Dawnzera – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Dawnzera 80 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke voorgevulde pen bevat 80 mg donidalorsen (als donidalorsen-natrium) in 0,8 ml oplossing.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie (injectie).

Heldere, kleurloze tot gele oplossing met een pH van ongeveer 7,4 en osmolaliteit van ongeveer 290 mOsm/kg.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Dawnzera is geïndiceerd voor routinematige preventie van terugkerende aanvallen van hereditair angio-oedeem (HAE) bij volwassen en adolescente patiënten van 12 jaar en ouder.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts met ervaring in de diagnose en het behandelen van patiënten met HAE.

Dosering

De aanbevolen startdosis bij volwassen en adolescente patiënten van 12 jaar en ouder is 80 mg donidalorsen eenmaal per maand via subcutane injectie.

Een doseringsinterval van 80 mg eenmaal per 2 maanden kan worden overwogen als de patiënt gedurende ten minste 3 maanden goed onder controle is (bijv. aanvalsvrij) terwijl hij/zij met Dawnzera behandeld wordt.

Op basis van de klinische gegevens wordt al in week 1 na de eerste dosis donidalorsen een geleidelijke vermindering van het aanvalspercentage waargenomen, met een verwacht maximaal effect na 1 maand.

Voor patiënten met normale werking van de C1-esteraseremmer C1INH (HAE-nC1INH) die na 4 maanden behandeling onvoldoende vermindering in aanvallen hebben getoond, dient men te overwegen de behandeling stop te zetten (zie rubriek 4.4 en 5.1).

Dawnzera is niet bedoeld voor de behandeling van acute HAE-aanvallen (zie rubriek 4.4).

Overgeslagen dosis

Als een dosis wordt overgeslagen, moet de patiënt of zorgverlener worden geïnstrueerd om de dosis zo snel mogelijk toe te dienen. Daarna moet de dosering worden hervat op de voorgeschreven doseringsfrequentie (eenmaal per maand of eenmaal per 2 maanden) vanaf de datum van de meest recent toegediende dosis.

Speciale patiëntpopulaties

Ouderen

Er is geen dosisaanpassing vereist voor patiënten ouder dan 65 jaar (zie rubriek 5.2).

Leverfunctiestoornissen

Er is geen dosisaanpassing van donidalorsen vereist voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).

Dawnzera is niet onderzocht bij patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis. Donidalorsen mag bij deze patiënten uitsluitend worden gebruikt als het verwachte klinische voordeel opweegt tegen het risico.

Nierfunctiestoornissen

Er is geen dosisaanpassing van donidalorsen vereist voor patiënten met een lichte nierfunctiestoornis. Dawnzera is niet onderzocht bij patiënten met een matige of ernstige nierfunctiestoornis of eindstadium nierfalen. Donidalorsen mag bij deze patiënten uitsluitend worden gebruikt als het verwachte klinische voordeel opweegt tegen het risico.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van donidalorsen bij kinderen in de leeftijd tot 12 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar (zie rubriek 4.8 en 5.1).

Overstappen van andere profylactische geneesmiddelen voor HAE

De volgende behandelingsschema's (tabel 1) worden aanbevolen voor patiënten die voor hun profylactische behandeling voor HAE overstappen van berotralstat, een C1-esteraseremmer of lanadelumab naar Dawnzera (zie rubriek 5.1).

Tabel 1: Behandelingsschema voor patiënten die van een andere profylactische behandeling overstappen naar Dawnzera.

Wijze van toediening

Dawnzera is uitsluitend bedoeld voor subcutaan gebruik.

Dawnzera moet worden toegediend als een subcutane injectie in de buik, het bovenste deel van de dij of, alleen voor verzorgers, de achterkant van de bovenarm. Er wordt aanbevolen de injectieplaats af te wisselen.

Dawnzera mag niet worden geïnjecteerd in gebieden waar de huid gevoelig, gekneusd, rood, hard, geïnfecteerd of verkleurd is.

Na voldoende training voor de juiste subcutane injectietechniek mag een patiënt of verzorger Dawnzera zelf injecteren als hun arts bepaalt dat dit kan. De bijsluiter en de gebruiksinstructies bevatten uitgebreide instructies voor toediening met behulp van de voorgevulde pen.

Voor verdere instructies over de voorbereiding en speciale voorzorgsmaatregelen voor gebruik, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Overgevoeligheid, waaronder anafylaxie

Er zijn overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, waargenomen (zie rubriek 4.8). In geval van een ernstige overgevoeligheidsreactie moet de toediening van donidalorsen meeten worden stopgezet en moet een geschikte behandeling worden gestart.

Patiënten moeten worden geïnformeerd over de klachten en verschijnselen van overgevoeligheidsreacties en worden opgedragen om meeten medische hulp in te roepen en het gebruik van donidalorsen stop te zetten als zich ernstige overgevoeligheidsreacties voordoen.

Algemeen

Dawnzera is niet bedoeld voor het behandelen van acute HAE-aanvallen. In geval van een doorbraakaanval van HAE moet gepersonaliseerde behandeling worden gestart met een goedgekeurd noodgeneesmiddel.

Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van donidalorsen bij HAE-patiënten met HAE-nC1INH (zie rubriek 5.1). Verwacht wordt dat patiënten met HAE-nC1INH met mutaties die niet geassocieerd zijn met de kallikreïne/kininesysteem (KKS)-route niet zullen reageren op Dawnzera.

Het wordt aanbevolen om genetische tests uit te voeren, indien beschikbaar, volgens de huidige HAE-richtlijnen en om de behandeling stop te zetten als geen klinische respons wordt waargenomen (zie rubriek 4.2 en 5.1).

Natrium

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met donidalorsen. In-vitro-onderzoeken tonen aan dat donidalorsen geen substraat of remmer van transporteiwitten is, geen interactie heeft met actieve stoffen met hoge plasma-eiwitbinding en geen substraat of remmer/inductor is van cytochroom P450 (CYP)-enzymen. Donidalorsen zal naar verwachting geen geneesmiddelinteracties veroorzaken of erdoor beïnvloed worden, gemedieerd door geneesmiddeltransporteiwitten, plasma-eiwitbinding of CYP-enzymen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) over het gebruik van donidalorsen bij zwangere vrouwen.

De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).

Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van donidalorsen te vermijden tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat donidalorsen/metabolieten in melk wordt/worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3). Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.

Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met donidalorsen moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het effect van dit geneesmiddel op de menselijke vruchtbaarheid. Donidalorsen had geen effect op de vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkelingstoxiciteit in muismodellen (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Dawnzera heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst waargenomen bijwerkingen (adverse drug reactions, ADR’s) bij patiënten die werden behandeld met 80 mg donidalorsen elke 4 weken waren reacties op de injectieplaats (24,4%).

Tabel met lijst van bijwerkingen

Bijwerkingen in verband met donidalorsen gemeld in klinische onderzoeken worden hieronder in tabelvorm weergegeven.

Alle bijwerkingen worden vermeld per systeem/orgaanklasse en frequentie; zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 2: Bijwerkingen van donidalorsen

^a Reacties op de injectieplaats zijn onder meer: erytheem, verkleuring, pijn, jeuk, induratie, hematoom, blauwe plekken, exfoliatie, overgevoeligheid en zwelling.

^b voornamelijk licht, en voornamelijk in alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT).

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Overgevoeligheid, waaronder anafylaxie

In klinische onderzoeken werd een ernstige overgevoeligheidsreactie van anafylaxie gemeld bij één patiënt. Verschijnselen waren onder meer gegeneraliseerde huiduitslag, dyspneu, pijn op de borst en periorale zwelling (zie rubriek 4.3 en 4.4).

Reacties op de injectieplaats

Tijdens dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken werden reacties op de injectieplaats waargenomen. Alle reacties op de injectieplaats waren niet ernstig, licht tot matig in ernst en verdwenen over het algemeen na verloop van tijd. Bij sommige patiënten hielden de reacties op de injectieplaats, zoals erytheem op de injectieplaats, jeuk op de injectieplaats en verkleuring van de injectieplaats, 2 of meer dagen aan. Bij één patiënt die in overeenstemming met het protocol hogere dan geëtiketteerde doseringen kreeg, leidde verkleuring van de injectieplaats tot permanente stopzetting van de behandeling.

Pediatrische patiënten

De veiligheid van donidalorsen werd beoordeeld in een dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch onderzoek in een subgroep van 7 adolescente patiënten in de leeftijd van 12 tot 17 jaar. Het veiligheidsprofiel bij deze adolescente patiënten was vergelijkbaar met het profiel dat werd waargenomen bij volwassen patiënten.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er is geen informatie beschikbaar om mogelijke klachten en verschijnselen van overdosering te bepalen. Als er verschijnselen optreden, wordt symptomatische behandeling aanbevolen. Er is geen antidotum beschikbaar.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Overige hematologische middelen, geneesmiddelen die worden gebruikt bij hereditair angio-oedeem, ATC-code: B06AC09.

Werkingsmechanisme

Donidalorsen is een 2’-O-methoxyethyl-gemodificeerd antisense oligonucleotide (ASO) geconjugeerd aan een triantennair N-acetylgalactosamine (GalNAc₃)-gedeelte dat ribonuclease H1 (RNase H1)-gemedieerde degradatie van prekallikreïne (PKK) mRNA veroorzaakt door zich selectief te binden aan PKK-mRNA, wat resulteert in verminderde productie van PKK-eiwitten. PKK is een pro-enzym voor plasmakallikreïne, wat resulteert in de afgifte van bradykinine, een krachtige vasodilatator die leidt tot ontsteking en zwelling in HAE.

Farmacodynamische effecten

In onderzoek 1, een 24 weken durend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek in meerdere centra bij volwassen en pediatrische patiënten (≥ 12 jaar) met HAE type I of II (zie klinische werkzaamheid en veiligheid hieronder), werd een afname van PKK-concentraties in plasma waargenomen. De gemiddelde procentuele verandering ten opzichte van de baseline tot week 24 in dalconcentraties PKK in plasma duidde op afnames van 73% en 47% na behandeling met respectievelijk donidalorsen 80 mg om de 4 weken en om de 8 weken, vergeleken met 2% in de placebogroep.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid van Dawnzera voor de preventie van angio-oedeemaanvallen bij patiënten werd onderzocht in onderzoek 1.

Onderzoek 1 – 'OASIS-HAE'

In onderzoek 1 waren 90 (48 vrouwelijke en 42 mannelijke) volwassen en pediatrische patiënten (≥ 12 jaar) ingeschreven met ten minste 2 door de onderzoeker bevestigde aanvallen tijdens de 8 weken durende inloopperiode. Zij kregen ten minste 1 dosis van het onderzoeksmiddel (investigational medicinal product, IMP). Pediatrische patiënten waren 7 adolescenten van 12 jaar en ouder; verder waren er 2 oudere patiënten (≥ 65 jaar) in het onderzoek ingeschreven. 3 patiënten, waarvan 2 adolescenten, hadden een lichaamsgewicht van < 50 kg bij de baseline (zie ook rubriek 5.2). Patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 naar 1 van de 2 groepen om de onderzoeksbehandeling te krijgen, ofwel eenmaal per 4 weken (q4wkn-groep) of eenmaal per 8 weken (q8wkn-groep). Binnen elke groep werden de patiënten gerandomiseerd in een verhouding van 3:1 om Dawnzera 80 mg of een overeenkomende hoeveelheid placebo te krijgen. De 2 met placebo behandelde groepen werden gecombineerd voor analyse. Patiënten moesten vóór inschrijving in het onderzoek stoppen met andere profylactische HAE-geneesmiddelen; alle patiënten mochten echter noodmedicatie gebruiken voor de behandeling van doorbraakaanvallen van HAE.

Over het geheel genomen had 93% van de patiënten HAE type I en 7% had HAE type II. Een voorgeschiedenis van laryngeale angio-oedeem-aanvallen werd gemeld bij 52% van de patiënten, en 18% van de patiënten onderging profylactische behandeling voorafgaand aan inschrijving. Het gemiddelde HAE-aanvalspercentage tijdens de prospectieve inloopperiode (aanvalspercentage bij de baseline) was 3,33 (SD 2,086) aanvallen/4 weken en een aanvalspercentage van > 2 aanvallen/4 weken werd waargenomen bij 69% van de patiënten over het geheel genomen.

Toediening van donidalorsen om de 4 of 8 weken leidde tot statistisch significante verminderingen in het HAE-aanvalspercentage (aantal door de onderzoeker bevestigde HAE-aanvallen per 4 weken) in vergelijking met placebo. Een aanhoudende respons op donidalorsen met gemiddelde afnames ten opzichte van de baseline in het HAE-aanvalspercentage werd waargenomen gedurende de hele behandelingsperiode in de Dawnzera-behandelingsgroepen.

Tabel 3: Resultaten van primaire en secundaire werkzaamheidseindpunten (volledige analyseset)

BI = betrouwbaarheidsinterval; HAE = hereditair angio-oedeem; LS = kleinste kwadraat; N = aantal patiënten in de specifieke behandelingsgroep; NS = niet statistisch significant; q4wkn = elke 4 weken; q8wkn = elke 8 weken.

* Primair werkzaamheidseindpunt = vergelijking van het tijdgenormaliseerde aantal door de onderzoeker bevestigde HAE-aanvallen per 4 weken vanaf de baseline tot week 24 tussen de Dawnzera 80 mg q4wkn-groep en de placebogroep.

† Matig: lichte tot matige beperking van activiteit, enige hulp nodig; ernstig: duidelijke beperking van activiteit, hulp nodig.

‡ Statistisch significant.

Voor 4 adolescente patiënten (van 12 tot 17 jaar) in de q4wkn-groep werd een afname van 97,1% (95%-BI: -106,26%; -88,01%) ten opzichte van de baseline (inloopperiode) waargenomen in het tijdsgenormaliseerde HAE-aanvalspercentage (per 4 weken) van week 0 tot week 24.

Aanvullende vooraf gedefinieerde secundaire eindpunten voor het onderzoek omvatten het percentage patiënten dat reageerde op IMP en het percentage patiënten met goed gecontroleerde angio-oedeem-activiteit. Het percentage patiënten met een afname van ≥ 50%, ≥ 70%, ≥ 90% en 100% (aanvalsvrij) ten opzichte van de baseline in HAE-aanvalpercentage van week 4 tot week 24 in de Dawnzera-behandelingsgroep was respectievelijk 93%, 82%, 62% en 53% in de groep met 80 mg q4wkn en 83%, 65%, 48% en 35% in de groep met 80 mg q8wkn, vergeleken met 27%, 18%, 9% en 9% in de placebogroep.

Het aantal patiënten met een goed gecontroleerde ziekte in week 24 in de Dawnzera-behandelingsgroep op basis van de Angioedema Control Test (AECT)-score ≥ 10 in week 24 was 41 (91%) in de 80 mg q4wkn-groep en 17 (74%) in de 80 mg q8wkn-groep, vergeleken met 9 (41%) in de placebogroep.

Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven

Ten opzichte van placebo werd een verbetering waargenomen voor de Dawnzera-behandelingsgroepen in de totale score op de Angio-oedeem Quality of Life Questionnaire (AE-QoL). Een vermindering van 6 punten wordt beschouwd als een klinisch betekenisvolle verbetering. Voor de totale AE-QoL-score in week 24 was de kleinste kwadraatgemiddelde verandering ten opzichte van de baseline in de Dawnzera-behandelingsgroep -24,8 en -19,9 voor respectievelijk de 80 mg q4wkn-groep (p < 0,001) en de 80 mg q8wkn-groep, vergeleken met -6,2 in de placebogroep.

Onderzoek 2 – 'OASISplus'

In totaal kregen 147 volwassen en pediatrische patiënten (≥ 12 jaar) met HAE type I of II ten minste 1 dosis Dawnzera in een open-label uitbreidingsonderzoek (onderzoek 2) gedurende maximaal 3 jaar. Hiervan werden 83 patiënten eerder behandeld met Dawnzera of placebo in onderzoek 1 en deze patiënten werden opgenomen in de rollover-groep. Niet-rollover-patiënten (n = 64) moesten hun eerdere profylactische behandeling voor HAE (berotralstat, C1-esteraseremmers of lanadelumab) blijven gebruiken tijdens de inloopperiode volgens de aanbevolen behandelingsschema's op basis van de halfwaardetijd van de individuele geneesmiddelen (zie rubriek 4.2).

Rollover-groep open-label verlenging (Onderzoek 1 rollover-patiënten, n = 83)

Na 52 weken behandeling met Dawnzera vertoonden patiënten een aanhoudende gemiddelde afname van 93% in het HAE-aanvalspercentage vergeleken met de baseline (0,22 vs. 3,42 aanvallen/4 weken), met goed gecontroleerde ziekte volgens AECT, die toenam van 20,3% tot 91,3% in de q4wkn-groep en van 41,7% tot 100% in de q8wkn-groep. Daarnaast waren er verbeteringen in AE-QoL-scores in week 24.

Niet-rollovergroep (patiënten die eerder zijn behandeld met andere langdurige HAE-profylactica, n =

64)

Tijdens de overstap van lanadelumab, berotralstat of C1-esteraseremmer naar Dawnzera werd geen toename in HAE-aanvalspercentage waargenomen, met een gemiddelde afname van 66,1% (95%-BI -79,69, -52,55) in week 52, waarbij de algehele ziektecontrole door AECT verbeterde van 66,7% tot 93,0% in week 16 en de AE-QoL-scores betekenisvolle afnames vertoonden in alle groepen.

Onderzoek 3 – fase 2-onderzoek met patiënten met HAE-nC1INH

Het fase 2-onderzoek 3 had een open-labelgroep voor patiënten met HAE-nC1INH. In dit onderzoek waren 3 volwassen patiënten ingeschreven die maximaal 16 weken lang elke 4 weken donidalorsen 80 mg kregen. Geen van deze patiënten had een vastgestelde mutatie in de factor XII, het plasminogeen of het angiopoëtine-1-gen en maar één patiënt had een positieve familiegeschiedenis.

Voor de 3 HAE-nC1INH-patiënten was er een algehele afname van 76% in HAE-aanvalspercentage tijdens de behandelingsperiode. De afname in het gemiddelde HAE-aanvalspercentage was van 4,23 aanvallen/4 weken tijdens de inloopperiode tot 1,52 aanvallen/4 weken vanaf de baseline tot week 16. Eén patiënt was van week 1 tot het einde van de behandeling vrij van aanvallen. Tegelijkertijd verbeterde de kwaliteit van leven.

Een afname in door de onderzoeker bevestigd maandelijks aanvalspercentage van angio-oedeem werd waargenomen bij alle drie de ingeschreven patiënten met HAE met normale functionele en antigene C1-inhibitor na maandelijkse toediening van 80 mg donidalorsen.

Immunogeniciteit

Antilichamen tegen het geneesmiddel (anti-drug antibodies – ADA) werden vaak gedetecteerd. ADA had geen invloed op maximale plasmaconcentraties, maar verhoogde dal-plasmaconcentraties. Er werd geen bewijs van ADA-impact op farmacodynamiek, werkzaamheid of veiligheid waargenomen, maar de beschikbare gegevens zijn te beperkt om definitieve conclusies te trekken.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Dawnzera in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten voor de behandeling van hereditair angio-oedeem voor de routinematige preventie van terugkerende aanvallen van hereditair angio-oedeem. Zie rubriek 4.2.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetische eigenschappen van donidalorsen werden geëvalueerd na subcutane toediening van meerdere doses elke 4 weken bij gezonde proefpersonen en elke 4 weken of elke 8 weken bij patiënten met HAE.

Blootstelling aan donidalorsen (gebied onder de plasmaconcentratietijdcurve [AUC]) nam toe op een dosisafhankelijke manier na subcutane doses variërend van 20 tot 80 mg bij gezonde vrijwilligers, maar was groter dan dosisproportioneel over het gehele dosisbereik.

Populatieschattingen (geometrisch gemiddelde) van de steady-state maximale plasmaconcentratie (C_max,ss), dal-plasmaconcentratie (C_dal,ss) en het gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve over het doseringsinterval (AUC_τ,ss) worden weergegeven in tabel 4. Er werd geen accumulatie van de C_max en AUC van donidalorsen waargenomen in plasma na herhaalde dosering elke 4 weken.

Tabel 4: Samenvatting van gesimuleerde farmacokinetische parameters uit populatie-analyse van farmacokinetiek na dosering van donidalorsen 80 mg q4wkn of 80 mg q8wkn bij patiënten met HAE bij steady state

AUC_τ,ss= gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve over het doseringsinterval bij steady-state; C_max,ss= maximale plasmaconcentratie bij steady state; C_dal,ss= dalplasmaconcentratie bij steady state; q4wkn = elke 4 weken; q8wkn = elke 8 weken.

Absorptie

Na subcutane toediening wordt donidalorsen geabsorbeerd met de tijd tot maximale plasmaconcentratie van ongeveer 2,5 uur na de dosis, op basis van populatieschattingen.

Distributie

Donidalorsen zal zich naar verwachting primair verspreiden naar de lever en de renale cortex na subcutane toediening. De populatieschatting van het distributievolume voor het centrale (Vc/F) en perifere (Vp/F) compartiment was respectievelijk 69,8 l en 1 840 l. Donidalorsen is in vitro sterk gebonden aan menselijke plasma-eiwitten (> 98% gebonden).

Biotransformatie

Donidalorsen wordt in de lever gemetaboliseerd door endo- en exonucleasen tot korte oligonucleotidefragmenten van verschillende grootte.

Eliminatie

De populatieschatting van de terminale eliminatiehalfwaardetijd van donidalorsen bij een gemiddelde patiënt met HAE is ongeveer 1 maand.

De gemiddelde fractie onveranderd ASO die binnen 24 uur in de urine werd uitgescheiden, was minder dan 1% van de toegediende dosis bij gezonde proefpersonen. Linker-gerelateerde metabolieten worden minimaal vrijgegeven aan de bloedsomloop en vervolgens snel uitgescheiden in de urine of ontlasting.

Speciale patiëntpopulaties

Farmacokinetische en farmacodynamische populatieanalyses toonden geen klinisch betekenisvolle verschillen in de farmacokinetiek of farmacodynamiek van donidalorsen op basis van leeftijd (12 tot 74 jaar), geslacht, lichte nierinsufficiëntie (eGFR ≥ 60 tot 90 ml/min/1,73 m²), of lichte leverinsufficiëntie (totaalbilirubine ≤ 1 × ULN en ASAT > 1 × ULN, of totaalbilirubine > 1 tot 1,5 × ULN en enige ASAT). Met betrekking tot lichaamsgewicht waren donidalorsen AUC-voorspelde waarden > 17.500 ng·u/ml voor het gewichtsbereik 30-40 kg, > 10.000 ng·u/ml voor 40-50 kg en ongeveer 10.000 ng·u/ml voor 50-60 kg. De overeenkomstige waarden voor patiënten met een lichaamsgewicht van > 60 kg waren < 7500 ng·u/ml. Donidalorsen is niet onderzocht bij patiënten met een matige of ernstige nierfunctiestoornis, eindstadium nierfalen of een matige of ernstige leverfunctiestoornis.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

Carcinogeniteit

In een 6 maanden durend carcinogeniteitsonderzoek bij transgene (Tg.rasH2) muizen leidde subcutane toediening van donidalorsen (5, 10, 20 of 60 mg/kg) of een knaagdierspecifiek surrogaat (10 mg/kg) eenmaal per 2 weken niet tot een toename van kwaadaardige tumoren, wat wijst op een gebrek aan carcinogeen risico bij de mens.

Genotoxiciteit

Donidalorsen was negatief voor genotoxiciteit bij in-vitro-testen (bacteriële omgekeerde mutatie, chromosomale aberratie in Chinese hamsterlongcellen) en tijdens in-vivo-testen (beenmergmicronucleus bij muizen).

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

Subcutane toediening van donidalorsen (0, 5, 10 of 20 mg/kg/week) of een knaagdieractieve remmer van PKK (5 mg/kg/week) aan muizen om de dag gedurende de zwangerschap en wekelijks gedurende de borstvoeding gaf geen nadelige effecten op de pre- en postnatale ontwikkeling.

In het pre- en postnatale ontwikkelingsonderzoek met muizen namen de concentraties van donidalorsen in moedermelk van zogende muizen op een dosisafhankelijke manier toe bij doses van ≥ 10 mg/kg/week, maar deze concentraties van donidalorsen in moedermelk waren > 3 000 maal lager dan de waargenomen weefselconcentraties. Hoewel donidalorsen werd gedetecteerd in de moedermelk van het moederdier, werd systemische blootstelling bij jongen niet verwacht vanwege het gebrek aan orale absorptie van donidalorsen.

In dierstudies leidde toediening van donidalorsen of een farmacologisch actief knaagdierspecifiek surrogaat in een gecombineerd onderzoek naar vruchtbaarheid en embryofoetale ontwikkeling bij muizen niet tot effecten op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid of embryofoetale ontwikkeling.

Subcutane toediening van donidalorsen (0, 1, 4 of 10 mg/kg/week) of een knaagdieractieve remmer van prekallikreïne (PKK) (4 mg/kg/week) aan mannelijke en vrouwelijke muizen wekelijks, vóór en tijdens de paring, en om de andere dag bij vrouwtjes gedurende de hele periode van organogenese, leidde niet tot nadelige effecten op de vruchtbaarheid, zwangerschap of embryofoetale ontwikkeling.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Natriumdiwaterstoffosfaat (E 339)

Dinatriumwaterstoffosfaat (E 339)

Natriumchloride

Water voor injecties

Zoutzuur (E 507) (voor pH-aanpassing)

Natriumhydroxide (E 524) (voor pH-aanpassing)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

Dawnzera kan in de oorspronkelijke verpakking bij kamertemperatuur (tot 30 °C) worden bewaard gedurende één periode van maximaal 6 weken, maar niet na de vervaldatum.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).

De voorgevulde pen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

0,8 ml steriele oplossing in een type I glazen spuit voor eenmalig gebruik met een roestvrijstalen vastgezette naald, harde naaldbescherming en gesiliconiseerde chloorbutylelastomeer zuigerstop. De gevulde primaire verpakking en een pen zijn gemonteerd op een voorgevulde pen, die is geëtiketteerd en verpakt in een ondoorzichtige doos met tussenschot om de voorgevulde pen te bevestigen en te beschermen tegen licht.

Verpakkingsgrootte van één voorgevulde pen.

Verpakkingsgrootte van drie voorgevulde pennen.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Voorafgaand aan de start moeten patiënten en/of verzorgers worden getraind in de juiste bereiding en toediening van Dawnzera (zie de gebruiksinstructies).

• De voorgevulde pen met één dosis moet 30 minuten vóór de injectie uit de koelkast worden gehaald om op kamertemperatuur te komen. Er mogen geen andere verwarmingsmethoden worden gebruikt.
• De voorgevulde pen moet vóór gebruik visueel worden geïnspecteerd. De oplossing moet er helder en kleurloos tot geel uitzien. De oplossing mag niet worden geïnjecteerd als deze bevroren lijkt te zijn. De voorgevulde pen mag niet worden gebruikt als er vóór toediening troebelheid, deeltjes of verkleuring wordt waargenomen.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.

Herikerbergweg 292

1101 CT Amsterdam

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/25/2001/001

EU/1/25/2001/002

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning:

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.