Cibinqo – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Cibinqo 50 mg filmomhulde tabletten

Cibinqo 100 mg filmomhulde tabletten

Cibinqo 200 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Cibinqo 50 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg abrocitinib.

Hulpstof met bekend effect

Elke filmomhulde tablet bevat 1,37 mg lactosemonohydraat.

Cibinqo 100 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg abrocitinib.

Hulpstof met bekend effect

Elke filmomhulde tablet bevat 2,73 mg lactosemonohydraat.

Cibinqo 200 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg abrocitinib.

Hulpstof met bekend effect

Elke filmomhulde tablet bevat 5,46 mg lactosemonohydraat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet (tablet)

Cibinqo 50 mg filmomhulde tabletten

Roze, ovale tablet van ongeveer 11 mm lang en 5 mm breed, met aan één zijde de inscriptie “PFE” en aan de andere zijde “ABR 50”.

Cibinqo 100 mg filmomhulde tabletten

Roze, ronde tablet met een diameter van ongeveer 9 mm, met aan één zijde de inscriptie “PFE” en aan de andere zijde “ABR 100”.

Cibinqo 200 mg filmomhulde tabletten

Roze, ovale tablet van ongeveer 18 mm lang en 8 mm breed, met aan één zijde de inscriptie “PFE” en aan de andere zijde “ABR 200”.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Cibinqo is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige atopische dermatitis bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder die in aanmerking komen voor systemische behandeling.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling dient te worden gestart en plaats te vinden onder toezicht van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met ervaring in de diagnostisering en behandeling van atopische dermatitis.

Dosering

De aanbevolen startdosering is eenmaal daags 100 mg of 200 mg, gebaseerd op individuele patiëntkenmerken:

• Een startdosering van eenmaal daags 100 mg wordt aanbevolen voor patiënten met een hoger risico op veneuze trombo-embolie (VTE), ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen (MACE, major adverse cardiovascular events) en maligniteit (zie rubriek 4.4). Als de patiënt onvoldoende reageert op eenmaal daags 100 mg, kan de dosering worden verhoogd naar eenmaal daags 200 mg.
• Een dosering van eenmaal daags 200 mg kan geschikt zijn voor patiënten die geen verhoogd risico op VTE, MACE en maligniteit met een hoge ziektelast hebben of voor patiënten die onvoldoende reageren op eenmaal daags 100 mg. Zodra de ziekte onder controle is, dient de dosering te worden verlaagd naar eenmaal daags 100 mg. Als de ziekte na verlaging van de dosering niet onder controle blijft, kan herbehandeling met eenmaal daags 200 mg worden overwogen. Bij adolescenten (12 tot en met 17 jaar) met een gewicht van 25 kg tot < 59 kg wordt een startdosering van eenmaal daags 100 mg aanbevolen. Als de patiënt onvoldoende reageert op eenmaal daags 100 mg kan de dosering worden verhoogd naar eenmaal daags 200 mg. Bij adolescenten met een gewicht van ten minste 59 kg kan een startdosering van eenmaal daags 100 mg of 200 mg geschikt zijn.

De laagste effectieve onderhoudsdosis dient te worden overwogen.

Stoppen met de behandeling dient te worden overwogen bij patiënten die na 24 weken geen tekenen van therapeutisch voordeel vertonen.

Cibinqo kan met of zonder topische medische behandelingen voor atopische dermatitis worden gebruikt.

Start van de behandeling

De behandeling mag niet worden gestart bij patiënten met een trombocytentelling van < 150 × 10³/mm³, een absolute lymfocytentelling (ALC) van < 0,5 × 10³/mm³, een absolute neutrofielentelling (ANC) van < 1,2 × 10³/mm³ of met een hemoglobinewaarde < 10 g/dl (zie rubriek 4.4).

Laboratoriummonitoring

Tabel 1. Laboratoriummetingen en richtlijnen voor monitoring

Onderbreking van de toediening

Als een patiënt een ernstige infectie, sepsis of opportunistische infectie ontwikkelt, dient te worden overwogen om de toediening te onderbreken totdat de infectie onder controle is (zie rubriek 4.4).

Onderbreking van de toediening kan nodig zijn voor de behandeling van afwijkende laboratoriumwaardes, zoals beschreven in tabel 1.

Niet-ingenomen doses

Als een dosis niet is ingenomen, dienen patiënten het advies te krijgen om de dosis zo snel mogelijk in te nemen, tenzij de tijd tot de volgende dosis korter is dan 12 uur. In dat geval dient de patiënt de gemiste dosis niet in te nemen. Daarna dient de toediening volgens het reguliere schema te worden hervat.

Interacties

Bij patiënten die tweevoudige krachtige remmers van CYP2C19 en matige remmers van CYP2C9 krijgen, of krachtige remmers van CYP2C19 alleen (bijv. fluvoxamine, fluconazol, fluoxetine en ticlopidine), dient de aanbevolen dosis met de helft te worden verlaagd tot eenmaal daags 100 mg of 50 mg (zie rubriek 4.5).

Behandeling wordt niet aanbevolen gelijktijdig met matige of krachtige inductoren van CYP2C19/CYP2C9-enzymen (bijv. rifampicine, apalutamide, efavirenz, enzalutamide, fenytoïne) (zie rubriek 4.5).

Bij patiënten die zuurremmende middelen gebruiken (bijvoorbeeld antacida, protonpompremmers en H2-receptorantagonisten), dient een eenmaaldaagse dosis abrocitinib van 200 mg overwogen te worden (zie rubriek 4.5).

Bijzondere populaties

Nierfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte nierfunctiestoornis, d.w.z. een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) van 60 tot 90 ml/min.

Bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis (eGFR 30 tot 60 ml/min), dient de aanbevolen dosis abrocitinib met de helft verlaagd te worden tot eenmaal daags 100 mg of 50 mg (zie rubriek 5.2).

Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min) is eenmaal daags 50 mg de aanbevolen startdosering. De maximale dagelijkse dosis is 100 mg (zie rubriek 5.2).

Abrocitinib is niet onderzocht bij patiënten met eindstadium nierfalen (ESRD, end-stage renal disease) die nierfunctievervangende behandeling krijgen.

Leverfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte (Child-Pugh-klasse A) of matige (Child-Pugh-klasse B) leverfunctiestoornis. Abrocitinib is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige (Child-Pugh-klasse C) leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3).

Ouderen

Voor patiënten van 65 jaar en ouder is de aanbevolen dosering eenmaal daags 100 mg (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Cibinqo bij kinderen jonger dan 12 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Dit geneesmiddel moet eenmaal daags oraal worden ingenomen, met of zonder voedsel, elke dag ongeveer op hetzelfde tijdstip.

Bij patiënten die last krijgen van misselijkheid, kan het innemen van de tabletten met voedsel de misselijkheid verminderen.

De tabletten dienen in hun geheel te worden doorgeslikt met water en dienen niet in stukken te worden gebroken, te worden geplet of gekauwd, omdat deze manieren van innemen niet in klinische onderzoeken zijn onderzocht.

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Actieve ernstige systemische infecties, waaronder tuberculose (tbc) (zie rubriek 4.4).
• Ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
• Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Abrocitinib dient alleen te worden gebruikt als er geen geschikte behandelalternatieven zijn voor patiënten:

• van 65 jaar en ouder;
• met een voorgeschiedenis van een atherosclerotische cardiovasculaire ziekte of andere cardiovasculaire risicofactoren (zoals patiënten die roken of in het verleden langdurig hebben gerookt);
• met risicofactoren voor maligniteit (bijv. huidige maligniteit of een voorgeschiedenis van maligniteit).

Infecties/ernstige infecties

Er zijn ernstige infecties gemeld bij patiënten die abrocitinib kregen. De vaakst gemelde ernstige infecties in klinische onderzoeken waren herpes simplex, herpes zoster en pneumonie (zie rubriek 4.8).

Aangezien de incidentie van infecties bij ouderen en bij diabetische populaties over het algemeen hoger is, is voorzichtigheid geboden bij behandeling van ouderen en patiënten met diabetes. Bij patiënten van 65 jaar en ouder dient abrocitinib alleen te worden gebruikt als er geen geschikte behandelalternatieven zijn (zie rubriek 4.2).

De behandeling mag niet worden gestart bij patiënten met een actieve, ernstige systemische infectie (zie rubriek 4.3).

Alvorens abrocitinib te starten, dienen de risico's en voordelen van de behandeling te worden overwogen bij patiënten:

• met een chronische of recidiverende infectie;
• die blootgesteld zijn geweest aan tbc;
• met een voorgeschiedenis van een ernstige of opportunistische infectie;
• die gewoond of gereisd hebben in gebieden met endemische tbc of endemische mycosen; of
• met onderliggende aandoeningen die hen vatbaar kunnen maken voor infectie.

Patiënten dienen tijdens en na de behandeling met abrocitinib zorgvuldig te worden gecontroleerd op het ontstaan van verschijnselen en symptomen van infectie. Een patiënt die tijdens behandeling een nieuwe infectie krijgt, dient onmiddellijk te worden onderworpen aan een volledig diagnostisch onderzoek. Een gepaste antimicrobiële therapie dient te worden ingezet. De patiënt dient nauwgezet te worden gecontroleerd en de behandeling dient tijdelijk te worden onderbroken als de patiënt niet op de standaardtherapie reageert.

Tuberculose

In klinische onderzoeken met abrocitinib werd tuberculose waargenomen. Patiënten dienen vóór aanvang van de behandeling te worden gescreend op tbc. Voor patiënten in gebieden waar tbc sterk endemisch is, dient jaarlijkse screening op tbc te worden overwogen. Abrocitinib mag niet worden toegediend aan patiënten met actieve tbc (zie rubriek 4.3). Voor patiënten met een nieuwe diagnose van latente tbc of eerdere niet-behandelde latente tbc dient een preventieve behandeling voor latente tbc te worden gestart vóór aanvang van de behandeling.

Virale reactivering

In klinische onderzoeken werd melding gemaakt van virale reactivering, waaronder reactivering van het herpesvirus (bijv. herpes zoster, herpes simplex) (zie rubriek 4.8). Het aantal infecties met herpes zoster was hoger bij patiënten die werden behandeld met 200 mg, die 65 jaar of ouder waren, die een medische voorgeschiedenis van herpes zoster hadden, en die een bevestigde ALC van < 1 x 10³/mm³ hadden vóór het voorval (zie rubriek 4.8). Als een patiënt herpes zoster ontwikkelt, dient een tijdelijke onderbreking van de behandeling te worden overwogen totdat de episode is verdwenen.

Alvorens een behandeling te starten en tijdens de behandeling, dient een screening op virale hepatitis te worden uitgevoerd in overeenstemming met klinische richtlijnen. Patiënten met tekenen van actieve hepatitis B- of hepatitis C-infectie (positieve PCR voor hepatitis C) werden uitgesloten van klinische onderzoeken (zie rubriek 5.2). Patiënten die negatief waren voor hepatitis B-oppervlakteantigenen, positief voor hepatitis B-kernantilichamen, en positief voor hepatitis B-oppervlakteantilichamen werden getest op het hepatitis B-virus (HBV)-DNA. Patiënten die een HBV-DNA-waarde boven de ondergrens voor kwantificering (LLQ, lower limit of quantification) hadden, werden uitgesloten. Patiënten die een negatieve HBV-DNA-waarde of een waarde onder de LLQ hadden, konden de behandeling beginnen; bij deze patiënten werd HBV-DNA gecontroleerd. Als HBV-DNA wordt gedetecteerd, dient een leverspecialist te worden geraadpleegd.

Vaccinatie

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de reactie op vaccinatie bij patiënten die abrocitinib krijgen. Het gebruik van levende, verzwakte vaccins dient te worden vermeden tijdens of direct voorafgaand aan behandeling. Vóór aanvang van een behandeling met dit geneesmiddel wordt aanbevolen dat patiënten voldoende gevaccineerd zijn, inclusief een profylactische vaccinatie tegen herpes zoster, overeenkomstig de huidige vaccinatierichtlijnen.

Veneuze trombo-embolie (VTE)

Er zijn voorvallen van diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie gemeld bij patiënten die abrocitinib kregen (zie rubriek 4.8).

In een groot, gerandomiseerd, actief gecontroleerd onderzoek naar tofacitinib (een andere JAK-remmer) bij patiënten met reumatoïde artritis van 50 jaar en ouder met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, werd met tofacitinib een dosisafhankelijk verhoogde incidentie van VTE, waaronder diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE, pulmonary embolism), waargenomen ten opzichte van TNF-remmers.

Met 200 mg abrocitinib werd een hogere incidentie van VTE waargenomen dan met 100 mg abrocitinib.

Bij patiënten met cardiovasculaire risicofactoren of risicofactoren voor maligniteiten (zie ook rubriek 4.4 “Ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen (MACE)” en “Maligniteit (met uitzondering van niet-melanoom huidkanker [NMSC])”) dient abrocitinib alleen te worden gebruikt als er geen geschikte behandelalternatieven zijn.

Bij patiënten met andere bekende risicofactoren voor VTE dan cardiovasculaire risicofactoren of met risicofactoren voor maligniteiten dient abrocitinib met voorzichtigheid te worden gebruikt. Andere risicofactoren voor VTE dan cardiovasculaire risicofactoren of risicofactoren voor maligniteiten zijn onder andere: eerdere VTE, patiënten die een zware operatie moeten ondergaan, beperkingen in mobiliteit, gebruik van gecombineerde hormonale anticonceptiva of hormonale substitutietherapie, erfelijke stollingsziekte.

Patiënten dienen tijdens de behandeling met abrocitinib periodiek opnieuw te worden geëvalueerd om te beoordelen of er veranderingen zijn in het risico op VTE.

Patiënten met verschijnselen en symptomen van VTE moeten direct worden geëvalueerd en abrocitinib moet worden stopgezet bij patiënten met een vermoedelijke VTE, ongeacht de dosis.

Ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen (MACE)

Er zijn voorvallen van MACE waargenomen bij patiënten die abrocitinib namen.

In een groot, gerandomiseerd, actief gecontroleerd onderzoek naar tofacitinib (een andere JAK-remmer) bij patiënten met reumatoïde artritis van 50 jaar en ouder met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, werd een hogere incidentie van ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen (MACE), gedefinieerd als cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct (MI) en niet-fatale beroerte, waargenomen met tofacitinib ten opzichte van TNF-remmers.

Bij patiënten van 65 jaar en ouder, patiënten die roken of in het verleden langdurig hebben gerookt en patiënten met een voorgeschiedenis van een atherosclerotische cardiovasculaire ziekte of andere cardiovasculaire risicofactoren, dient abrocitinib daarom alleen te worden gebruikt als er geen geschikte behandelalternatieven zijn.

Maligniteit (met uitzondering van niet-melanoom huidkanker [NMSC])

Lymfoom en andere maligniteiten zijn gemeld bij patiënten die JAK-remmers, waaronder abrocitinib, kregen.

In een groot, gerandomiseerd, actief gecontroleerd onderzoek naar tofacitinib (een andere JAK-remmer) bij patiënten met reumatoïde artritis van 50 jaar en ouder met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, werd een hogere incidentie van maligniteiten, met name longkanker, lymfoom en niet-melanoom huidkanker (NMSC, non-melanoma skin cancer) waargenomen met tofacitinib ten opzichte van TNF-remmers.

Met 200 mg abrocitinib werd een hogere incidentie van maligniteiten (met uitzondering van niet-melanoom huidkanker, NMSC) waargenomen dan met 100 mg abrocitinib.

Bij patiënten van 65 jaar en ouder, patiënten die roken of in het verleden langdurig hebben gerookt, of met andere risicofactoren voor maligniteiten (bijv. huidige maligniteit of voorgeschiedenis van maligniteit), dient abrocitinib alleen te worden gebruikt als er geen geschikte behandelalternatieven zijn.

Niet-melanoom huidkanker

NMSC’s zijn gemeld bij patiënten die abrocitinib kregen. Periodiek onderzoek van de huid wordt aanbevolen voor alle patiënten, vooral voor degenen met een verhoogd risico op huidkanker.

Hematologische afwijkingen

Bij minder dan 0,5% van de patiënten werden in klinische onderzoeken bevestigde ALC < 0,5 × 10³/mm³ en trombocytentelling < 50 × 10³/mm³ waargenomen (zie rubriek 4.8). Een behandeling met abrocitinib dient niet te worden gestart bij patiënten met een trombocytentelling van < 150 × 10³/mm³, een ALC van < 0,5 × 10³/mm³, een ANC van < 1,2 × 10³/mm³ of bij patiënten met een hemoglobinewaarde < 10 g/dl (zie rubriek 4.2). Een volledig bloedbeeld dient 4 weken na aanvang van de behandeling te worden gecontroleerd en vervolgens overeenkomstig de standaardbehandeling voor patiënten (zie tabel 1).

Lipiden

Dosisafhankelijke verhogingen in bloedlipidenparameters werden gemeld bij met abrocitinib behandelde patiënten, vergeleken met placebo (zie rubriek 4.8). Lipidenparameters dienen ongeveer 4 weken na aanvang van de behandeling te worden beoordeeld en daarna op basis van het risico op cardiovasculaire ziekte van de patiënt (zie tabel 1). Het effect van deze verhogingen van lipidenparameters op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is niet vastgesteld. Patiënten met

Ouderen

Het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen bij oudere patiënten was vergelijkbaar met dat van de volwassen populatie, met de volgende uitzonderingen: een hogere proportie patiënten van 65 jaar en ouder stopte met klinische onderzoeken en had een grotere kans op ernstige bijwerkingen vergeleken met jongere patiënten; patiënten van 65 jaar en ouder hadden een grotere kans om lage trombocyten- en ALC-waarden te ontwikkelen; het incidentiecijfer van herpes zoster was bij patiënten van 65 jaar en ouder hoger dan bij jongere patiënten (zie rubriek 4.8). Er zijn beperkte gegevens over patiënten ouder dan 75 jaar.

Gebruik bij patiënten van 65 jaar en ouder

Gezien het verhoogde risico op MACE, maligniteiten, ernstige infecties en mortaliteit ongeacht de oorzaak bij patiënten van 65 jaar en ouder, zoals waargenomen in een groot, gerandomiseerd onderzoek naar tofacitinib (een andere JAK-remmer), dient abrocitinib bij deze patiënten alleen te worden gebruikt als er geen geschikte behandelalternatieven zijn.

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Abrocitinib wordt niet aanbevolen bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met abrocitinib en gedurende 1 maand na de laatste dosis abrocitinib (zie rubriek 4.6).

Immunosuppressieve aandoeningen of geneesmiddelen

Patiënten met immunodeficiëntiestoornissen of met een familielid in de eerste graad met een erfelijke immunodeficiëntie werden uitgesloten van klinische onderzoeken en er is geen informatie over deze patiënten beschikbaar.

De combinatie met biologische immunomodulatoren, sterke immunosuppressiva zoals ciclosporine of andere Janus-kinase (JAK)-remmers, is niet onderzocht. Gelijktijdig gebruik van deze geneesmiddelen met abrocitinib wordt niet aanbevolen, omdat een risico van additieve immunosuppressie niet kan worden uitgesloten.

Hulpstoffen

Lactosemonohydraat

Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Natrium

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Mogelijke effecten van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van abrocitinib

Abrocitinib wordt hoofdzakelijk omgezet door CYP2C19- en CYP2C9-enzymen, en in mindere mate door CYP3A4- en CYP2B6-enzymen. De actieve metabolieten van abrocitinib worden via de nieren uitgescheiden en zijn substraten van het organische-anionentransporteiwit 3 (OAT3). Daarom kunnen blootstellingen aan abrocitinib en/of zijn actieve metabolieten worden beïnvloed door geneesmiddelen die deze enzymen en dit transporteiwit remmen of induceren. Dosisaanpassingen, waar gepast, worden beschreven in rubriek 4.2.

Gelijktijdige toediening met CYP2C19-/CYP2C9-remmers

Wanneer 100 mg abrocitinib gelijktijdig werd toegediend met fluvoxamine (een sterke CYP2C19- en matige CYP3A-remmer) of fluconazol (een sterke CYP2C19-, matige CYP2C9- en CYP3A-remmer), steeg de mate van blootstelling aan het actieve deel van abrocitinib (zie rubriek 5.2) met respectievelijk 91% en 155%, vergeleken met toediening alleen (zie rubriek 4.2).

Gelijktijdige toediening met CYP2C19-/CYP2C9-inductoren

Toediening van 200 mg abrocitinib na meerdere doses met rifampicine, een sterke inductor van CYP-enzymen, resulteerde in een daling van blootstellingen aan het actieve deel van abrocitinib met ongeveer 56% (zie rubriek 4.2).

Gelijktijdige toediening met OAT3-remmers

Wanneer 200 mg abrocitinib gelijktijdig werd toegediend met probenecid, een OAT3-remmer, stegen de blootstellingen aan het actieve deel van abrocitinib met ongeveer 66%. Dit is niet klinisch significant en een dosisaanpassing is niet vereist.

Gelijktijdige toediening met producten die de pH in de maag laten stijgen

Wanneer 200 mg abrocitinib gelijktijdig werd toegediend met 40 mg famotidine, een H2-receptorantagonist, daalde de blootstellingen aan het actieve deel van abrocitinib ongeveer met 35%. Het effect van het verhogen van de pH van de maag met antacida of protonpompremmers (omeprazol) op de farmacokinetiek van abrocitinib is niet onderzocht en kan vergelijkbaar zijn met wat wordt gezien met famotidine. De hogere dagelijkse dosis van 200 mg dient overwogen te worden bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met producten die de pH van de maag verhogen, omdat zij de effectiviteit van abrocitinib kunnen reduceren.

Mogelijke effecten van abrocitinib op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen

Er zijn geen klinisch significante effecten van abrocitinib waargenomen in onderzoeken naar interactie met orale anticonceptiva (bijv. ethinylestradiol/levonorgestrel).

In vitro is abrocitinib een remmer van het P-glycoproteïne (P-gp). Gelijktijdige toediening van dabigatran-etexilaat (een P-gp-substraat) met een enkelvoudige dosis van 200 mg abrocitinib verhoogde de AUC_inf en C_max van dabigatran met respectievelijk ongeveer 53% en 40%, ten opzichte van toediening alleen. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van abrocitinib en dabigatran. Het effect van abrocitinib op de farmacokinetiek van andere P-gp-substraten is niet geëvalueerd. Voorzichtigheid is geboden omdat de concentraties van P-gp-substraten met een smalle therapeutische index, zoals digoxine, kunnen stijgen.

In vitro is abrocitinib een remmer van CYP2C19-enzymen. Gelijktijdige toediening van 200 mg abrocitinib eenmaal daags met een enkelvoudige dosis van 10 mg omeprazol verhoogde de AUC_inf en C_max van omeprazol met respectievelijk ongeveer 189% en 134%, wat aangeeft dat abrocitinib een matige remmer van CYP2C19-enzymen is. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van abrocitinib met geneesmiddelen met een smalle therapeutische index die voornamelijk worden omgezet door CYP2C19-enzymen (bijv. S-mefenytoïne en clopidogrel). Voor andere geneesmiddelen die voornamelijk worden omgezet door CYP2C19-enzymen kan dosisaanpassing nodig zijn in overeenstemming met hun productinformatie (bijv. citalopram, clobazam, escitalopram en selumetinib).

Gelijktijdige toediening van 200 mg abrocitinib eenmaal daags met een enkelvoudige dosis van 100 mg cafeïne verhoogde de AUC_inf van cafeïne met 40% zonder effect te hebben op de C_max, wat erop wijst dat abrocitinib een lichte remmer van CYP1A2-enzymen is. Er kan geen algemene dosisaanpassing worden aanbevolen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwen die zwanger kunnen worden dienen het advies te krijgen om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens behandeling en gedurende 1 maand na de laatste dosis Cibinqo. Planning en preventie van zwangerschap voor vrouwen die zwanger kunnen worden, dient te worden aangemoedigd.

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van abrocitinib bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken. Het is aangetoond dat abrocitinib embryofoetale letaliteit veroorzaakt in drachtige ratten en konijnen, skeletvariaties in de foetussen van drachtige ratten en konijnen en het werpen en de peri/postnatale ontwikkeling bij ratten aantast (zie rubriek 5.3). Cibinqo is gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap (zie rubriek 4.3).

Borstvoeding

Er zijn geen gegevens over de aanwezigheid van abrocitinib in de moedermelk bij mensen, de effecten op de zuigeling die borstvoeding krijgt of de effecten op de melkproductie. Abrocitinib werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten en Cibinqo is gecontra-indiceerd in de periode dat borstvoeding wordt gegeven (zie rubriek 4.3).

Vruchtbaarheid

Gebaseerd op de bevindingen bij ratten kan orale toediening van Cibinqo leiden tot tijdelijk verminderde vruchtbaarheid bij vrouwen die zwanger kunnen worden. De effecten op de vruchtbaarheid van vrouwtjesratten waren 1 maand na het stoppen van orale toediening van abrocitinib reversibel (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Cibinqo heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst gemelde bijwerkingen zijn misselijkheid (15,1%), hoofdpijn (7,9%), acne (4,8%), herpes simplex (4,2%), verhoogd bloedcreatinefosfokinase (3,8%), braken (3,5%), duizeligheid (3,4%) en bovenbuikpijn (2,2%). De meest frequente ernstige bijwerkingen zijn infecties (0,3%) (zie rubriek 4.4).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

In totaal werden 3.850 patiënten in klinische onderzoeken naar atopische dermatitis behandeld met abrocitinib. Onder hen werden 3.052 patiënten (gelijk aan 7.059,5 patiëntjaren aan blootstelling) geïntegreerd voor veiligheidsanalyse. De geïntegreerde veiligheidsanalyse betrof 1.999 patiënten die een constante dosis abrocitinib van 200 mg kregen en 1.053 patiënten die een constante dosis van 100 mg kregen. Er waren 2.017 patiënten met ten minste 48 weken blootstelling. Vijf placebogecontroleerde onderzoeken werden geïntegreerd (703 patiënten met eenmaal daags 100 mg, 684 patiënten met eenmaal daags 200 mg en 438 patiënten met placebo) om de veiligheid van abrocitinib te evalueren in vergelijking met placebo gedurende maximaal 16 weken.

In tabel 2 worden bijwerkingen die werden waargenomen in klinische onderzoeken naar atopische dermatitis weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, < 1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000). Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt in volgorde van afnemende ernst.

Tabel 2. Bijwerkingen

a. Herpes simplex omvat orale herpes, oftalmische herpes simplex, genitale herpes en herpes dermatitis. b. Herpes zoster omvat oftalmische herpes zoster.

c. Neutropenie omvat neutrofielentelling verlaagd en granulocytopenie.

d. Hyperlipidemie omvat dyslipidemie en hypercholesterolemie.

e. Veneuze trombo-embolie omvat longembolie en diepe veneuze trombose.

f. Omvat veranderingen die tijdens laboratoriumcontroles worden gedetecteerd (zie tekst hieronder).

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Infecties

In placebogecontroleerde onderzoeken die tot 16 weken duurden, zijn infecties gemeld bij 27,4% van de met placebo behandelde patiënten en bij 34,9% en 34,8% van de met respectievelijk 100 mg en 200 mg abrocitinib behandelde patiënten. De meeste infecties waren licht of matig. De percentages patiënten die infectiegerelateerde bijwerkingen meldden in de groepen met 200 mg en 100 mg, vergeleken met placebo, waren: herpes simplex (4,2% en 2,8% versus 1,4%), herpes zoster (1,2% en 0,6% versus 0%), pneumonie (0,1% en 0,1% versus 0%). Herpes simplex kwam vaker voor bij patiënten met een voorgeschiedenis van herpes simplex of eczema herpeticum. De meeste voorvallen van herpes zoster betroffen een enkelvoudig dermatoom en waren niet ernstig. De meeste opportunistische infecties waren gevallen van herpes zoster (0,73 per 100 patiëntjaren in de groep met 100 mg abrocitinib en 0,90 per 100 patiëntjaren in de groep met 200 mg abrocitinib), waarvan de meeste niet-ernstige multidermatomale cutane infecties waren. Onder alle patiënten die in klinische onderzoeken werden behandeld met consequente doseringsschema’s van 100 mg of 200 mg abrocitinib, waaronder die opgenomen in het langetermijnextensieonderzoek, was het incidentiepercentage van herpes zoster bij patiënten die werden behandeld met 200 mg abrocitinib (4,15 per 100 patiëntjaren) hoger dan dat van patiënten die werden behandeld met 100 mg (2,50 per 100 patiëntjaren). De incidentiepercentages voor herpes zoster waren ook hoger voor patiënten van 65 jaar of ouder (HR 1,67), patiënten met een medische voorgeschiedenis van herpes zoster (HR 2,95) en bij patiënten met een bevestigde ALC van < 1x 10³/mm³ vóór het voorval van herpes zoster (HR 1,65) (zie rubriek 4.4).

In placebogecontroleerde onderzoeken die tot 16 weken duurden, was het percentage ernstige infecties 1,81 per 100 patiëntjaren bij met placebo behandelde patiënten, 3,32 per 100 patiëntjaren bij met 100 mg behandelde patiënten en 1,12 per 100 patiëntjaren bij met 200 mg behandelde patiënten. Onder alle patiënten die in klinische onderzoeken werden behandeld met consequente doseringsschema’s van 100 mg of 200 mg abrocitinib, waaronder die opgenomen in het langetermijnextensieonderzoek, was het percentage ernstige infecties 2,00 per 100 patiëntjaren bij met 100 mg behandelde patiënten en 2,17 per 100 patiëntjaren bij met 200 mg behandelde patiënten. De vaakst gemelde ernstige infecties waren herpes simplex, herpes zoster en pneumonie (zie rubriek 4.4).

Veneuze trombo-embolie

Onder alle patiënten die in klinische onderzoeken werden behandeld met consequente doseringsschema’s van 100 mg of 200 mg abrocitinib, waaronder die opgenomen in het langetermijnextensieonderzoek, was het percentage longembolie 0,22 per 100 patiëntjaren voor 200 mg en 0,11 per 100 patiëntjaren voor 100 mg. Het percentage DVT was 0,04 per 100 patiëntjaren in de groep met 200 mg en 0,11 per 100 patiëntjaren in de groep met 100 mg (zie rubriek 4.4).

Trombocytopenie

In placebogecontroleerde onderzoeken die tot 16 weken duurden, was behandeling geassocieerd met een dosisafhankelijke afname in trombocytentelling. Maximale effecten op trombocyten werden binnen 4 weken waargenomen, waarna de trombocytentelling terugkeerde naar de uitgangssituatie, ondanks voortgezette behandeling. Bevestigde trombocytentellingen van < 50 × 10³/mm³ werden gemeld bij 0,1% van de patiënten die waren blootgesteld aan 200 mg, en bij 0 patiënten die waren behandeld met 100 mg of placebo. Onder alle patiënten die in klinische onderzoeken werden behandeld met consequente doseringsschema’s van 100 mg of 200 mg abrocitinib, waaronder patiënten opgenomen in het langetermijnextensieonderzoek, was het percentage bevestigde trombocytentellingen van < 50 × 10³/mm³ 0,11 per 100 patiëntjaren voor 200 mg en 0 per 100 patiëntjaren voor 100 mg, wat het meest voorkwam in week 4. Patiënten van 65 jaar en ouder hadden een hoger percentage trombocytentellingen van < 75 × 10³/mm³ (zie rubriek 4.4).

Lymfopenie

In placebogecontroleerde onderzoeken die tot 16 weken duurden, kwamen bevestigde ALC-waarden van < 0,5 × 10³/mm³ voor bij 0,3% van de met 200 mg behandelde patiënten en bij 0% van de met 100 mg of placebo behandelde patiënten. Beide gevallen kwamen voor in de eerste 4 weken van de blootstelling. Onder alle patiënten die in klinische onderzoeken werden behandeld met consequente doseringsschema’s van 100 mg of 200 mg abrocitinib, waaronder patiënten opgenomen in het langetermijnextensieonderzoek, was het percentage bevestigde ALC van < 0,5 × 10³/mm³ 0,34 per 100 patiëntjaren voor 200 mg en 0,04 per 100 patiëntjaren voor 100 mg, het hoogste percentage werd waargenomen bij patiënten van 65 jaar of ouder (zie rubriek 4.4).

Neutropenie

Onder alle patiënten die in klinische onderzoeken werden behandeld met consequente doseringsschema’s van 100 mg of 200 mg abrocitinib, onder wie patiënten opgenomen in het langetermijnextensieonderzoek, was het percentage bevestigde ANC van < 1 × 10³/mm³ 0,02 per 100 patiëntjaren voor 200 mg en 0 per 100 patiëntjaren voor 100 mg.

Verhoogde lipiden

In placebogecontroleerde onderzoeken die tot 16 weken duurden, was er op week 4 een dosisafhankelijke stijging in ‘low-density lipoprotein’-cholesterol (LDL-c), totaal cholesterol en ‘high-density lipoprotein’-cholesterol (HDL-c) ten opzichte van placebo. Deze verhogingen hielden aan tot en met het laatste bezoek in de behandelperiode. Er was geen verandering van betekenis in de LDL/HDL-ratio bij met abrocitinib behandelde patiënten ten opzichte van met placebo behandelde patiënten. Aan hyperlipidemie gerelateerde voorvallen kwamen voor bij 0,4% van de aan 100 mg abrocitinib blootgestelde patiënten, 0,6% van de aan 200 mg blootgestelde patiënten en 0% van de aan placebo blootgestelde patiënten (zie rubriek 4.4).

Verhogingen van creatinefosfokinase (CPK)

In placebogecontroleerde onderzoeken die tot 16 weken duurden, kwamen significante stijgingen van CPK-waarden (> 5 × ULN) voor bij 1,8% van de met placebo behandelde patiënten, 1,8% van de met 100 mg abrocitinib behandelde patiënten en 3,8% van de met 200 mg abrocitinib behandelde patiënten. De meeste verhogingen waren tijdelijk en geen enkele verhoging leidde tot staken van de behandeling.

Misselijkheid

In placebogecontroleerde onderzoeken die tot 16 weken duurden, werd misselijkheid gemeld bij 1,8% van de met placebo behandelde patiënten en bij 6,3% en 15,1% van de met respectievelijk 100 mg en 200 mg behandelde patiënten. Staken van de behandeling vanwege misselijkheid kwam voor bij 0,4% van de met abrocitinib behandelde patiënten. Bij 63,5% van de patiënten met misselijkheid ontstond misselijkheid in de eerste week van de behandeling. De mediane duur van misselijkheid was 15 dagen. De meeste gevallen waren licht tot matig in ernst.

Pediatrische patiënten

In totaal werden 635 adolescente patiënten (12 tot jonger dan 18 jaar) behandeld met abrocitinib in klinische onderzoeken naar atopische dermatitis, wat neerkomt op 1.785,7 patiëntjaren van blootstelling. Het veiligheidsprofiel dat in klinische onderzoeken naar atopische dermatitis werd waargenomen bij adolescenten was vergelijkbaar met dat van de volwassen populatie.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Cibinqo werd in klinische onderzoeken toegediend tot een enkelvoudige orale dosis van maximaal 800 mg en 400 mg dagelijks, gedurende 28 dagen. De bijwerkingen waren vergelijkbaar met de bijwerkingen die bij lagere doses werden gezien en er werden geen specifieke toxiciteiten vastgesteld. In geval van een overdosis wordt aanbevolen de patiënt te controleren op verschijnselen en symptomen van bijwerkingen (zie rubriek 4.8). Behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Er is geen specifiek antidotum voor overdosering met dit geneesmiddel.

De farmacokinetische gegevens van een eenmalige, orale dosis tot en met 800 mg bij gezonde, volwassen vrijwilligers geven aan dat meer dan 90% van de toegediende dosis naar verwachting binnen 48 uur wordt uitgescheiden.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: overige dermatologische preparaten, middelen voor dermatitis, excl. corticosteroïden, ATC-code: D11AH08

Werkingsmechanisme

Abrocitinib is een Janus-kinase 1-remmer (JAK1-remmer). JAK’s zijn intracellulaire enzymen die signalen doorgeven die ontstaan door interacties met cytokines of groeifactorreceptoren op de celmembraan om cellulaire processen van hematopoëse en immuuncelfuncties te beïnvloeden. JAK’s fosforyleren en activeren signaaltransductoren en activatoren van transcriptie (STAT’s, Signal Transducers and Activators of Transcription) die intracellulaire activiteit, waaronder genexpressie, moduleren. Remming van JAK1 moduleert de signaaltransductieroutes door de fosforylering en activering van STAT’s te voorkomen.

In biochemische tests heeft abrocitinib een grotere selectiviteit voor JAK1 dan voor de andere 3 JAK-isovormen JAK2 (28-voudig), JAK3 (> 340-voudig) en tyrosinekinase 2 (TYK2, 43-voudig). In een cellulaire omgeving remt het preferentieel de door cytokine geïnduceerde STAT-fosforylering door signaaltransductieparen met JAK1, en spaart het de signaaltransductie door JAK2/JAK2- of JAK2/TYK2-paren. De relevantie van selectieve enzymatische remming van specifieke JAK-enzymen voor klinische effecten is op dit moment niet bekend.

Farmacodynamische effecten

Klinische biomarkers

Behandeling met abrocitinib was geassocieerd met dosisafhankelijke dalingen van ontstekingsbiomarkers in het serum bij atopische dermatitis [interleukine-31 (IL-31), interleukine-22 (IL-22), eosinofielentelling, en ‘thymus and activation-regulated chemokine’ (TARC)], JAK1-signaaltransductie [naturalkiller (NK)-celtelling en interferon-gamma-‘inducible protein’ 10 (IP-10)] of beide [hooggevoelige C-reactieve proteïne (hsCRP)]. Deze veranderingen waren na het stoppen van de behandeling reversibel.

De gemiddelde absolute lymfocytentelling steeg 2 weken na aanvang van de behandeling met abrocitinib en keerde in maand 9 van de behandeling terug naar de uitgangswaarde. De meeste patiënten behielden een ALC binnen het referentiebereik. Behandeling met abrocitinib was

Cardiale elektrofysiologie

Het effect van abrocitinib op het QTc-interval werd onderzocht bij personen die een enkelvoudige, supratherapeutische dosis abrocitinib van 600 mg kregen in een degelijk, met placebo en positieve controle gecontroleerd QT-onderzoek. Er werd een concentratieafhankelijk QTc-verlengend effect van abrocitinib gezien; de mediane (90%-betrouwbaarheidsinterval) stijging in QTc-interval was 6,0 (4,52; 7,49) msec, hetgeen wijst op afwezigheid van een klinisch relevant effect van abrocitinib op het QTc-interval bij de geteste dosis.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid en veiligheid van abrocitinib als monotherapie en in combinatie met medische topische achtergrondbehandelingen gedurende 12-16 weken werden geëvalueerd bij 1.616 patiënten in 3 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-hoofdonderzoeken (MONO-1, MONO-2 en COMPARE). Daarnaast werden de werkzaamheid en veiligheid van abrocitinib als monotherapie gedurende 52 weken (met de optie van noodbehandeling voor patiënten met flares) geëvalueerd bij 1.233 patiënten in een dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek met inductiefase en ‘randomised withdrawal’-opzet (REGIMEN). De patiënten in deze 4 onderzoeken waren 12 jaar en ouder en hadden in de uitgangssituatie vóór randomisatie matige tot ernstige atopische dermatitis zoals gedefinieerd door een IGA-score (IGA, Investigator’s Global Assessment) ≥ 3, EASI-score (EASI, Eczema Area and Severity Index) ≥ 16, aangedane lichaamsoppervlak (body surface area, BSA) ≥ 10% en PP-NRS-score (PP-NRS, Peak Pruritus Numerical Rating Scale) ≥ 4. Patiënten die eerder onvoldoende respons vertoonden of voor wie topische behandelingen medisch niet geadviseerd konden worden, of patiënten die systemische behandelingen hadden gekregen, kwamen in aanmerking voor deelname in het onderzoek. Alle patiënten die de oorspronkelijke onderzoeken hadden voltooid, kwamen in aanmerking om opgenomen te worden in het langetermijnextensieonderzoek EXTEND.

Baselinekarakteristieken

In de placebogecontroleerde onderzoeken (MONO-1, MONO-2, COMPARE) en het ‘randomised withdrawal’-onderzoek met open-label inductiefase (REGIMEN) was over alle behandelgroepen 41,4% tot 51,1% vrouw, 59,3% tot 77,8% blank, 15,0% tot 33,0% Aziatisch en had 4,1% tot 8,3% een donkere huidskleur; de gemiddelde leeftijd was 32,1 tot 37,7 jaar. In totaal werden 134 patiënten van 65 jaar en ouder opgenomen in deze onderzoeken. In deze onderzoeken had 32,2% tot 40,8% in de uitgangssituatie een IGA-score van 4 (ernstige atopische dermatitis) en 41,4% tot 59,5% van de patiënten had eerder systemische behandeling voor atopische dermatitis gekregen. De gemiddelde EASI-score in de uitgangssituatie varieerde van 28,5 tot 30,9, de PP-NRS-score varieerde van 7,0 tot 7,3 en de DLQI-score (DLQI, Dermatology Life Quality Index) in de uitgangssituatie varieerde van 14,4 tot 16,0.

Klinische respons

Onderzoeken met 12 weken monotherapie (MONO-1, MONO-2) en 16 weken combinatietherapie (COMPARE)

Een significant grotere proportie patiënten met eenmaal daags 100 mg of 200 mg abrocitinib bereikte beide primaire eindpunten IGA 0 of 1 en/of EASI-75, vergeleken met placebo, op week 12 of week 16 (zie tabel 3 en tabel 4).

Een significant grotere proportie patiënten met eenmaal daags 100 mg of 200 mg abrocitinib bereikte een verbetering van de PP-NRS met ten minste 4 punten, vergeleken met placebo. Deze verbetering werd al op week 2 waargenomen en hield aan tot en met week 12 (figuur 1).

In het onderzoek COMPARE werd superioriteit van 200 mg abrocitinib ten opzichte van dupilumab op week 2 aangetoond voor de proportie patiënten die een verbetering van de PP-NRS met ten minste 4 punten bereikte, waarbij al vanaf dag 4 na de eerste dosis significant hogere jeukresponsen werden gezien.

Effecten van de behandeling in subgroepen (bijv. gewicht, leeftijd, geslacht, etnische herkomst en eerdere systemische behandeling met immunosuppressiva) in onderzoeken MONO-1, MONO-2 en COMPARE waren consistent met de resultaten in de totale onderzoekspopulatie.

Tabel 3. Werkzaamheidsresultaten van abrocitinib als monotherapie op week 12

Afkortingen: BI=betrouwbaarheidsinterval; EASI=Eczema Area and Severity Index; IGA=Investigator Global Assessment; N=aantal gerandomiseerde patiënten; PBO=placebo; PP-NRS=Peak Pruritus Numerical Rating Scale; 1 dd=eenmaal daags.

a. IGA-responders waren patiënten met een IGA-score ‘schoon’ (0) of ‘bijna schoon’ (1) (op een schaal van 5 punten) en een afname met ≥ 2 punten ten opzichte van de uitgangswaarde.

b. EASI-75-responders waren patiënten met een verbetering van de EASI-score met ≥75% ten opzichte van de uitgangswaarde.

c. PP-NRS4-responders waren patiënten met een verbetering van de PP-NRS-score met ≥4 punten ten opzichte van de uitgangswaarde.

d. Abrocitinib gebruikt als monotherapie.

e. Statistisch significant met correctie voor verscheidenheid versus placebo.

Tabel 4. Werkzaamheidsresultaten van abrocitinib in combinatie met topische behandeling op week 12 en week 16

Afkortingen: BI=betrouwbaarheidsinterval; DUP=dupilumab; EASI=Eczema Area and Severity Index; IGA=Investigator Global Assessment; N=aantal gerandomiseerde patiënten; PBO=placebo; PP-NRS=Peak Pruritus Numerical Rating Scale; 1dd=eenmaal daags.

a. IGA-responders waren patiënten met een IGA-score ‘schoon’ (0) of ‘bijna schoon’ (1) (op een schaal van 5 punten) en een afname met ≥ 2 punten ten opzichte van de uitgangswaarde.

b. EASI-75-responders waren patiënten met een verbetering van de EASI-score met ≥75% ten opzichte van de uitgangswaarde.

c. PP-NRS4-responders waren patiënten met een verbetering van de PP-NRS-score met ≥4 punten ten opzichte van de uitgangswaarde.

d. Abrocitinib gebruikt in combinatie met topische behandeling.

e. Statistisch significant met correctie voor verscheidenheid versus placebo.

De proporties patiënten die in de loop van de tijd in onderzoeken MONO-1, MONO-2 en COMPARE PP-NRS4 bereikten, worden weergegeven in figuur 1.

Figuur 1. Proportie patiënten die in de loop van de tijd in onderzoeken MONO-1, MONO-2 en COMPARE PP-NRS4 bereikten

Afkortingen: PP-NRS=Peak Pruritus Numerical Rating Scale; 1 dd=eenmaal daags; Q2W=eenmaal per 2 weken; PP-NRS4-responders waren patiënten met een verbetering van de PP-NRS-score met ≥4 punten ten opzichte van de uitgangswaarde.

a. Abrocitinib gebruikt als monotherapie.

b. Abrocitinib gebruikt in combinatie met topische medische behandeling.

* Statistisch significant met correctie voor verscheidenheid versus placebo.

** Statistisch significant met correctie voor verscheidenheid versus dupilumab.

Gezondheidsgerelateerde uitkomsten

In beide onderzoeken met monotherapie (MONO-1 en MONO-2) en in het onderzoek met combinatietherapie (COMPARE) verbeterde abrocitinib na 12 weken significant door de patiënt gerapporteerde uitkomsten, waaronder jeuk, slaap (SCORAD-slaap-VAS), AD-symptomen (POEM), kwaliteit van leven (DLQI) en symptomen van angst en depressie (HADS) die niet waren gecorrigeerd voor verscheidenheid, vergeleken met placebo (zie tabel 5).

Tabel 5. Door de patiënt gerapporteerde uitkomsten van abrocitinib als monotherapie en in combinatie met topische behandeling op week 12

BI=betrouwbaarheidsinterval; DLQI=Dermatology Life Quality Index; HADS=Hospital Anxiety and Depression Scale; N=aantal gerandomiseerde patiënten; PBO=placebo; POEM=Patient-Oriented Eczema Measure; 1 dd=eenmaal daags; SCORAD=SCORe voor AD; VAS=visueel-analoge schaal.

*Statistisch significant zonder correctie voor verscheidenheid

‘Randomised withdrawal’-onderzoek met open-label inductiefase (REGIMEN) In totaal kregen 1.233 patiënten eenmaal daags open-label 200 mg abrocitinib in de 12 weken durende inloopfase. Van deze patiënten voldeden 798 patiënten (64,7%) aan de criteria voor responders (gedefinieerd als het bereiken van een IGA [0 of 1]-respons en EASI-75). Deze patiënten werden gerandomiseerd naar placebo (267 patiënten), eenmaal daags 100 mg abrocitinib (265 patiënten) of eenmaal daags 200 mg abrocitinib (266 patiënten).

Continue behandeling (200 mg continu) en inductie-onderhoudsbehandeling (200 mg gedurende 12 weken, daarna 100 mg) voorkwam flare met een waarschijnlijkheid van respectievelijk 81,1% en 57,4%, versus 19,1% onder patiënten die behandeling staakten (gerandomiseerd naar placebo) na de inductiefase van 12 weken. Driehonderdeenenvijftig (351) patiënten, van wie 16,2% 200 mg, 39,2% 100 mg en 76,4% placebo kreeg, kregen noodmedicatie van 200 mg abrocitinib in combinatie met topische behandeling.

Figuur 2. Tijd tot protocol gedefinieerde flare

Abrocitinib gebruikt als monotherapie.

Protocol gedefinieerde flare=Een verlies van ten minste 50% van de EASI-respons op week 12 en een IGA-score van 2 of hoger.

Voor verscheidenheid gecorrigeerde p <0,0001: 200 mg versus placebo; 100 mg versus placebo; 200 mg versus 100 mg.

Werkzaamheid op de lange termijn

Patiënten die in aanmerking kwamen voor deelname en die de volledige behandelingsperiode van een kwalificerend voorafgaand onderzoek (bijv. MONO-1, MONO-2, COMPARE, REGIMEN) hadden voltooid, konden in aanmerking komen voor opname in het langetermijnextensieonderzoek EXTEND. In EXTEND kregen patiënten abrocitinib met of zonder medische topische achtergrondbehandeling. Patiënten die eerder, in voorafgaande onderzoeken, waren gerandomiseerd naar eenmaal daags 100 mg of 200 mg geneesmiddel, bleven in EXTEND dezelfde dosis krijgen als in het voorafgaande onderzoek. In EXTEND kregen patiënten dubbelblinde behandeling totdat het voorafgaande onderzoek was voltooid. Daarna kregen patiënten enkelblinde behandeling (de toewijzing van de behandeling werd bekendgemaakt aan de onderzoekers maar niet aan de patiënten).

Onder de patiënten die na 12 weken behandeling respons bereikten en werden opgenomen in EXTEND, behielden de meeste patiënten hun respons op week 96 van cumulatieve behandeling voor beide doses abrocitinib [64% en 72% voor IGA (0 of 1)-respons, 87% en 90% voor EASI-75 en 75% en 80% voor PP-NRS4 met respectievelijk eenmaal daags 100 mg en eenmaal daags 200 mg].

Onder de patiënten die na 12 weken behandeling geen respons bereikten en werden opgenomen in EXTEND, bereikte een deel van de patiënten een laat beginnende respons op week 24 (vanaf de uitgangssituatie) van voortgezette behandeling met abrocitinib [25% en 29% voor IGA (0 of 1)-respons en 50% en 57% voor EASI-75 met respectievelijk eenmaal daags 100 mg en eenmaal daags 200 mg]. Patiënten die op week 12 een partiële respons bereikten, hadden een grotere kans om op week 24 baat bij de behandeling te bereiken dan degenen die op week 12 geen respons vertoonden.

Patiënten die in het onderzoek COMPARE dupilumab kregen en daarna werden opgenomen in EXTEND werden gerandomiseerd naar eenmaal daags 100 mg of 200 mg abrocitinib bij opname in EXTEND. Van de patiënten die geen respons vertoonden op dupilumab bereikte een substantieel deel 12 weken na het overschakelen op abrocitinib een respons [34% en 47% voor IGA (0 of 1)-respons en 68% en 80% voor EASI-75, met eenmaal daags respectievelijk 100 mg of 200 mg].

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met abrocitinib in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten bij de behandeling van atopische dermatitis (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

De werkzaamheid en veiligheid van 12 weken abrocitinib als monotherapie werden geëvalueerd in 2 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken (MONO-1, MONO-2) waarin 124 patiënten waren opgenomen in de leeftijd van 12 tot 18 jaar. De werkzaamheid en veiligheid van abrocitinib als monotherapie gedurende 52 weken (met de optie van noodbehandeling voor patiënten met flares) werden ook geëvalueerd in een ‘randomised withdrawal’-onderzoek met open-label inductiefase (REGIMEN) waarin 246 patiënten waren opgenomen in de leeftijd van 12 tot 18 jaar. In deze onderzoeken waren de resultaten in de subgroep van adolescenten consistent met de resultaten in de totale onderzoekspopulatie.

De werkzaamheid en veiligheid van 12 weken abrocitinib in combinatie met medische topische achtergrondbehandeling werden geëvalueerd in het gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-onderzoek TEEN. In het onderzoek werden 287 patiënten opgenomen in de leeftijd van 12 tot 18 jaar met matige tot ernstige atopische dermatitis, gedefinieerd door een IGA-score ≥ 3, EASI-score ≥ 16, BSA-betrokkenheid ≥ 10% en een PP-NRS-score ≥ 4 bij het bezoek in de uitgangssituatie, voorafgaand aan randomisatie. Patiënten die eerder onvoldoende respons vertoonden of die systemische behandelingen hadden gekregen, kwamen in aanmerking voor opname in het onderzoek.

Baselinekarakteristieken

In TEEN was over alle behandelingsgroepen 49,1% van de patiënten vrouw, 56,1% blank, 33,0% Aziatisch en 6,0% had een donkere huidskleur. De mediane leeftijd was 15 jaar en de proportie patiënten met ernstige atopische dermatitis (IGA 4) was 38,6%.

De resultaten bij de adolescenten die 12 weken behandeld zijn met abrocitinib in het gepoolde MONO-1 en MONO-2, en het TEEN-onderzoek worden weergegeven in tabel 6.

Tabel 6. Werkzaamheidsresultaten na 12 weken bij adolescenten in gepoolde MONO-1 en

MONO-2, en TEEN

Afkortingen: BI=betrouwbaarheidsinterval; EASI=Eczema Area and Severity Index; IGA=Investigator Global Assessment; N=aantal gerandomiseerde patiënten; PP-NRS=Peak Pruritus Numerical Rating Scale; 1 dd=eenmaal daags. a. IGA-responders waren patiënten met een IGA-score ‘schoon’ (0) of ‘bijna schoon’ (1) (op een schaal van 5 punten)

en een afname met ≥ 2 punten ten opzichte van de uitgangswaarde.

b. EASI-75-responders waren patiënten met een verbetering van de EASI-score met ≥ 75% ten opzichte van de uitgangswaarde.

c. PP-NRS4-responders waren patiënten met een verbetering van de PP-NRS-score met ≥ 4 punten ten opzichte van de uitgangswaarde.

d. Abrocitinib gebruikt in combinatie met topische behandeling.

e. Statistisch significant met correctie voor verscheidenheid versus placebo

Onder de adolescente patiënten die na 12 weken behandeling een respons bereikten en werden opgenomen in het langetermijnextensieonderzoek EXTEND behielden de meeste patiënten hun respons op week 96 van cumulatieve behandeling voor beide doses abrocitinib [62% en 78% voor IGA (0 of 1)-respons, 89% en 93% voor EASI-75 en 77% en 76% voor PP-NRS4 met respectievelijk eenmaal daags 100 mg en 200 mg abrocitinib].

Onder de adolescente patiënten die na 12 weken behandeling geen respons bereikten en werden opgenomen in EXTEND bereikte een deel van de patiënten een laat beginnende respons op week 24 (vanaf de uitgangssituatie) van voortgezette behandeling met beide doses abrocitinib [34% en 28% voor IGA (0 of 1)-respons en 41% en 55% voor EASI-75 met respectievelijk eenmaal daags 100 mg en 200 mg abrocitinib].

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Abrocitinib wordt goed geabsorbeerd met een mate van orale absorptie van meer dan 91% en een absolute orale biologische beschikbaarheid van ongeveer 60%. De orale absorptie van abrocitinib verloopt snel en piekplasmaconcentraties worden binnen 1 uur bereikt. Steady-state plasmaconcentraties van abrocitinib worden na eenmaaldaagse toediening binnen 48 uur bereikt. Zowel de C_max als de AUC van abrocitinib stegen evenredig met de dosis tot maximaal 200 mg. Gelijktijdige toediening van abrocitinib met een vetrijke maaltijd had geen klinisch relevant effect op de blootstellingen aan abrocitinib (AUC en C_max stegen met respectievelijk ongeveer 26% en 29% en T_max werd met 2 uur verlengd). In klinische onderzoeken werd abrocitinib toegediend zonder rekening te houden met voedsel (zie rubriek 4.2).

Distributie

Na intraveneuze toediening is het distributievolume van abrocitinib ongeveer 100 l. Ongeveer 64%, 37% en 29% van respectievelijk circulerende abrocitinib en zijn actieve metabolieten M1 en M2 in de bloedbaan zijn gebonden aan plasma-eiwitten. Abrocitinib en zijn actieve metabolieten zijn gelijk verdeeld over rode bloedcellen en plasma.

Biotransformatie

De in-vitrometabolisatie van abrocitinib wordt gemedieerd door meerdere CYP-enzymen, CYP2C19 (~53%), CYP2C9 (~30%), CYP3A4 (~11%) en CYP2B6 (~6%). In een onderzoek bij mensen met gebruik van radioactief gelabelde stoffen was abrocitinib de meest prevalente circulerende vorm, waarbij hoofdzakelijk 3 polaire mono-gehydroxyleerde metabolieten werden geïdentificeerd als M1 (3-hydroxypropyl), M2 (2-hydroxypropyl) en M4 (pyrrolidinonpyrimidine). Bij steady-state zijn M2 en M4 belangrijke metabolieten en is M1 een minder belangrijke metaboliet. Van de 3 metabolieten in de bloedsomloop hebben M1 en M2 een JAK-remmingsprofiel dat vergelijkbaar is met dat van abrocitinib, terwijl M4 farmacologisch inactief was. De farmacologische activiteit van abrocitinib kan worden toegeschreven aan de blootstellingen aan het ongebonden, oorspronkelijke molecuul (~60%) en aan M1 (~10%) en M2 (~30%) in de systemische circulatie. De som van blootstellingen aan ongebonden abrocitinib, M1 en M2, elk uitgedrukt in molaire eenheden en gecorrigeerd voor relatieve potenties, wordt het actieve deel van abrocitinib genoemd.

Er zijn geen klinisch significante effecten van abrocitinib waargenomen in onderzoeken naar interactie met substraten van BCRP en OAT3 (bijv. rosuvastatine), MATE1/2K (bijv. metformine), CYP3A4 (bijv. midazolam) en CYP2B6 (bijv. efavirenz).

Eliminatie

De eliminatiehalfwaardetijd van abrocitinib is ongeveer 5 uur. Abrocitinib wordt primair geëlimineerd via metabole klaringsmechanismen, waarbij minder dan 1% van de dosis als onveranderde werkzame stof in de urine wordt uitgescheiden. De metabolieten van abrocitinib, M1, M2 en M4 worden voornamelijk in de urine uitgescheiden en zijn substraten van OAT3-transporteiwit.

Speciale populaties

Lichaamsgewicht, geslacht, genotype, etnische herkomst en leeftijd

Lichaamsgewicht, geslacht, CYP2C19/2C9-genotype, etnische herkomst en leeftijd hadden geen klinisch relevant effect op de blootstelling aan abrocitinib (zie rubriek 4.2).

Adolescenten (12 jaar tot 18 jaar)

Gebaseerd op farmacokinetische populatieanalyse was er geen klinisch relevant verschil in gemiddelde blootstellingen aan abrocitinib bij steady-state tussen adolescente patiënten en volwassenen met normale lichaamsgewichten.

Kinderen (<12 jaar)

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd. De farmacokinetiek van abrocitinib bij kinderen jonger dan 12 jaar is nog niet vastgesteld (zie rubriek 4.2).

Nierfunctiestoornis

In een onderzoek naar nierfunctiestoornis hadden patiënten met een ernstige (eGFR < 30 ml/min) en matige (eGFR 30 ml/min tot 60 ml/min) nierfunctiestoornis een stijging in de AUC_inf van het actieve deel van abrocitinib van respectievelijk ongeveer 191% en 110% ten opzichte van patiënten met een normale nierfunctie (eGFR ≥ 90 ml/min) (zie rubriek 4.2). De farmacokinetiek van abrocitinib is niet vastgesteld bij patiënten met een lichte nierfunctiestoornis, maar gebaseerd op de resultaten die zijn waargenomen in andere groepen wordt een stijging van maximaal 70% in de blootstelling aan het actieve deel verwacht bij patiënten met een lichte nierfunctiestoornis (eGFR 60 ml/min tot 90 ml/min). De stijging van maximaal 70% is niet klinisch relevant, omdat de werkzaamheid en veiligheid van abrocitinib bij patiënten met atopische dermatitis en een lichte nierfunctiestoornis (n=756) in klinische fase 2- en fase 3-onderzoeken vergelijkbaar waren met die in de totale populatie. De eGFR werd bij individuele patiënten geschat met de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-formule.

Abrocitinib is niet onderzocht bij patiënten met ESRD die een nierfunctievervangende behandeling kregen (zie rubriek 4.2). In klinische fase 3-onderzoeken werd abrocitinib niet geëvalueerd bij patiënten met atopische dermatitis bij wie de uitgangswaarde voor creatinineklaring lager was dan 40 ml/min.

Leverfunctiestoornis

Patiënten met een lichte (Child-Pugh-klasse A) en matige (Child-Pugh-klasse B) leverfunctiestoornis hadden respectievelijk een daling van ongeveer 4% en een stijging van ongeveer 15% in de AUC_inf van het actieve deel van abrocitinib, vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie. Deze veranderingen zijn niet klinisch significant en aanpassing van de dosis is niet vereist bij patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2). In klinische onderzoeken werd abrocitinib niet geëvalueerd bij patiënten met een ernstige (Child-Pugh-klasse C) leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3) of bij patiënten die bij screening positief waren voor actieve hepatitis B of hepatitis C (zie rubriek 4.4).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Algemene toxiciteit

Verlaagde lymfocytentellingen en afgenomen grootte en/of lymfoïde cellulariteit van organen/weefsels van het immuunsysteem en hematopoëtische systeem werden waargenomen in niet-klinische onderzoeken en werden toegeschreven aan de farmacologische eigenschappen (JAK-remming) van abrocitinib.

In toxiciteitsonderzoeken met een duur van maximaal 1 maand, waarbij abrocitinib werd toegediend aan ratten op een leeftijd die vergelijkbaar is met de adolescente leeftijd van ≥12 jaar bij mensen, werd een microscopische bevinding van botdystrofie vastgesteld die als tijdelijk en reversibel werd beschouwd. De blootstellingsmarges waarbij geen bevinding in het bot werd vastgesteld waren 5,7 tot 6,1 maal de AUC bij mensen bij de maximale aanbevolen dosis (MRHD, maximum recommended human dose) voor mensen van 200 mg. Er werden geen bevindingen in bot waargenomen in het 6 maanden durende toxiciteitsonderzoek met alle doses bij ratten (maximaal 25 maal de AUC voor mensen bij de MRHD van 200 mg) en ook niet in alle toxiciteitsonderzoeken met java-apen (vergelijkbaar met een leeftijd van ≥8 jaar bij mensen; maximaal 30 maal de AUC bij mensen bij de MRHD van 200 mg.

Genotoxiciteit

Abrocitinib was niet mutageen in de bacteriële mutageniciteitstest (Ames-test). Het was niet aneugeen of clastogeen, gebaseerd op de resultaten van de in-vivorattenbeenmerg-micronucleustest.

Carcinogeniteit

Er werden geen tekenen van tumorigeniciteit waargenomen in de 6 maanden oude Tg.rasH2-muizen die abrocitinib kregen toegediend met orale doses van maximaal 75 mg/kg/dag en 60 mg/kg/dag bij respectievelijk vrouwtjes- en mannetjesmuizen. In het 2 jaar durende carcinogeniteitsonderzoek werd bij de laagste geteste dosis een hogere incidentie van benigne thymoom vastgesteld bij vrouwtjesratten. Daarom is een laagste niveau van inname waarbij ongewenste effecten zijn vastgesteld (LOAEL, lowest observed adverse effect level) bij vrouwen vastgesteld op blootstellingen gelijk aan 0,6 maal de AUC bij mensen bij de MRHD van 200 mg. Bij mannen werd het hoogste niveau van inname waarbij geen schadelijke effecten optreden (NOAEL, no observed adverse effect level) vastgesteld op blootstellingen gelijk aan 13 maal de AUC bij mensen bij de MRHD van 200 mg. De relevantie van benigne thymoom voor mensen is niet bekend.

Reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit

Abrocitinib had geen effecten op de vruchtbaarheid of spermatogenese bij mannen. Abrocitinib veroorzaakte effecten op de vruchtbaarheid van vrouwen (lagere vruchtbaarheidsindex, corpora lutea, innestelingsplaatsen en post-innestelingsverlies), maar er werden geen effecten op de vruchtbaarheid vastgesteld bij blootstellingen gelijk aan 1,9 maal de AUC bij mensen bij de MRHD van 200 mg. De effecten verdwenen 1 maand na het staken van de behandeling.

Er werden geen foetale misvormingen waargenomen in onderzoeken naar embryofoetale ontwikkeling van ratten of konijnen. In een onderzoek naar embryofoetale ontwikkeling bij drachtige konijnen werden effecten op de embryofoetale overleving vastgesteld bij de laagste geteste dosis met blootstellingen gelijk aan 0,14 maal de AUC van ongebonden abrocitinib bij mensen bij de MRHD van 200 mg. Bij de jongen werd een verhoogde incidentie waargenomen van niet-geossificeerde falangen en tarsi van de achterpoten en falangen van de voorpoten, waarbij effecten op de falangen van de voorpoten werden vastgesteld bij blootstellingen gelijk aan 0,14 maal de AUC van ongebonden abrocitinib bij mensen bij de MRHD van 200 mg.

In een onderzoek naar embryofoetale ontwikkeling bij drachtige ratten werden, hoewel een verhoogde embryofoetale letaliteit werd vastgesteld, geen effecten waargenomen bij blootstellingen gelijk aan 10 maal de AUC bij mensen bij de MRHD van 200 mg. Er werd een verhoogde incidentie vastgesteld van skeletvariaties van korte 13e ribben, verminderde ventrale processen, verdikte ribben en niet-geossificeerde metatarsi bij de foetussen, maar deze effecten werden niet waargenomen bij blootstellingen gelijk aan 2,3 maal de AUC bij mensen bij de MRHD van 200 mg.

In een pre- en postnataal ontwikkelingsonderzoek bij drachtige ratten hadden moederdieren dystocie met langdurige worp en hadden nakomelingen een lager lichaamsgewicht en een lagere postnatale overleving. Er werd geen maternale toxiciteit of ontwikkelingstoxiciteit waargenomen bij moederdieren of nakomelingen bij blootstellingen gelijk aan 2,3 maal de AUC bij mensen bij de MRHD van 200 mg.

Toediening van abrocitinib aan juveniele ratten vanaf dag 10 postnataal (vergelijkbaar met een menselijke zuigeling met een leeftijd van 3 maanden) leidde tot ongunstige microscopische en macroscopische bevindingen in botten, waaronder malrotatie van klauwen, fracturen en/of afwijkingen van de femurkop bij blootstellingen ≥0,8 maal de AUC bij mensen bij de MRHD van 200 mg. Toediening van abrocitinib aan juveniele ratten vanaf dag 21 postnataal en ouder (vergelijkbaar met mensen met een leeftijd van 2 jaar en ouder) ging niet gepaard met microscopische of macroscopische bevinding in de botten.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Microkristallijne cellulose (E460i)

Calciumwaterstoffosfaat watervrij (E341ii)

Natriumzetmeelglycolaat

Magnesiumstearaat (E470b)

Filmomhulling

Hypromellose (E464)

Titaandioxide (E171)

Lactosemonohydraat

Macrogol (E1521)

Triacetine (E1518)

IJzeroxide rood (E172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

4 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Cibinqo 50 mg filmomhulde tabletten

Fles van hogedichtheidspolyethyleen (HDPE) en sluiting van polypropyleen, met daarin 14 of 30 filmomhulde tabletten.

Blisterverpakking van polyvinylideenchloride (PVDC) met een afsluitende laag van aluminiumfolie, met daarin 7 filmomhulde tabletten. Elke verpakking bevat 14, 28 of 91 filmomhulde tabletten.

Cibinqo 100 mg filmomhulde tabletten

Fles van HDPE en sluiting van polypropyleen, met daarin 14 of 30 filmomhulde tabletten.

Blisterverpakking van PVDC met een afsluitende laag van aluminiumfolie, met daarin 7 filmomhulde tabletten. Elke verpakking bevat 14, 28 of 91 filmomhulde tabletten.

Cibinqo 200 mg filmomhulde tabletten

Fles van HDPE en sluiting van polypropyleen, met daarin 14 of 30 filmomhulde tabletten.

Blisterverpakking van PVDC met een afsluitende laag van aluminiumfolie, met daarin 7 filmomhulde tabletten. Elke verpakking bevat 14, 28 of 91 filmomhulde tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Brussel

België

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Cibinqo 50 mg filmomhulde tabletten

EU/1/21/1593/001

EU/1/21/1593/002

EU/1/21/1593/003

EU/1/21/1593/004

EU/1/21/1593/005

Cibinqo 100 mg filmomhulde tabletten

EU/1/21/1593/006

EU/1/21/1593/007

EU/1/21/1593/008

EU/1/21/1593/009

EU/1/21/1593/010

Cibinqo 200 mg filmomhulde tabletten

EU/1/21/1593/011

EU/1/21/1593/012

EU/1/21/1593/013

EU/1/21/1593/014

EU/1/21/1593/015

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 09 december 2021 Datum van laatste verlenging: 28 augustus 2026

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.