Casgevy – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Casgevy 4 - 13 x 10⁶ cellen/ml dispersie voor infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

2.1 Algemene beschrijving

Casgevy (exagamglogene autotemcel) is een genetisch gemodificeerde, autologe, met CD34⁺-cellen verrijkte populatie die hematopoëtische stam- en progenitorcellen (HSPC’s) bevat die ex vivo zijn bewerkt met behulp van CRISPR/Cas9 in de regio met erytroïdespecifieke enhancers van het BCL11A-gen.

2.

2 Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling

Elke patiëntspecifieke injectieflacon van Casgevy bevat exagamglogene autotemcel in een batchafhankelijke concentratie van een genetisch gemodificeerde, autologe, met CD34⁺-cellen verrijkte populatie. Het geneesmiddel is verpakt in een of meerdere injectieflacons met in totaal een dispersie voor infusie van 4-13 × 10⁶ cellen/ml van een levensvatbare, met CD34⁺-cellen verrijkte populatie, gesuspendeerd in een cryopreservatieve oplossing.

Elke injectieflacon bevat 1,5 tot 20 ml dispersie voor infusie.

De kwantitatieve informatie over het geneesmiddel, waaronder het aantal toe te dienen injectieflacons (zie rubriek 6), wordt weergegeven in het batchinformatieblad (LIS) dat zich bevindt aan de binnenzijde van het deksel van het voor het vervoer gebruikte stikstofvat.

Hulpstof(fen) met bekend effect

Dit geneesmiddel bevat 50 mg dimethylsulfoxide (DMSO) per ml.

Dit geneesmiddel bevat 3,5 mg natrium per ml.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Dispersie voor infusie.

Een doorschijnende dispersie van cellen voor infusie, zonder vreemde deeltjes.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

β-thalassemie

Casgevy is geïndiceerd voor de behandeling van transfusieafhankelijke β-thalassemie (TDT) bij patiënten van 12 jaar en ouder voor wie een hematopoëtische stamceltransplantatie (HSC-transplantatie) geschikt is en een humaan leukocytenantigeen (HLA)-gematchte, gerelateerde HSC-donor niet beschikbaar is.

Sikkelcelziekte

Casgevy is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige sikkelcelziekte (SCZ) bij patiënten van 12 jaar en ouder met recidiverende vaso-occlusieve crises (VOC’s) voor wie hematopoëtische stamceltransplantatie (HSC-transplantatie) geschikt is en een humaan leukocytenantigeen (HLA)-gematchte, gerelateerde HSC-donor niet beschikbaar is.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Casgevy moet in een gekwalificeerd behandelcentrum worden toegediend door een arts met ervaring met HSC-transplantatie en met de behandeling van patiënten met β-hemoglobinopathieën, en die getraind is in de toediening van het geneesmiddel en in de begeleiding van patiënten die met het geneesmiddel zijn behandeld.

Voordat mobilisatie, aferese en myeloablatieve conditionering worden ingesteld, moet worden bevestigd dat hematopoëtische stamceltransplantatie geschikt is voor de patiënt.

Dosering

Casgevy is bedoeld voor autoloog gebruik (zie rubriek 4.4).

De behandeling bestaat uit een enkelvoudige dosis die een dispersie voor infusie met levensvatbare CD34⁺-cellen bevat in een of meerdere injectieflacons.

De minimale aanbevolen dosis Casgevy is 3 × 10⁶ CD34⁺-cellen/kg lichaamsgewicht.

Zie het begeleidende batchinformatieblad (LIS) voor aanvullende informatie over de dosering.

Mobilisatie en aferese

Patiënten moeten CD34⁺-HSPC-mobilisatie, gevolgd door aferese, ondergaan om de CD34⁺-cellen te isoleren voor vervaardiging van het geneesmiddel.

Maximaliseer de verzameling van CD34⁺-cellen voor productvervaardiging tijdens elke mobilisatie- en aferesecyclus. Voer per cyclus op twee opeenvolgende dagen een celverzameling uit voor productvervaardiging, indien het klinisch wordt verdragen. Voor vervaardiging van het product is het aanbevolen totale aantal verzamelde cellen minstens 20 x 10⁶ CD34⁺-cellen/kg. De verzamelde cellen moeten verzonden worden voor vervaardiging van het product, ook al is het totale beoogde aantal verzamelde cellen niet bereikt. Daarnaast moeten er minstens 2 x 10⁶ CD34⁺-cellen/kg verzameld worden als reserveverzameling van ongemodificeerde noodcellen. Indien nodig, kan er op de derde dag een celverzameling uitgevoerd worden om een reserveverzameling van noodcellen te verkrijgen.

Als de minimale dosis Casgevy niet wordt gehaald na de initiële vervaardiging van het geneesmiddel, moet de patiënt aanvullende mobilisatie- en aferesecycli ondergaan om meer cellen te verkrijgen voor aanvullende vervaardiging van het product. Tussen twee mobilisatie- en aferesecycli moet een tussenperiode van ten minste 14 dagen zitten.

De reserveverzameling van ≥ 2 × 10⁶ CD34⁺-cellen/kg van ongemodificeerde noodcellen moeten bij de patiënt worden verzameld en gecryopreserveerd voorafgaand aan myeloablatieve conditionering en infusie met Casgevy.

De ongemodificeerde cellen kunnen nodig zijn voor een noodbehandeling bij een van de volgende situaties: aantasting van Casgevy na het instellen van myeloablatieve conditionering en vóór infusie van Casgevy; falen van engraftment (aanslaan) van neutrofielen; of verlies van engraftment na infusie met Casgevy.

Zie rubriek 5.1 voor een beschrijving van het mobilisatieregime dat gebruikt werd in het klinische onderzoek. Raadpleeg vóór behandeling met Casgevy de Samenvatting(en) van de productkenmerken voor het (de) mobilisatiegeneesmiddel(en).

β-thalassemie

Het wordt aanbevolen dat patiënten vóór de afereseprocedure een of meerdere transfusies krijgen met rode bloedcellen (RBC) teneinde de totale hemoglobine (Hb)-concentratie op ≥ 11 g/dl te handhaven.

Sikkelcelziekte

Vóór aferese wordt aanbevolen dat patiënten RBC-uitwisseling of eenvoudige transfusie(s) ondergaan teneinde de hemoglobine S (HbS)-waarden op < 30% van totaal Hb en tegelijkertijd de totale Hb-concentratie op ≤ 11 g/dl te handhaven.

Ziektemodificerende therapieën (bijv. hydroxyureum/hydroxycarbamide, crizanlizumab, voxelotor) moeten gedurende 8 weken vóór de geplande start van mobilisatie en conditionering worden stopgezet.

Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) mag niet worden toegediend voor mobilisatie bij patiënten met sikkelcelziekte.

Voorbehandeling conditionering

Volledige myeloablatieve conditionering moet worden toegediend voorafgaand aan de infusie van Casgevy. Conditionering mag pas worden ingesteld als de volledige set injectieflacons die de volledige dosis Casgevy vormen, in het gekwalificeerde behandelcentrum is ontvangen en de beschikbaarheid van de reserveverzameling van ongemodificeerde CD34⁺-cellen is bevestigd. Zie rubriek 5.1 voor een beschrijving van het conditioneringsregime dat is gebruikt in het klinische onderzoek. Raadpleeg vóór behandeling de Samenvatting(en) van de productkenmerken voor het (de) geneesmiddel(en) voor myeloablatieve conditionering.

β-thalassemie

Het wordt aanbevolen dat de totale Hb-concentratie van de patiënt op ≥ 11 g/dl wordt gehandhaafd gedurende 60 dagen vóór de myeloablatieve conditionering.

Sikkelcelziekte

Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende ten minste de 8 weken vóór het instellen van myeloablatieve conditionering RBC-uitwisseling of eenvoudige transfusie(s) ondergaan, teneinde de HbS-waarden op < 30% van totaal Hb en tegelijkertijd de totale Hb-concentratie op ≤ 11 g/dl te handhaven. Bij het instellen van uitwisselingen of eenvoudige transfusies met rode bloedcellen moeten ziektemodificerende therapieën (bijv. hydroxyureum/hydroxycarbamide, crizanlizumab, voxelotor) worden stopgezet.

IJzerchelatietherapie moet ten minste 7 dagen vóór myeloablatieve conditionering worden stopgezet.

Profylaxe voor epileptische aanvallen moet ook worden overwogen. Raadpleeg voor informatie over geneesmiddelinteracties de Samenvatting van de productkenmerken voor het geneesmiddel dat wordt gebruikt voor myeloablatieve conditionering.

Profylaxe voor veno-occlusieve ziekte (VOD, veno-occlusive disease) van de lever/sinusoïdale obstructie-syndroom van de lever moet overwogen worden, in overeenstemming met de richtlijnen van de instelling.

Voordat wordt gestart met het myeloablatieve conditioneringsregime moet worden bevestigd dat de volledige set injectieflacons die de dosis van Casgevy vormt en de ongemodificeerde noodcellen beschikbaar zijn. Zie het met de productverzending meegeleverde batchinformatieblad (LIS) voor bevestiging van het aantal injectieflacons en de totale dosis Casgevy.

Premedicatie

Het wordt aanbevolen om vóór infusie van Casgevy premedicatie met paracetamol en difenhydramine of vergelijkbare geneesmiddelen toe te dienen, in overeenstemming met de richtlijnen van de instelling om de kans op een infusiereactie te verkleinen.

Speciale populaties

Patiënten van 35 jaar en ouder

Casgevy is niet onderzocht bij patiënten ouder dan 35 jaar. De veiligheid en werkzaamheid van Casgevy bij deze populatie zijn niet vastgesteld. Het voordeel van behandeling bij individuele patiënten moet worden afgewogen tegen de risico’s van HSC-transplantatie.

Nierfunctiestoornis

Casgevy is niet onderzocht bij patiënten met een nierfunctiestoornis, gedefinieerd als geschatte glomerulaire filtratiesnelheid < 60 ml/min/1,73 m². Een dosisaanpassing is niet nodig.

Leverfunctiestoornis

Casgevy is niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Een dosisaanpassing is niet nodig.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Casgevy bij kinderen jonger dan 12 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Patiënten die seropositief zijn voor een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV)

Casgevy is niet onderzocht bij patiënten met HIV-1, HIV-2, HBV of HCV. Er moet worden gescreend op HIV-1, HIV-2, HBV en HCV en alle andere infectieuze stoffen in overeenstemming met de lokale richtlijnen voordat cellen worden verzameld voor de vervaardiging. Casgevy mag niet worden gebruikt bij patiënten met actieve HIV-1, HIV-2, HBV of HCV.

Patiënten met een voorafgaande HSC-transplantatie

Casgevy is niet onderzocht bij patiënten die een eerdere allogene of autologe HSC-transplantatie hebben ondergaan. Een behandeling met Casgevy wordt niet aanbevolen bij deze patiënten.

Wijze van toediening

Casgevy is uitsluitend bestemd voor intraveneus gebruik.

Na voltooiing van het myeloablatieve conditioneringsregime moet ten minste 48 uur worden gewacht voordat de infusie met Casgevy wordt toegediend. Casgevy moet tussen ten minste 48 uur en ten hoogste 7 dagen na de laatste dosis van de myeloablatieve conditionering worden toegediend.

Vóór ontdooiing en toediening moet worden bevestigd dat de identiteit van de patiënt overeenkomt met de unieke patiëntinformatie op de injectieflacon(s) van Casgevy en de bijbehorende documentatie. Het totale aantal toe te dienen injectieflacons moet ook worden bevestigd aan de hand van de patiëntspecifieke informatie op het batchinformatieblad (LIS) (zie rubriek 4.4).

Casgevy wordt toegediend als een intraveneuze bolus via een centraal veneuze katheter. De infusie met Casgevy moet zo snel mogelijk en niet langer dan 20 minuten na ontdooien worden voltooid. In het geval dat meer dan één injectieflacon wordt geleverd, moeten alle injectieflacons worden toegediend. De volledige inhoud van elke injectieflacon moet worden geïnfundeerd.

Voor uitgebreide instructies over bereiding, toediening, te nemen maatregelen in geval van onbedoelde blootstelling en verwijdering van Casgevy, zie rubriek 6.6.

Na toediening van Casgevy

Standaardprocedures voor monitoring en behandeling van de patiënt na HSC-transplantatie moeten worden gevolgd na de infusie van Casgevy, met inbegrip van monitoring van het volledige bloedbeeld en de noodzaak van transfusie.

Bloedproducten die noodzakelijk zijn binnen de eerste 3 maanden na infusie van Casgevy, moeten worden bestraald.

Het kan noodzakelijk zijn om na infusie van Casgevy opnieuw te starten met ijzerchelatie. Het gebruik van niet-myelosuppressieve ijzerchelatoren moet worden vermeden gedurende ten minste 3 maanden en het gebruik van myelosuppressieve ijzerchelatoren gedurende ten minste 6 maanden na infusie van Casgevy. Flebotomie kan worden gebruikt in plaats van ijzerchelatie, wanneer dit aangewezen is (zie rubriek 4.5).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Contra-indicaties voor geneesmiddelen voor mobilisatie en myeloablatieve conditionering moeten in overweging worden genomen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Waarschuwingen en voorzorgen voor geneesmiddelen voor mobilisatie en myeloablatieve conditionering moeten in overweging worden genomen.

Traceerbaarheid

De vereisten voor de traceerbaarheid van geneesmiddelen op basis van cellen voor geavanceerde celtherapie moeten worden toegepast. Om de traceerbaarheid te waarborgen, moeten de productnaam, het partijnummer en de naam van de behandelde patiënt tot 30 jaar na de uiterste gebruiksdatum van het geneesmiddel worden bewaard.

Autoloog gebruik

Casgevy is uitsluitend bedoeld voor autoloog gebruik en mag in geen geval aan andere patiënten worden toegediend. Casgevy mag niet worden toegediend als de informatie op de productetiketten en het batchinformatieblad (LIS) niet overeenkomt met de identiteit van de patiënt.

Overdracht van een infectieus agens

Hoewel Casgevy op steriliteit, mycoplasma en endotoxinen wordt getest, bestaat er een risico op overdracht van infectieuze agentia. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die Casgevy toedienen, moeten patiënten na behandeling daarom controleren op tekenen en symptomen van infecties en hen zo nodig op passende wijze behandelen.

Overgevoeligheidsreacties

De kans bestaat dat zich overgevoeligheidsreacties voordoen met Casgevy, waaronder als gevolg van Cas9. Ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, kunnen het gevolg zijn van dimethylsulfoxide (DMSO) of dextran 40 in Casgevy. Patiënten moeten nauwlettend geobserveerd worden tijdens en na de infusie. Vitale functies (bloeddruk, hartslag en zuurstofsaturatie) en het optreden van symptomen moeten worden gemonitord vóór de start van de infusie, en ongeveer om de 30 minuten nadat de eerste injectieflacon met Casgevy geïnfundeerd werd tot 2 uur na de laatste injectieflacon met Casgevy.

Potentieel falen van engraftment van neutrofielen

Falen van engraftment van neutrofielen is een potentieel risico bij hematopoëtische stamceltransplantatie, gedefinieerd als het niet bereiken van engraftment van neutrofielen na infusie van Casgevy en de noodzaak van gebruik van ongemodificeerde CD34⁺-noodcellen. Patiënten moeten worden gemonitord voor absolute neutrofielentellingen (ANC, absolute neutrophil count) en infecties moeten worden behandeld in overeenstemming met standaardrichtlijnen en naar medisch oordeel. In geval van falen van engraftment van neutrofielen moeten bij patiënten CD34⁺-noodcellen worden geïnfundeerd (zie rubriek 4.8).

Vertraagde engraftment van bloedplaatjes

In vergelijking met allogene HSC-transplantatie werden langere mediane engraftment-tijden voor bloedplaatjes waargenomen bij behandeling met Casgevy. Er is een groter risico op bloedingen totdat engraftment van bloedplaatjes bereikt wordt.

Patiënten moeten worden gemonitord voor bloedingen in overeenstemming met standaardrichtlijnen en naar medisch oordeel. Bloedplaatjes moeten frequent worden geteld totdat engraftment en herstel van bloedplaatjes zijn bereikt. Telling van bloedcellen en andere geschikte tests moeten plaatsvinden wanneer klinische symptomen een dreigende bloeding doen vermoeden (zie rubriek 4.8).

Risico op onvoldoende mobilisatie/aferese bij patiënten met SCZ

Patiënten met SCZ vereisen mogelijk meer mobilisatie- en aferesecycli dan patiënten met TDT en lopen een groter risico op falen van voldoende mobilisatie/aferese. Zie rubriek 4.2 voor het aanbevolen totaal aantal verzamelde CD34⁺-cellen. Zie rubriek 5.1 voor informatie over het gemiddelde aantal mobilisatie- en aferesecycli, en algemene percentages van stopzetting.

Oncogenese gerelateerd aan genbewerking

Er werden geen gevallen van myelodysplasie, leukemie of lymfoom gemeld in klinische onderzoeken met Casgevy. Oncogenese gerelateerd aan genbewerking is een theoretisch risico. Na behandeling met Casgevy dienen patiënten minstens jaarlijks te worden gemonitord (met inbegrip van een volledig bloedbeeld) gedurende 15 jaar. Als myelodysplasie, leukemie of lymfoom wordt gedetecteerd, dient contact te worden opgenomen met de lokale vertegenwoordiger van de vergunninghouder om de gepaste monsters voor analyse te bepalen.

Het risico van onbedoelde bewerking buiten het beoogde doel in de bewerkte CD34⁺-cellen van een individu kan niet worden uitgesloten. Bij een onderzoek van het menselijk genoom is op een enkele variantlocatie bewerking buiten het beoogde doel vastgesteld. De variant werd aangetroffen bij 3,3% (3/91) van de geanalyseerde monsters van patiënten (bewerkte CD34⁺-cellen). Deze locatie buiten het beoogde doel bevindt zich in een intron van een gen dat niet tot expressie komt in hematopoëtische cellen, zodat er geen nadelige effecten worden verwacht (zie rubriek 5.3).

Immunogeniciteit

In klinische onderzoeken met Casgevy werden geen immuungemedieerde reacties waargenomen. Het is onbekend of voorgevormde antilichamen tegen Cas9, inclusief na recente infectie met Streptococcus pyogenes, zouden kunnen leiden tot immuungemedieerde reacties en/of klaring van cellen met resterend Cas9.

Bloed-, orgaan-, weefsel- en celdonatie

Patiënten die met Casgevy zijn behandeld, mogen geen bloed, organen, weefsels en cellen doneren voor transplantatie.

Follow-up op lange termijn

Patiënten moeten jaarlijks worden gemonitord (met inbegrip van het volledige bloedbeeld) in overeenstemming met standaardrichtlijnen en naar medisch oordeel. Patiënten zullen naar verwachting worden opgenomen in een langlopend follow-upprogramma om meer inzicht te krijgen in de veiligheid en werkzaamheid van Casgevy op lange termijn.

Natriumgehalte

Dit geneesmiddel bevat 5,3 mg tot 70 mg natrium per injectieflacon, overeenkomend met 0,3 tot 4% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er moet rekening worden gehouden met de geneesmiddelinteractie van geneesmiddelen voor mobilisatie en myeloablatieve conditionering.

Er is geen formeel onderzoek naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd. Van Casgevy wordt niet verwacht dat het een interactie vertoont met de cytochroom P450-familie van leverenzymen of transporteiwitten van geneesmiddelen.

Het gebruik van hydroxyureum/hydroxycarbamide moet ten minste 8 weken vóór aanvang van mobilisatie en conditionering worden gestaakt. Er is geen ervaring met het gebruik van hydroxyureum/hydroxycarbamide na infusie van Casgevy.

Het gebruik van voxelotor en crizanlizumab moet ten minste 8 weken vóór aanvang van mobilisatie en conditionering worden gestaakt, omdat de potentiële interactie ervan met geneesmiddelen voor mobilisatie en myeloablatieve conditionering niet bekend is.

IJzerchelatoren moeten ten minste 7 dagen vóór het instellen van myeloablatieve conditionering worden stopgezet vanwege de potentiële interactie met het conditioneringsgeneesmiddel. Sommige ijzerchelatoren hebben een myelosuppressief effect. Het gebruik van niet-myelosuppressieve ijzerchelatoren moet worden vermeden gedurende ten minste 3 maanden en het gebruik van myelosuppressieve ijzerchelatoren gedurende ten minste 6 maanden na infusie van Casgevy. In plaats van ijzerchelatie kan flebotomie worden gebruikt, indien dat geschikt is.

Levende vaccins

De veiligheid van immunisatie met levende virale vaccins tijdens of na behandeling met Casgevy is niet onderzocht. Uit voorzorg wordt aanbevolen ten minste 6 weken vóór aanvang van de conditioneringsregimes, tijdens de behandeling met Casgevy en totdat hematologisch herstel na de behandeling is opgetreden, geen vaccinatie met levende vaccins toe te dienen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie bij mannen en vrouwen

Een negatieve serumzwangerschapstest moet worden bevestigd vóór aanvang van elke mobilisatiecyclus en opnieuw bevestigd vóór myeloablatieve conditionering. Er zijn onvoldoende gegevens over blootstelling om een precieze aanbeveling te doen over de duur van anticonceptie na behandeling met Casgevy. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen die een kind kunnen verwekken, moeten een effectieve anticonceptiemethode toepassen vanaf het begin van mobilisatie tot en met ten minste 6 maanden na toediening van myeloablatieve conditionering. Raadpleeg ook de Samenvatting van de productkenmerken voor het geneesmiddel voor myeloablatieve conditionering.

Zwangerschap

Er zijn geen klinische gegevens over het gebruik van exagamglogene autotemcel bij zwangere vrouwen. Er zijn geen dieronderzoeken naar reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit uitgevoerd met exagamglogene autotemcel om te beoordelen of het schadelijk kan zijn voor de foetus bij toediening aan een zwangere vrouw. Het is niet bekend of exagamglogene autotemcel kan worden overdragen op de foetus. Casgevy mag niet tijdens de zwangerschap worden toegediend vanwege het risico dat gepaard gaat met myeloablatieve conditionering. Zwangerschap na infusie van Casgevy moet worden besproken met de behandelend arts (zie het advies over anticonceptie hierboven).

Borstvoeding

Het is niet bekend of exagamglogene autotemcel in de moedermelk wordt uitgescheiden of wordt overgedragen op het kind dat borstvoeding krijgt. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Raadpleeg de Samenvatting(en) van de productkenmerken van het (de) geneesmiddel(en) voor mobilisatie en myeloablatieve conditionering voor richtlijnen over hun gebruik tijdens borstvoeding. Vanwege de potentiële risico’s die gepaard gaan met myeloablatieve conditionering moet borstvoeding worden gestaakt tijdens conditionering.

De beslissing tot het geven van borstvoeding na behandeling met Casgevy moet worden besproken met de behandelend arts, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en de potentiële ongewenste voorvallen van Casgevy of van de onderliggende aandoening van de moeder in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over de effecten van exagamglogene autotemcel op de vruchtbaarheid bij de mens. Effecten op de vruchtbaarheid bij mannen en vrouwen zijn niet geëvalueerd in dieronderzoek. Er zijn gegevens beschikbaar over het risico van onvruchtbaarheid met myeloablatieve conditionering. Daarom wordt geadviseerd om zo mogelijk vóór de behandeling opties voor fertiliteitsbehoud te overwegen, zoals cryopreservatie van zaadcellen of eicellen.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Casgevy heeft geen invloed op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.

Er moet rekening worden gehouden met het effect van geneesmiddelen voor mobilisatie en myeloablatieve conditionering op de rijvaardigheid en het gebruik van machines.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De veiligheid van Casgevy werd geëvalueerd in twee open-label onderzoeken met een enkele groep (onderzoek 111 en onderzoek 121) en één onderzoek voor follow-up op lange termijn (onderzoek 131), waarbij 97 adolescente en volwassen patiënten met TDT of SCZ werden behandeld met Casgevy.

Behandeling met Casgevy werd voorafgegaan door mobilisatie van perifeer bloed met granulocyte-colony-stimulating factor (G-CSF) en plerixafor bij patiënten met TDT en alleen plerixafor bij patiënten met SCZ, gevolgd door aferese en myeloablatieve conditionering met busulfan.

In het algemeen kwam het veiligheidsprofiel overeen met het veiligheidsprofiel dat wordt verwacht van myeloablatieve conditionering met busulfan en HSC-transplantatie na mobilisatie en aferese.

De mediane (min.; max.) duur van follow-up na toediening van Casgevy bedroeg 22,8 (2,1; 51,1) maanden voor patiënten met TDT (N=54) en 17,5 (1,2; 46,2) maanden voor patiënten met SCZ (N=43).

Ernstige bijwerkingen die toe te schrijven waren aan Casgevy, kwamen voor bij 2 (3,7%) patiënten met TDT: 1 (1,9%) patiënt met hemofagocytaire lymfohistiocytose, acuut ademhalingsnoodsyndroom, idiopathische pneumonie-syndroom en hoofdpijn; 1 (1,9%) patiënt met vertraagde engraftment en trombocytopenie. Geen enkele patiënt met SCZ had ernstige bijwerkingen die toe te schrijven waren aan Casgevy.

Een levensbedreigende, ernstige bijwerking van cerebellaire hemorragie kwam voor bij 1 (1,9%) patiënt met TDT en was toe te schrijven aan myeloablatieve conditionering met busulfan.

Eén (2,3%) patiënt met SCZ overleed als gevolg van een COVID-19-infectie en daaropvolgend respiratoir falen. Het voorval hield geen verband met Casgevy.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Bijwerkingen worden vermeld volgens MedDRA-lichaamssysteem/orgaanklasse en volgens frequentie. De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10) en vaak (≥ 1/100, < 1/10). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.

Tabel 1, 2, 3 en 4 zijn lijsten van bijwerkingen die toe te schrijven zijn aan respectievelijk mobilisatie/aferese met G-CSF en plerixafor, mobilisatie/aferese met alleen plerixafor, myeloablatieve conditionering met busulfan, en Casgevy. Het betreft bijwerkingen die patiënten met TDT en SCZ hadden in klinische onderzoeken met Casgevy.

Tabel 2: Bijwerkingen die toe te schrijven zijn aan mobilisatie/aferese bij patiënten met SCZ die plerixafor krijgen (N=58)

^* De frequentie is gebaseerd op de hoogste incidentie van onderzoek 111 bij patiënten met TDT of van onderzoek 121 bij patiënten met SCZ.

^† Lymfopenie omvatte CD4-lymfocyten verlaagd en lymfocytentelling verlaagd.

^‡ Mucositis omvatte anale ontsteking, slijmvliesontsteking, farynxontsteking en stomatitis.

^§ Buikpijn omvatte abdominaal ongemak, pijn laag in de onderbuik, bovenbuikpijn, buikgevoeligheid en epigastrisch ongemak.

^# Pigmentatieaandoening omvatte nagelpigmentatie, huidhyperpigmentatie en huidhypopigmentatie. ^** Rash omvatte dermatitis, rash erythemateus, rash vlekkerig, rash maculo-papulair en rash papulair. ^†† Skeletspierstelselpijn omvatte rugpijn, botpijn, borstkaspijn en pijn in extremiteit.

^* De frequentie is gebaseerd op de hoogste incidentie van onderzoek 111 bij patiënten met TDT of van onderzoek 121 bij patiënten met SCZ.

^† Ten minste één voorval was ook toe te schrijven aan myeloablatieve conditionering met busulfan. ^‡ Lymfopenie omvatte CD4-lymfocyten verlaagd en lymfocytentelling verlaagd.

^§ Rash omvatte dermatitis.

^# Infusiegerelateerde reacties omvatten koude rillingen, sinustachycardie en tachycardie.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Engraftment van bloedplaatjes

Engraftment van bloedplaatjes werd gedefinieerd als 3 opeenvolgende metingen van bloedplaatjestellingen ≥ 20 × 10⁹/l bij patiënten met TDT en 3 opeenvolgende metingen van bloedplaatjestellingen ≥ 50 × 10⁹/l bij patiënten met SCZ, verkregen op 3 verschillende dagen na infusie van Casgevy zonder toediening van bloedplaatjestransfusies gedurende 7 dagen. Alle patiënten bereikten engraftment van bloedplaatjes.

In onderzoek 111 was de mediane (min.; max.) tijd tot engraftment van bloedplaatjes bij patiënten met TDT 44 (20; 200) dagen (n=53), waarbij één overblijvende patiënt engraftment van bloedplaatjes bereikte na de tussentijdse analyse. De mediane (min.; max.) tijd tot engraftment van bloedplaatjes was 45 (20; 199) dagen bij adolescente patiënten en 40 (24; 200) dagen bij volwassen patiënten. Patiënten zonder een milt hadden een vroegere mediane tijd tot engraftment van bloedplaatjes dan patiënten met een intacte milt. De mediane (min.; max.) tijd tot engraftment van bloedplaatjes was 34,5 (20; 78) dagen bij patiënten zonder een milt en 46 (27; 200) dagen bij patiënten met een intacte milt.

In onderzoek 121 was de mediane (min.; max.) tijd tot engraftment van bloedplaatjes bij patiënten met SCZ 35 (23; 126) dagen (n=43). De mediane (min.; max.) tijd tot engraftment van bloedplaatjes was 44,5 (23; 81) dagen bij adolescente patiënten en 32 (23; 126) dagen bij volwassen patiënten.

Er werd geen verband waargenomen tussen bloedingsvoorvallen en tijd tot engraftment van bloedplaatjes na behandeling met Casgevy.

Engraftment van neutrofielen

Engraftment van neutrofielen werd gedefinieerd als 3 opeenvolgende metingen van absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 500 cellen/µl op 3 verschillende dagen na infusie van Casgevy, zonder gebruik te maken van de ongemodificeerde CD34⁺-noodcellen. Alle patiënten bereikten engraftment van neutrofielen en geen enkele patiënt kreeg CD34⁺-noodcellen.

In onderzoek 111 was de mediane (min.; max.) tijd tot engraftment van neutrofielen bij patiënten met TDT 29 (12; 56) dagen (n=54). De mediane (min.; max.) tijd tot engraftment van neutrofielen was 31 (19; 56) dagen bij adolescente patiënten en 29 (12; 40) dagen bij volwassen patiënten.

In onderzoek 121 was de mediane (min.; max.) tijd tot engraftment van neutrofielen bij patiënten met SCZ 27 (15; 40) dagen (n=43). De mediane (min.; max.) tijd tot engraftment van neutrofielen was 28 (24; 40) dagen bij adolescente patiënten en 26 (15; 38) dagen bij volwassen patiënten.

Er werd geen verband waargenomen tussen infecties en de tijd tot engraftment van neutrofielen.

Pediatrische patiënten

De veiligheid van Casgevy werd geëvalueerd bij 31 adolescente patiënten in de leeftijd van 12 tot minder dan 18 jaar met TDT of SCZ. De mediane (min.; max.) leeftijd van adolescente TDT-patiënten was 14 (12; 17) jaar en voor SCZ-patiënten 15 (12; 17) jaar. De mediane (min.; max.) duur van follow-up bedroeg 19,6 (2,1; 26,6) maanden voor adolescente TDT-patiënten en 14,7 (2,5; 18,7) maanden voor adolescente SCZ-patiënten. In het algemeen kwam het veiligheidsprofiel overeen tussen adolescente en volwassen patiënten. Tijden van engraftment waren vergelijkbaar bij adolescente en volwassen patiënten.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Niet van toepassing.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: andere hematologische middelen, andere hematologische middelen ATC-code: B06AX05

Werkingsmechanisme

Casgevy is een celtherapie die bestaat uit autologe CD34⁺-HSPC’s die ex vivo bewerkt zijn met CRISPR/Cas9-technologie. Dankzij het uiterst specifiek gestuurde RNA kan CRISPR/Cas9 een precieze dubbelstrengsbreuk van het DNA maken op de kritieke transcriptiefactorbindingslocatie (GATA1) in de regio met erytroïdespecifieke enhancers van het BCL11A-gen. Als gevolg van de bewerking wordt de GATA1-binding op onomkeerbare wijze onderbroken en is expressie van BCL11A verminderd. Verminderde expressie van BCL11A leidt tot een verhoogde expressie van γ-globine en een toegenomen productie van het eiwit foetaal hemoglobine (HbF) in erytroïde cellen, als antwoord op de afwezige globine in transfusieafhankelijke β-thalassemie (TDT) en de afwijkende globine in sikkelcelziekte (SCZ), die de onderliggende oorzaken zijn van de ziekte. Bij patiënten met TDT corrigeert de productie van γ-globine naar verwachting de verstoring in de verhouding van α-globine tot non-α-globine, waardoor ondoeltreffende erytropoëse en hemolyse worden verminderd en totale hemoglobinewaarden worden verhoogd. Bij patiënten met ernstige SCZ vermindert de expressie van HbF naar verwachting de intracellulaire HbS-concentratie, waardoor voorkomen wordt dat de rode bloedcellen een sikkel gaan vormen.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid van Casgevy werd geëvalueerd bij adolescente en volwassen patiënten met transfusieafhankelijke β-thalassemie (TDT) of sikkelcelziekte (SCZ) in twee open-label onderzoeken met een enkele groep (onderzoek 111 en onderzoek 121) en één onderzoek voor follow-up op lange termijn (onderzoek 131).

Transfusieafhankelijke β-thalassemie

Onderzoek 111 is een lopend, open-label multicenteronderzoek met een enkele groep voor evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van Casgevy bij volwassen en adolescente patiënten met transfusieafhankelijke β-thalassemie. Na voltooiing van een follow-up gedurende 24 maanden in onderzoek 111 werden patiënten uitgenodigd voor inschrijving in onderzoek 131, een lopend onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid op lange termijn.

Patiënten kwamen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als zij een voorgeschiedenis hadden van een noodzaak van RBC-transfusies van ten minste 100 ml/kg/jaar of 10 eenheden/jaar in de 2 jaar voorafgaand aan de inschrijving. Patiënten moesten ook een Lansky- of Karnofsky-prestatiescore van ≥ 80% hebben.

Patiënten werden uitgesloten van deelname aan het onderzoek als er voor hen een HLA-gematchte, gerelateerde HSC-donor beschikbaar was. Patiënten die een ernstig verhoogde ijzerwaarde in het hart hadden (d.w.z. patiënten met cardiale T2* minder dan 10 msec met magnetische kernspinresonantie [MRI]) of een gevorderde leverziekte, werden uitgesloten van deelname aan het onderzoek. Bij alle patiënten werd een MRI van de lever uitgevoerd. Patiënten bij wie de MRI-resultaten een ijzergehalte van ≥ 15 mg/g in de lever aantoonden, ondergingen een leverbiopsie voor verdere evaluatie. Patiënten bij wie overbruggingsfibrose of cirrose werd aangetoond met een leverbiopsie werden uitgesloten van deelname aan het onderzoek.

Van de 59 patiënten die in onderzoek 111 startten met mobilisatie, zetten 3 patiënten (5,1%) deze stop vóór infusie van Casgevy, omdat ze allemaal de toestemming introkken.

In tabel 5 worden de belangrijkste demografische gegevens en kenmerken bij de uitgangssituatie gegeven voor (1) alle patiënten die deelnamen aan onderzoek 111 en (2) alle patiënten die Casgevy kregen toegediend in onderzoek 111.

Tabel 5: Demografische gegevens en kenmerken bij de uitgangssituatie voor onderzoek 111

^§ N geeft het totale aantal deelnemende patiënten weer die de informed consent ondertekenden.

^† Tussentijdse analyse uitgevoerd op basis van de afsluiting van de gegevens in april 2023 met 54 patiënten die Casgevy kregen toegediend en 2 patiënten die wachtten op infusie met Casgevy.

^‡ Lage tot geen endogene productie van β-globine (β⁰/β⁰, β⁰/IVS-I-110 en IVS-I-110/IVS-I-110)

Mobilisatie en aferese

Voor handhaving van een totale Hb-concentratie van ≥ 11 g/dl ondergingen patiënten RBC-transfusies vóór mobilisatie en aferese en bleven zij transfusies krijgen totdat myeloablatieve conditionering werd ingesteld.

Om stamcellen te mobiliseren voor aferese, kregen patiënten in onderzoek 111 granulocyte-colony-stimulating factor (G-CSF) toegediend. Patiënten met een milt kregen gedurende 5 tot 6 dagen een geplande dosis van 5 mcg/kg G-CSF ongeveer om de 12 uur met een intraveneuze of subcutane injectie toegediend. Patiënten die splenectomie hadden ondergaan, kregen een geplande dosis van 5 mcg/kg G-CSF eenmaal daags toegediend gedurende 5 tot 6 dagen. De dosis werd verhoogd tot om de 12 uur bij patiënten die splenectomie hadden ondergaan als er geen stijging was van het aantal witte bloedcellen (WBC) of CD34⁺ in perifeer bloed. Na toediening van G-CSF gedurende 4 dagen kregen alle patiënten ongeveer 4 tot 6 uur vóór elke geplande aferese plerixafor bij een geplande dosis van 0,24 mg/kg toegediend met een subcutane injectie. Aferese vond plaats gedurende maximaal 3 opeenvolgende dagen om de beoogde cellen te kunnen verzamelen voor de vervaardiging en voor de ongemodificeerde CD34⁺-noodcellen. Het gemiddelde (SD) en mediane (min.; max.) aantal mobilisatie- en aferesecycli dat vereist is voor de vervaardiging van Casgevy en voor het verzamelen van CD34⁺-noodcellen was respectievelijk 1,3 (0,7) en 1 (1; 4).

Conditionering voorafgaand aan de behandeling

Vóór behandeling met Casgevy kregen alle patiënten volledige myeloablatieve conditionering met busulfan. Busulfan werd gedurende 4 opeenvolgende dagen intraveneus via een centraal veneuze katheter toegediend bij een geplande startdosis van 3,2 mg/kg/dag eenmaal daags of 0,8 mg/kg om de 6 uur. Plasmawaarden van busulfan werden gemeten met seriële bloedafname en de dosis werd aangepast om de blootstelling binnen het beoogde bereik te handhaven. Bij eenmaaldaagse dosering was de beoogde cumulatieve blootstelling aan busulfan gedurende vier dagen 82 mg*u/l (bereik: 74 tot 90 mg*u/l), overeenkomend met een AUC_0-24u van 5.000 μM*min. (bereik: 4.500 tot 5.500 μM*min.). Bij dosering om de 6 uur was de beoogde cumulatieve blootstelling aan busulfan gedurende vier dagen 74 mg*u/l (bereik: 59 tot 89 mg*u/l), overeenkomend met een AUC_0-6u van 1.125 μM*min. (bereik: 900 tot 1.350 μM*min.).

Voordat conditionering met busulfan werd ingesteld, kregen alle patiënten profylaxe tegen epileptische aanvallen met andere middelen dan fenytoïne. Fenytoïne werd niet gebruikt als profylaxe tegen epileptische aanvallen vanwege het inducerende effect ervan op cytochroom P-450 en de verhoogde klaring van busulfan als gevolg daarvan.

Profylaxe voor veno-occlusieve ziekte (VOD, veno-occlusive disease) van de lever/sinusoïdale obstructie-syndroom van de lever werd toegediend in overeenstemming met de richtlijnen van de instelling.

Toediening van Casgevy

Patiënten kregen Casgevy toegediend met een mediane (min.; max.) dosis van 8,0 (3,0; 19,7) × 10⁶ CD34⁺-cellen/kg als een intraveneuze infusie. Vóór infusie van Casgevy kregen alle patiënten een antihistaminicum en een antipyreticum toegediend.

Na toediening van Casgevy

G-CSF werd niet aanbevolen binnen de eerste 21 dagen na infusie van Casgevy. Aangezien Casgevy een autologe therapie is, waren immunosuppressiva niet vereist na initiële myeloablatieve conditionering.

Werkzaamheidsresultaten – β-thalassemie

Een tussentijdse analyse (IA, interim analysis) werd uitgevoerd met 42 patiënten die Casgevy toegediend kregen en in aanmerking kwamen voor analyse van de primaire werkzaamheid. De primaire-werkzaamheidsset (PES, primary efficacy set) werd gedefinieerd als alle proefpersonen die gedurende ten minste 16 maanden na infusie van Casgevy werden gevolgd. Op het moment van de tussentijdse analyse namen 59 patiënten deel en waren 54 patiënten met Casgevy behandeld. De mediane (min.; max.) totale duur van follow-up bedroeg 22,8 (2,1; 51,1) maanden vanaf het tijdpunt van infusie van Casgevy.

De werkzaamheid van Casgevy werd beoordeeld op basis van een evaluatie van patiënten met een follow-up van ten minste 16 maanden. Het primaire eindpunt was het aantal patiënten die onafhankelijkheid van transfusie bereikten gedurende 12 opeenvolgende maanden (TI12), gedefinieerd als handhaving van het gewogen gemiddelde van Hb ≥ 9 g/dl zonder RBC-transfusies gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden binnen de eerste 24 maanden na infusie van Casgevy in onderzoek 111, waarbij de evaluatie 60 dagen na de laatste RBC-transfusie startte voor ondersteuning na de transplantatie of behandeling van de ziekte TDT.

Werkzaamheidsgegevens worden weergegeven in Tabel 6 en Tabel 7. Tabel 6 toont het primaire eindpunt voor (1) alle patiënten die deelnamen aan onderzoek 111 en voor (2) alle patiënten die met Casgevy werden behandeld in onderzoek 111. Tabel 7 toont de secundaire eindpunten voor patiënten die met Casgevy werden behandeld in onderzoek 111.

Tabel 6: Primaire werkzaamheidsuitkomsten bij patiënten met TDT

^* Tussentijdse analyse uitgevoerd op basis van de afsluiting van de gegevens in april 2023

^† N geeft het totale aantal ingeschreven patiënten weer die de informed consent ondertekenden. Patiënten die in afwachting waren om Casgevy te krijgen op het moment van analyse, of patiënten die nog niet evalueerbaar waren voor het eerste werkzaamheidseindpunt, zijn er niet opgenomen.

^‡ N geeft het totale aantal patiënten weer in de primaire-werkzaamheidsset (PES), een subgroep van de volledige analyseset (FAS, full analysis set). De PES werd gedefinieerd als alle proefpersonen die met Casgevy waren behandeld en gedurende ten minste 16 maanden na infusie van Casgevy werden gevolgd. Proefpersonen die gedurende minder dan 16 maanden werden gevolgd vanwege overlijden of stopzetting van deelname door bijwerkingen als gevolg van Casgevy, of die gedurende langer dan 12 maanden na infusie van Casgevy continu RBC-transfusies kregen, werden ook in deze set opgenomen.

^§ TI12 wordt gedefinieerd als handhaving van het gewogen gemiddelde van Hb ≥ 9 g/dl zonder RBC-transfusies gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden, ongeacht wanneer na infusie van Casgevy. De evaluatie van TI12 start 60 dagen na de laatste RBC-transfusie voor ondersteuning na transplantatie of behandeling van de ziekte TDT.

Tabel 7: Secundaire werkzaamheidsuitkomsten bij patiënten met TDT

^* Tussentijdse analyse uitgevoerd op basis van de afsluiting van de gegevens in april 2023.

^† N geeft het totale aantal patiënten weer in de primaire-werkzaamheidsset (PES), een subgroep van de volledige analyseset (FAS, full analysis set). De PES werd gedefinieerd als alle proefpersonen die met Casgevy waren behandeld en gedurende ten minste 16 maanden na infusie van Casgevy werden gevolgd. Proefpersonen die gedurende minder dan 16 maanden werden gevolgd vanwege overlijden of stopzetting van deelname door bijwerkingen als gevolg van Casgevy, of die gedurende langer dan 12 maanden na infusie van Casgevy continu RBC-transfusies kregen, werden ook in deze set opgenomen.

SD: standaarddeviatie

Alle patiënten die TI12 bereikten, bleven onafhankelijk van transfusie, met een mediane (min.; max.) duur van onafhankelijkheid van transfusie van 22,3 (13,5; 48,1) maanden en normale gewogen gemiddelde totale Hb-waarden (gemiddelde [SD] 13,2 [1,4] g/dl). De mediane (min.; max.) tijd tot laatste RBC-transfusie voor patiënten die TI12 bereikten, was 28 (11; 91) dagen na infusie van Casgevy. Drie patiënten bereikten TI12 niet. Bij die patiënten was de frequentie van RBC-transfusies na verloop van tijd verminderd; tussen 12,2 en 21,6 maanden na infusie met Casgevy stopten ze met het krijgen van transfusies, wat overeenstemde met een algemeen trager hematopoëtisch herstel.

In figuur 1 worden waarden gegeven voor totaal Hb (g/dl) en HbF (g/dl) in de loop van de tijd voor alle patiënten die Casgevy toegediend kregen voor de behandeling van β-thalassemie.

Figuur 1: Gemiddelde waarden voor totaal Hb (g/dl) en HbF (g/dl) in de loop van de tijd bij patiënten met TDT

Gemiddelde waarden zijn uitgezet in de lijn, gemiddelde +standaardfout (SE, Standard Error) en gemiddelde -SE-waarden zijn uitgezet als balken bij elk bezoek. De aantallen patiënten met waarden die beschikbaar zijn voor de overeenkomende bezoeken worden onder de figuur weergegeven.

Stijgingen in gemiddelde (SD) waarden voor totaal Hb en HbF werden al in maand 3 na infusie van Casgevy waargenomen en de waarden bleven stijgen tot respectievelijk 12,2 (2,0) g/dl en 10,9 (2,7) g/dl in maand 6. Vervolgens werden na maand 6 de waarden voor totaal Hb en HbF gehandhaafd, waarbij HbF ≥ 88% van totaal Hb bedroeg.

Alle patiënten die TI12 bereikten in onderzoek 111 (n=39) hadden normale (28/39 patiënten; 71,8%) of bijna normale (11/39 patiënten; 28,2%) gewogen gemiddelde totale Hb-waarden. De patiënten met bijna normale gewogen gemiddelde totale Hb-waarden waren 6 mannen en 5 vrouwen, met respectievelijk gewogen gemiddelde Hb binnen < 0,1 tot 0,7 g/dl en binnen < 0,4 tot 1,4 g/dl van de leeftijd- en geslachtsafhankelijke referentiedrempel van de WHO.

Subgroepanalyses die de effecten van subgroepen voor leeftijd, geslacht, ras of genotype op transfusiegerelateerde eindpunten en hematologische parameters evalueerden, duidden niet op verschillen door deze factoren.

Sikkelcelziekte

Onderzoek 121 is een lopend, open-label multicenteronderzoek met een enkele groep voor evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van Casgevy bij volwassen en adolescente patiënten met ernstige sikkelcelziekte. Na voltooiing van een follow-up gedurende 24 maanden in onderzoek 121 werden patiënten uitgenodigd voor inschrijving in onderzoek 131, een lopend onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid op lange termijn.

Patiënten kwamen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als zij een voorgeschiedenis hadden van ten minste 2 voorvallen van ernstige vaso-occlusieve crisis (VOC) per jaar in de 2 jaar vóór de screening, die werden gedefinieerd als:

• Voorval van acute pijn waardoor een bezoek aan een medische instelling noodzakelijk was alsook toediening van pijnmedicatie (opioïden of intraveneuze niet-steroïdale ontstekingsremmers [NSAID’s]) of RBC-transfusies
• Acute chest syndrome
• Priapisme gedurende > 2 uur waarvoor een bezoek aan een medische instelling noodzakelijk was
• Miltsekwestratie.

Patiënten met de genotypes Hb^S/S, Hb^S/β0 en Hb^S/β+ kwamen in aanmerking voor inclusie. Patiënten moesten ook een Lansky- of Karnofsky-prestatiescore van ≥ 80% hebben.

Patiënten werden uitgesloten van deelname aan het onderzoek als er voor hen een HLA-gematchte, gerelateerde HSC-donor beschikbaar was. Patiënten werden uitgesloten van deelname als zij een gevorderde leverziekte, een voorgeschiedenis van onbehandelde moyamoyasyndroom of aanwezigheid van moyamoyasyndroom hadden waardoor de patiënt, naar het oordeel van de onderzoeker, een risico op bloedingen had. Patiënten in de leeftijd van 12 tot 16 jaar moesten een normale transcraniële doppler (TCD) hebben en patiënten in de leeftijd van 12 tot 18 jaar werden uitgesloten van deelname als zij een voorgeschiedenis van afwijkingen op een TCD in de arteria cerebri media en de arteria carotis interna hadden.

Van de 58 patiënten die met mobilisatie startten in onderzoek 121 stopten 11 patiënten (19,0%) na het starten met mobilisatie en aferese en vóór toediening van Casgevy. Zes patiënten (10,3%) bereikten niet de minimumdosis. Vijf patiënten (8,6%) stopten vanwege niet-naleving, intrekking van de toestemming of omdat ze niet meer voldeden aan de vereisten om in aanmerking te komen voor deelname.

In tabel 8 hieronder worden de belangrijkste demografische gegevens en kenmerken bij de uitgangssituatie gegeven voor (1) alle patiënten die deelnamen aan onderzoek 121 en (2) alle patiënten die met Casgevy behandeld werden in onderzoek 121.

Tabel 8: Demografische gegevens en kenmerken bij de uitgangssituatie voor onderzoek 121

^* N geeft het totale aantal ingeschreven patiënten weer die de informed consent ondertekenden. ^† Tussentijdse analyse uitgevoerd op basis van de afsluiting van de gegevens in april 2023 met 43 patiënten die Casgevy kregen toegediend en 4 patiënten die wachtten op infusie met Casgevy.

^‡ Er zijn geen gegevens beschikbaar voor patiënten met andere genotypes.

Mobilisatie en aferese

Patiënten ondergingen uitwisseling van rode bloedcellen of eenvoudige transfusies gedurende ten minste 8 weken vóór de geplande start van mobilisatie en bleven transfusies of uitwisselingen van rode bloedcellen krijgen tot het instellen van myeloablatieve conditionering. HbS-waarden bleven gehandhaafd op < 30% van totaal Hb, terwijl de totale Hb-concentratie op ≤ 11 g/dl bleef.

Om stamcellen te mobiliseren voor aferese, kregen patiënten in onderzoek 121 ongeveer 2 tot 3 uur vóór elke geplande aferese plerixafor via subcutane injectie toegediend bij een geplande dosis van 0,24 mg/kg. Patiënten ondergingen aferese gedurende maximaal 3 opeenvolgende dagen om de beoogde cellen te kunnen verzamelen voor vervaardiging en voor de ongemodificeerde CD34⁺-noodcellen. De mediane (min.; max.) en het gemiddelde (SD) aantal mobilisatie- en aferesecycli dat vereist is voor de vervaardiging van Casgevy en voor het verzamelen van CD34⁺-noodcellen was respectievelijk 2 (1; 6) en 2,21 (1,30).

Conditionering voorafgaand aan de behandeling

Alle patiënten kregen volledige myeloablatieve conditionering met busulfan voordat ze Casgevy kregen. Busulfan werd gedurende 4 opeenvolgende dagen intraveneus via een centraal veneuze katheter toegediend bij een geplande startdosis van 3,2 mg/kg/dag eenmaal daags of 0,8 mg/kg om de 6 uur. Plasmawaarden van busulfan werden gemeten met seriële bloedafname en de dosis werd aangepast om de blootstelling binnen het beoogde bereik te handhaven. Bij eenmaal daagse dosering was de beoogde cumulatieve blootstelling aan busulfan gedurende vier dagen 82 mg*u/l (bereik: 74 tot 90 mg*u/l), overeenkomend met een AUC_0-24u van 5.000 μM*min. (bereik: 4.500 tot 5.500 μM*min.). Bij dosering om de 6 uur was de beoogde cumulatieve blootstelling aan busulfan gedurende vier dagen 74 mg*u/l (bereik: 59 tot 89 mg*u/l), overeenkomend met een AUC_0-6u van 1.125 μM*min. (bereik: 900 tot 1.350 μM*min.).

Voordat conditionering met busulfan werd ingesteld, kregen alle patiënten profylaxe tegen epileptische aanvallen met andere middelen dan fenytoïne. Fenytoïne werd niet gebruikt als profylaxe tegen epileptische aanvallen vanwege het inducerende effect ervan op cytochroom P450 en de verhoogde klaring van busulfan als gevolg daarvan.

Profylaxe voor veno-occlusieve ziekte (VOD, veno-occlusive disease) van de lever/sinusoïdale obstructie-syndroom van de lever werd toegediend, in overeenstemming met de lokale richtlijnen en de richtlijnen van de instelling.

Toediening van Casgevy

Patiënten kregen Casgevy als een intraveneuze infusie met een mediane (min.; max.) dosis van 4,0 (2,9; 14,4) × 10⁶ CD34⁺-cellen/kg toegediend. Vóór infusie van Casgevy kregen alle patiënten een antihistaminicum en een antipyreticum toegediend.

Na toediening van Casgevy

G-CSF werd niet aanbevolen binnen de eerste 21 dagen na infusie van Casgevy. Aangezien Casgevy een autologe therapie is, waren immunosuppressiva niet vereist na initiële myeloablatieve conditionering.

Werkzaamheidsresultaten – sikkelcelziekte

Een tussentijdse analyse werd uitgevoerd met 29 patiënten die Casgevy toegediend kregen en in aanmerking kwamen voor analyse van de primaire werkzaamheid. De primaire-werkzaamheidsset (PES, primary efficacy set) werd gedefinieerd als alle patiënten die gedurende ten minste 16 maanden na infusie van Casgevy werden gevolgd. Op het moment van de tussentijdse analyse namen 63 patiënten deel en hadden 43 patiënten Casgevy toegediend gekregen. De mediane (min.; max.) totale duur van follow-up bedroeg 17,5 (1,2; 46,2) maanden vanaf het tijdpunt van infusie van Casgevy.

De werkzaamheid van Casgevy werd gebaseerd op een evaluatie van patiënten met een follow-up van ten minste 16 maanden. Het primaire eindpunt was het aantal patiënten die in onderzoek 121 gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden binnen de eerste 24 maanden na infusie van Casgevy geen ernstige VOC’s hadden (VF12, primair werkzaamheidseindpunt). Voor dit eindpunt werd een ernstige VOC gedefinieerd als ofwel (a) een voorval van acute pijn waardoor een bezoek aan een medische instelling noodzakelijk was alsook toediening van pijnmedicatie (opioïden of intraveneuze niet-steroïdale ontstekingsremmers [NSAID’s]) of RBC-transfusies, (b) acute chest syndrome, (c) priapisme gedurende > 2 uur waarvoor een bezoek aan een medische instelling noodzakelijk was, of (d) miltsekwestratie. Ook het aantal patiënten die gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet in het ziekenhuis moesten worden opgenomen voor ernstige VOC’s (HF12, belangrijkste secundaire eindpunt) werd beoordeeld. De evaluatie van VF12 en HF12 startte 60 dagen na de laatste RBC-transfusie voor ondersteuning na transplantatie of behandeling van SCZ.

Werkzaamheidsgegevens worden in tabel 9 en tabel 10 hieronder gegeven. Tabel 9 toont het primaire eindpunt voor (1) alle patiënten die deelnamen aan onderzoek 121 en (2) alle patiënten die met Casgevy behandeld werden in onderzoek 121. Tabel 10 toont de secundaire eindpunten voor alle patiënten die behandeld werden met Casgevy in onderzoek 121.

Tabel 9: Primaire werkzaamheidsuitkomsten bij patiënten met SCZ

^* Tussentijdse analyse uitgevoerd op basis van de afsluiting van de gegevens in april 2023.

^† N geeft het totale aantal ingeschreven patiënten weer die de informed consent ondertekenden. Patiënten die in afwachting waren om Casgevy te krijgen op het moment van analyse, of patiënten die nog niet evalueerbaar waren voor het eerste werkzaamheidseindpunt, zijn er niet in opgenomen.

^‡ N geeft het totale aantal patiënten weer in de primaire-werkzaamheidsset (PES), een subgroep van de volledige analyseset (FAS, full analysis set). De PES werd gedefinieerd als alle proefpersonen die met Casgevy waren behandeld en gedurende ten minste 16 maanden na infusie van Casgevy werden gevolgd. Proefpersonen die gedurende minder dan 16 maanden werden gevolgd vanwege overlijden of stopzetting van deelname door bijwerkingen als gevolg van Casgevy, of die gedurende langer dan 12 maanden na infusie van Casgevy continu RBC-transfusies kregen, werden ook in deze set opgenomen.

^§ VF12 wordt gedefinieerd als: geen ernstige VOC’s gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden na infusie van Casgevy. De evaluatie van VF12 start 60 dagen na de laatste RBC-transfusie voor ondersteuning na transplantatie of behandeling van SCZ.

Tabel 10: Secundaire werkzaamheidsuitkomsten bij patiënten met SCZ

^* Tussentijdse analyse uitgevoerd op basis van de afsluiting van de gegevens in april 2023.

^† N geeft het totale aantal patiënten weer in de primaire-werkzaamheidsset (PES), een subgroep van de volledige analyseset (FAS, full analysis set). De PES werd gedefinieerd als alle patiënten die gedurende ten minste 16 maanden na infusie van Casgevy werden gevolgd. Proefpersonen die gedurende minder dan 16 maanden werden gevolgd vanwege overlijden of stopzetting van deelname door bijwerkingen als gevolg van Casgevy, of die gedurende langer dan 12 maanden na Casgevy continu RBC-transfusies kregen, werden ook in deze set opgenomen.

^‡ HF12 gedefinieerd als: geen ernstige VOC-gerelateerde ziekenhuisopnames gedurende ten minste 12 maanden na infusie van Casgevy. De evaluatie van HF12 start 60 dagen na de laatste RBC-transfusie voor ondersteuning na transplantatie of behandeling van SCZ.

In figuur 2 worden waarden gegeven voor totaal Hb (g/dl) en HbF (g/dl) in de loop van de tijd voor alle patiënten die Casgevy toegediend kregen voor de behandeling van sikkelcelziekte.

Figuur 2: Gemiddelde waarden voor totaal Hb (g/dl) en HbF (g/dl) in de loop van de tijd bij patiënten met SCZ

Gemiddelde waarden zijn uitgezet in de lijn, gemiddelde +SE-waarden en gemiddelde -SE-waarden zijn uitgezet als balken bij elk bezoek. De aantallen patiënten met waarden die beschikbaar zijn voor de overeenkomende bezoeken worden onder de figuur weergegeven.

Het gemiddelde (SD) percentage Hb dat uit HbF bestaat, bedroeg 43,2% (7,6%) in maand 6 en bleef daarna gehandhaafd.

Consistent met de stijging van de HbF-waarden bedroeg in maand 3 voor alle patiënten die het gemiddelde (SD) percentage circulerende erytrocyten toegediend kregen die HbF (F-cellen) tot expressie brengen, 70,4% (14,0%). Dit bleef in de loop van de tijd stijgen tot 93,9% (12,6%) in maand 6, waarna de waarden stabiel bleven, wat duidt op een handhaving van de pan-cellulaire expressie van HbF.

Subgroepanalyses die de effecten van subgroepen voor leeftijd, geslacht, ras of genotype op VOC-gerelateerde eindpunten en hematologische parameters evalueerden, duidden niet op verschillen door deze factoren.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Casgevy in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met β-thalassemie en sikkelcelziekte (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Dit geneesmiddel is geregistreerd in het kader van een zogeheten ‘voorwaardelijke toelating’. Dit betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht. Het Europees Geneesmiddelenbureau zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel op zijn minst eenmaal per jaar beoordelen en zo nodig deze SPC aanpassen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Casgevy is een geneesmiddel voor autologe cellulaire therapie dat bestaat uit CD34⁺-cellen die ex vivo zijn bewerkt met behulp van CRISPR/Cas9. De aard van Casgevy is zodanig dat conventioneel onderzoek op het gebied van farmacokinetiek, absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie niet van toepassing is.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Casgevy is een product met CD34⁺-cellen dat bewerkt is met behulp van CRISPR/Cas9-technologie. Daarom is conventioneel onderzoek op het gebied van mutageniciteit, carcinogeniciteit en vruchtbaarheid, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit niet uitgevoerd.

Toxicologische kenmerken werden beoordeeld bij op subletale wijze bestraalde, immunodeficiënte NSG-muizen die werden behandeld met een dosis van 3,33 × 10⁷ bewerkte CD34⁺-cellen/kg lichaamsgewicht. Er waren geen aanwijzingen voor toxiciteit of tumorigeniciteit van het doelorgaan in het 20 weken durende onderzoek.

Tijdens de preklinische ontwikkeling werd het potentieel voor bewerking buiten het beoogde doel beoordeeld op meer dan 5.000 locaties, waaronder locaties die op basis van genetische variatie bij de mens waren geselecteerd. Er werd geen bewerking buiten het beoogde doel waargenomen in bewerkte CD34⁺-cellen van gezonde donoren en patiënten. In een niet-klinisch onderzoek na het in de handel brengen (onderzoek U270) werden 33 extra kandidaat-locaties voor bewerking buiten het beoogde doel geëvalueerd die op basis van de aanwezigheid van genetische variaties waren geselecteerd. Op 32 van deze locaties werd geen bewerking buiten het beoogde doel waargenomen in bewerkte CD34⁺-cellen van patiënten. Op één locatie was sprake van bewerking buiten het beoogde doel als gevolg van een minder vaak voorkomend allel dat aanwezig was in 3 van de 91 monsters van patiënten (3,3%). Deze variant leidt tot een bindingsmotief voor het Cas9-ribonucleoproteïnecomplex in het introngebied van het gen dat codeert voor carbamoylfosfaatsynthetase 1 (CPS1). De bewerking buiten het beoogde doel werd waargenomen bij een klein deel van de allelen (≤ 1%) en omvatte een gebalanceerde inversie (< 0,25%). Genbewerking in dit minder vaak voorkomend allel zal naar verwachting geen nadelige effecten hebben bij patiënten, aangezien de locatie buiten het beoogde doel zich binnen een intron bevindt en CPS1 niet tot expressie komt in hematopoëtische cellen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

CryoStor CS5 (bevat dimethylsulfoxide en dextran 40)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar bij ≤ -135 °C.

Na ontdooien

20 minuten bij kamertemperatuur (20 °C - 25 °C).

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Casgevy moet worden bewaard en getransporteerd in de dampfase van vloeibare stikstof bij ≤ -135 °C en moet bevroren blijven totdat de patiënt klaar is voor de behandeling om ervoor te zorgen dat er levensvatbare cellen beschikbaar zijn voor toediening aan de patiënt.

Ontdooid geneesmiddel mag niet opnieuw worden ingevroren.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na ontdooiing, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Casgevy wordt geleverd in voor cryopreservatie geschikte injectieflacons die vervaardigd zijn van cyclisch olefinecopolymeer. Elke injectieflacon bevat 1,5 ml tot 20 ml Casgevy.

De injectieflacons zijn verpakt in een kartonnen doos. Elke doos kan tot 9 injectieflacons bevatten. De buitenverpakking bevat een variabel aantal injectieflacons in overeenstemming met de voor de patiënt specifiek vereiste dosis.

Casgevy wordt in een stikstofvat verzonden vanuit de productiefaciliteit naar de opslagfaciliteit van het behandelcentrum. Eén stikstofvat kan meerdere kartonnen dozen bevatten die meerdere injectieflacons kunnen bevatten, allemaal bestemd voor een enkele patiënt.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel

Het geneesmiddel mag niet bemonsterd, gewijzigd of bestraald worden. Bestraling kan leiden tot inactivering van het product.

Dit geneesmiddel bevat menselijke bloedcellen. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die Casgevy hanteren, moeten passende voorzorgsmaatregelen nemen (handschoenen, beschermende kleding en oogbescherming dragen) om mogelijke overdracht van infectieziekten te voorkomen.

Ontvangst en opslag van Casgevy

• Casgevy wordt bevroren in de dampfase van vloeibare stikstof verzonden naar het

  behandelcentrum.

• Bevestig de identificatiekenmerken van de patiënt op het (de) productetiket(ten) en het batchinformatieblad (LIS).
• In de dampfase van vloeibare stikstof bij ≤ -135 °C bewaren tot het moment van ontdooien en toediening.

Voorbereiding voorafgaand aan toediening

Voorbereiding voor de infusie

• Coördineer de timing van ontdooien en infusie van Casgevy. Bevestig op voorhand de infusietijd en pas het tijdstip om te starten met ontdooien aan zodat Casgevy beschikbaar is voor infusie wanneer de patiënt klaar is, omdat Casgevy binnen 20 minuten na ontdooien van de injectieflacon moet worden toegediend. Ontdooi en infundeer de inhoud van één injectieflacon per keer.
• Bevestig voorafgaand aan ontdooien dat de identiteit van de patiënt overeenstemt met de patiënteninformatie op de Casgevy-injectieflacon(s). Verwijder de Casgevy-injectieflacons niet uit de cryobewaring als de informatie op het patiëntspecifieke etiket niet overeenstemt met de beoogde patiënt.
• Een dosis van Casgevy kan in een of meerdere patiëntspecifieke injectieflacons in cryopreservatie zitten. Alle injectieflacons moeten verantwoord worden en bevestig met behulp van het batchinformatieblad (LIS) dat elke injectieflacon binnen de uiterste houdbaarheidsdatum is.
• Inspecteer de injectieflacon(s) vóór ontdooien op breuken en scheuren. Als een injectieflacon beschadigd is, mag de inhoud ervan niet worden geïnfundeerd.

• Verzamel de benodigdheden voor ontdooien en trek het product op uit de injectieflacon(s). Met uitzondering van het waterbad zijn deze benodigdheden voor eenmalig gebruik. Verzamel voldoende benodigdheden voor elke injectieflacon die moet worden toegediend:

  • Waterbad
  • Alcoholdoekjes
  • Injectieflaconadapter (voor naaldloze extractie)
  • Roestvrijstalen filter van 18 micron
  • Luerlockspuit van 30 ml
  • Natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie (5 tot 10 ml is nodig voor elke injectieflacon)
  • Luerlockspuit van 10 ml voor spoelen met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie

De Casgevy-injectieflacons ontdooien

• Wanneer de dosis uit meerdere injectieflacons bestaat, moet één injectieflacon per keer worden ontdooid en toegediend. Terwijl een injectieflacon ontdooit, moeten de resterende injectieflacons in cryobewaring bij ≤ -135 °C blijven.
• Ontdooi elke injectieflacon bij 37 °C met een waterbad. Zorg ervoor dat de temperatuur van het waterbad niet hoger is dan 40 °C.
• Ontdooi elke injectieflacon door deze bij de hals van de injectieflacon vast te houden en voorzichtig rechtsom en linksom te bewegen. Dit kan 10 tot 15 minuten duren.
• Laat de injectieflacon tijdens ontdooien niet onbewaakt achter.
• Het ontdooien is voltooid wanneer er geen ijskristallen meer te zien zijn in de injectieflacon.
• Neem na ontdooien de injectieflacon onmiddellijk uit het waterbad.
• Het ontdooide product moet een doorschijnende dispersie van cellen zijn, zonder vreemde deeltjes.
• Infundeer binnen 20 minuten na ontdooien.
• Ontdooid geneesmiddel mag niet opnieuw worden ingevroren.

Toediening van Casgevy

Casgevy is uitsluitend bestemd voor autoloog gebruik. De identiteit van de patiënt moet overeenstemmen met de identificatiekenmerken van de patiënt op de Casgevy-injectieflacon(s). Infundeer Casgevy niet als de informatie op het patiëntspecifieke etiket niet overeenstemt met de beoogde patiënt.

Een dosis van een patiënt kan uit meerdere injectieflacons bestaan. Alle injectieflacons moeten worden toegediend. Het volledige volume van elke injectieflacon moet worden geïnfundeerd. Als meer dan één injectieflacon is geleverd, moet elke injectieflacon volledig worden toegediend voordat de volgende injectieflacon wordt ontdooid en geïnfundeerd.

De injectieflaconadapter en het filter aanbrengen

• Verwijder het verwijderbare lipje van de dop van de injectieflacon; reinig het septum met een alcoholdoekje.
• Verwijder de dop van de punt van de adapter.
• Duw met de duim en wijsvinger van beide handen de adapter in het septum van de injectieflacon door gelijke druk uit te oefenen totdat u een enkel plofgeluid hoort.
• Trek de adapter omhoog totdat u voelt dat deze vergrendelt.
• Breng het filter aan op de adapter van de injectieflacon.

Casgevy uit de injectieflacon optrekken

• Breng een lege spuit van 30 ml aan op het filter.
• Trek het volledige productvolume op uit de injectieflacon.
• Verwijder de met product gevulde spuit uit het filter en leg terzijde.

• Trek 5-10 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie op in een lege spuit van

  10 ml.

• Bevestig de met natriumchlorideoplossing gevulde spuit op het filter.
• Injecteer de natriumchlorideoplossing in de Casgevy-injectieflacon en verwijder de lege spuit uit het filter. Gooi de lege spuit weg.
• Bevestig de met het product gevulde spuit op het filter.
• Trek de inhoud van de injectieflacon op in de spuit met het product; verwijder daarna de spuit uit het filter.
• Het optionele etiket met de identificatiekenmerken van het product/de patiënt van het batchinformatieblad (LIS) kan worden verwijderd en op de spuit worden aangebracht.

Toediening van Casgevy via een centraal veneuze katheter

• Casgevy moet binnen 20 minuten na ontdooien van het product worden toegediend.
• Bevestig en verifieer met twee personen de identificatie van de patiënt aan het bed van de patiënt voordat elke injectieflacon met een infusie wordt toegediend.
• Casgevy wordt toegediend als een intraveneuze bolus (intraveneuze push).
• Het totale volume Casgevy toegediend binnen één uur mag niet meer zijn dan 2,6 ml/kg.
• Gebruik geen inlinefilter voor het infunderen van Casgevy.
• Na toediening van elke Casgevy-injectieflacon moet de primaire lijn worden doorgespoeld met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie.

Herhaal de hierboven vermelde stappen voor elke resterende injectieflacon.

Na toediening van Casgevy

• Monitor de vitale functies om de 30 minuten vanaf de infusie van de eerste Casgevy-injectieflacon tot 2 uur nadat de laatste Casgevy-injectieflacon is geïnfundeerd.

• Na de infusie van Casgevy moeten standaardprocedures voor behandeling van de patiënt na

  HSC-transplantatie worden gevolgd.

• Alle bloedproducten die noodzakelijk zijn binnen de eerste 3 maanden na infusie van Casgevy, moeten worden bestraald.
• Patiënten mogen op geen enkel moment in de toekomst bloed, organen, weefsels of cellen doneren.

Te nemen maatregelen in geval van onbedoelde blootstelling

In geval van onbedoelde blootstelling moeten de lokale voorschriften voor de verwerking van materiaal van menselijke oorsprong in acht worden genomen. Werkoppervlakken en materialen die mogelijk in contact zijn geweest met Casgevy, moeten worden ontsmet met een geschikt ontsmettingsmiddel.

Te nemen voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen van het geneesmiddel

Al het ongebruikte geneesmiddel en al het materiaal dat in contact is geweest met Casgevy (vast en vloeibaar afval), moet worden behandeld en afgevoerd als mogelijk besmettelijk afval overeenkomstig de lokale voorschriften voor de verwerking van materiaal van menselijke oorsprong.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,

Dublin 9, D09 T665,

Ierland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/23/1787/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 09 februari 2024

Datum van laatste verlenging: 12 februari 2025

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.