NutropinAq – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

NutropinAq 10 mg/2 ml (30 IE), oplossing voor injectie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Eén ml bevat 5 mg somatropine*

Eén patroon bevat 10 mg (30 IE) somatropine

* Somatropine is een humaan groeihormoon geproduceerd in Escherichia coli met behulp van recombinant-DNA-technologie.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie.

Heldere en kleurloze

oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Pediatrische patiënten

• Langdurige behandeling van kinderen met groeistoornissen veroorzaakt door onvoldoende secretie van endogeen groeihormoon.
• Langdurige behandeling van meisjes vanaf 2 jaar oud met groeistoornissen geassocieerd met het syndroom van Turner.
• Behandeling van kinderen vóór de puberteit met groeistoornissen geassocieerd met chronische nierinsufficiëntie tot het moment van niertransplantatie.

Volwassen patiënten

• Suppletie van endogeen groeihormoon bij volwassenen met een groeihormoondeficiëntie die tijdens de jeugd of tijdens het volwassen leven is ontstaan. Voorafgaand aan de behandeling moet groeihormoondeficiëntie op de juiste wijze worden bevestigd.

  Bij volwassenen met groeihormoondeficiëntie moet de diagnose gesteld worden in functie van de oorzaak:

  Ontstaan tijdens het volwassen leven: De patiënt heeft een tekort aan groeihormoon als gevolg van een aandoening van de hypothalamus of hypofyse en minstens één ander vastgesteld hormoontekort (behalve prolactine). Er moeten geen tests voor groeihormoondeficiëntie worden uitgevoerd totdat voldoende substitutiebehandeling voor de andere hormoontekorten is ingesteld.

  Ontstaan tijdens de jeugd: Patiënten bij wie groeihormoontekort tijdens de jeugd ontstaan is, moeten opnieuw getest worden om het groeihormoontekort tijdens hun volwassenheid te bevestigen alvorens substitutiebehandeling met NutropinAq wordt gestart.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Het stellen van de diagnose en de behandeling met somatropine dient te worden gestart en gecontroleerd door artsen met de geschikte kwalificatie en ervaring op het gebied van de diagnostiek en behandeling van patiënten in de toegepaste therapeutische indicatie.

Dosering

Het schema voor dosering en toediening van Nutropin Aq moet voor elke afzonderlijke patiënt worden aangepast.

Pediatrische patiënten

Groeistoornis bij kinderen veroorzaakt door onvoldoende secretie van groeihormoon 0,025 - 0,035 mg/kg lichaamsgewicht, dagelijks toegediend als subcutane injectie. Een behandeling met somatropine bij kinderen en adolescenten dient te worden voortgezet tot hun groeischijven zijn gesloten.

Groeistoornis geassocieerd met het syndroom van Turner

Tot 0,05 mg/kg lichaamsgewicht, dagelijks toegediend als subcutane injectie. Een behandeling met somatropine bij kinderen en adolescenten dient te worden voortgezet tot hun groeischijven zijn gesloten.

Groeistoornis geassocieerd met chronische nierinsufficiëntie

Tot 0,05 mg/kg lichaamsgewicht, dagelijks toegediend als subcutane injectie. Een behandeling met somatropine bij kinderen en adolescenten dient te worden voortgezet tot hun groeischijven zijn gesloten of tot op het ogenblik van niertransplantatie.

Volwassen patiënten

Groeihormoondeficiëntie bij volwassenen

Bij het begin van de behandeling met somatropine worden lage initiële doseringen van 0,15 - 0,3 mg aanbevolen, dagelijks als subcutane injectie toegediend. Deze dosering moet stapsgewijs worden aangepast, afhankelijk van de serumwaarden van insulin-like growth factor-1 (IGF-I). De aanbevolen uiteindelijke dosis is zelden hoger dan 1,0 mg/dag. In het algemeen moet de laagste effectieve dosis worden toegediend. Het is mogelijk dat bij ouderen of bij patiënten met overgewicht lagere doseringen nodig zijn.

Vrouwen kunnen hogere doses nodig hebben dan mannen, terwijl mannen in de loop van de tijd een toenemende IGF-1-gevoeligheid vertonen.

Dit betekent dat er een risico bestaat dat vrouwen, vooral diegenen onder orale oestrogenenbehandeling, onderbehandeld worden, terwijl mannen overbehandeld worden.

Wijze van toediening

De oplossing voor injectie moet dagelijks subcutaan worden toegediend. De plaats van injectie moet worden afgewisseld.

Te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel NutropinAq wordt afgeleverd als een multidosisoplossing. Als de oplossing troebel is wanneer ze uit de koelkast wordt gehaald, dan mag de inhoud niet geïnjecteerd worden. Voorzichtig omzwenken. Niet krachtig schudden om het eiwit niet te denatureren. NutropinAq mag alleen samen met de NutropinAq Pen worden gebruikt.

Voor instructies over gebruik en verwerking van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Somatropine mag niet worden gebruikt voor het bevorderen van de groei bij patiënten bij wie de epifyses gesloten zijn.

Somatropine mag niet gebruikt worden wanneer er enige aanwijzing is van tumoractiviteit. Intracraniële tumoren moeten inactief zijn en anti-tumortherapie dient te worden voltooid voordat gestart wordt met groeihormoontherapie. De behandeling moet worden gestaakt als er sprake is van tumorgroei.

Groeihormoon mag niet worden geïnitieerd voor behandeling van patiënten met acute levensbedreigende ziekten veroorzaakt door complicaties na openhartchirurgie of buikoperaties, meervoudig trauma ten gevolge van een ongeluk of voor behandeling van patiënten met acute respiratoire insufficiëntie.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

De maximale aanbevolen dagelijkse dosis mag niet worden overschreden (zie rubriek 4.2).

Neoplasma

Bij patiënten met kwaadaardige aandoeningen in de anamnese moet speciale aandacht worden besteed aan verschijnselen en symptomen van relaps.

Patiënten met tevoren aanwezige tumoren of groeihormoondeficiëntie secundair aan een intracraniële laesie moeten regelmatig onderzocht worden op progressie of relaps van het onderliggende ziekteproces. Een verhoogd risico op een tweede neoplasma is gerapporteerd bij patiënten die jeugdkanker hebben overleefd en die na hun eerste neoplasma behandeld werden met somatropine. Intracraniële tumoren, in het bijzonder meningeomen, kwamen bij patiënten die voor hun eerste neoplasma behandeld waren met bestraling van het hoofd het meest voor als tweede neoplasma.

Prader-Willi-syndroom

NutropinAq is niet geïndiceerd voor de langdurige behandeling bij pediatrische patiënten, die groeistoornissen hebben ten gevolge van het Prader-Willi-syndroom dat met genetische tests is bevestigd, tenzij bij deze patiënten tevens groeihormoondeficiëntie is gediagnosticeerd. Er zijn gevallen van slaapapnoe en plotseling overlijden gerapporteerd na het starten van een behandeling met groeihormoon bij pediatrische patiënten die lijden aan het Prader-Willi-syndroom en die één of meer van de volgende risicofactoren hebben: ernstige obesitas, voorgeschiedenis van bovenste luchtwegobstructie of slaapapnoe, of niet-geïdentificeerde luchtweginfectie.

Acute kritieke ziekte

De invloed van groeihormoon op het herstel werd bestudeerd in twee placebo gecontroleerde klinische onderzoeken waarbij 522 volwassen patiënten waren betrokken met een levensbedreigende aandoening veroorzaakt door complicaties na openhartchirurgie of buikoperaties, meervoudig trauma ten gevolge van een ongeluk of met acute respiratoire insufficiëntie. De mortaliteit was hoger (41,9 % tegenover 19,3 %) onder patiënten die met groeihormoon werden behandeld (dosering 5,3 - 8 mg/dag) in vergelijking met degenen die een placebo kregen.

De veiligheid van het voortzetten van de behandeling met somatropine bij patiënten met acute levensbedreigende aandoeningen die op intensive-care afdelingen worden verpleegd als gevolg van complicaties na openhartchirurgie of buikoperaties, meervoudig trauma ten gevolge van een ongeluk of acute respiratoire insufficiëntie die vervangingsdosering kregen voor de geregistreerde indicaties, is niet vastgesteld. Daarom moet de voordeel-risico beoordeling voor het voortzetten van de behandeling zorgvuldig worden uitgevoerd.

Chronische nierinsufficiëntie

Patiënten met groeihormoonfalen secundair aan chronische nierinsufficiëntie dienen regelmatig te worden onderzocht op tekenen of voortschrijden van renale osteodystrofie. Epiphysiolysis capitis femoris en aseptische necrose kunnen optreden bij kinderen met gevorderde renale osteodystrofie en groeihormoondeficiëntie. Het is niet zeker of deze verschijnselen worden beïnvloed door de GH- behandeling.

Epiphysiolysis capitis femoris

Bij patiënten met endocriene stoornissen, waaronder groeihormoondeficiëntie, kan epifysiolyse van de heup vaker voorkomen dan bij de algemene populatie. Een met somatropine behandelde patiënt, die mank gaat lopen of over heup- of kniepijn klaagt, moet door een arts worden geëvalueerd.

Scoliose

Scoliose kan bij ieder snelgroeiend kind vooruitgaan. Tekenen van scoliose moeten worden opgevolgd gedurende de behandeling. Echter, groeihormoonbehandeling heeft geen toename van de incidentie of ernst van scoliose laten zien.

Controle van de glykemie

Omdat het gebruik van somatropine tot een verminderde gevoeligheid voor insuline kan leiden, moeten patiënten op verschijnselen van glucose-intolerantie worden onderzocht. Bij patiënten met diabetes mellitus kan het zijn dat de insulinedosering moet worden aangepast nadat behandeling met NutropinAq is ingesteld. Patiënten met diabetes of glucose-intolerantie moeten tijdens de behandeling met somatropine van nabij gevolgd worden. Behandeling met somatropine is niet aangewezen bij diabetici met actieve proliferatieve of ernstige niet-proliferatieve retinopathie.

Intracraniële hypertensie

Intracraniële hypertensie met papil-oedeem, visuswijzigingen, hoofdpijn, misselijkheid en/of braken zijn gerapporteerd bij een klein aantal patiënten die met somatropine werden behandeld. Deze symptomen treden meestal op binnen de eerste acht weken nadat met de behandeling met NutropinAq is begonnen.

In alle gerapporteerde gevallen verdwenen de met intracraniële hypertensie geassocieerde verschijnselen en symptomen na verlaging van de somatropinedosering of na beëindiging van de behandeling. Funduscopie wordt aanbevolen bij het begin van en periodiek in de loop van de behandeling.

Hypothyreoïdie

Tijdens de behandeling met somatropine kan zich hypothyreoïdie ontwikkelen en het is mogelijk dat onbehandelde hypothyreoïdie een optimale respons op NutropinAq verhindert. Daarom moeten patiënten periodiek onderzoek van de schildklierfuncties ondergaan en, als daarvoor indicatie bestaat, met schildklierhormoon worden behandeld. Patiënten met ernstige hypothyreoïdie moeten dienovereenkomstig worden behandeld voordat met de behandeling met NutropinAq wordt begonnen.

Niertransplantatie

Omdat behandeling met somatropine na niertransplantatie niet adequaat is onderzocht, moet de behandeling met NutropinAq na een dergelijke operatie worden gestaakt.

Gebruik van glucocorticoïden

Gelijktijdige behandeling met glucocorticoïden remt het groeibevorderende effect van NutropinAq. Bij patiënten met ACTH-deficiëntie moet de glucocorticoïde-vervangingstherapie zorgvuldig worden aangepast om een remmend effect op de groei te vermijden. Het gebruik van NutropinAq bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en behandeling met glucocorticoïden is niet geëvalueerd. Leukemie

Leukemie is gerapporteerd bij een klein aantal patiënten met groeihormoondeficiëntie die met groeihormoon werden behandeld. Een causaal verband met de behandeling met somatropine is niet vastgesteld.

Pancreatitis

Hoewel zeldzaam, moet pancreatitis worden overwogen bij patiënten die met somatropine behandeld worden en die buikpijn ontwikkelen, vooral bij kinderen.

Gebruik met orale oestrogenenbehandeling

Als een vrouw die NutropinAq gebruikt, start met orale oestrogenenbehandeling, kan het nodig zijn de NutropinAq-dosis te verhogen om de serum IGF-1-waarden binnen de normale waarden, geschikt voor de leeftijd, te kunnen behouden.

Omgekeerd, wanneer een vrouw die NutropinAq gebruikt, stopt met orale oestrogenenbehandeling, kan het nodig zijn de NutropinAq-dosis te verlagen om een overmaat aan groeihormoon en/of bijwerkingen te vermijden (zie rubriek 4.5).

Hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per patroon en is bijgevolg in wezen „natriumvrij‟.

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren, moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Een beperkt aantal publicaties wijst erop dat behandeling met groeihormoon bij de mens de door cytochroom P450 gemedieerde antipyrineklaring verhoogt. Regelmatig onderzoek is raadzaam als somatropine wordt toegediend in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze worden gemetaboliseerd door CYP450 leverenzymen, zoals corticosteroïden, geslachtshormonen, anticonvulsiva en cyclosporine.

Bij patiënten die behandeld worden met somatropine kan eerder ongediagnosticeerde centraal (secundair) hypoadrenalisme aan het licht komen, waarvoor glucocorticoïde-vervangingstherapie nodig is. Daarnaast kan het nodig zijn om de onderhouds- of stressdoses van patiënten die glucocorticoïde-vervangingstherapie krijgen voor eerder gediagnosticeerde hypoadrenalisme, te verhogen na instelling van de behandeling met somatropine (zie rubriek 4.4).

Bij patiënten met diabetes mellitus die hiervoor geneesmiddelen nodig hebben, kan het nodig zijn de dosis insuline en/of orale antidiabetica aan te passen bij het opstarten van de behandeling met somatropine (zie rubriek 4.4).

Bij vrouwen onder orale oestrogenensubstitutie kan een hogere dosis groeihormoon nodig zijn om het behandelingsdoel te bereiken (zie rubriek 4.4).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van somatropine bij zwangere vrouwen. Daarom is het risico voor mensen onbekend.

Dieronderzoek heeft onvoldoende gegevens opgeleverd wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).

Somatropine wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en het gebruik moet worden gestaakt als zwangerschap optreedt. Tijdens de zwangerschap zal maternaal somatropine in belangrijke mate worden vervangen door groeihormoon uit de placenta.

Borstvoeding

Het is niet bekend of somatropine/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Er is geen informatie over de uitscheiding van somatropine/metabolieten in dierlijke melk. Voorzichtigheid is geboden bij borstvoeding tijdens behandeling met NutropinAq.

Vruchtbaarheid

Het effect van NutropinAq werd niet onderzocht in conventionele vruchtbaarheidsstudies bij dieren (zie rubriek 5.3) of in klinische studies.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Voor zover bekend heeft somatropine geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De bijwerkingen die gerapporteerd werden bij zowel volwassenen als kinderen die Nutropin, NutropinAq, Nutropin Depot of Protropin (somatrem) kregen, zijn in de tabel hieronder weergegeven. Ze zijn gebaseerd op ervaringen uit klinisch onderzoek naar alle geregistreerde indicaties (642 patiënten) en uit postmarketingbronnen, waaronder een onderzoek (National Cooperative Growth Study [NCGS] bij 35.344 patiënten). Ongeveer 2,5% van de patiënten uit het NCGS ervoeren geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen.

De meest frequent gemelde bijwerkingen in de kernstudies en ondersteunende klinische studies waren hypothyreoïdie, verminderde glucosetolerantie, hoofdpijn, hypertonie, artralgie, myalgie, perifeer oedeem, oedeem, asthenie, bijwerking ter hoogte van de toedieningsplaats en de aanwezigheid van specifieke antilichamen tegen het geneesmiddel.

De meest ernstige bijwerkingen in de kernstudies en ondersteunende klinische studies waren neoplasma en intracraniële hypertensie.

Neoplasmata (maligne en benigne) werden gemeld zowel in de kernstudies en ondersteunende klinische studies als in onderzoek na het in de handel brengen (zie rubrieken 4.3 en 4.4). De meeste van deze gemelde neoplasmata waren recidieven van eerdere neoplasmata en tweede neoplasmata.

Intracraniële hypertensie werd gemeld in het onderzoek na het in de handel brengen. Het gaat typisch gepaard met papiloedeem, visuswijzigingen, hoofdpijn, misselijkheid en/of braken en de symptomen treden meestal op binnen een periode van acht weken na het starten van de behandeling met NutropinAq.

NutropinAq vermindert de insulinegevoeligheid; er werd verminderde glucosetolerantie gemeld, zowel in de kernstudies en ondersteunende klinische studies als in onderzoek na het in de handel brengen. Er werden gevallen van diabetes mellitus en hyperglykemie gemeld in het onderzoek na het in de handel brengen (zie rubriek 4.4).

Toedieningsplaatsreacties, zoals bloeding, atrofie, urticaria en pruritus werden gemeld in de kernstudies en ondersteunende klinische studies en/of in het onderzoek na het in de handel brengen. Deze kunnen voorkomen worden door een correcte injectietechniek en afwisselen van de toedieningsplaatsen.

Een klein percentage patiënten kan antilichamen tegen het eiwit somatropine ontwikkelen. De bindingscapaciteit van groeihormoonantilichamen was lager dan 2 mg/l bij geteste NutropinAq- proefpersonen. Dit is niet geassocieerd met een nadelig effect op de groeisnelheid.

Samenvattende tabel van de bijwerkingen

Tabel 1 bevat de zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000) voorkomende bijwerkingen die voorkwamen in klinische studies en een onderzoek na het in de handel brengen. Binnen iedere frequentiegroep staan de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Er werden andere bijwerkingen geïdentificeerd tijdens gebruik na goedkeuring van NutropinAq. Omdat deze reacties op vrijwillige basis worden gemeld vanuit een populatie van onduidelijke omvang, kan geen betrouwbare inschatting van hun frequentie gemaakt worden.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Neoplasmata

Er is een risico van neoplasie als gevolg van behandeling met GH. Het onderliggend risico varieert naargelang de onderliggende oorzaak van groeihormoondeficiëntie (bijv. door intracraniale laesie), co-morbiditeit en ondernomen behandeling(en). Behandeling met NutropinAq mag niet worden opgestart in geval van vastgestelde tumorale activiteit. Patiënten met vooraf bestaande tumoren of met groeihormoondeficiëntie door een intracraniële laesie moeten routinematig onderzocht worden voor progressie of recidief van het onderliggende ziekteproces. De behandeling moet worden gestaakt in geval van tekenen van tumorgroei.

Intracraniële hypertensie

Bij alle gemelde gevallen verdwenen de klachten en symptomen in verband met intracraniële hypertensie na vermindering van de dosis NutropinAq of stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.4). Fundoscopisch onderzoek is aanbevolen bij het opstarten en regelmatig tijdens de behandeling.

Hypothyreoïdie

Hypothyreoïdie kan ontstaan tijdens behandeling met NutropinAq en onbehandelde hypothyreoïdie kan optimale respons op NutropinAq verhinderen. Patiënten moeten regelmatig schildklierfunctietests ondergaan en moeten indien nodig met schildklierhormoon behandeld worden. Patiënten met bestaande hypothyreoïdie moeten behandeld worden alvorens te starten met NutropinAq.

Glykemiecontrole

Omdat NutropinAq de insulinegevoeligheid kan verminderen, moeten patiënten gecontroleerd worden op verschijnselen van glucose-intolerantie. Bij patiënten met diabetes mellitus kan het nodig zijn de dosis insuline aan te passen na het starten van de behandeling met NutropinAq. Patiënten met diabetes of glucose-intolerantie moeten zorgvuldig worden opgevolgd tijdens behandeling met somatropine.

Toedieningsplaatsreacties

Toedieningsplaatsreacties kunnen voorkomen worden door gebruik van de correcte injectietechniek en afwisselen van de toedieningsplaatsen.

Epiphysiolysis capitis femoris Patiënten met endocrinologische aandoeningen lopen meer risico op het ontwikkelen van een epiphysiolysis capitis femoris.

Indicatie-gerelateerde bijwerkingen uit klinische studies

Pediatrische patiënten

Kinderen met groeistoornis veroorzaakt door onvoldoende secretie van groeihormoon (n=236) Vaak: neoplasma in het centraal zenuwstelsel (2 patiënten kregen een terugkerende medulloblastoom, 1 patiënt kreeg een histiocytoom). Zie ook rubriek 4.4.

Meisjes met groeistoornis geassocieerd met het syndroom van Turner (n=108) Vaak: menorragie

Kinderen met groeistoornis geassocieerd met chronische nierinsufficiëntie (n=171) Vaak: nierfalen, peritonitis, osteonecrose, verhoogd bloedcreatinine

Kinderen met chronische nierinsufficiëntie die NutropinAq krijgen, hebben een grotere kans op het ontwikkelen van intracraniële hypertensie, hoewel de incidentie bij kinderen met organische GHD en het syndroom van Turner ook groter is. Het risico is het grootst bij het begin van de behandeling.

Volwassen patiënten

Volwassenen met groeihormoondeficiëntie (n=127)

Zeer vaak: paresthesie

Vaak: hyperglycaemie, hyperlipidemie, slapeloosheid, synoviale aandoening, arthrose, spierzwakte, rugpijn, pijn in de borst, gynaecomastie.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

Acute overdosering kan tot hyperglycaemie leiden. Langdurige overdosering kan resulteren in verschijnselen en symptomen van gigantisme en/of acromegalie overeenkomend met de bekende effecten van een overmaat aan groeihormoon.

Behandeling

De behandeling is symptomatisch en ondersteunend. Er is geen antidotum voor somatropineoverdosering. Het wordt aanbevolen na overdosering de schildklierfunctie blijvend te controleren.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: hypofysaire en hypothalamische hormonen en analogen, somatropine en analogen, ATC-code: H01 AC 01

Werkingsmechanisme

Somatropine stimuleert de groeisnelheid en verhoogt de volwassen lengte bij kinderen die een tekort hebben aan endogeen groeihormoon en bij kinderen met groeistoornis in verband met het syndroom van Turner of chronische nierinsufficiëntie. Behandeling met somatropine van volwassenen met groeihormoon-deficiëntie met somatropine resulteert in een reductie van de vetmassa, een toename van “de lean body mass” en een toename van de botminerale dichtheid van de wervels. Veranderingen in het metabolisme bij deze patiënten zijn onder meer normalisatie van de serumspiegels van IGF-I.

Farmacodynamische effecten

In preklinisch onderzoek in vitro en in vivo is aangetoond dat somatropine therapeutisch equivalent is aan het menselijk in de hypofyse geproduceerde groeihormoon.

Werkingen die voor menselijk groeihormoon zijn aangetoond, zijn onder meer:

Weefselgroei

1. 1. Groei van het skelet: groeihormoon en zijn mediator IGF-I stimuleren de groei van het skelet bij kinderen met een groeihormoondeficiëntie door een werking op de epifysairschijven van de lange beenderen. Dit resulteert in een meetbare toename van de lichaamslengte totdat deze groeischijven aan het einde van de puberteit verbenen.
2. 2. Celgroei: behandeling met somatropine resulteert in een toename van zowel het aantal als de omvang van de skeletspiercellen.
3. 3. Orgaangroei: groeihormoon verhoogt de omvang van de inwendige organen, inclusief de nieren en verhoogt de rode bloedcel massa.

Eiwitstofwisseling

De lengtegroei wordt gedeeltelijk gefaciliteerd door stimulering van de eiwitsynthese door groeihormoon.

Dit wordt gereflecteerd door de stikstofretentie zoals aangetoond door een afname van de stikstofexcretie via de urinewegen en het plasma ureum gehalte tijdens behandeling met groeihormoon.

Koolhydraatstofwisseling

Patiënten met een onvoldoende secretie van groeihormoon ervaren soms hypoglycaemie tijdens vasten die door behandeling met somatropine wordt verbeterd. Door behandeling met groeihormoon kan de gevoeligheid voor insuline worden verminderd en de glucosetolerantie verzwakken.

Mineralenhuishouding

Somatropine induceert de retentie van natrium, kalium en fosfaat. De serumconcentratie van anorganisch fosfaat wordt verhoogd bij patiënten met groeihormoondeficiëntie na behandeling met NutropinAq als gevolg van de metabole activiteit geassocieerd met botgroei en toegenomen terugresorptie in de niertubuli. De serumspiegel van calcium wordt door somatropine niet significant beïnvloed. Volwassenen met groeihormoondeficiëntie vertonen een lage botminerale dichtheid en bij patiënten bij wie deze deficiëntie in de jeugd is begonnen, is aangetoond dat NutropinAq de botminerale dichtheid van de wervels op dosisafhankelijke wijze doet toenemen.

Metabolisme in het bindweefsel

Somatropine stimuleert de synthese van chondroïtinesulfaat en collageen en de excretie van hydroxyproline in de urine.

Lichaamssamenstelling

Volwassen patiënten met groeihormoon-deficiëntie die met somatropine worden behandeld bij een gemiddelde dosering van 0,014 mg/kg lichaamsgewicht per dag, vertonen een afname van de vetmassa

en een toename van de “lean body mass”. Als deze veranderingen worden gecombineerd met de toename van de totale hoeveelheid water in het lichaam en toename van de botmassa, is het algemene effect van behandeling met somatropine dat de samenstelling van het lichaam verandert. Dit effect houdt bij voortgezette behandeling aan.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Groeistoornis bij kinderen

Er werden twee centrale, open-label, ongecontroleerde, multicentrische studies uitgevoerd: een uitsluitend bij nog niet eerder behandelde patiënten (n=67) en de andere bij nog niet eerder behandelde patiënten (n=63) en bij kinderen die al eerder met somatropine waren behandeld (n=9). In beide studies bedroeg de dosis 0,043 mg/kg/dag, subcutaan (s.c.) toegediend. De doses die in deze studies in de VS werden gebruikt, stemmen overeen met het in de VS goedgekeurde doseerschema. Van de 139 geïncludeerde patiënten voltooiden er 128 de eerste 12 maanden behandeling, met een gemiddelde behandelingsduur van 3,2 en 4,6 jaar en een totale blootstelling van 542 patiëntjaren. In beide studies was er een significante verbetering van de groeisnelheid bij de behandelingsnaïeve patiënten, met een stijging van 4,2 tot 10,9 cm/jaar in de ene studie en van 4,8 tot 11,2 cm/jaar in de andere studie na 12 maanden. De groeisnelheid verminderde in beide studies na het eerste jaar, maar bleef hoger dan het niveau van vóór behandeling gedurende een behandelingsperiode tot 48 maanden (7,1 cm/jaar). De standaarddeviatiescore (SDS) voor lengte verbeterde elk jaar, oplopend van -3,0 tot -2,7 op baseline tot -1,0 tot -0,8 op maand 36. De groeiverbeteringen gingen niet gepaard met overmatige vordering van de botleeftijd, wat het toekomstig groeipotentieel in gevaar zou brengen. De voorspelde volwassen lengte (VVL) steeg van 157,7-161,0 cm op baseline tot 161,4-167,4 cm op maand 12 en

166,2-171,1 cm op maand 36.

Twee andere studies verstrekken ondersteunende gegevens. Daarin kregen patiënten een dosis van 0,3 of 0,6 mg/kg/week toegediend als dagelijkse injectie of driemaal per week, zijnde 0,029 mg/kg/dag. De gegevens over groeisnelheid en lengte-SDS waren zeer vergelijkbaar met deze in de centrale studies.

Voor 51 patiënten die een bijna-volwassen-lengte bereikten na een gemiddelde behandelingsduur van 6 jaar voor mannen en van 5 jaar voor vrouwen, was de gemiddelde bijna-volwassen-lengte-SDS -0,7 voor mannen en -1,2 voor vrouwen.

IGF-I-spiegels stegen van 43 ng/ml op baseline tot 252 ng/ml na 36 maanden, wat in de buurt komt van de normale spiegels die verwacht worden bij kinderen van deze leeftijd.

De vaakst waargenomen ongewenste effecten (AE‟s) in de centrale studies waren infectie, hoofdpijn, otitis media, koorts, faryngitis, rhinitis en gastro-enteritis en braken.

Groeistoornis in verband met chronische nierinsufficiëntie

Er werden twee centrale, multicentrische, gecontroleerde studies uitgevoerd bij patiënten met groeistoornis in verband met chronische nierinsufficiëntie (CRI). Elke studie had een behandelingsperiode van twee jaar met placeboarm, gevolgd door een open-label, ongecontroleerde verlenging waarin alle patiënten somatropine kregen. De dosis bedroeg 0,05 mg/kg/dag s.c. in beide studies. Beide studies hadden vergelijkbare resultaten.

In totaal kregen 128 patiënten somatropine tijdens de 24 maanden durende gecontroleerde fase van de 2 studies en 139 patiënten werden behandeld met somatropine in de open extensiefasen. In totaal werden 171 patiënten blootgesteld aan somatropine gedurende gemiddeld 3,5 of 2,8 jaar.

Beide studies toonden een statistisch significante stijging van de groeisnelheid vergeleken met placebo tijdens het eerste jaar (9,1-10,9 cm/jaar vs. 6,2-6,6 cm/ jaar) die licht afnam tijdens het tweede jaar (7,4-7,9 cm/ jaar vs. 5,5-6,6 cm/ jaar). Er was ook een significante stijging van de lengte-SDS bij met somatropine behandelde patiënten van -2,9 tot -2,7 bij aanvang tot -1,6 tot -1,4 op 24 maanden. De lengtetoenames bleven behouden bij de patiënten die gedurende 36 of 48 maanden behandeld werden. In totaal 58% en 65% van de met somatropine behandelde patiënten, die zich op baseline onder de normale spreiding bevonden, bereikten lengtes binnen de normale spreiding op maand 24.

De resultaten tot maand 60 tonen een aangehouden verbetering en meer patiënten bereikten lengte- SDS binnen de normale spreiding. De gemiddelde wijziging in lengte-SDS na 5 jaar behandeling benaderde 2 standaarddeviaties (SD‟s). Er werd een statistisch significante stijging van de gemiddelde VVL-SDS waargenomen van -1,6 of -1,7 op baseline tot -0,7 of -0,9 op maand 24. Dit bleef stijgen bij die patiënten die gedurende 36 en 48 maanden behandeld werden.

De IGF-I-spiegels die laag waren bij het begin van de studie, werden met somatropinebehandeling hersteld tot binnen de normale spreiding.

De vaakst gemelde AE‟s kwamen zowel voor met NutropinAq als met placebo en waren koorts, infectie, braken, toegenomen hoest, faryngitis, rhinitis en otitis media. Er was een hoge incidentie van urineweginfecties.

Groeistoornis in verband met het syndroom van Turner

Er werd een centrale, multicentrische, open-label, gecontroleerde studie uitgevoerd bij het syndroom van Turner. Patiënten kregen een s.c. dosis van 0,125 mg/kg driemaal per week of van 0,054 mg/kg/dag, waarbij beide schema‟s een cumulatieve weekdosis van ongeveer 0,375 mg/kg gaven. Patiënten jonger dan 11 jaar werden ook gerandomiseerd naar oestrogeenbehandeling tijdens de late (15 jaar oud) of vroege (12 jaar) adolescentie.

In totaal 117 patiënten werden met somatropine behandeld: 36 kregen somatropine 0,125 mg/kg driemaal per week en 81 patiënten kregen dagelijks 0,054 mg/kg somatropine. De gemiddelde behandelingsduur was 4,7 jaar voor de somatropine-driemaal-per-week-groep en 4,6 jaar voor de somatropine-dagelijks-groep.

De groeisnelheid steeg significant van 3,6-4,1 cm/jaar op baseline tot 6,7-8,1 cm/jaar op maand 12, tot 6,7-6,8 cm/jaar op maand 24 en tot 4,5-5,1 cm/jaar op maand 48. Dit ging gepaard met een significante stijging van de lengte-SDS van -0,1 tot 0,5 bij aanvang tot 0,0 tot 0,7 op maand 12 en tot 1,6 tot 1,7 op maand 48. Vergeleken met historische controles, gaf vroegtijdige somatropinebehandeling (gemiddelde duur van 5,6 jaar) gecombineerd met oestrogeensubstitutie op 12-jarige leeftijd aanleiding tot een volwassenlengtewinst van 5,9 cm (n=26), terwijl meisjes bij wie oestrogeen werd opgestart op 15-jarige leeftijd (gemiddelde duur van somatropinebehandeling 6,1 jaar) een gemiddelde volwassenlengtewinst van 8,3 cm hadden (n=29). De grootste verbetering in volwassen lengte werd dus vastgesteld bij patiënten die vroegtijdige GH-behandeling kregen en oestrogeen pas kregen na de leeftijd van 14 jaar.

De vaakst gemelde AE‟s waren griepachtig syndroom, infectie, hoofdpijn, faryngitis, rhinitis en otitis media. Deze effecten zijn verwacht bij kinderen en waren lichte/matige AE‟s.

Groeihormoondeficiëntie bij volwassenen

Er werden twee centrale, multicentrische, placebogecontroleerde, dubbelblinde studies uitgevoerd bij patiënten met diagnose van volwassen groeihormoondeficiëntie (AGHD), de ene bij AGHD ontstaan op volwassen leeftijd (n=166) en de andere bij AGHD ontstaan op kinderleeftijd (n=64). De dosis somatropine was 0,0125 mg/kg/dag s.c. bij AGHD ontstaan op volwassen leeftijd en 0,0125 of 0,025 mg/kg/dag bij AGHD ontstaan op kinderleeftijd.

In beide studies leidde behandeling met somatropine tot significante wijzigingen vergeleken met placebo in totaal lichaams-% vet (-6,3 tot -3,6 vs. +0,2 tot-0,1), abdominaal-% vet (-7,6 tot -4,3 vs.

+0,6 tot 0,0) en totaal lichaams-% vetvrij (+3,6 tot +6,4 vs. -0,2 tot +0,2). Deze wijzigingen waren zeer significant op het tijdstip van 12 maanden in beide studies, en op het tijdstip van 24 maanden in

de studie bij AGHD ontstaan op kinderleeftijd. Op het tijdstip van 12 maanden was het percentage wijziging hoger in de studie bij AGHD ontstaan op kinderleeftijd dan in de studie bij AGHD ontstaan op volwassen leeftijd. Er werden geen significante wijzigingen in botmineraaldichtheid (BMD) waargenomen bij patiënten met AGHD ontstaan op volwassen leeftijd, maar in de studie bij AGHD ontstaan op kinderleeftijd vertoonden alle groepen een toegenomen BMD op 24 maanden, ook al was er geen statistisch significante dosisrespons voor totale lichaams-BMD. De BMD van de lumbale wervelkolom vertoonde statistisch significante toename in beide behandelde groepen en de toename was dosisafhankelijk.

Ondersteunende gegevens van een studie bij AGHD ontstaan op volwassen leeftijd waren doorgaans in overeenstemming met die van de centrale studies, met enkele verbeteringen van de BMD.

De vaakst gemelde AE’s in de twee centrale studies waren hoofdpijn, oedeem, artralgie/artrose, tenosynovitis, paresthesie en allergische reactie/rash. De incidentie van deze AE’s was ook hoog in de placebogroepen.

5.2 Farmacokinetische gegevens

De farmacokinetische eigenschappen van NutropinAq zijn alleen bij gezonde volwassen mannen onderzocht.

Algemene eigenschappen

Absorptie: De absolute biologische beschikbaarheid van recombinant menselijk groeihormoon na subcutane toediening is ongeveer 80 %.

Distributie: Uit dieronderzoek met somatropine is gebleken dat groeihormoon zich lokaliseert in sterk doorbloede organen, vooral in lever en nieren. Tijdens steady state is het distributievolume van somatropine bij gezonde volwassen mannen ongeveer 50 ml/kg lichaamsgewicht, waarmee het serumvolume wordt benaderd.

Biotransformatie: Zowel van de lever als de nieren is aangetoond dat dit belangrijke eiwitkataboliserende organen zijn voor groeihormoon. Uit onderzoek met dieren komen aanwijzingen naar voren dat de nier het belangrijkste orgaan voor de klaring is. Groeihormoon wordt in de glomerulus uitgefiltreerd en in de proximale tubuli teruggeresorbeerd. Daarna wordt het in de niercellen gesplitst in de aminozuren waaruit het is opgebouwd; deze keren daarna in de systemische circulatie terug.

Eliminatie: Na een subcutane bolustoediening bedraagt de gemiddelde terminale halfwaardetijd t_½ van somatropine ongeveer 2,3 uur. Na intraveneuze bolustoediening van somatropine bedraagt de gemiddelde terminale halfwaardetijd t_½β of t_½γ ongeveer 20 minuten en van de gemiddelde klaring wordt gerapporteerd dat deze in het bereik van 116 - 174 ml/u/kg ligt.

De beschikbare gegevens in de literatuur bevatten aanwijzingen dat de klaring van somatropine bij volwassenen en kinderen vergelijkbaar is.

Bijzondere patiëntengroepen

Informatie over de farmacokinetiek van somatropine bij oudere en pediatrische patiënten, in verschillende rassen of geslachten en bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie is onvolledig.

Pediatrische patiënten

Beschikbare literatuurgegevens geven aan dat de klaring van somatropine vergelijkbaar is bij volwassenen en kinderen.

Oudere patiënten

Beperkte literatuurgegevens geven aan dat de plasmaklaring en gemiddelde steady-state plasmaconcentratie van somatropine waarschijnlijk niet anders is bij jonge en oudere patiënten.

Ras

Gerapporteerde waarden van halfwaardetijden van endogeen GH bij normale, volwassen, zwarte mannen verschillen niet van de gemeten waarden bij normale, volwassen, blanke mannen. Er zijn geen gegevens voor andere rassen beschikbaar.

Groeihormoondeficiëntie

Bij volwassen en pediatrische patiënten met groeihormoondeficiëntie is de klaring en de gemiddelde terminale halfwaardetijd t_½ van somatropine vergelijkbaar met die bij gezonde proefpersonen.

Nierinsufficiëntie

Bij kinderen en volwassenen met chronisch nierfalen en een nierziekte in het eindstadium is de klaring meestal afgenomen ten opzichte van gezonde personen. De productie van endogeen groeihormoon kan bij sommige personen met een nierziekte in het eindstadium eveneens toenemen. Er is echter geen accumulatie van somatropine gerapporteerd bij kinderen met chronisch nierfalen of een nierziekte in het eindstadium die een dosering ontvingen volgens het huidige regime.

Syndroom van Turner

Uit beperkte gepubliceerde gegevens voor exogeen toegediend somatropine komen aanwijzingen naar voren dat absorptie en eliminatiehalfwaardetijd en tijdstip van maximale concentratie t_max bij Turnerpatiënten vergelijkbaar zijn met de waargenomen waarden zowel bij normale populaties als bij populaties met groeihormoondeficiëntie.

Leverinsufficiëntie

Bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen werd een afname van de somatropineklaring geconstateerd. De klinische betekenis van deze afname is onbekend.

Geslacht

Er werden geen geslacht-specifieke farmacokinetische studies uitgevoerd met NutropinAq. De beschikbare literatuur geeft aan dat de farmacokinetiek van somatropine vergelijkbaar is voor mannen en vrouwen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van acute toxiciteit en toxiciteit bij herhaalde dosering.

Carcinogeen potentieel

Er werd geen onderzoek verricht naar de carcinogeniciteit en genotoxiciteit van NutropinAq. Studies op het gebied van genotoxiciteit met andere recombinante groeihormoonbereidingen duidden niet op genmutatie in bacteriële reverse mutatietests, chromosomale schade in humane lymfocyten en muizenbeenmergcellen, genconversie in gist of ongeplande DNA-synthese in humane carcinomacellen. In carcinogeniciteitstudies, die biologisch recombinant actief groeihormoon onderzochten bij ratten en muizen, werd geen toegenomen incidentie van tumoren aangetoond.

Reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit

Er werd geen conventioneel reproductieonderzoek uitgevoerd.

Van somatropine is bekend dat het gepaard gaat met remming van de reproductie bij mannelijke en vrouwelijke ratten bij doses van 3 IE/kg/dag (1 mg/kg/dag) of hoger, met verminderde copulatie- en conceptiecijfers, langere of afwezige oestrus. Dit geldt ook voor doseringen van 10 IE/kg/dag (3,3 mg/kg/dag).

Langdurige behandeling van apen tijdens de zwangerschap en gedurende de lactatie en ook van pasgeboren dieren tot in de periodes van adolescentie, geslachtsrijpheid en voortplanting wezen niet op belangrijke verstoringen van vruchtbaarheid, zwangerschap, baring, zogen of van de ontwikkeling van de nakomelingen.

Environmental Risk Assessment (ERA – Milieu- en effectbeoordeling)

In de voorgestelde indicaties valt niet te verwachten dat somatropine aanleiding geeft tot een onaanvaardbaar risico voor het milieu.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Natriumchloride

Vloeibaar fenol

Polysorbaat 20

Natriumcitraat

dihydraatAnhydrisch

citroenzuur Water voor

injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar

Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 28 dagen bij 2°C - 8°C.

Microbiologisch gezien kan het product, als het is geopend, maximum 28 dagen bij 2°C - 8°C worden bewaard. NutropinAq is ontwikkeld om dagelijks aan een bepaalde periode (maximum één uur) buiten de koelkast te weerstaan.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).

Niet in de vriezer bewaren.

De blisterverpakking in de buitenverpakking houden.

Voor de bewaring van het geneesmiddel tijdens het gebruik, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

2 ml oplossing in een patroon (glas type I), afgesloten met een stop (butylrubber) en een (rubber) sluiting.

Verpakkingen met 1, 3 en 6 patronen.

Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Instructies voor gebruik en verwerking

NutropinAq wordt geleverd als een multidosisoplossing. Als de oplossing vlokkig is, zodra deze uit de koelkast is gehaald, mag de inhoud niet worden geïnjecteerd. Voorzichtig omzwenken. Niet krachtig schudden, aangezien dit het eiwit kan denatureren.

NutropinAq mag alleen samen met de NutropinAq Pen worden gebruikt. Maak de rubber afsluiting van de NutropinAq met alcohol of een desinfecteermiddel schoon om besmetting van de inhoud door micro-organismen die door herhaald insteken van de naald mogelijk worden ingebracht te voorkomen. Het verdient aanbeveling NutropinAq met steriele wegwerpnaalden toe te dienen.

Met de NutropinAq Pen kan een minimumdosis van 0,1 mg tot een maximumdosis van 4,0 mg in stappen van 0,1 mg worden toegediend.

Een patroon die zich in de pen bevindt, mag tussen injecties door niet verwijderd worden.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt,

Frankrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/00/164/003

EU/1/00/164/004

EU/1/00/164/005

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 16 februari 2001

Datum van laatste verlenging: 16 februari 2006

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

DD/MM/JJJJ

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).