Anzupgo – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Anzupgo 20 mg/g crème

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke gram crème bevat 20 mg delgocitinib.

Hulpstoffen met bekend effect

Elke gram crème bevat 10 mg benzylalcohol (E 1519), 0,2 mg butylhydroxyanisol (E 320) en 72 mg cetostearylalcohol.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Crème

Witte tot lichtbruine crème

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Anzupgo is geïndiceerd voor de behandeling van matig tot ernstig chronisch handeczeem (CHE) bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder bij wie topische corticosteroïden niet toereikend of ongeschikt zijn (zie rubriek 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling met Anzupgo dient te worden gestart en gecontroleerd door artsen met ervaring op het gebied van de diagnose en behandeling van chronisch handeczeem.

Dosering

Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder)

Een dun laagje Anzupgo dient tweemaal daags te worden aangebracht op de aangedane huid van de handen en polsen totdat de huid gaaf of bijna gaaf is (zie rubriek 5.1). Het wordt aanbevolen om de crème met regelmatige tussenpozen van ongeveer 12 uur aan te brengen.

Indien de tekenen en symptomen van CHE zich opnieuw voordoen (opvlammingen), dient de behandeling van de aangedane gebieden zo nodig tweemaal daags te worden hervat.

De behandeling dient te worden gestaakt als er na 12 weken doorlopende behandeling geen verbetering wordt waargenomen.

Gemiste dosis

Indien er een behandelmoment is gemist, dient de crème zo snel mogelijk alsnog te worden aangebracht. Hervat daarna het aanbrengen volgens het reguliere schema.

Speciale populaties

Oudere patiënten

Bij oudere patiënten wordt geen dosisaanpassing aanbevolen.

Verminderde lever- en nierfunctie

Er zijn geen onderzoeken met Anzupgo uitgevoerd bij patiënten met een ernstig verminderde lever- of nierfunctie. Vanwege de minimale systemische blootstelling van topisch aangebrachte delgocitinib wordt dosisaanpassing echter niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Anzupgo bij kinderen jonger dan 12 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Anzupgo is uitsluitend bedoeld voor cutaan gebruik. Er dient een dun laagje Anzupgo te worden aangebracht op de schone en droge huid van de aangedane gebieden van de handen en polsen. Patiënten dienen het aanbrengen van andere topische producten onmiddellijk voor en na het aanbrengen van Anzupgo te vermijden (zie rubriek 4.5). Gelijktijdige toepassing van verzachtende middelen binnen 2 uur voor en na aanbrengen van delgocitinib-crème is niet onderzocht.

Als iemand anders de crème aanbrengt bij de patiënt, dient diegene na het aanbrengen zijn/haar handen te wassen.

Contact met de ogen, mond of andere slijmvliezen dient te worden vermeden. In geval van contact met slijmvliezen, spoel deze dan grondig af met water.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Niet-melanome huidkanker

Bij patiënten die werden behandeld met topische JAK-remmers werd niet-melanome huidkanker (hoofdzakelijk basaalcelcarcinoom) gemeld. Het wordt aanbevolen om op de plaats van aanbrengen de huid van alle patiënten, vooral degenen met een verhoogd risico op huidkanker, regelmatig te onderzoeken.

Hulpstoffen met bekend effect

Benzylalcohol

Dit geneesmiddel bevat 10 mg benzylalcohol (E 1519) in elke gram crème. Benzylalcohol kan allergische reacties of lichte plaatselijke irritatie veroorzaken.

Butylhydroxyanisol

Butylhydroxyanisol (E 320) kan plaatselijke huidreacties veroorzaken (bijvoorbeeld contactdermatitis), of irritatie van de ogen en slijmvliezen.

Cetostearylalcohol

Cetostearylalcohol kan plaatselijke huidreacties veroorzaken (bijvoorbeeld contactdermatitis).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen klinisch onderzoek naar interacties uitgevoerd met topisch of systemisch toegediende delgocitinib (zie rubriek 5.2 voor in-vitro-onderzoek naar interacties). Gezien het beperkte metabolisme van delgocitinib, de toepassing op een beperkt lichaamsoppervlak (handen en polsen) en de minimale systemische blootstelling van topisch aangebrachte delgocitinib, is er een lage kans op interactie met systemische behandelingen.

Delgocitinib is niet beoordeeld in combinatie met andere topische geneesmiddelen en gelijktijdige toepassing op hetzelfde huidoppervlak wordt niet aanbevolen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens of er is een beperkte hoeveelheid gegevens (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) over het gebruik van delgocitinib bij zwangere vrouwen.

Onderzoek bij dieren wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).

Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van Anzupgo te vermijden tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Er worden geen effecten op de met moedermelk gevoede pasgeborene/zuigeling verwacht aangezien de systemische blootstelling van de borstvoeding gevende vrouw aan delgocitinib verwaarloosbaar is (zie rubriek 5.3).

Anzupgo kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.

Wanneer Anzupgo tijdens borstvoeding wordt gebruikt, dient erop te worden gelet direct contact met de tepel of het omliggende gebied te vermijden nadat de crème op de handen en/of polsen is aangebracht.

Uit voorzorg dient direct huidcontact te worden vermeden wanneer direct na het aanbrengen van Anzupgo op de handen en/of polsen een zuigeling wordt verzorgd.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over het effect van delgocitinib op de vruchtbaarheid bij mensen.

Gebaseerd op de bevindingen bij vrouwtjesratten veroorzaakte orale toediening van delgocitinib een verminderde vruchtbaarheid bij blootstellingen die beduidend hoger werden geacht dan de blootstelling bij de mens (zie rubriek 5.3).

Bij dieronderzoek werd geen effect op de vruchtbaarheid van mannetjes waargenomen.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Anzupgo heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst voorkomende bijwerkingen waren reacties op de plaats van aanbrengen (1,0%).

Tabel met bijwerkingen

In tabel 1 worden de bijwerkingen vermeld die zijn waargenomen in klinische onderzoeken. De bijwerkingen worden weergegeven volgens de MedDRA-systeem/orgaanclassificatie en frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000).

Tabel 1 Bijwerkingen

*zie Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Reacties op de plaats van aanbrengen

In de pool van drie vehiculum-gecontroleerde klinische onderzoeken gedurende 16 weken werden 9 reacties op de plaats van aanbrengen (waaronder pijn op de aanbrengingsplaats, paresthesie op de aanbrengingsplaats, pruritus op de aanbrengingsplaats en erytheem op de aanbrengingsplaats) gemeld bij 1,0% van de patiënten die werden behandeld met delgocitinib-crème. Acht reacties op de plaats van aanbrengen waren licht van ernst en 1 was matig. Zeven van de 9 traden op binnen de eerste week van de behandeling. Er waren geen reacties op de plaats van aanbrengen die leidden tot onderbreking van de behandeling en de mediane tijd tot oplossing was 3 dagen.

Het aantal voorvallen van reacties op de plaats van aanbrengen in het uitbreidingsonderzoek op lange termijn (0,56 voorvallen per 100 patiëntjaren observatie) was lager dan in de 16 weken durende vehiculum-gecontroleerde klinische onderzoeken (4,11 voorvallen per 100 patiëntjaren observatie).

Pediatrische patiënten

De veiligheid van delgocitinib-crème werd beoordeeld bij 98 adolescenten (12 tot en met 17 jaar; n = 74 delgocitinib-crème, n = 24 vehiculum-crème) met matig tot ernstig CHE in een 16 weken durend, vehiculum-gecontroleerd klinisch onderzoek (DELTA TEEN). Het veiligheidsprofiel bij adolescenten was vergelijkbaar met dat bij volwassenen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er worden geen systemische tekenen van overdosering verwacht na topische toepassing van Anzupgo vanwege de minimale systemische absorptie van delgocitinib. Als er te veel crème is aangebracht, kan de overtollige crème worden afgeveegd.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Overige dermatologische preparaten, agentia voor dermatitis, met uitzondering van corticosteroïden, ATC-code: D11AH11

Werkingsmechanisme

Delgocitinib is een pan-JAK-remmer (Janus-kinase) die zich, op een concentratieafhankelijke manier, richt op de activiteit van alle vier de leden van de JAK-familie van enzymen bestaande uit JAK1, JAK2, JAK3 en tyrosinekinase 2 (TYK2).

In menselijke cellen zwakt remming van de JAK-STAT-route door delgocitinib de signaaltransductie van verschillende pro-inflammatoire cytokinen af. Hierdoor worden de immuunrespons en ontstekingsreacties in cellen die relevant zijn voor de CHE-pathologie down-gereguleerd (waaronder interleukine (IL)-2, IL-4, IL-6, IL-13, IL-21, IL-23, granulocyt-macrofaagkoloniestimulerende factor (GM-CSF) en interferon (IFN)-α).

Farmacodynamische effecten

In een grondig QT-onderzoek bij gezonde proefpersonen was er geen indicatie van een QTc-verlengend effect van oraal toegediende delgocitinib in enkelvoudige doses tot 12 mg (ongeveer 200 maal de blootstelling bij de mens na topische toepassing, gebaseerd op C_max). Daarom wordt niet verwacht dat Anzupgo de cardiale repolarisatie beïnvloedt onder klinische gebruiksomstandigheden.

Onderzoek naar dermale veiligheid

Klinische onderzoeken bij gezonde proefpersonen toonden aan dat delgocitinib-crème geen fototoxische huidreacties of fotoallergische huidreacties veroorzaakte.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De veiligheid en werkzaamheid van delgocitinib-crème werden geëvalueerd in twee gerandomiseerde, dubbelblinde, vehiculum-gecontroleerde hoofdonderzoeken met identieke opzet (DELTA 1 en DELTA 2). CHE werd gedefinieerd als handeczeem dat langer dan 3 maanden heeft geduurd of tweemaal of vaker is teruggekeerd in de afgelopen 12 maanden. In de onderzoeken werden 960 patiënten van 18 jaar en ouder opgenomen met matig tot ernstig CHE zoals gedefinieerd door een Investigator's Global Assessment for chronic hand eczema (IGA-CHE-score) van 3 of 4 (matig of ernstig) (zie tabel 2) en moesten zij een Symptoomdagboek handeczeem-jeukscore (Hand Eczema Symptom Diary-, HESD-jeukscore) van ≥ 4 punten bij de baseline hebben. Patiënten die in aanmerking kwamen, hadden eerder een ontoereikende respons op topische corticosteroïden of waren patiënten bij wie topische corticosteroïden niet aan te raden zijn (bijvoorbeeld vanwege belangrijke bijwerkingen of veiligheidsrisico's).

Tabel 2 Investigator’s Global Assessment for chronic hand eczema (IGA-CHE)

In DELTA 1 en DELTA 2 brachten de patiënten gedurende 16 weken tweemaal daags delgocitinib 20 mg/g crème of vehiculum-crème aan op de aangedane gebieden op de handen en polsen. Alle patiënten die de twee hoofdonderzoeken hadden voltooid, kwamen in aanmerking om opgenomen te worden in het lange termijn vervolgonderzoek DELTA 3.

Eindpunten

In DELTA 1 en DELTA 2 was het primaire eindpunt het percentage patiënten dat IGA-CHE-behandelingssucces (IGA-CHE TS, treatment success) bereikte, gedefinieerd als een IGA-CHE-score van 0 (vrij van laesies) of 1 (bijna vrij van laesies: alleen nauwelijks waarneembaar erytheem) met ten minste een verbetering van 2 stappen vanaf de baseline tot week 16. Het IGA-CHE-instrument beoordeelt de ernst van de algehele ziekte van de proefpersoon en is gebaseerd op een schaal van 5 punten variërend van 0 (vrij van laesies) tot 4 (ernstig).

Additionele werkzaamheidsresultaten omvatten de Vragenlijst ernst van handeczeem (Hand Eczema Severity Index, HECSI) en de HESD op verschillende tijdstippen. De HECSI beoordeelt de ernst van zes klinische symptomen (erytheem, infiltratie/papulatie, blaasjes, fissuren, schilfering en oedeem) en de omvang van de laesies op elk van de vijf handgebieden (vingertoppen, vingers, handpalm, handrug en polsen). De HESD is een dagelijks instrument met 6 items van Door de patiënt gerapporteerde uitkomsten (Patient-Reported Outcome, PRO) ontworpen om de ergste ernst van tekenen en symptomen van CHE (jeuk, pijn, barsten, roodheid, droogheid en schilferen) te beoordelen met behulp van een numerieke beoordelingsschaal van 11 punten.

Kenmerken bij de baseline

In alle behandelingsgroepen in DELTA 1 en DELTA 2 was de gemiddelde leeftijd 44,1 jaar, was 7,6% van de patiënten 65 jaar of ouder, was 64,4% vrouw, was 90,4% wit, was 3,5% Aziatisch en was 0,7% was zwart. De frequentie van CHE naar voornaamste subtype was 35,9% atopisch handeczeem, 21,5% hyperkeratotisch eczeem, 19,6% dermatitis door contact met irriterende stof, 13,9% allergische contactdermatitis, 9,1% vesiculair handeczeem (pompholyx) en 0,1%

contacturticaria/proteïnecontactdermatitis. In DELTA 1 en DELTA 2 had 71,6% van de patiënten een baseline IGA-CHE-score van 3 (matig CHE) en had 28,4% van de patiënten een baseline IGA-CHE-score van 4 (ernstig CHE). De gemiddelde score voor de Kwaliteit van leven vragenlijst: dermatologie bij baseline (Dermatology Life Quality Index-, DLQI-score) was 12,5, de HECSI-score was 71,6, en de HESD-score was 7,1. De gemiddelde HESD-jeuk- en -pijnscores waren respectievelijk 7,1 en 6,7.

Klinische respons

DELTA 1 en DELTA 2

In DELTA 1 en DELTA 2 bereikte een statistisch significant groter deel van de patiënten die waren gerandomiseerd naar delgocitinib-crème het primaire eindpunt van IGA-CHE TS in vergelijking met het vehiculum in week 16. De resultaten voor de primaire en meest relevante voor multipliciteit gecorrigeerde secundaire eindpunten worden weergegeven in tabel 3. Afbeelding 1 toont het percentage patiënten dat in de loop der tijd een verbetering van ≥ 4 punten in HESD-jeuk en verbetering van ≥ 4 punten in HESD-pijn bereikte in DELTA 1 en DELTA 2.

Tabel 3 Werkzaamheidsresultaten van delgocitinib-crème in week 16 in DELTA 1 en

DELTA 2

#p < 0,01, §p < 0,001

Alle p-waarden waren statistisch significant ten opzichte van het vehiculum met aanpassing voor multipliciteit. Afkortingen: LS = kleinste kwadraten (Least Squares); N = aantal patiënten in de volledige analyseset (alle patiënten gerandomiseerd en gedoseerd); SE = standaardfout (Standard Error)

a. Gegevens na de start van noodbehandeling, definitieve stopzetting van de behandeling of ontbrekende gegevens werden beschouwd als non-respons. Op basis van de Cochran-Mantel-Haenszel-test, gestratificeerd naar regio en de baseline IGA-CHE-score.

b. HECSI-90-responders waren patiënten met een verbetering van de HECSI met ≥ 90% ten opzichte van de baseline.

c. HECSI-75-responders waren patiënten met een verbetering van de HECSI met ≥ 75% ten opzichte van de baseline.

d. Gegevens na de start van noodbehandeling, definitieve stopzetting van de behandeling of ontbrekende gegevens werden beschouwd als non-respons door de worst observation carried forward (WOCF) te gebruiken. Op basis van analyse van covariantie, gecorrigeerd voor de baseline IGA-CHE-score per regio en de uitgangswaarde.

e. Gebaseerd op het aantal patiënten bij wie de uitgangswaarde ≥ 4 was (schaal van 0-10).

In zowel DELTA 1 als DELTA 2 bereikte een statistisch significant groter deel van de patiënten behandeld met delgocitinib-crème IGA-CHE TS en al vanaf week 4 een verbetering van de HESD van ≥ 4 punten in vergelijking met het vehiculum. Een statistisch significant groter deel van met delgocitinib-crème behandelde patiënten bereikte HECSI-75 in week 8 in vergelijking met het vehiculum.

Afbeelding 1 Percentage patiënten dat HESD-jeuk ≥ 4 punten verbetering en HESD-pijn

≥ 4 punten verbetering in de loop der tijd bereikte – samengevoegde gegevens van DELTA 1 en DELTA 2

HESD-jeuk ≥ 4 punten verbetering^a HESD-pijn ≥ 4 punten verbetering^a

Week Week

Delgocitinib 20 mg/g (N=632) Delgocitinib 20 mg/g (N=585)

Vehiculum (N=317) Vehiculum (N=290)

BI = betrouwbaarheidsinterval

a. Gebaseerd op het aantal patiënten bij wie de uitgangswaarde ≥ 4 was (schaal van 0-10).

Additionele kwaliteit van leven/door de patiënt gerapporteerde uitkomsten

In zowel DELTA 1 als DELTA 2 vertoonden patiënten die werden behandeld met delgocitinib-crème, tot week 16 een statistisch significant grotere verbetering ten opzichte van de baseline in vergelijking met het vehiculum in de Impactschaal handeczeem (Hand Eczema Impact Scale, HEIS) (zie tabel 4). HEIS is een instrument dat wordt gebruikt om de waargenomen impact van de patiënt op zijn/haar dagelijkse activiteiten te beoordelen (gebruik van zeep/reinigingsproducten, huishoudelijk werk waarbij handen nat gemaakt moeten worden, zichzelf wassen, zich opgelaten voelen, frustratie, slaap, werken en het kunnen vasthouden of pakken van voorwerpen). Er worden 9 items gescoord op een schaal van 5 punten, waarbij 0='helemaal niet' en 4='extreem', en de HEIS-score wordt vervolgens berekend als het gemiddelde van de 9 items.

In DELTA 1 en DELTA 2 werden statistisch significante grotere verbeteringen in de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, zoals gemeten met de DLQI, waargenomen bij delgocitinib-patiënten in vergelijking met het vehiculum in week 16 (zie tabel 4).

Tabel 4 Kwaliteit van leven/door de patiënt gerapporteerde uitkomsten van delgocitinib-crème in week 16 in DELTA 1 en DELTA 2

a. Gegevens na de start van noodbehandeling, definitieve stopzetting van de behandeling of ontbrekende gegevens werden beschouwd als non-respons door de worst observation carried forward (WOCF) te gebruiken. Op basis van analyse van covariantie, gecorrigeerd voor de baseline IGA-CHE-score per regio en de uitgangswaarde.

b. HEIS PDAL beoordeelt het vermogen van de patiënt om zeep/reinigingsproducten te gebruiken, huishoudelijk werk te verrichten en zichzelf te wassen. De HEIS PDAL-score wordt berekend als het gemiddelde van de 3 items.

c. Gegevens na de start van noodbehandeling, definitieve stopzetting van de behandeling of ontbrekende gegevens werden beschouwd als non-respons. Op basis van de Cochran-Mantel-Haenszel-test, gestratificeerd naar regio en de baseline IGA-CHE-score.

d. Gebaseerd op het aantal patiënten bij wie de uitgangswaarde ≥ 4 was.

Vervolgonderzoek (DELTA 3)

Patiënten die DELTA 1 of DELTA 2 voltooiden, kwamen in aanmerking voor deelname aan een 36 weken durend open-label vervolgonderzoek (DELTA 3). In DELTA 3 werden de veiligheid en werkzaamheid op lange termijn van de behandeling met delgocitinib, indien nodig, geëvalueerd bij 801 patiënten. De patiënten begonnen met het tweemaal daags aanbrengen van delgocitinib-crème op de aangedane gebieden wanneer de IGA-CHE-score ≥ 2 (mild of erger) was en stopten de behandeling wanneer een IGA-CHE-score van 0 of 1 (vrij van laesies of bijna vrij van laesies) werd bereikt. Patiënten die aan DELTA 3 deelnamen met een IGA-CHE-score van 0 of 1 kregen geen behandeling tot het verlies van respons (IGA-CHE-score ≥ 2).

Het percentage patiënten dat na de initiële 16 weken durende behandelingsperiode met delgocitinib-crème IGA-CHE 0 of 1, HECSI-75, HECSI-90, of een verbetering van ≥ 4 punten op HESD-jeuk en HESD-pijn bereikte, bleef gehandhaafd tot en met week 52 met behandeling indien nodig. Van de 560 patiënten die in de hoofdonderzoeken (DELTA 1 en DELTA 2) gerandomiseerd waren naar behandeling met delgocitinib-crème en waren opgenomen in DELTA 3, was het gemiddelde aantal behandelingsperioden 1,5 (spreiding 0 tot 6), de gemiddelde behandelingsduur 123 dagen en was het gemiddelde cumulatieve aantal dagen met respons (dagen met een IGA-CHE-score van 0 of 1 binnen de behandelingsperiode van 36 weken) 46. Het gemiddelde cumulatieve aantal dagen met respons was 111 onder de patiënten die in week 16 in de hoofdonderzoeken IGA-CHE TS bereikten.

Van de patiënten die in de hoofdonderzoeken gerandomiseerd waren naar delgocitinib-crème en die in week 16 IGA-CHE TS bereikten, was de mediane responsduur na het staken van de behandeling 4 weken, waarbij bij 28,3% de respons gedurende ten minste 8 weken aanhield. De mediane tijd om na het opnieuw starten van de behandeling een IGA-CHE-score van 0 of 1 te verkrijgen was 8 weken. Onder de patiënten die in week 16 van de behandeling met delgocitinib in de hoofdonderzoeken geen IGA-CHE TS bereikten, bereikte 48,1% IGA-CHE van 0 of 1 met voortgezette behandeling met delgocitinib in DELTA 3.

Fase 3-vergelijkingsonderzoek met alitretinoïne als werkzame comparator (DELTA FORCE) De werkzaamheid en veiligheid van delgocitinib-crème in vergelijking met alitretinoïne werden geëvalueerd in een gerandomiseerd, voor de beoordelaar geblindeerd, 24-weken durend onderzoek met 513 patiënten van 18 jaar en ouder met ernstige CHE zoals gedefinieerd door een IGA-CHE-score van 4. Patiënten die hiervoor in aanmerking kwamen, reageerden voorheen onvoldoende op topische corticosteroïden of waren patiënten voor wie topische corticosteroïden niet aan te raden waren. De patiënten werden gerandomiseerd naar ofwel tweemaal daags delgocitinib 20 mg/g crème gedurende 16 weken of naar eenmaal daags alitretinoïne 30 mg capsules (met de mogelijkheid om te verlagen tot eenmaal daags 10 mg) gedurende 12 weken. De behandeling kon tot 24 weken worden voortgezet. Definitieve stopzetting van de behandeling (35,9% voor alitretinoïne versus 13,4% voor delgocitinib) en gebruik van noodgeneesmiddelen (8,1% voor alitretinoïne versus 4,7% voor delgocitinib) kwamen vaker voor bij patiënten die werden behandeld met alitretinoïne in vergelijking met delgocitinib.

Statistisch significant grotere verbeteringen voor het primaire eindpunt, verandering in HECSI-score vanaf de baseline tot week 12, werden bereikt voor delgocitinib-crème in vergelijking met alitretinoïne. Statistisch significant grotere verbeteringen werden ook bereikt voor delgocitinib-crème voor HECSI-90, IGA-CHE TS, HESD-jeuk en HESD-pijn. De resultaten voor de primaire en de meest relevante secundaire eindpunten worden weergegeven in tabel 5.

Tabel 5 Werkzaamheidsresultaten in week 12 van DELTA FORCE – delgocitinib-crème versus alitretinoïne

a. Gegevens na de start van noodbehandeling, definitieve stopzetting van de behandeling of ontbrekende

analyse van covariantie

b. Gegevens na de start van noodbehandeling, definitieve stopzetting van de behandeling of ontbrekende

c. HECSI-90-responders waren patiënten met een verbetering van de HECSI met ≥ 90% ten opzichte van de baseline.

d. HECSI-75-responders waren patiënten met een verbetering van de HECSI met ≥ 75% ten opzichte van de baseline.

e. HECSI-75 % responders waren geen eindpunt met aanpassing voor multipliciteit.

Grotere verbeteringen voor delgocitinib-crème gemeten door de gemiddelde verandering in HECSI-score in vergelijking met alitretinoïne, werden waargenomen in week 1 en bleven behouden tot week 24.

Klinische werkzaamheid bij adolescenten (DELTA TEEN)

De werkzaamheid en veiligheid van delgocitinib-crème werden geëvalueerd in één gerandomiseerd, dubbelblind, vehiculum-gecontroleerd hoofdonderzoek (DELTA TEEN). CHE werd gedefinieerd als handeczeem dat langer dan 3 maanden aanhield of tweemaal of meer is teruggekeerd in de afgelopen 12 maanden. In het onderzoek werden 98 patiënten van 12 tot en met 17 jaar opgenomen met matig tot ernstig CHE zoals gedefinieerd door een IGA-CHE-score van 3 of 4 (matig of ernstig). Patiënten die in aanmerking kwamen, hadden eerder een ontoereikende respons op topische corticosteroïden of waren patiënten bij wie topische corticosteroïden niet aan te raden zijn (bijvoorbeeld vanwege belangrijke bijwerkingen of veiligheidsrisico’s). Patiënten brachten gedurende 16 weken tweemaal daags delgocitinib-crème 20 mg/g of vehiculum-crème aan op de aangedane gebieden van de handen en polsen.

Eindpunten

Het primaire eindpunt was het percentage patiënten dat IGA-CHE-behandelingssucces (IGA CHE TS) bereikte, gedefinieerd als een IGA-CHE-score van 0 (vrij van laesies) of 1 (bijna vrij van laesies: alleen nauwelijks waarneembaar erytheem) met ten minste een verbetering van 2 stappen vanaf de baseline tot week 16. Aanvullende werkzaamheidsresultaten omvatten de HECSI en HESD.

Kenmerken bij de baseline

De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 14,6 jaar, 59,2% was vrouw, 90,8% was blank, 3,1% was Aziatisch en 2% was zwart. Bij aanvang had 75,5% van de patiënten een IGA-CHE-score van 3 (matig CHE) en 24,5% van de patiënten had een IGA-CHE-score van 4 (ernstig CHE). De gemiddelde baseline-score voor HECSI was 72,2, de HESD-score was 5,66, de HESD-jeukscore was 5,65 en de HESD-pijnscore was 5,31. De frequentie van CHE per hoofdsubtype was 66,3% atopisch handeczeem, 12,2% dermatitis door contact met irriterende stof, 9,2% allergische contactdermatitis, 7,1% vesiculair handeczeem (pompholyx) en 5,1% hyperkeratotisch eczeem.

Klinische respons

Een statistisch significant groter deel van de patiënten die waren gerandomiseerd naar delgocitinib-crème bereikte het primaire eindpunt van IGA-CHE TS in vergelijking met het vehiculum in week 16.

De resultaten voor de primaire en klinisch relevante eindpunten worden weergegeven in tabel 6.

Tabel 6 Werkzaamheidsresultaten van delgocitinib-crème in week 16 in DELTA TEEN

*p < 0,05 , #p < 0,01

Afkortingen: LS=kleinste kwadraten; N=aantal patiënten in de volledige analyseset (alle patiënten gerandomiseerd en gedoseerd).

a. Gegevens na de start van noodbehandeling of definitieve stopzetting van de behandeling (3 patiënten in elke groep), of ontbrekende gegevens werden beschouwd als non-respons. Van logistieke regressie gecorrigeerd voor baseline IGA-CHE score.

b. HECSI-90 responders waren patiënten met een verbetering van de HECSI met ≥ 90% ten opzichte van de uitgangswaarde.

c. Op basis van het aantal patiënten van wie de uitgangswaarde ≥ 4 (schaal van 0-10) was.

Grotere verbeteringen in jeuk en pijn werden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met delgocitinib-crème in vergelijking met vehiculum-crème vanaf week 1 voor jeuk en week 2 voor pijn, zoals gemeten aan de hand van het percentage responders met ≥ 4 punten verbetering in HESD-jeuk- en -pijnscores.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De farmacokinetiek van delgocitinib-crème werd geëvalueerd in een onderzoek met 15 volwassen patiënten van 22 tot 69 jaar met matig tot ernstig CHE. Patiënten brachten gedurende 8 dagen gemiddeld 0,87 g delgocitinib 20 mg/g crème tweemaal daags aan op de aangedane gebieden van de handen en polsen.

De geometrisch gemiddelde (GSD) maximale plasmaconcentratie (C_max) en oppervlakte onder de concentratiecurve van tijd 0 tot 12 uur (AUC_0-12) op dag 8 waren respectievelijk 0,46 ng/ml (1,74) en 3,7 ng*u/ml (1,74). Steady-state werd bereikt op dag 8. De systemische blootstelling (AUC en C_max) tussen dag 1 en dag 8 was vergelijkbaar.

Na tweemaal daags aanbrengen van delgocitinib 20 mg/g crème in DELTA 2 was de geometrisch gemiddelde plasmaconcentratie die 2-6 uur na aanbrengen op dag 113 werd waargenomen, 48% lager dan die op dag 8 (respectievelijk 0,11 ng/ml en 0,21 ng/ml).

De relatieve biologische beschikbaarheid van delgocitinib na topische toepassing is ongeveer 0,6% vergeleken met toediening via tabletten voor oraal gebruik.

Distributie

Uit een in-vitro-onderzoek blijkt dat delgocitinib voor 22 tot 29% gebonden wordt aan plasma-eiwitten.

Biotransformatie

Aangezien delgocitinib geen extensief metabolisme ondergaat, is de belangrijkste plasmacomponent onveranderd delgocitinib. Na orale toediening werden vier metabolieten (gevormd door oxidatie en glucuronideconjugatie) gedetecteerd bij < 2% van de gemiddelde onveranderde plasmaconcentraties van delgocitinib. Het beperkte metabolisme van delgocitinib treedt voornamelijk op door CYP3A4/5 en in mindere mate door CYP1A1, CYP2C19 en CYP2D6.

In-vitro-onderzoek naar interacties

Op basis van in-vitro-gegevens remt of induceert delgocitinib cytochroom P450-enzymen niet of remt het geen transportersystemen zoals organische-anionentransporteiwit (OAT), organische-anionentransportpolypeptide (OATP), organische-kationentransporteiwit (OCT), P-glycoproteïne (P-gp), borstkankerresistentie-eiwit (BCRP) of multidrug- en toxine-extrusie-eiwit (MATE) in klinisch relevante concentraties.

Delgocitinib is een substraat van P-glycoproteïne (P-gp) en een zwak substraat van humane organische-kationtransporter 2 (OCT2) en humane organische-aniontransporter 3 (OAT3).

Eliminatie

Delgocitinib wordt voornamelijk uitgescheiden via de nieren aangezien ongeveer 70-80% van de totale dosis na orale toediening onveranderd in de urine werd aangetroffen.

Na herhaalde topische toepassing van delgocitinib-crème werd de gemiddelde halfwaardetijd van delgocitinib geschat op 20,3 uur.

Speciale populaties

Verminderde leverfunctie

Er zijn geen formele onderzoeken met delgocitinib-crème bij patiënten met een verminderde leverfunctie uitgevoerd.

Vanwege de minimale systemische blootstelling aan topisch aangebrachte delgocitinib en het beperkte metabolisme van delgocitinib, is het onwaarschijnlijk dat veranderingen in de leverfunctie enig effect hebben op de eliminatie van delgocitinib (zie rubriek 4.2).

Verminderde nierfunctie

Farmacokinetische parameters van delgocitinib werden geanalyseerd bij 96 patiënten met een licht of matig verminderde nierfunctie (eGFR 30 tot 89 ml/min/1,73 m²) in DELTA 2. Er werden geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek waargenomen bij patiënten met een licht of matig verminderde nierfunctie in vergelijking met de totale onderzoekspopulatie. Vanwege de minimale systemische blootstelling na topische toediening is het onwaarschijnlijk dat een verminderde nierfunctie leidt tot klinisch belangrijke veranderingen in blootstelling aan delgocitinib (zie rubriek 4.2).

Pediatrische patiënten

Na tweemaal daags aanbrengen van delgocitinib 20 mg/g crème bij adolescente patiënten (DELTA TEEN) waren de geometrisch gemiddelde plasmaconcentraties die 2-6 uur na aanbrengen werden waargenomen 0,28 ng/ml op dag 57 en 0,22 ng/ml op dag 113. De systemische blootstelling was vergelijkbaar bij volwassenen en adolescenten.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit, fototoxiciteit, lokale verdraagbaarheid, huidsensibilisatie en toxiciteit bij jonge dieren. Effecten bij toxiciteitsonderzoeken met herhaalde dosering werden uitsluitend waargenomen na blootstellingen die geacht worden beduidend hoger te liggen dan de maximale blootstelling bij de mens na topische toepassing.

Carcinogeniciteit

In een 2 jaar durend dermaal carcinogeniteitsonderzoek bij muizen werden geen plaatselijke of systemische geneesmiddelgerelateerde neoplastische bevindingen waargenomen (bij blootstellingen tot ongeveer 600 maal de blootstelling bij de mens, gebaseerd op de AUC).

Vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling

Oraal toegediende delgocitinib veroorzaakte bij geen enkel dosisniveau effecten op de vruchtbaarheid geëvalueerd bij mannetjesratten (blootstellingen van ongeveer 1.700 maal de blootstelling bij de mens). Bij vrouwtjesratten veroorzaakte oraal toegediende delgocitinib effecten op de vrouwelijke vruchtbaarheid (lagere vruchtbaarheidsindex, minder corpora lutea en minder innestelingen) bij blootstellingen van ongeveer 5.800 maal de blootstelling bij de mens. Post-innestelingsverliezen en een afname van het aantal levende embryo's werden waargenomen bij blootstellingen van respectievelijk ongeveer 432 en 1.000 maal de blootstelling bij de mens.

Embryo-foetale ontwikkeling

Oraal toegediend delgocitinib veroorzaakte geen bijwerkingen voor de foetus bij ratten of konijnen bij blootstellingen van respectievelijk ongeveer 120 en 194 maal de blootstelling bij de mens. Er werden bij geen enkele onderzochte dosis teratogene effecten waargenomen bij ratten of konijnen (blootstellingen van respectievelijk ongeveer 1.400 en 992 maal de blootstelling bij de mens).

Bij ratten werden afnames in foetaal gewicht en skeletvariaties waargenomen bij blootstellingen die 512 maal hoger lagen dan de blootstelling bij de mens en een neiging tot een toename van post-innestelingsverlies werd waargenomen bij blootstellingen die ongeveer 1.400 maal hoger lagen dan de blootstelling bij de mens. Bij konijnen werd een toename van het post-innestelingsverlies, een verminderd aantal levende foetussen en een neiging tot een afname in foetaal gewicht waargenomen bij blootstellingen die ongeveer 992 maal hoger lagen dan de blootstelling bij de mens.

Er worden geen effecten tijdens de zwangerschap verwacht aangezien de systemische blootstelling aan delgocitinib verwaarloosbaar is. Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van delgocitinib te vermijden tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.6).

Pre- en postnatale ontwikkeling

Oraal toegediend delgocitinib bij ratten veroorzaakte verminderde foetale levensvatbaarheid en een verminderd gewicht van de jongen tijdens de vroege postnatale periode bij blootstellingen van > 2.000 maal de blootstelling bij de mens. Er was geen effect op de beoordeling van gedrag en leervermogen, seksuele rijping of reproductieve prestaties van de nakomelingen bij alle bestudeerde doses.

Na orale toediening aan zogende ratten werd delgocitinib uitgescheiden in de melk in concentraties die ongeveer 3 maal hoger lagen dan die in het plasma.

Er worden geen effecten op de met moedermelk gevoede pasgeborene/zuigeling verwacht aangezien de systemische blootstelling van de borstvoeding gevende vrouw aan delgocitinib verwaarloosbaar is. Delgocitinib kan daarom tijdens de borstvoeding worden gebruikt (zie rubriek 4.6).

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Benzylalcohol (E 1519)

Butylhydroxyanisol (E 320)

Cetostearylalcohol

Citroenzuurmonohydraat (E 330)

Dinatriumedetaat

Zoutzuur (E 507) (voor pH-aanpassing)

Vloeibare paraffine

Macrogol cetostearylether

Gezuiverd water

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar

Na eerste opening: 1 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Niet in de vriezer bewaren.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Laminaat tube met een aluminium barrièrelaag en een binnenlaag van lagedichtheidpolyethyleen voorzien van een polypropyleen ‘flip-top’-dop.

Verpakkingsgrootten:

• 1 tube van 15 g of 60 g
• Multiverpakkingen met 3 tubes (2 tubes van 15 g en 1 tube van 60 g)

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

LEO Pharma A/S

Industriparken 55

DK-2750 Ballerup

Denemarken

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/24/1851/001

EU/1/24/1851/002

EU/1/24/1851/003

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 september 2024

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.