Acute levensbedreigende aandoening

De effecten van somatropine op herstel zijn onderzocht in twee placebogecontroleerde onderzoeken met 522 zeer ernstig zieke volwassen patiënten als gevolg van complicaties na een openhart- of buikoperatie, meervoudig trauma als gevolg van een ongeval of acute ademhalingsinsufficiëntie. Bij patiënten die werden behandeld met dagelijks 5,3 of 8 mg somatropine, was de mortaliteit hoger dan bij patiënten die placebo kregen, namelijk 42% vs. 19%. Op grond van deze informatie dienen dergelijke patiënten niet met somatropine te worden behandeld. Aangezien er geen informatie beschikbaar is over de veiligheid van groeihormoonsubstitutietherapie bij acuut ernstig zieke patiënten, dienen de voordelen van voortzetting van de behandeling in deze situatie te worden afgewogen tegen de mogelijke risico's die daarmee samenhangen.

Bij alle patiënten die andere of vergelijkbare acute levensbedreigende aandoeningen ontwikkelen, dient het mogelijke voordeel van behandeling met somatropine te worden afgewogen tegen het mogelijke risico dat daarmee samenhangt.

Oudere patiënten

Ervaring bij patiënten ouder dan 80 jaar is beperkt. Oudere patiënten kunnen gevoeliger zijn voor de werking van Omnitrope en daarom kunnen ze vatbaarder zijn voor het ontwikkelen van bijwerkingen.

Prader-Willi-syndroom

Bij patiënten met het Prader-Willi-syndroom (PWS) dient de behandeling altijd te worden gecombineerd met een caloriebeperkt dieet.

Er zijn gevallen met fatale afloop gemeld die in verband worden gebracht met het gebruik van groeihormoon bij pediatrische patiënten met PWS met één of meer van de volgende risicofactoren: ernstige obesitas (patiënten bij wie het gewicht/de lengte met 200% wordt overschreden), voorgeschiedenis van ademhalingsproblemen of slaapapneu of een niet-geïdentificeerde luchtweginfectie. Patiënten met het Prader-Willi-syndroom (PWS) en een of meer risicofactoren kunnen een hoger risico hebben.

Voordat de behandeling met somatropine wordt gestart, moeten patiënten met PWS op obstructie van de bovenste luchtwegen, slaapapneu en luchtweginfecties worden beoordeeld.

Wanneer er gedurende de evaluatie van de obstructie van de bovenste luchtwegen pathologische bevindingen worden gedaan, moet het kind verwezen worden naar een keel-neus-oor (KNO)-arts voor het behandelen en genezen van de luchtwegaandoening, voordat een behandeling met groeihormoon wordt gestart.

Voordat met de behandeling met groeihormoon wordt gestart, moet op slaapapneu worden beoordeeld door middel van erkende methoden als polysomnografie of overnight oximetrie en bij verdenking hiervan moet hierop worden gecontroleerd.

Indien patiënten tijdens de behandeling met somatropine tekenen vertonen van obstructie van de bovenste luchtwegen (met inbegrip van een begin of verergering van snurken), moet de behandeling worden onderbroken en een nieuw KNO-onderzoek worden uitgevoerd.

Alle patiënten met PWS dienen te worden beoordeeld op slaapapneu en worden gemonitord als slaapapneu wordt vermoed. Patiënten dienen regelmatig te worden gemonitord op tekenen van luchtweginfecties, die zo vroeg mogelijk gediagnosticeerd moeten worden en agressief moeten worden behandeld.

Alle patiënten met PWS dienen voor en tijdens de behandeling met groeihormoon goed op gewicht te blijven.

Ervaring met langdurige behandeling bij volwassenen en bij patiënten met PWS is beperkt.

Klein bij de geboorte

Bij kleine met SGA geboren kinderen/adolescenten moeten voor aanvang van de behandeling andere medische oorzaken of behandelingen die een groeistoornis zouden kunnen verklaren, worden uitgesloten.

Bij SGA-kinderen/adolescenten wordt aanbevolen de nuchtere insuline- en bloedglucosespiegel te meten voor aanvang van de behandeling en vervolgens jaarlijks. Bij patiënten met een verhoogd risico op diabetes mellitus (bijv. familievoorgeschiedenis van diabetes, obesitas, ernstige insulineresistentie, acanthosis nigricans) dient een orale glucosetolerantietest (OGTT) te worden uitgevoerd. Indien diabetes wordt geconstateerd, dient groeihormoon niet te worden toegediend.

Bij SGA-kinderen/adolescenten wordt aanbevolen de IGF-I-spiegel te meten voor aanvang van de behandeling en vervolgens tweemaal per jaar. Als bij herhaalde meting de IGF-I-spiegels de referentiewaarden voor leeftijd en puberteitsstadium met +2 SD overschrijden, zou de IGF-I/IGFBP-3-ratio als richtlijn voor een eventuele dosisaanpassing kunnen worden gebruikt.

Ervaring met het starten van de behandeling bij SGA-kinderen tegen het begin van de puberteit is beperkt. Het wordt daarom niet aanbevolen tegen het begin van de puberteit te starten met groeihormoonbehandeling. Ervaring bij patiënten met het Silver-Russell-syndroom is beperkt.

Een gedeelte van de lengtewinst die is behaald bij groeihormoonbehandeling van SGA-kinderen/adolescenten, kan verloren gaan als de behandeling wordt gestopt voordat de eindlengte is bereikt.

Chronische nierinsufficiëntie

Bij chronische nierinsufficiëntie moet de nierfunctie minder dan 50 procent van normaal zijn voordat er behandeling wordt ingesteld. Om groeistoornis te verifiëren, moet de groei gedurende een jaar zijn gevolgd voordat er behandeling wordt ingesteld. Tijdens deze periode moet een conservatieve behandeling voor nierinsufficiëntie (met een controle van acidose, hyperparathyreoïdie en de voedingsstatus) zijn ingesteld die tijdens de behandeling moet worden voortgezet.

Bij niertransplantatie moet de behandeling worden stopgezet.

Tot op heden zijn er geen gegevens beschikbaar over de eindlengte bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die behandeld zijn met Omnitrope.

Omnitrope 5 mg/1,5 ml oplossing voor injectie bevat benzylalcohol

Dit middel bevat 9 mg benzylalcohol in elke ml.

Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.

Intraveneuze toediening van benzylalcohol is in verband gebracht met ernstige bijwerkingen en overlijden bij neonaten (‘gasping’-syndroom). De minimale hoeveelheid benzylalcohol waarbij toxiciteit kan optreden is niet bekend.

Adviseer de ouders of de wettelijke voogd om het middel niet meer dan een week te gebruiken bij jonge kinderen (jonger dan 3 jaar) zonder toestemming van een arts of apotheker.

Adviseer zwangere patiënten en patiënten die borstvoeding geven, dat grote hoeveelheden benzylalcohol zich kunnen opstapelen in het lichaam en bijwerkingen kunnen veroorzaken (‘metabole acidose’ genoemd).

Adviseer patiënten met een lever- of nierziekte dat grote hoeveelheden benzylalcohol zich kunnen opstapelen in het lichaam en bijwerkingen kunnen veroorzaken (‘metabole acidose’ genoemd).

Natriumgehalte

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Gelijktijdige behandeling met glucocorticoïden remt de groeibevorderende effecten van Omnitrope. Patiënten met ACTH-deficiëntie moeten hun glucocorticoïdsubstitutietherapie zorgvuldig laten aanpassen om elk remmend effect op de groei te voorkomen.

Groeihormoon vermindert de omzetting van cortison in cortisol en kan eerder niet-ontdekt centraal hypoadrenalisme onthullen of lage-dosering glucocorticoïdsubstitutietherapie onwerkzaam maken (zie rubriek 4.4).

Bij vrouwen die worden behandeld met orale oestrogenensubstitutie kan een hogere dosis groeihormoon nodig zijn om het behandelingsdoel te bereiken (zie rubriek 4.4).

Gegevens uit een interactieonderzoek uitgevoerd bij groeihormoondeficiënte volwassenen suggereren dat toediening van somatropine de klaring van stoffen waarvan bekend is dat ze door cytochroom P450 iso-enzymen worden gemetaboliseerd, kan verhogen. Met name de klaring van stoffen die door cytochroom P450 3A4 worden gemetaboliseerd (zoals geslachtshormonen, corticosteroïden, anticonvulsiva en ciclosporine), kan verhoogd zijn, hetgeen resulteert in lagere plasmaspiegels van deze stoffen. De klinische significantie hiervan is onbekend.

Zie ook rubriek 4.4 voor uitspraken over diabetes mellitus en stoornissen van de schildklierfunctie en rubriek 4.2 voor een uitspraak over orale oestrogeensuppletie.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van somatropine bij zwangere vrouwen. Dieronderzoek heeft onvoldoende gegevens opgeleverd wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Somatropine wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.

Borstvoeding

Bij vrouwen die borstvoeding geven, is geen klinisch onderzoek uitgevoerd met producten die somatropine bevatten. Het is niet bekend of somatropine in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar absorptie van intact eiwit vanuit het maagdarmkanaal van de zuigeling is hoogst onwaarschijnlijk. Daarom dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Omnitrope wordt toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

Met Omnitrope is geen onderzoek naar de vruchtbaarheid uitgevoerd.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Omnitrope heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

a. Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Patiënten met groeihormoondeficiëntie worden gekarakteriseerd door een tekort aan extracellulair volume. Wanneer de behandeling met somatropine wordt gestart, wordt dit tekort snel gecorrigeerd. Bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie, zoals perifeer oedeem en artralgie komen zeer vaak voor; stijfheid van de skeletspieren, myalgie en paresthesie komen vaak voor.

In het algemeen zijn deze bijwerkingen licht tot matig, ontstaan ze binnen de eerste maanden van behandeling en nemen spontaan of door dosisvermindering af.

De incidentie van deze bijwerkingen is gerelateerd aan de toegediende dosis, de leeftijd van de patiënt en mogelijk omgekeerd evenredig met de leeftijd van de patiënt op het moment dat de groeihormoondeficiëntie begint.

Omnitrope heeft geleid tot de vorming van antilichamen bij ongeveer 1% van de patiënten. Het bindingsvermogen van deze antilichamen was laag en er gingen geen klinische veranderingen gepaard met de vorming ervan, zie rubriek 4.4.

b. Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

In tabel 1 staan de bijwerkingen naar systeem/orgaanklasse en frequentie weergegeven, waarbij de volgende conventie wordt gebruikt: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald), voor elk van de geïndiceerde aandoeningen.

Tabel 1

* Over het algemeen zijn deze bijwerkingen licht tot matig van ernst, ontstaan ze binnen de eerste maanden van behandeling en nemen spontaan of door dosisvermindering af. De incidentie van deze bijwerkingen is gerelateerd aan de toegediende dosis, de leeftijd van de patiënt en mogelijk omgekeerd evenredig met de leeftijd van de patiënt op het moment dat de groeihormoondeficiëntie begint.

** Reacties waargenomen tijdens de geneesmiddelenbewaking.

$ Bij kinderen zijn tijdelijke reacties op de injectieplaats gemeld.

‡ De klinische significantie hiervan is niet bekend

† Zijn gemeld bij kinderen met groeihormoondeficiëntie die behandeld werden met somatropine, maar de incidentie lijkt vergelijkbaar te zijn met die bij kinderen zonder groeihormoondeficiëntie.

c. Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Verlaagde serumcortisolspiegels

Van somatropine is gemeld dat het de cortisolspiegels in serum verlaagt, mogelijk door een invloed op de dragereiwitten of door een verhoogde leverklaring. De klinische relevantie van deze bevindingen kan beperkt zijn. Desalniettemin moet de corticosteroïdenvervangende behandeling geoptimaliseerd zijn voordat de behandeling wordt ingesteld.

Prader-Willi-syndroom

In postmarketingervaring zijn zeldzame gevallen van plotseling overlijden gemeld bij patiënten die leden aan het Prader-Willi-syndroom en die met somatropine werden behandeld, hoewel er geen oorzakelijk verband is aangetoond.

Leukemie

Gevallen van leukemie (zelden of zeer zelden) zijn gemeld bij kinderen met groeihormoondeficiëntie die behandeld werden met somatropine en opgenomen in de postmarketingervaring. Toch is er geen bewijs dat het risico op leukemie verhoogd is zonder de aanwezigheid van predisponerende factoren, bijvoorbeeld bestraling van het hoofd of de hersenen.

Afglijding van de epifyse van de femurkop en ziekte van Legg-Calvé-Perthes

Afglijding van de epifyse van de femurkop en de ziekte van Legg-Calvé-Perthes zijn gemeld bij kinderen die werden behandeld met GH. Afglijding van de epifyse van de femurkop komt vaker voor in geval van endocriene stoornissen en de ziekte van Legg-Calvé-Perthes komt vaker voor bij een geringe lengte. Het is echter niet bekend of deze 2 pathologieën wel of niet vaker voorkomen bij behandeling met somatropine. Met deze diagnoses dient rekening te worden gehouden bij een kind met ongemak of pijn in de heup of de knie.

Andere bijwerkingen

Andere bijwerkingen kunnen worden beschouwd als effecten van de geneesmiddelenklasse van somatropines. Hieronder vallen mogelijke hyperglykemie als gevolg van verlaagde gevoeligheid voor insuline, een verlaagd gehalte vrije thyroxine en benigne intracraniële hypertensie.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen:

Acute overdosering zou in eerste instantie kunnen leiden tot hypoglykemie overgaand in hyperglykemie.

Overdosering op de lange termijn zou aanleiding kunnen geven tot symptomen zoals bekend bij overmatige groeihormoonproductie.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Hypofysevoorkwabhormonen en -analoga, ATC-code: H01AC01

Omnitrope is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (https://www.ema.europa.eu).

Werkingsmechanisme

Somatropine is een potent metabool hormoon dat van belang is voor het metabolisme van lipiden, koolhydraten en eiwitten. Bij kinderen met onvoldoende endogeen groeihormoon stimuleert somatropine de lengtegroei en verhoogt het de groeisnelheid. Zowel bij volwassenen als bij kinderen handhaaft somatropine een normale lichaamssamenstelling door toegenomen stikstofretentie en stimulering van de groei van skeletspieren en door mobilisatie van lichaamsvet. Met name visceraal vetweefsel reageert op somatropine. Naast verhoogde lipolyse vermindert somatropine de opname van triglyceriden in de vetmassa van het lichaam. Serumconcentraties van IGF-I (insuline-achtige groeifactor-I) en IGFBP-3 (insuline-achtig groeifactorbindend eiwit 3) nemen toe door somatropine. Bovendien zijn de volgende werkingen aangetoond.

Farmacodynamische effecten

Vetmetabolisme

Somatropine induceert LDL-cholesterolreceptoren in de lever en heeft een effect op het profiel van serumlipiden en lipoproteïnen. In het algemeen resulteert de toediening van somatropine aan groeihormoondeficiënte patiënten in een afname van serum-LDL en apolipoproteïne B. Ook kan een afname in het totale serumcholesterol worden waargenomen.

Koolhydraatmetabolisme

Somatropine verhoogt de insulinespiegel maar de nuchtere bloedglucosespiegel is vaak onveranderd. Bij kinderen met hypopituïtarisme kan zich in nuchtere toestand hypoglykemie voordoen. Deze toestand wordt door somatropine teruggedraaid.

Water- en elektrolytenmetabolisme

Groeihormoondeficiëntie gaat gepaard met een lager plasmavolume en extracellulair volume. Beide nemen snel toe na behandeling met somatropine. Somatropine induceert natrium-, kalium- en fosforretentie.

Botmetabolisme

Somatropine stimuleert de omzetting van botten van het skelet. Langdurige toediening van somatropine aan groeihormoondeficiënte patiënten met osteopenie resulteert in een toegenomen mineraalgehalte en dichtheid van het bot op gewichtdragende plaatsen.

Fysieke capaciteit

Spierkracht en lichamelijke inspanningscapaciteit zijn verbeterd na langdurige behandeling met somatropine. Somatropine vergroot ook het hartminuutvolume, maar het mechanisme moet nog worden opgehelderd. Een afname in de perifere vasculaire weerstand kan aan dit effect bijdragen.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

In klinisch onderzoek bij kinderen/adolescenten die klein van stuk zijn die klein waren bij de geboorte, zijn doses van 0,033 en 0,067 mg/kg/dag gebruikt voor de behandeling tot de eindlengte is bereikt. Bij 56 patiënten die continu werden behandeld en die (bijna) eindlengte hadden bereikt, was de gemiddelde lengteverandering vanaf het begin van de behandeling +1,90 SDS (0,033 mg/kg/dag) en +2,19 SDS (0,067 mg/kg/dag). Literatuurgegevens over onbehandelde SGA-kinderen/adolescenten zonder vroege, spontane inhaalgroei suggereren een late groei van 0,5 SDS.

Postmarketingervaring:

Tussen 2006 en 2020 heeft Sandoz in 11 Europese landen, in Noord-Amerika, Canada, Australië en Taiwan een internationaal, niet-interventioneel, niet-gecontroleerd, longitudinaal, open en multicentrisch vrijwillig categorie 3 veiligheidsonderzoek na toelating (PASS, post-authorisation safety study) uitgevoerd, ontworpen om de veiligheids- en werkzaamheidsgegevens vast te leggen van 7.359 pediatrische patiënten die werden behandeld met Omnitrope voor verschillende indicaties. De voornaamste pediatrische indicaties waren: GHD (57,9%), SGA (26,6%), TS (4,9%), ISS (3,3%), PWS (3,2%) en CRI (1,0%). De meeste patiënten waren niet eerder behandeld met rhGH (86,0%). Over alle indicaties genomen, waren de vaakst voorkomende bijwerkingen met een vermoede relatie met behandeling met Omnitrope: hoofdpijn (1,6%), pijn op de injectieplaats (1,1%), hematoom op de injectieplaats (1,1%) en artralgie (0,6%), beoordeeld bij 7.359 pediatrische patiënten (SAF). Het merendeel van de bijwerkingen met een relatie met behandeling met Omnitrope was verwacht op basis van de SmPC en is bekend bij deze klasse molecuul (GH). De meeste bijwerkingen waren licht of matig in intensiteit.

De werkzaamheidsresultaten, beoordeeld bij 6.589 pediatrische patiënten (EFF bestaande uit 5.671 naïeve, 915 met rhGH voorbehandelde en 3 patiënten met onbekende voorbehandelingsinformatie), tonen aan dat behandeling met Omnitrope werkzaam was en resulteerde in een aanzienlijke compenserende groei, en waren consistent met de groei zoals gerapporteerd in observationele onderzoeken van andere goedgekeurde rhGH-medicatie: de mediane H SDS nam effectief toe van -2,64 bij de uitgangswaarde tot -1,97 na 1 jaar en tot -0,98 na 5 jaar behandeling bij naïeve patiënten, en een mediane H SDS nam toe van -1,49 tot -1,21 na 1 jaar en tot -0,98 na 5 jaar behandeling met Omnitrope bij voorbehandelde patiënten. 1.628/6.589 (24,7%) patiënten van de EFF bereikten uiteindelijke lengte volgens oordeel van de arts (naïef: 1.289/5.671, 22,7%); voorbehandeld met rhGH: 338/915, 36,9%). Mediane (bereik) uiteindelijke H SDS bij naïeve patiënten -1,51 (-9,3 tot 2,7) en -1,43 (-8,7 tot 2,1) bij voorbehandelde patiënten.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De biologische beschikbaarheid van subcutaan toegediende somatropine bedraagt ongeveer 80% zowel bij gezonde proefpersonen als bij groeihormoondeficiënte patiënten.

Een subcutane dosis van 5 mg Omnitrope 5 mg/1,5 ml oplossing voor injectie bij gezonde volwassenen resulteert in een C_max en t_max van respectievelijk 72 ± 28 μg/l en 4,0 ± 2,0 uur.

Een subcutane dosis van 5 mg Omnitrope 10 mg/1,5 ml oplossing voor injectie bij gezonde volwassenen resulteert in een C_max en t_max van respectievelijk 74 ± 22 μg/l en 3,9 ± 1,2 uur.

Eliminatie

De gemiddelde terminale halfwaardetijd van somatropine na intraveneuze toediening bij groeihormoondeficiënte volwassenen bedraagt ongeveer 0,4 uur. Na subcutane toediening van Omnitrope 5 mg/1,5 ml, Omnitrope 10 mg/1,5 ml oplossing voor injectie wordt echter een halfwaardetijd van 3 uur bereikt. Het waargenomen verschil houdt waarschijnlijk verband met langzame absorptie vanaf de injectieplaats na subcutane toediening.

Bijzondere populaties

De absolute biologische beschikbaarheid van somatropine lijkt na subcutane toediening bij mannen en vrouwen gelijk.

Informatie over de farmacokinetiek van somatropine bij geriatrische en pediatrische populaties, bij verschillende rassen en bij patiënten met nierinsufficiëntie, leverinsufficiëntie of hartfalen is niet beschikbaar of onvolledig.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In onderzoeken met Omnitrope naar subacute toxiciteit en lokale tolerantie zijn geen klinisch relevante effecten waargenomen.

In andere onderzoeken met somatropine naar algehele toxiciteit, lokale tolerantie en reproductietoxiciteit zijn geen klinisch relevante effecten waargenomen.

In-vitro- en in-vivo-genotoxiciteitsonderzoeken met somatropinen naar genmutaties en inductie van chromosoomafwijkingen waren negatief.

In één in-vitro-onderzoek van lymfocyten afgenomen bij patiënten na langdurige behandeling met somatropine en na toevoeging van het radiomimetische geneesmiddel bleomycine is een toegenomen kwetsbaarheid van chromosomen waargenomen. De klinische betekenis hiervan is onduidelijk.

In een ander onderzoek met somatropine werd geen toename in chromosomale afwijkingen aangetroffen in de lymfocyten van patiënten die langdurig waren behandeld met somatropine.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Omnitrope 5 mg/1,5 ml oplossing voor injectie

dinatriumwaterstoffosfaat-heptahydraat

natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat

mannitol

poloxameer 188

benzylalcohol

water voor injecties

Omnitrope 10 mg/1,5 ml oplossing voor injectie

dinatriumwaterstoffosfaat-heptahydraat

natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat

glycine

poloxameer 188

fenol

water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

Omnitrope 5 mg/1,5 ml oplossing voor injectie

2 jaar

Omnitrope 10 mg/1,5 ml oplossing voor injectie

18 maanden.

Houdbaarheid na het eerste gebruik

Na het eerste gebruik moet de patroon in de pen blijven en gedurende maximaal 28 dagen in een koelkast worden (2 °C – 8 °C) bewaard. Gekoeld bewaren en transporteren (2 °C – 8 °C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke pen ter bescherming tegen licht.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Ongeopende patroon

Gekoeld bewaren en transporteren (2 °C – 8 °C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het gebruikte geneesmiddel, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

1,5 ml oplossing in een patroon (kleurloos type I glas) met een zuiger aan de ene zijde (gesiliconiseerd bromobutyl), een schijf (bromobutyl) en een dop (aluminium) aan de andere zijde. Verpakkingsgrootten: 1, 5 en 10.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Omnitrope 5 mg/1,5 ml oplossing voor injectie is een steriele, gebruiksklare oplossing voor subcutane injectie in een glazen patroon.

Deze verpakking is voor meervoudig gebruik bedoeld. Omnitrope mag alleen worden toegediend met de Omnitrope Pen 5, een injectiesysteem dat speciaal ontwikkeld is voor het gebruik met Omnitrope 5 mg/1,5 ml oplossing voor injectie. Het moet worden toegediend met steriele wegwerpnaalden. Patiënten en verzorgers dienen de juiste opleiding en voorlichting te krijgen van de arts of andere gekwalificeerde beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg omtrent het juiste gebruik van de Omnitrope patronen en de pen.

Omnitrope 10 mg/1,5 ml oplossing voor injectie is een steriele, gebruiksklare oplossing in een glazen patroon.

Deze verpakking is voor meervoudig gebruik bedoeld. Omnitrope mag alleen worden toegediend met de Omnitrope Pen 10, een injectiesysteem dat speciaal ontwikkeld is voor het gebruik met Omnitrope 10 mg/1,5 ml oplossing voor injectie. Het moet worden toegediend met steriele wegwerpnaalden. Patiënten en verzorgers dienen de juiste opleiding en voorlichting te krijgen van de arts of andere gekwalificeerde beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg omtrent het juiste gebruik van de Omnitrope patronen en de pen.

Het volgende is een algemene beschrijving van de toediening. De instructies van de fabrikant die bij elke pen worden geleverd dienen te worden opgevolgd voor het laden van de pen met de patroon, het bevestigen van de injectienaald en de toediening.

1. 1. De handen moeten worden gewassen.
2. 2. Als de oplossing troebel is of deeltjes bevat, mag deze niet worden gebruikt. De inhoud dient helder en kleurloos te zijn.
3. 3. Desinfecteer de rubber membraan van de patroon met een reinigingsdoekje.
4. 4. Plaats de patroon in de Omnitrope Pen volgens de gebruiksaanwijzing die bij de pen wordt geleverd.
5. 5. Reinig de injectieplaats met alcohol.
6. 6. Dien de juiste dosis toe via subcutane injectie met een steriele naald. Verwijder de naald en voer deze af in overeenstemming met de plaatselijke voorschriften.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Sandoz GmbH

Biochemiestr. 10

A-6250 Kundl

Oostenrijk

8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Omnitrope 5 mg/1,5 ml oplossing voor injectie

EU/1/06/332/004

EU/1/06/332/005

EU/1/06/332/006

Omnitrope 10 mg/1,5 ml oplossing voor injectie

EU/1/06/332/007

EU/1/06/332/008

EU/1/06/332/009

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 april 2006

Datum van laatste verlenging: 28 februari 2011

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

<{MM/JJJJ}>

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Omnitrope 5 mg/1,5 ml oplossing voor injectie in een patroon

Omnitrope 10 mg/1,5 ml oplossing voor injectie in een patroon

Omnitrope 15 mg/1,5 ml oplossing voor injectie in een patroon

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Omnitrope 5 mg/1,5 ml oplossing voor injectie

Elke ml oplossing bevat 3,3 mg somatropine* (overeenkomend met 10 IE)

Een patroon bevat 1,5 ml overeenkomend met 5 mg somatropine* (15 IE).

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Dit middel bevat 9 mg benzylalcohol in elke ml.

Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.

Omnitrope 10 mg/1,5 ml oplossing voor injectie

Elke ml oplossing bevat 6,7 mg somatropine* (overeenkomend met 20 IE)

Een patroon bevat 1,5 ml overeenkomend met 10 mg somatropine* (30 IE).

Omnitrope 15 mg/1,5 ml oplossing voor injectie

Elke ml oplossing bevat 10 mg somatropine* (overeenkomend met 30 IE)

Een patroon bevat 1,5 ml overeenkomend met 15 mg somatropine* (45 IE).

*met behulp van recombinant-DNA-technologie geproduceerd in Escherichia coli.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie in een patroon voor SurePal 5, SurePal 10, SurePal 15. De oplossing is helder en kleurloos.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Zuigelingen, kinderen en adolescenten

• Groeistoornis door onvoldoende secretie van groeihormoon (groeihormoondeficiëntie, GHD).
• Groeistoornis als gevolg van syndroom van Turner.
• Groeistoornis als gevolg van chronische nierinsufficiëntie.
• Groeistoornis (huidige lengte-standaarddeviatiescore (SDS) < -2,5 en met een voor de ouderlengte gecorrigeerde lengte SDS < -1) bij kinderen/adolescenten die klein van stuk zijn die klein waren bij de geboorte (SGA = small for gestational age) met een geboortegewicht en/of -lengte kleiner dan –2 standaarddeviatie (SD) en die op een leeftijd van 4 jaar of later nog geen inhaalgroei hebben vertoond (groeisnelheid SDS < 0 in het afgelopen jaar).
• Prader-Willi-syndroom (PWS) voor verbetering van de groei en lichaamssamenstelling. De diagnose PWS dient door het daarvoor bestemde genetisch onderzoek te worden bevestigd.

Volwassenen

• Substitutietherapie bij volwassenen met een duidelijke groeihormoondeficiëntie.
• Aanvang op volwassen leeftijd: Patiënten die een ernstige groeihormoondeficiëntie hebben die geassocieerd is met meerdere hormoondeficiënties als gevolg van bekend hypothalamisch of hypofysair lijden, en die ten minste één andere bekende deficiëntie hebben van een hypofysehormoon, behalve prolactine. Bij deze patiënten dient een aangewezen dynamische test te worden uitgevoerd om de groeihormoondeficiëntie vast te stellen of uit te sluiten.
• Aanvang in de kinderjaren: Patiënten die in hun kindertijd een groeihormoondeficiëntie hadden als gevolg van congenitale, genetische, verworven of idiopathische oorzaken. Patiënten met GHD stammend uit de kindertijd dienen na voltooiing van de lengtegroei te worden herbeoordeeld op de secretiecapaciteit voor groeihormoon. Bij patiënten die een grote kans lopen op een aanhoudende GHD, d.w.z. door een congenitale oorzaak of als neveneffect van hypofysair/hypothalamisch lijden of insult, dient een insuline-achtige groeifactor I (IGF-I) SDS < -2 na ten minste 4 weken stoppen met groeihormoonbehandeling, als voldoende bewijs voor diepgaande GHD te worden gezien.

Voor alle andere patiënten zullen een IGF-I bepaling en één groeihormoonstimulatietest nodig zijn.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Het stellen van een diagnose en de behandeling met somatropine dienen uitsluitend gestart en begeleid te worden door artsen met de daarvoor aangewezen opleiding en ervaring in de diagnose en de behandeling van patiënten met groeistoornissen.

Dosering

Pediatrische patiënten

Het doserings- en toedieningsschema moet op elke patiënt afzonderlijk worden afgestemd.

Groeistoornis ten gevolge van onvoldoende productie van groeihormoon bij pediatrische patiënten Meestal wordt een dosis aanbevolen van 0,025 - 0,035 mg/kg lichaamsgewicht per dag of 0,7-1,0 mg/m² lichaamsoppervlak per dag. Zelfs hogere doses zijn gebruikt.

Indien een uit de kindertijd stammende GHD aanhoudt tot in de adolescentie, dient de behandeling te worden voortgezet om een volledige somatische ontwikkeling te bereiken (bv. lichaamssamenstelling, botmassa). Ter controle is een van de therapeutische doelstellingen gedurende de overgangsperiode het bereiken van een normale piekbotmassa, gedefinieerd als een T-score > -1 (d.w.z. gestandaardiseerd naar de gemiddelde volwassen piekbotmassa, gemeten d.m.v. dual energy X-ray absorptiometrie, en rekening houdend met geslacht en etniciteit). Zie voor doseringsadvies de rubriek voor volwassenen hieronder.

Prader-Willi-syndroom, ter verbetering van groei en lichaamssamenstelling bij pediatrische patiënten Doorgaans wordt een dosis aanbevolen van 0,035 mg/kg lichaamsgewicht per dag of 1,0 mg/m² lichaamsoppervlak per dag. De dagelijkse doses mogen niet hoger zijn dan 2,7 mg. De behandeling dient niet te worden toegepast bij pediatrische patiënten met een groeisnelheid van minder dan 1 cm per jaar en wanneer de epifysairschijven bijna zijn gesloten.

Groeistoornis ten gevolge van het syndroom van Turner

Een dosis van 0,045 - 0,050 mg/kg lichaamsgewicht per dag of 1,4 mg/m² lichaamsoppervlak per dag wordt aanbevolen.

Groeistoornis bij chronische nierinsufficiëntie

Een dosis van 0,045 - 0,050 mg/kg lichaamsgewicht per dag (1,4 mg/m² lichaamsoppervlak per dag) wordt aanbevolen. Hogere doses kunnen noodzakelijk zijn als de groeisnelheid te laag is. Na zes maanden behandeling is het mogelijk dat de dosis moet worden aangepast (zie rubriek 4.4).

Groeistoornis bij kinderen/adolescenten die klein van stuk zijn en klein waren bij de geboorte (SGA) Een dosis van 0,035 mg/kg per dag (1 mg/m² per dag) wordt meestal aanbevolen tot de eindlengte is bereikt (zie rubriek 5.1). De behandeling dient na het eerste jaar van de behandeling te worden onderbroken als de SDS van de groeisnelheid kleiner is dan + 1. De behandeling dient te worden onderbroken als de groeisnelheid < 2 cm/jaar is en, als bevestiging noodzakelijk is, de botleeftijd > 14 jaar (meisjes) of > 16 jaar (jongens) is, overeenkomend met sluiting van de epifysairschijven.

Aanbevolen dosering bij pediatrische patiënten

Groeihormoondeficiëntie bij volwassenen:

Bij patiënten die doorgaan met groeihormoonbehandeling na GHD in de kindertijd, is de aanbevolen dosis om opnieuw te starten 0,2 - 0,5 mg per dag. De dosis dient geleidelijk te worden verhoogd of verlaagd volgens de behoeften van de individuele patiënt aan de hand van de IGF-I-concentratie.

Bij volwassen patiënten bij wie GHD op volwassen leeftijd begon, moet de behandeling worden gestart met een lage dosis van 0,15 - 0,3 mg per dag. De dosering dient geleidelijk te worden opgehoogd volgens de behoeften van de individuele patiënt zoals bepaald aan de hand van de IGF-I-concentratie.

In beide gevallen moet het doel van de behandeling zijn een concentratie van insuline-achtige groeifactor (IGF-I) te verkrijgen binnen 2 SDS ten opzichte van het voor de leeftijd gecorrigeerde gemiddelde. Patiënten met normale IGF-I-concentraties aan het begin van de behandeling moeten worden behandeld met groeihormoon tot een hoognormale IGF-I-spiegel, maar niet hoger dan 2 SDS. De klinische respons en bijwerkingen kunnen ook als richtlijn voor dosistitratie worden gebruikt. Het is bekend dat er patiënten zijn met GHD bij wie de IGF-I-gehaltes ondanks een goede klinische respons niet normaliseren en bij wie daarom geen verhoging van de dosis noodzakelijk is. De onderhoudsdosis is zelden hoger dan 1,0 mg per dag. Bij vrouwen kan een hogere dosis nodig zijn dan bij mannen; mannen vertonen na verloop van tijd een toenemende IGF-I-gevoeligheid. Dit betekent dat er een risico bestaat dat vrouwen, met name vrouwen die orale oestrogeensuppletie krijgen, worden onderbehandeld terwijl mannen worden overbehandeld. De nauwkeurigheid van de dosis groeihormoon moet daarom elke 6 maanden worden gecontroleerd. Omdat de normale fysiologische productie van groeihormoon afneemt met de leeftijd, is het mogelijk dat de benodigde dosis kan worden verminderd.

Bijzondere populaties

Ouderen

Bij patiënten die ouder zijn dan 60 jaar moet de behandeling worden gestart met een dosis van 0,1 - 0,2 mg per dag en moet deze langzaam worden verhoogd in overeenstemming met de individuele behoeften van de patiënt. De laagste effectieve dosis moet worden gebruikt. De onderhoudsdosis bij deze patiënten is zelden hoger dan 0,5 mg per dag.

Wijze van toediening

De injectie moet subcutaan worden toegediend en de injectieplaats moet worden afgewisseld om lipoatrofie te voorkomen.

Voor instructies over gebruik en verwerking, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Somatropine mag niet worden toegepast als er aanwijzingen zijn die duiden op activiteit van een tumor. Intracraniële tumoren moeten inactief zijn en antitumortherapie moet zijn beëindigd voordat de GH-behandeling wordt gestart. De behandeling dient te worden gestaakt als er bewijs is van tumorgroei.

Somatropine mag niet worden toegepast ter bevordering van de groei bij kinderen met gesloten epifysairschijven.

Patiënten met een acute levensbedreigende aandoening die complicaties ondervinden na een openhart- of buikoperatie, meervoudig trauma veroorzaakt door een ongeval, acute ademhalingsinsufficiëntie of vergelijkbare aandoeningen mogen niet met somatropine worden behandeld (zie voor patiënten die substitutietherapie ondergaan rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

De maximale aanbevolen dagelijkse dosis mag niet worden overschreden (zie rubriek 4.2).

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Hypoadrenalisme

Introductie van de behandeling met somatropine kan leiden tot remming van 11βHSD-1 en verlaagde serumcortisolconcentraties. Bij patiënten die met somatropine worden behandeld, kan eerder niet-gediagnosticeerd centraal (secundair) hypoadrenalisme worden vastgesteld, en glucocorticoïdsubstitutietherapie kan nodig zijn. Bovendien kan het voor patiënten die worden behandeld met glucocorticoïdsubstitutietherapie voor eerder gediagnosticeerd hypoadrenalisme nodig zijn een verhoging van hun onderhouds- of stressdoses door te voeren na de start van de behandeling met somatropine (zie rubriek 4.5).

Gebruik met orale oestrogenenbehandeling

Als een vrouw die somatropine gebruikt, start met orale oestrogenenbehandeling, kan het nodig zijn de somatropine-dosis te verhogen om de serum-IGF-1-waarden binnen de normale waarden, geschikt voor de leeftijd, te kunnen houden. Omgekeerd, wanneer een vrouw die somatropine gebruikt, stopt met orale oestrogenenbehandeling, kan het nodig zijn de somatropine-dosis te verlagen om een overmaat aan groeihormoon en/of bijwerkingen te vermijden (zie rubriek 4.5).

Gevoeligheid voor insuline

Somatropine kan de gevoeligheid voor insuline verlagen. Voor patiënten met diabetes mellitus kan het nodig zijn om na het instellen van de behandeling met somatropine de dosis insuline aan te passen. Patiënten met diabetes, glucose-intolerantie of bijkomende risicofactoren voor diabetes moeten tijdens behandeling met somatropine nauwlettend worden gevolgd.

Schildklierfunctie

Groeihormoon verhoogt de extrathyreoïdale conversie van T4 naar T3. Dit kan resulteren in een daling van de serumspiegels van T4 en een stijging van de serumspiegels van T3. Hoewel de perifere schildklierhormoonspiegels binnen het referentiegebied voor gezonde proefpersonen bleven, bestaat theoretisch gezien de kans dat zich hypothyreoïdie ontwikkelt bij patiënten met subklinische hypothyreoïdie. Daarom moet de schildklierfunctie bij alle patiënten worden gevolgd. Bij patiënten met hypopituïtarisme op standaard vervangingstherapie moet het potentiële effect van een behandeling met groeihormoon op de schildklierfunctie nauwlettend worden gemonitord.

Neoplasmen

Bij groeihormoondeficiëntie secundair aan de behandeling van maligne aandoeningen wordt aanbevolen om te letten op tekenen van recidive van de maligniteit. Bij mensen die als kind kanker hebben gehad, is een verhoogd risico op een tweede neoplasma gemeld bij patiënten die na hun eerste neoplasma werden behandeld met somatropine. Bij patiënten die voor hun eerste neoplasma werden behandeld met bestraling van het hoofd kwamen bij deze tweede neoplasmata intracraniële tumoren, met name meningiomen, het vaakst voor.

Epifysiolyse van de femurkop

Bij patiënten met endocriene stoornissen, waaronder groeihormoondeficiëntie, kan epifysiolyse van de femurkop frequenter voorkomen dan in de normale populatie. Patiënten die mank lopen tijdens de behandeling met somatropine dienen klinisch te worden onderzocht.

Benigne intracraniële hypertensie

In geval van ernstige of recidiverende hoofdpijn, visusstoornissen, misselijkheid en/of braken wordt fundoscopie aanbevolen om mogelijk papiloedeem te diagnosticeren. Indien papiloedeem wordt bevestigd, dient men bedacht te zijn op benigne intracraniële hypertensie en, indien nodig, dient de behandeling met groeihormoon te worden gestopt. Tot op heden is er onvoldoende bewijs om een specifiek advies te kunnen geven over de voortzetting van de behandeling met groeihormoon bij patiënten die genezen zijn van intracraniële hypertensie. Indien opnieuw een behandeling met groeihormoon wordt gestart, dient de patiënt zorgvuldig te worden gecontroleerd op symptomen van intracraniële hypertensie.

Leukemie

Leukemie is gemeld bij een klein aantal patiënten met groeihormoondeficiëntie, waarvan enkele met somatropine zijn behandeld. Toch is er geen bewijs dat de incidentie van leukemie verhoogd is bij patiënten die groeihormoon krijgen zonder de aanwezigheid van predisponerende factoren.

Antilichamen

Een klein percentage van de patiënten kan antilichamen tegen Omnitrope ontwikkelen. Omnitrope heeft geleid tot de vorming van antilichamen bij ongeveer 1% van de patiënten. De bindingscapaciteit van deze antilichamen is laag en er is geen effect op de groeisnelheid. Onderzoek naar de vorming van antilichamen tegen somatropine moet bij elke patiënt met onverklaard uitblijven van een respons om andere redenen gedaan worden.

Pancreatitis

Hoewel zeldzaam, moet pancreatitis worden overwogen bij patiënten die met somatropine behandeld worden en die buikpijn ontwikkelen, vooral bij kinderen.

Scoliose

Van scoliose is bekend dat het zich vaker voordoet in sommige van de met somatropine behandelde patiëntgroepen. Daarnaast kan scoliose bij ieder snelgroeiend kind verergeren. Van somatropine werd niet aangetoond dat het de incidentie of ernst van scoliose verhoogde. Tekenen van scoliose moeten worden gemonitord gedurende de behandeling.

Acute levensbedreigende aandoening

De effecten van somatropine op herstel zijn onderzocht in twee placebogecontroleerde onderzoeken met 522 zeer ernstig zieke volwassen patiënten als gevolg van complicaties na een openhart- of buikoperatie, meervoudig trauma als gevolg van een ongeval of acute ademhalingsinsufficiëntie. Bij patiënten die werden behandeld met dagelijks 5,3 of 8 mg somatropine, was de mortaliteit hoger dan bij patiënten die placebo kregen, namelijk 42% vs. 19%. Op grond van deze informatie dienen dergelijke patiënten niet met somatropine te worden behandeld. Aangezien er geen informatie beschikbaar is over de veiligheid van groeihormoonsubstitutietherapie bij acuut ernstig zieke patiënten, dienen de voordelen van voortzetting van de behandeling in deze situatie te worden afgewogen tegen de mogelijke risico's die daarmee samenhangen.

Bij alle patiënten die andere of vergelijkbare acute levensbedreigende aandoeningen ontwikkelen, dient het mogelijke voordeel van behandeling met somatropine te worden afgewogen tegen het mogelijke risico dat daarmee samenhangt.

Oudere patiënten

Ervaring bij patiënten ouder dan 80 jaar is beperkt. Oudere patiënten kunnen gevoeliger zijn voor de werking van Omnitrope en daarom kunnen ze vatbaarder zijn voor het ontwikkelen van bijwerkingen.

Prader-Willi-syndroom

Bij patiënten met het Prader-Willi-syndroom (PWS) dient de behandeling altijd te worden gecombineerd met een caloriebeperkt dieet.

Er zijn gevallen met fatale afloop gemeld die in verband worden gebracht met het gebruik van groeihormoon bij pediatrische patiënten met PWS met één of meer van de volgende risicofactoren: ernstige obesitas (patiënten bij wie het gewicht/de lengte met 200% wordt overschreden), voorgeschiedenis van ademhalingsproblemen of slaapapneu of een niet-geïdentificeerde luchtweginfectie. Patiënten met het Prader-Willi-syndroom (PWS) en een of meer risicofactoren kunnen een hoger risico hebben.

Voordat de behandeling met somatropine wordt gestart, moeten patiënten met PWS op obstructie van de bovenste luchtwegen, slaapapneu en luchtweginfecties worden beoordeeld.

Wanneer er gedurende de evaluatie van de obstructie van de bovenste luchtwegen pathologische bevindingen worden gedaan, moet het kind verwezen worden naar een keel-neus-oor (KNO)-arts voor het behandelen en genezen van de luchtwegaandoening, voordat een behandeling met groeihormoon wordt gestart.

Voordat met de behandeling met groeihormoon wordt gestart, moet op slaapapneu worden beoordeeld door middel van erkende methoden als polysomnografie of overnight oximetrie en bij verdenking hiervan moet hierop worden gecontroleerd.

Indien patiënten tijdens de behandeling met somatropine tekenen vertonen van obstructie van de bovenste luchtwegen (met inbegrip van een begin of verergering van snurken), moet de behandeling worden onderbroken en een nieuw KNO-onderzoek worden uitgevoerd.

Alle patiënten met PWS dienen te worden beoordeeld op slaapapneu en worden gemonitord als slaapapneu wordt vermoed. Patiënten dienen regelmatig te worden gemonitord op tekenen van luchtweginfecties, die zo vroeg mogelijk gediagnosticeerd moeten worden en agressief moeten worden behandeld.

Alle patiënten met PWS dienen voor en tijdens de behandeling met groeihormoon goed op gewicht te blijven.

Ervaring met langdurige behandeling bij volwassenen en bij patiënten met PWS is beperkt.

Klein bij de geboorte

Bij kleine met SGA geboren kinderen/adolescenten moeten voor aanvang van de behandeling andere medische oorzaken of behandelingen die een groeistoornis zouden kunnen verklaren, worden uitgesloten.

Bij SGA-kinderen/adolescenten wordt aanbevolen de nuchtere insuline- en bloedglucosespiegel te meten voor aanvang van de behandeling en vervolgens jaarlijks. Bij patiënten met een verhoogd risico op diabetes mellitus (bijv. familievoorgeschiedenis van diabetes, obesitas, ernstige insulineresistentie, acanthosis nigricans) dient een orale glucosetolerantietest (OGTT) te worden uitgevoerd. Indien diabetes wordt geconstateerd, dient groeihormoon niet te worden toegediend.

Bij SGA-kinderen/adolescenten wordt aanbevolen de IGF-I-spiegel te meten voor aanvang van de behandeling en vervolgens tweemaal per jaar. Als bij herhaalde meting de IGF-I-spiegels de referentiewaarden voor leeftijd en puberteitsstadium met +2 SD overschrijden, zou de IGF-I/IGFBP-3-ratio als richtlijn voor een eventuele dosisaanpassing kunnen worden gebruikt.

Ervaring met het starten van de behandeling bij SGA-kinderen tegen het begin van de puberteit is beperkt. Het wordt daarom niet aanbevolen tegen het begin van de puberteit te starten met groeihormoonbehandeling. Ervaring bij patiënten met het Silver-Russell-syndroom is beperkt.

Een gedeelte van de lengtewinst die is behaald bij groeihormoonbehandeling van SGA-kinderen/adolescenten, kan verloren gaan als de behandeling wordt gestopt voordat de eindlengte is bereikt.

Chronische nierinsufficiëntie

Bij chronische nierinsufficiëntie moet de nierfunctie minder dan 50 procent van normaal zijn voordat er behandeling wordt ingesteld. Om groeistoornis te verifiëren, moet de groei gedurende een jaar zijn gevolgd voordat er behandeling wordt ingesteld. Tijdens deze periode moet een conservatieve behandeling voor nierinsufficiëntie (met een controle van acidose, hyperparathyreoïdie en de voedingsstatus) zijn ingesteld die tijdens de behandeling moet worden voortgezet.

Bij niertransplantatie moet de behandeling worden stopgezet.

Tot op heden zijn er geen gegevens beschikbaar over de eindlengte bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die behandeld zijn met Omnitrope.

Omnitrope 5 mg/1,5 ml oplossing voor injectie bevat benzylalcohol

Dit middel bevat 9 mg benzylalcohol in elke ml.

Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.

Intraveneuze toediening van benzylalcohol is in verband gebracht met ernstige bijwerkingen en overlijden bij neonaten (‘gasping’-syndroom). De minimale hoeveelheid benzylalcohol waarbij toxiciteit kan optreden is niet bekend.

Adviseer de ouders of de wettelijke voogd om het middel niet meer dan een week te gebruiken bij jonge kinderen (jonger dan 3 jaar) zonder toestemming van een arts of apotheker.

Adviseer zwangere patiënten en patiënten die borstvoeding geven, dat grote hoeveelheden benzylalcohol zich kunnen opstapelen in het lichaam en bijwerkingen kunnen veroorzaken (‘metabole acidose’ genoemd).

Adviseer patiënten met een lever- of nierziekte dat grote hoeveelheden benzylalcohol zich kunnen opstapelen in het lichaam en bijwerkingen kunnen veroorzaken (‘metabole acidose’ genoemd).

Natriumgehalte

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Gelijktijdige behandeling met glucocorticoïden remt de groeibevorderende effecten van Omnitrope. Patiënten met ACTH-deficiëntie moeten hun glucocorticoïdsubstitutietherapie zorgvuldig laten aanpassen om elk remmend effect op de groei te voorkomen.

Groeihormoon vermindert de omzetting van cortison in cortisol en kan eerder niet-ontdekt centraal hypoadrenalisme onthullen of lage-dosering glucocorticoïdsubstitutietherapie onwerkzaam maken (zie rubriek 4.4).

Bij vrouwen die worden behandeld met orale oestrogenensubstitutie kan een hogere dosis groeihormoon nodig zijn om het behandelingsdoel te bereiken (zie rubriek 4.4).

Gegevens uit een interactieonderzoek uitgevoerd bij groeihormoondeficiënte volwassenen suggereren dat toediening van somatropine de klaring van stoffen waarvan bekend is dat ze door cytochroom P450 iso-enzymen worden gemetaboliseerd, kan verhogen. Met name de klaring van stoffen die door cytochroom P450 3A4 worden gemetaboliseerd (zoals geslachtshormonen, corticosteroïden, anticonvulsiva en ciclosporine), kan verhoogd zijn, hetgeen resulteert in lagere plasmaspiegels van deze stoffen. De klinische significantie hiervan is onbekend.

Zie ook rubriek 4.4 voor uitspraken over diabetes mellitus en stoornissen van de schildklierfunctie en rubriek 4.2 voor een uitspraak over orale oestrogeensuppletie.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van somatropine bij zwangere vrouwen. Dieronderzoek heeft onvoldoende gegevens opgeleverd wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Somatropine wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.

Borstvoeding

Bij vrouwen die borstvoeding geven, is geen klinisch onderzoek uitgevoerd met producten die somatropine bevatten. Het is niet bekend of somatropine in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar absorptie van intact eiwit vanuit het maagdarmkanaal van de zuigeling is hoogst onwaarschijnlijk. Daarom dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Omnitrope wordt toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

Met Omnitrope is geen onderzoek naar de vruchtbaarheid uitgevoerd.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Omnitrope heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

a. Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Patiënten met groeihormoondeficiëntie worden gekarakteriseerd door een tekort aan extracellulair volume. Wanneer de behandeling met somatropine wordt gestart, wordt dit tekort snel gecorrigeerd. Bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie, zoals perifeer oedeem en artralgie, komen zeer vaak voor; stijfheid van de skeletspieren, myalgie en paresthesie komen vaak voor.

In het algemeen zijn deze bijwerkingen licht tot matig, ontstaan ze binnen de eerste maanden van behandeling en nemen spontaan of door dosisvermindering af.

De incidentie van deze bijwerkingen is gerelateerd aan de toegediende dosis, de leeftijd van de patiënt en mogelijk omgekeerd evenredig met de leeftijd van de patiënt op het moment dat de groeihormoondeficiëntie begint.

Omnitrope heeft geleid tot de vorming van antilichamen bij ongeveer 1% van de patiënten. Het bindingsvermogen van deze antilichamen was laag en er gingen geen klinische veranderingen gepaard met de vorming ervan, zie rubriek 4.4.

b. Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

In tabel 1 staan de bijwerkingen naar systeem/orgaanklasse en frequentie weergegeven, waarbij de volgende conventie wordt gebruikt: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald), voor elk van de geïndiceerde aandoeningen.

Tabel 1

* Over het algemeen zijn deze bijwerkingen licht tot matig van ernst, ontstaan ze binnen de eerste maanden van behandeling en nemen spontaan of door dosisvermindering af. De incidentie van deze bijwerkingen is gerelateerd aan de toegediende dosis, de leeftijd van de patiënt en mogelijk omgekeerd evenredig met de leeftijd van de patiënt op het moment dat de groeihormoondeficiëntie begint.

** Reacties waargenomen tijdens de geneesmiddelenbewaking.

$ Bij kinderen zijn tijdelijke reacties op de injectieplaats gemeld.

‡ De klinische significantie hiervan is niet bekend

† Zijn gemeld bij kinderen met groeihormoondeficiëntie die behandeld werden met somatropine, maar de incidentie lijkt vergelijkbaar te zijn met die bij kinderen zonder groeihormoondeficiëntie.

c. Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Verlaagde serumcortisolspiegels

Van somatropine is gemeld dat het de cortisolspiegels in serum verlaagt, mogelijk door een invloed op de dragereiwitten of door een verhoogde leverklaring. De klinische relevantie van deze bevindingen kan beperkt zijn. Desalniettemin moet de corticosteroïdenvervangende behandeling geoptimaliseerd zijn voordat de behandeling wordt ingesteld.

Prader-Willi-syndroom

In postmarketingervaring zijn zeldzame gevallen van plotseling overlijden gemeld bij patiënten die leden aan het Prader-Willi-syndroom en die met somatropine werden behandeld, hoewel er geen oorzakelijk verband is aangetoond.

Leukemie

Gevallen van leukemie (zelden of zeer zelden) zijn gemeld bij kinderen met groeihormoondeficiëntie die behandeld werden met somatropine en opgenomen in de postmarketingervaring. Toch is er geen bewijs dat het risico op leukemie verhoogd is zonder de aanwezigheid van predisponerende factoren, bijvoorbeeld bestraling van het hoofd of de hersenen.

Afglijding van de epifyse van de femurkop en ziekte van Legg-Calvé-Perthes

Afglijding van de epifyse van de femurkop en de ziekte van Legg-Calvé-Perthes zijn gemeld bij kinderen die werden behandeld met GH. Afglijding van de epifyse van de femurkop komt vaker voor in geval van endocriene stoornissen en de ziekte van Legg-Calvé-Perthes komt vaker voor bij een geringe lengte. Het is echter niet bekend of deze 2 pathologieën wel of niet vaker voorkomen bij behandeling met somatropine. Met deze diagnoses dient rekening te worden gehouden bij een kind met ongemak of pijn in de heup of de knie.

Andere bijwerkingen

Andere bijwerkingen kunnen worden beschouwd als effecten van de geneesmiddelenklasse van somatropines. Hieronder vallen mogelijke hyperglykemie als gevolg van verlaagde gevoeligheid voor insuline, een verlaagd gehalte vrije thyroxine en benigne intracraniële hypertensie.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen:

Acute overdosering zou in eerste instantie kunnen leiden tot hypoglykemie overgaand in hyperglykemie.

Overdosering op de lange termijn zou aanleiding kunnen geven tot symptomen zoals bekend bij overmatige groeihormoonproductie.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Hypofysevoorkwabhormonen en -analoga, ATC-code: H01AC01

Omnitrope is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (https://www.ema.europa.eu).

Werkingsmechanisme

Somatropine is een potent metabool hormoon dat van belang is voor het metabolisme van lipiden, koolhydraten en eiwitten. Bij kinderen met onvoldoende endogeen groeihormoon stimuleert somatropine de lengtegroei en verhoogt het de groeisnelheid. Zowel bij volwassenen als bij kinderen handhaaft somatropine een normale lichaamssamenstelling door toegenomen stikstofretentie en stimulering van de groei van skeletspieren en door mobilisatie van lichaamsvet. Met name visceraal vetweefsel reageert op somatropine. Naast verhoogde lipolyse vermindert somatropine de opname van triglyceriden in de vetmassa van het lichaam. Serumconcentraties van IGF-I (insuline-achtige groeifactor-I) en IGFBP-3 (insuline-achtig groeifactorbindend eiwit 3) nemen toe door somatropine. Bovendien zijn de volgende werkingen aangetoond.

Farmacodynamische effecten

Vetmetabolisme

Somatropine induceert LDL-cholesterolreceptoren in de lever en heeft een effect op het profiel van serumlipiden en lipoproteïnen. In het algemeen resulteert de toediening van somatropine aan groeihormoondeficiënte patiënten in een afname van serum-LDL en apolipoproteïne B. Ook kan een afname in het totale serumcholesterol worden waargenomen.

Koolhydraatmetabolisme

Somatropine verhoogt de insulinespiegel maar de nuchtere bloedglucosespiegel is vaak onveranderd. Bij kinderen met hypopituïtarisme kan zich in nuchtere toestand hypoglykemie voordoen. Deze toestand wordt door somatropine teruggedraaid.

Water- en elektrolytenmetabolisme

Groeihormoondeficiëntie gaat gepaard met een lager plasmavolume en extracellulair volume. Beide nemen snel toe na behandeling met somatropine. Somatropine induceert natrium-, kalium- en fosforretentie.

Botmetabolisme

Somatropine stimuleert de omzetting van botten van het skelet. Langdurige toediening van somatropine aan groeihormoondeficiënte patiënten met osteopenie resulteert in een toegenomen mineraalgehalte en dichtheid van het bot op gewichtdragende plaatsen.

Fysieke capaciteit

Spierkracht en lichamelijke inspanningscapaciteit zijn verbeterd na langdurige behandeling met somatropine. Somatropine vergroot ook het hartminuutvolume, maar het mechanisme moet nog worden opgehelderd. Een afname in de perifere vasculaire weerstand kan aan dit effect bijdragen.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

In klinisch onderzoek bij kinderen/adolescenten die klein van stuk zijn die klein waren bij de geboorte, zijn doses van 0,033 en 0,067 mg/kg/dag gebruikt voor de behandeling tot de eindlengte is bereikt. Bij 56 patiënten die continu werden behandeld en die (bijna) eindlengte hadden bereikt, was de gemiddelde lengteverandering vanaf het begin van de behandeling +1,90 SDS (0,033 mg/kg/dag) en +2,19 SDS (0,067 mg/kg/dag). Literatuurgegevens over onbehandelde SGA-kinderen/adolescenten zonder vroege, spontane inhaalgroei suggereren een late groei van 0,5 SDS.

Postmarketingervaring:

Tussen 2006 en 2020 heeft Sandoz in 11 Europese landen, in Noord-Amerika, Canada, Australië en Taiwan een internationaal, niet-interventioneel, niet-gecontroleerd, longitudinaal, open en multicentrisch vrijwillig categorie 3 veiligheidsonderzoek na toelating (PASS, post-authorisation safety study) uitgevoerd, ontworpen om de veiligheids- en werkzaamheidsgegevens vast te leggen van 7.359 pediatrische patiënten die werden behandeld met Omnitrope voor verschillende indicaties. De voornaamste pediatrische indicaties waren: GHD (57,9%), SGA (26,6%), TS (4,9%), ISS (3,3%), PWS (3,2%) en CRI (1,0%). De meeste patiënten waren niet eerder behandeld met rhGH (86,0%). Over alle indicaties genomen, waren de vaakst voorkomende bijwerkingen met een vermoede relatie met behandeling met Omnitrope: hoofdpijn (1,6%), pijn op de injectieplaats (1,1%), hematoom op de injectieplaats (1,1%) en artralgie (0,6%), beoordeeld bij 7.359 pediatrische patiënten (SAF). Het merendeel van de bijwerkingen met een relatie met behandeling met Omnitrope was verwacht op basis van de SmPC en is bekend bij deze klasse molecuul (GH). De meeste bijwerkingen waren licht of matig in intensiteit.

De werkzaamheidsresultaten, beoordeeld bij 6.589 pediatrische patiënten (EFF bestaande uit 5.671 naïeve, 915 met rhGH voorbehandelde en 3 patiënten met onbekende voorbehandelingsinformatie), tonen aan dat behandeling met Omnitrope werkzaam was en resulteerde in een aanzienlijke compenserende groei, en waren consistent met de groei zoals gerapporteerd in observationele onderzoeken van andere goedgekeurde rhGH-medicatie: de mediane H SDS nam effectief toe van 2,64 bij de uitgangswaarde tot -1,97 na 1 jaar en tot -0,98 na 5 jaar behandeling bij naïeve patiënten, en een mediane H SDS nam toe van -1,49 tot -1,21 na 1 jaar en tot -0,98 na 5 jaar behandeling met Omnitrope bij voorbehandelde patiënten. 1.628/6.589 (24,7%) patiënten van de EFF bereikten uiteindelijke lengte volgens oordeel van de arts (naïef: 1.289/5.671, 22,7%); voorbehandeld met rhGH: 338/915, 36,9%). Mediane (bereik) uiteindelijke H SDS bij naïeve patiënten -1,51 (-9,3 tot 2,7) en -1,43 (-8,7 tot 2,1) bij voorbehandelde patiënten.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De biologische beschikbaarheid van subcutaan toegediende somatropine bedraagt ongeveer 80% zowel bij gezonde proefpersonen als bij groeihormoondeficiënte patiënten.

Een subcutane dosis van 5 mg Omnitrope 5 mg/1,5 ml oplossing voor injectie bij gezonde volwassenen resulteert in een C_max en t_max van respectievelijk 72 ± 28 μg/l en 4,0 ± 2,0 uur.

Een subcutane dosis van 5 mg Omnitrope 10 mg/1,5 ml oplossing voor injectie bij gezonde volwassenen resulteert in een C_max en t_max van respectievelijk 74 ± 22 μg/l en 3,9 ± 1,2 uur.

Een subcutane dosis van 5 mg Omnitrope 15 mg/1,5 ml oplossing voor injectie bij gezonde volwassenen resulteert in een C_max en t_max van respectievelijk 52 ± 19 μg/l en 3,7 ± 1,2 uur.

Eliminatie

De gemiddelde terminale halfwaardetijd van somatropine na intraveneuze toediening bij groeihormoondeficiënte volwassenen bedraagt ongeveer 0,4 uur. Na subcutane toediening van Omnitrope 5 mg/1,5 ml, Omnitrope 10 mg/1,5 ml oplossing voor injectie wordt echter een halfwaardetijd van 3 uur bereikt. Na subcutane toediening van Omnitrope 15 mg/1,5 ml oplossing voor injectie wordt echter een halfwaardetijd van 2,76 uur bereikt. Het waargenomen verschil houdt waarschijnlijk verband met langzame absorptie vanaf de injectieplaats na subcutane toediening.

Bijzondere populaties

De absolute biologische beschikbaarheid van somatropine lijkt na subcutane toediening bij mannen en vrouwen gelijk.

Informatie over de farmacokinetiek van somatropine bij geriatrische en pediatrische populaties, bij verschillende rassen en bij patiënten met nierinsufficiëntie, leverinsufficiëntie of hartfalen is niet beschikbaar of onvolledig.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In onderzoeken met Omnitrope naar subacute toxiciteit en lokale tolerantie zijn geen klinisch relevante effecten waargenomen.

In andere onderzoeken met somatropine naar algehele toxiciteit, lokale tolerantie en reproductietoxiciteit zijn geen klinisch relevante effecten waargenomen.

In-vitro- en in-vivo-genotoxiciteitsonderzoeken met somatropinen naar genmutaties en inductie van chromosoomafwijkingen waren negatief.

In één in-vitro-onderzoek van lymfocyten afgenomen bij patiënten na langdurige behandeling met somatropine en na toevoeging van het radiomimetische geneesmiddel bleomycine is een toegenomen kwetsbaarheid van chromosomen waargenomen. De klinische betekenis hiervan is onduidelijk.

In een ander onderzoek met somatropine werd geen toename in chromosomale afwijkingen aangetroffen in de lymfocyten van patiënten die langdurig waren behandeld met somatropine.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Omnitrope 5 mg/1,5 ml oplossing voor injectie

dinatriumwaterstoffosfaat-heptahydraat

natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat

mannitol

poloxameer 188

benzylalcohol

water voor injecties

Omnitrope 10 mg/1,5 ml oplossing voor injectie

dinatriumwaterstoffosfaat-heptahydraat

natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat

glycine

poloxameer 188

fenol

water voor injecties

Omnitrope 15 mg/1,5 ml oplossing voor injectie

dinatriumwaterstoffosfaat-heptahydraat

natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat

natriumchloride

poloxameer 188

fenol

water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

Omnitrope 5 mg/1,5 ml oplossing voor injectie

2 jaar

Omnitrope 10 mg/1,5 ml oplossing voor injectie

18 maanden

Omnitrope 15 mg/1,5 ml oplossing voor injectie

18 maanden

Houdbaarheid na het eerste gebruik

Na het eerste gebruik moet de patroon in de pen blijven en gedurende maximaal 28 dagen in een koelkast worden (2 °C – 8 °C) bewaard. Gekoeld bewaren en transporteren (2 °C – 8 °C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke pen ter bescherming tegen licht.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Ongeopende patroon

Gekoeld bewaren en transporteren (2 °C – 8 °C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het gebruikte geneesmiddel, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

1,5 ml oplossing in een patroon (kleurloos type I glas) met een zuiger en een blauwe ring (alleen voor Omnitrope 15 mg/1,5 ml oplossing voor injectie) aan de ene zijde (gesiliconiseerd bromobutyl), een schijf (bromobutyl) en een dop (aluminium) aan de andere zijde. De glazen patroon is onlosmakelijk ingebouwd in een transparante container. Het geheel is samengevoegd tot een plastic mechanisme met aan één uiteinde een staaf met schroefdraad.

Verpakkingsgrootten: 1, 5 en 10.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Omnitrope 5 mg/1,5 ml oplossing voor injectie is een steriele, gebruiksklare oplossing voor subcutane injectie in een glazen patroon.

Deze verpakking is voor meervoudig gebruik bedoeld. Omnitrope mag alleen worden toegediend met SurePal 5, een injectiesysteem dat speciaal ontwikkeld is voor het gebruik met Omnitrope 5 mg/1,5 ml oplossing voor injectie. Het moet worden toegediend met steriele wegwerpnaalden. Patiënten en verzorgers dienen de juiste opleiding en voorlichting te krijgen van de arts of andere gekwalificeerde beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg omtrent het juiste gebruik van de Omnitrope patronen en de pen.

Omnitrope 10 mg/1,5 ml oplossing voor injectie is een steriele, gebruiksklare oplossing in een glazen patroon.

Deze verpakking is voor meervoudig gebruik bedoeld. Omnitrope mag alleen worden toegediend met SurePal 10, een injectiesysteem dat speciaal ontwikkeld is voor het gebruik met Omnitrope 10 mg/1,5 ml oplossing voor injectie. Het moet worden toegediend met steriele wegwerpnaalden. Patiënten en verzorgers dienen de juiste opleiding en voorlichting te krijgen van de arts of andere gekwalificeerde beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg omtrent het juiste gebruik van de Omnitrope patronen en de pen.

Omnitrope 15 mg/1,5 ml oplossing voor injectie is een steriele, gebruiksklare oplossing in een glazen patroon.

Deze verpakking is voor meervoudig gebruik bedoeld. Omnitrope mag alleen worden toegediend met SurePal 15, een injectiesysteem dat speciaal ontwikkeld is voor het gebruik met Omnitrope 15 mg/1,5 ml oplossing voor injectie. Het moet worden toegediend met steriele wegwerpnaalden. Patiënten en verzorgers dienen de juiste opleiding en voorlichting te krijgen van de arts of andere gekwalificeerde beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg omtrent het juiste gebruik van de Omnitrope patronen en de pen.

Het volgende is een algemene beschrijving van de toediening. De instructies van de fabrikant die bij elke pen worden geleverd dienen te worden opgevolgd voor het laden van de pen met de patroon, het bevestigen van de injectienaald en de toediening.

1. 1. De handen moeten worden gewassen.
2. 2. Als de oplossing troebel is of deeltjes bevat, mag deze niet worden gebruikt. De inhoud dient helder en kleurloos te zijn.
3. 3. Desinfecteer de rubber membraan van de patroon met een reinigingsdoekje.
4. 4. Plaats de patroon in SurePal volgens de gebruiksaanwijzing die bij de pen wordt geleverd.
5. 5. Reinig de injectieplaats met alcohol.
6. 6. Dien de juiste dosis toe via subcutane injectie met een steriele naald. Verwijder de naald en voer deze af in overeenstemming met de plaatselijke voorschriften.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Sandoz GmbH

Biochemiestr. 10

A-6250 Kundl

Oostenrijk

8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Omnitrope 5 mg/1,5 ml oplossing voor injectie

EU/1/06/332/013

EU/1/06/332/014

EU/1/06/332/015

Omnitrope 10 mg/1,5 ml oplossing voor injectie

EU/1/06/332/016

EU/1/06/332/017

EU/1/06/332/018

Omnitrope 15 mg/1,5 ml oplossing voor injectie

EU/1/06/332/010

EU/1/06/332/011

EU/1/06/332/012

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 april 2006

Datum van laatste verlenging: 28 februari 2011

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

<{MM/JJJJ}>

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.