Ameluz – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Ameluz 78 mg/g gel

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Eén gram (g) gel bevat 78 mg 5-aminolevulinezuur (als hydrochloride).

Hulpstoffen met bekend effect

Eén gram gel bevat 2,4 mg natriumbenzoaat (E211), 3 mg sojafosfatidylcholine.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Gel.

Witte tot gelige gel.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Behandeling van licht tot matig ernstige actinische keratose (graad 1 tot 2 volgens Olsen; zie rubriek 5.1) en van velden met kankervorming bij volwassenen.

Behandeling van oppervlakkig en/of nodulair basocellulair carcinoom dat niet operatief kan worden behandeld door mogelijke behandelingsgerelateerde morbiditeit en/of een slecht cosmetisch resultaat bij volwassenen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering bij volwassenen

Voor de behandeling van actinische keratose (AK) van het gezicht of de hoofdhuid dient één sessie met fotodynamische therapie (met natuurlijk daglicht of met behulp van een rode lamp of een kunstmatige daglichtlamp) te worden toegepast voor enkelvoudige of meervoudige laesies of gehele velden met kankervorming (huidgebieden waar meerdere AK-laesies worden omringd door een gebied met actinische en door de zon geïnduceerde schade binnen een beperkt veld).

Voor de behandeling van actinische keratose in het lichaamsgebied romp, nek/hals of extremiteiten dient één sessie met fotodynamische therapie met behulp van een rode lamp met een smal spectrum te worden toegepast.

Drie maanden na de behandeling moeten de actinische keratoselaesies of -velden worden beoordeeld. Behandelde laesies of velden die na 3 maanden niet volledig genezen zijn, moeten opnieuw worden behandeld.

Voor de behandeling van basocellulair carcinoom (BCC) dienen twee sessies met fotodynamische therapie met behulp van een rode lamp te worden toegepast voor enkelvoudige of meervoudige laesies met een periode van ongeveer één week tussen de sessies. Drie maanden na de laatste behandeling moeten de basocellulair-carcinoomlaesies worden beoordeeld. Behandelde laesies die na 3 maanden niet volledig genezen zijn, moeten opnieuw worden behandeld.

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van Ameluz bij pediatrische patiënten. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Ameluz is bestemd voor cutaan gebruik.

Ameluz dient te worden toegediend onder leiding van een arts, verpleegkundige of andere beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met ervaring in de toepassing van fotodynamische therapie. Wanneer een rode lamp of een kunstmatige daglichtlamp nodig is, dient de behandeling te worden uitgevoerd door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.

Behandeling van AK, velden met kankervorming en BCC met behulp van een rode lamp:

1. a) Voorbereiding van de laesies: vóór de toediening van Ameluz moeten alle laesies voorzichtig worden schoongeveegd met een in ethanol of isopropanol gedrenkt wattenschijfje, om te verzekeren dat de huid ontvet is. Schilfers en korsten moeten zorgvuldig worden verwijderd en alle laesieoppervlakken moeten voorzichtig ruw worden gemaakt. Bloeding dient te worden vermeden. Laesies van nodulaire BCC zijn vaak bedekt met een intacte epidermale keratinelaag, die moet worden verwijderd. Blootgesteld tumormateriaal moet behoedzaam worden verwijderd, waarbij niet moet worden geprobeerd om excisies buiten de tumorrand te maken.
2. b)

   Aanbrengen van de gel: Ameluz moet op het laesiegebied of de gehele gebieden met kankervorming en ongeveer 5 mm van het omringende gebied worden aangebracht in een laagje van ongeveer 1 mm dik (ongeveer 20 cm² gebied per tube). De gel moet worden aangebracht met de door een handschoen beschermde vingertoppen of met een spatel en moet ongeveer 10 minuten de gelegenheid krijgen om te drogen alvorens een niet-lichtdoorlatend verband op de behandelplaats aan te brengen. Na 3 uur incubatie moet het verband worden verwijderd en de resterende gel worden weggeveegd.

   De gel mag worden aangebracht op de gezonde huid rondom de laesies. Rechtstreeks contact van Ameluz met de ogen of de slijmvliezen dient te worden vermeden (neem een afstand van 1 cm in acht). In geval van accidenteel contact wordt spoelen met water aanbevolen.

3. c)

   Belichting: na reiniging van de laesies wordt het gehele behandelingsgebied belicht met een rode lichtbron, hetzij met een smalspectrum rond 630 nm en een lichtdosis van ongeveer 37 J/cm², hetzij met een breder en continuspectrum binnen het bereik van 570 tot 670 nm met een lichtdosis van 75 tot 200 J/cm². Het is belangrijk ervoor te zorgen dat de juiste lichtdosis wordt toegediend. De totale lichtdosis wordt bepaald door factoren als de straling (of equivalent), de grootte van het lichtveld, de afstand tussen lamp en huidoppervlak, en de belichtingstijd. Deze factoren variëren per type lamp. Als er een geschikte detector beschikbaar is, moet de afgegeven lichtdosis worden gecontroleerd. Tijdens de belichting moet de lamp worden gehouden op de in de gebruikershandleiding aangegeven afstand tot het huidoppervlak. Zie ook rubriek 6.6. Een smalspectrumlamp wordt aanbevolen teneinde een hoger genezingspercentage te bereiken. Symptomatische behandeling kan worden overwogen in geval van bijwerkingen op de plaats van toediening. Een breder en continu lichtspectrum kan worden gebruikt als smalspectrumlicht niet wordt verdragen (zie rubriek 4.8 en 5.1).

   Opmerking: de werkzaamheid van Ameluz bij de behandeling van AK in het lichaamsgebied romp, nek/hals en extremiteiten is alleen aangetoond voor smalspectrum fotodynamische therapie (PDT). Er zijn geen gegevens beschikbaar voor deze lichaamsgebieden met PDT met lampen met een breder spectrum of met PDT met natuurlijk of kunstmatig daglicht.

Laesies moeten na drie maanden nogmaals worden beoordeeld, waarna eventuele resterende laesies of velden opnieuw kunnen worden behandeld. Aanbevolen wordt om de respons van BCC-laesies te bevestigen door middel van histologisch onderzoek van door een biopsie verkregen materiaal indien dit nodig wordt geacht. Vervolgens wordt een nauwlettende langdurige klinische controle van BCC aanbevolen, indien nodig met histologie.

Behandeling van AK en velden met kankervorming van het gezicht en de hoofdhuid met natuurlijk of kunstmatig daglicht:

1. a)

   Overwegingen vóór de behandeling: PDT met natuurlijk daglicht mag alleen worden toegepast indien de omstandigheden geschikt zijn om gedurende twee uur comfortabel buiten te blijven (met temperaturen > 10 °C). Indien het regenachtig is, of de kans groot is dat het dat wordt, mag behandeling met natuurlijk daglicht niet worden toegepast.

   Voor PDT met natuurlijk daglicht dient 15 min voor de voorbehandeling van de laesies zonnebrandcrème te worden aangebracht om aan de zon blootgestelde huid te beschermen. Er mogen alleen zonnebrandcrèmes met chemische filters en SPF 30 of hoger worden gebruikt. Zonnebrandcrèmes met fysieke filters, zoals titaniumdioxide, zinkoxide, enzovoort mogen niet worden gebruikt, aangezien deze de absorptie van licht belemmeren en daardoor de werkzaamheid kunnen beïnvloeden.

   Voor PDT met kunstmatig daglicht is geen zonnebrandcrème nodig, aangezien patiënten tijdens de belichting niet aan ultraviolet licht worden blootgesteld.

2. b) Voorbereiding van de laesies: vóór de toediening van Ameluz moeten alle laesies voorzichtig worden schoongeveegd met een in ethanol of isopropanol gedrenkt wattenschijfje, om te verzekeren dat de huid ontvet is. Schilfers en korsten moeten nauwkeurig worden verwijderd en alle laesieoppervlakken moeten voorzichtig ruw worden gemaakt. Bloeding dient te worden vermeden.
3. c) Aanbrengen van de gel: een dun laagje Ameluz moet op het laesiegebied of de gehele gebieden met kankervorming en ongeveer 5 mm van het omringende gebied worden aangebracht met de door een handschoen beschermde vingertoppen of met een spatel. Er is geen occlusief verband nodig tijdens de incubatie. Het kan optioneel worden toegepast voor PDT met kunstmatig daglicht, maar het dient op zijn laatst vóór de belichting te worden verwijderd. De gel mag worden aangebracht op de gezonde huid rondom de laesies. Rechtstreeks contact van Ameluz met de ogen of het slijmvlies dient te worden vermeden (neem een afstand van 1 cm in acht). In geval van accidenteel contact wordt spoelen met water aanbevolen. De gel mag niet worden afgeveegd gedurende de gehele fotodynamische therapie (PDT) met daglicht.
4. d)

   Incubatie en belichting met daglicht voor de behandeling van AK:

   PDT met natuurlijk daglicht:

   Indien de omstandigheden geschikt zijn (zie rubriek a. Overwegingen vóór de behandeling), dienen patiënten binnen 30 minuten na het aanbrengen van de gel naar buiten te gaan en gedurende 2 uur aaneengesloten in vol daglicht te blijven. In de schaduw blijven bij warm weer is aanvaardbaar. Onderbreking van de tijd die buiten wordt doorgebracht, dient te worden gecompenseerd met een langere belichtingstijd. Resterende gel moet worden verwijderd na afloop van de blootstelling aan licht.

   PDT met kunstmatig daglicht:

   Om een voldoende protoprofyrine IX (PpIX)-synthese te garanderen, dient de totale behandelingstijd (waarbij incubatie en belichting zijn meegeteld) 2 uur te zijn en mag deze niet langer zijn dan 2,5 uur. De belichting dient echter te starten binnen 0,5 tot 1 uur na het aanbrengen van de gel om overmatige accumulatie van PpIX te vermijden. Dit zou tot een vergrote pijnsensatie kunnen leiden. De belichtingstijd kan variëren door verschillende kenmerken (bijv. straling en lichtspectrum) van de medische hulpmiddelen met CE-keurmerk voor PDT met kunstmatig daglicht. De hulpmiddelen moeten ofwel een continu of een onderbroken spectrum hebben dat een of meer van de PpIX-absorptiepieken/-lijnen in het bereik tussen 400 en 750 nm dekt. Alle bestudeerde hulpmiddelen voor kunstmatig daglicht met een bewezen PpIX-activerende activiteit dekten ten minste de rode PpIX-absorptiepiek op ongeveer 631 nm. Om ervoor te zorgen dat de juiste lichtdosis wordt toegediend, moet rekening worden gehouden met de in de gebruikershandleidingen van de hulpmiddelen voor kunstmatig daglicht aanbevolen lichtdosis en belichtingsomstandigheden. De minimaal toegediende dosis op het oppervlak van de laesies mag echter niet minder zijn dan ~14 J/cm². De patiënt en degene die het hulpmiddel bedient, moeten zich houden aan de veiligheidsinstructies die met de lichtbron zijn meegeleverd. Resterende gel moet worden verwijderd na afloop van de blootstelling aan licht.

Laesies moeten na drie maanden nogmaals worden beoordeeld, waarna eventuele resterende laesies of velden opnieuw kunnen worden behandeld.

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor porfyrine, voor soja of pinda of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Porfyrie.

• Bekende fotodermatosen met verschillende pathologie en frequentie, bijv.

  stofwisselingsaandoeningen als aminoacidurie, idiopathische of immunologische aandoeningen als polymorfe lichtreactie, genetische aandoeningen als xeroderma pigmentosum, en ziekten geïnduceerd of verergerd door blootstelling aan zonlicht, zoals lupus erythematosus of pemphigus erythematosus.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Risico op transiënte globale amnesie (TGA)

Fotodynamische therapie (PDT) kan in zeer zeldzame gevallen een versnellende factor zijn voor transiënte globale amnesie. Hoewel het precieze mechanisme niet bekend is, kunnen stress en pijn die gepaard gaan met PDT, het risico op het ontwikkelen van transiënte amnesie verhogen. Indien amnesie wordt waargenomen, moet de PDT onmiddellijk worden stopgezet (zie rubriek 4.8).

Gebruik van immunosuppressiva

Aangezien een inflammatoire respons belangrijk is voor het effect van PDT, werden bij de onderzoeken naar de werkzaamheid en veiligheid van Ameluz patiënten uitgesloten die behandeling ondergingen met immunosuppressieve therapie. Er is geen ervaring met het gebruik van Ameluz bij patiënten die immunosuppressiva gebruiken. Daarom wordt het gebruik van immunosuppressiva tijdens behandeling met Ameluz niet aanbevolen.

Ameluz mag niet worden gebruikt op bloedende laesies

Eventuele bloedingen moeten worden gestopt vóór het aanbrengen van de gel. Er is geen ervaring met de toepassing van Ameluz bij patiënten met erfelijke of verworven stollingsdefecten. Bij dergelijke patiënten dient speciale voorzichtigheid te worden betracht om bloedingen te voorkomen tijdens de voorbereiding van laesies (zie rubriek 4.2).

Risico op irritatie van het slijmvlies en de ogen

Ameluz kan irritatie van het slijmvlies en de ogen veroorzaken. De hulpstof natriumbenzoaat kan de huid, ogen en slijmvliezen licht irriteren.

Speciale voorzichtigheid dient te worden betracht om te voorkomen dat Ameluz in de ogen of op de slijmvliezen wordt aangebracht. In geval van accidenteel contact dient die locatie met water te worden gespoeld.

Ameluz mag niet worden gebruikt op huidgebieden waar sprake is van andere aandoeningen of een tatoeage.

Het succes en de beoordeling van de behandeling kan worden belemmerd als in het behandelde gebied sprake is van een huidaandoening (bijv. huidontsteking, plaatselijke infectie, psoriasis, eczeem en andere kwaadaardige vormen van huidtumoren dan geïndiceerd) of een tatoeage. Er is geen ervaring met deze situaties.

Intensieve voorbereiding van laesies kan leiden tot meer pijn

Sommige protocollen voor intensieve voorbereiding van laesies (bijv. chemische peeling gevolgd door ablatielaser) kunnen de frequentie en intensiteit van de pijnsensatie tijdens PDT verhogen. Dit is opgemerkt bij PDT met kunstmatig daglicht, maar hiermee moet ook rekening worden gehouden bij PDT met een rode lamp en bij PDT met natuurlijk daglicht.

Ameluz vergroot tijdelijk de fototoxiciteit

Een eventuele UV-therapie dient vóór de behandeling te worden onderbroken. Als algehele voorzorgsmaatregel dient blootstelling aan zonlicht van de behandelde laesielocaties en de omringende huid gedurende ongeveer 48 uur na de behandeling te worden vermeden. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met een bekend fototoxisch of fotoallergeen vermogen, zoals sint-janskruid, griseofulvine, thiazidediuretica, sulfonylureumderivaten, fenothiazinen, sulfonamiden, chinolonen en tetracyclinen, kunnen de fototoxische reactie op de fotodynamische therapie versterken.

Risico op allergische reacties

Ameluz bevat sojafosfatidylcholine en dient niet te worden toegepast bij patiënten met een bekende allergie voor pinda of soja (zie rubriek 4.3).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Ameluz verhoogt de natuurlijke plasmaspiegels van 5-aminolevulinezuur of protoporfyrine IX na uitwendige toepassing niet significant (zie rubriek 5.2).

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) over het gebruik van 5-aminolevulinezuur bij zwangere vrouwen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van Ameluz te vermijden tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of 5-aminolevulinezuur/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt gedurende 12 uur na de behandeling met Ameluz.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van 5-aminolevulinezuur op de vruchtbaarheid.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Ameluz heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

In klinische onderzoeken met Ameluz werden lokale huidreacties op de toedieningsplaats waargenomen bij de meeste proefpersonen die werden behandeld voor actinische keratose en basocellulair carcinoom. Dit is te verwachten, aangezien het therapeutische principe van fotodynamische therapie is gebaseerd op de fototoxische effecten van protoporfyrine IX, dat wordt gesynthetiseerd uit het werkzame bestanddeel 5-aminolevulinezuur.

De meest voorkomende klachten en verschijnselen zijn irritatie op de toedieningsplaats, erytheem, pijn en oedeem. De hevigheid van deze effecten is afhankelijk van het type lichtbron dat voor fotodynamische therapie wordt gebruikt. De versterkte effecten correleren met een hoger genezingspercentage bij gebruik van rode lampen met een smal spectrum (zie rubriek 5.1). In zeldzame gevallen maakten bijwerkingen, bijv. pijn, onderbreking of stopzetting van de lichttherapie noodzakelijk.

Uit het onderzoek naar Ameluz met natuurlijk en kunstmatig daglicht bleken vergelijkbare bijwerkingen. De intensiteit van sommige bijwerkingen, in het bijzonder pijn, was echter lager wanneer Ameluz werd gebruikt in combinatie met PDT met daglicht.

De meeste bijwerkingen doen zich voor tijdens de lichttherapie of kort daarna. De verschijnselen zijn doorgaans licht of matig ernstig van aard (beoordeling door de onderzoeker op een 4-puntsschaal) en houden in de meeste gevallen 1 tot 4 dagen aan; in sommige gevallen kunnen ze echter 1 tot 2 weken of zelfs langer aanhouden.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De incidentie van bijwerkingen in 624 proefpersonen die werden blootgesteld aan fotodynamische therapie met Ameluz in klinische hoofdonderzoeken wordt hieronder weergegeven. Al deze bijwerkingen waren niet ernstig. In de tabel staan bovendien ernstige bijwerkingen die zijn gemeld na het in de handel brengen. De frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 1: Samenvatting van gerelateerde bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met fotodynamische therapie met 5-aminolevulinezuur

* Gegevens van de periode na het in de handel brengen. ¹ Deze reactie treedt ook op vóór belichting.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Overdosering na topicale toediening is onwaarschijnlijk en werd in klinische onderzoeken niet gemeld. Als Ameluz per ongeluk wordt ingenomen, is systemische toxiciteit niet aannemelijk. Bescherming tegen blootstelling aan zonlicht gedurende 48 uur en observatie worden niettemin aanbevolen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastica, sensibilisatoren gebruikt bij fotodynamische therapie/radiotherapie, ATC-code: L01XD04

Werkingsmechanisme

Na topicaal aanbrengen van 5-aminolevulinezuur (ALA) wordt de stof omgezet in protoporfyrine IX (PpIX), een fotoactieve verbinding die zich intracellulair ophoopt in de behandelde laesies. PpIX wordt geactiveerd door belichting met licht van een geschikte golflengte en energie. In de aanwezigheid van zuurstof worden reactieve zuurstofsoorten gevormd. Deze laatste veroorzaken schade aan celbestanddelen en vernietigen uiteindelijk de doelcellen.

Wanneer Ameluz wordt gebruikt met het protocol voor PDT met een rode lamp, hoopt PpIX zich tijdens de incubatie onder een niet-lichtdoorlatend verband intracellulair op in de doelcellen. De daaropvolgende belichting activeert de opgehoopte porfyrinen en leidt zo tot fototoxiciteit voor de aan licht blootgestelde doelcellen.

Wanneer Ameluz wordt gebruikt met de protocollen voor PDT met natuurlijk of kunstmatig daglicht, wordt PpIX tijdens de blootstelling aan licht voortdurend geproduceerd en geactiveerd in de doelcellen, wat resulteert in een constant microfototoxisch effect. Er is geen occlusief verband nodig, maar het kan optioneel worden toegepast tijdens de incubatie voor PDT met kunstmatig daglicht.

Hulpmiddelen voor PDT met kunstmatig daglicht lieten vergelijkbare resultaten zien als PDT met natuurlijk daglicht. Hulpmiddelen voor PDT met kunstmatig daglicht kunnen variëren in termen van specifiek lichtspectrum, straling en belichtingstijd. De analyse van exemplarische hulpmiddelen voor kunstmatig daglicht (d.w.z. MultiLite^®, Medisun^® PDT 9000 en indoorLux^®) wees op een voldoende PpIX-activatie door alle geteste hulpmiddelen.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Behandeling van actinische keratose (AK) en velden met kankervorming:

De werkzaamheid en veiligheid van Ameluz voor de behandeling van actinische keratose (AK) werd onderzocht bij 746 patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken. In klinische fase III-onderzoeken werden in totaal 486 patiënten behandeld met Ameluz. Alle patiënten hadden ten minste 4 lichte tot matige actinische keratoselaesies. De voorbereiding van de toedieningsplaats en de incubatieduur waren conform de beschrijving in rubriek 4.2. Als de laesies of gebieden met kankervorming 12 weken na de eerste behandeling niet volledig waren verdwenen, werden ze nogmaals aan een identieke behandeling onderworpen.

A) Fotodynamische therapie met rood licht voor AK van gezicht en hoofdhuid

In onderzoek ALA-AK-CT002, een gerandomiseerd, voor de waarnemer geblindeerd klinisch onderzoek met 571 AK-patiënten en een follow-upduur van 6 en 12 maanden werd de fotodynamische therapie met Ameluz getest op non-inferioriteit ten opzichte van een geregistreerde crème met 16% methylaminolevulinezuur (MAL, methyl-[5-amino-4-oxopentanoaat]) en op een betere werking ten opzichte van placebo. De rode lichtbron was ofwel een lamp met smalspectrumlicht (Aktilite CL 128 of Omnilux PDT) of een lamp met een breder en continu lichtspectrum (Waldmann PDT 1200 L of Hydrosun Photodyn 505 of 750). Het primaire eindpunt was volledig laesievrij zijn van de patiënt 12 weken na de laatste fotodynamische therapie. Ameluz (78,2%) was significant effectiever dan methylaminolevulinaat (64,2%, [97,5%-betrouwbaarheidsinterval: 5,9; ∞]) en placebo (17,1%, [95%-betrouwbaarheidsinterval: 51,2; 71,0]). Het totale genezingspercentage van de laesies was met Ameluz hoger (90,4%) dan met methylaminolevulinaat (83,2%) en placebo (37,1%). Genezingspercentage en verdraagbaarheid waren afhankelijk van de lichtbron. De onderstaande tabel presenteert de werkzaamheid en de bijwerkingen tijdelijke pijn en erytheem op de toedieningsplaats tijdens fotodynamische therapie met verschillende lichtbronnen:

Tabel 2a: Werkzaamheid en bijwerkingen (tijdelijke pijn en erytheem), optredend op de toedieningsplaats tijdens fotodynamische therapie met verschillende lichtbronnen voor de behandeling van AK in klinisch onderzoek ALA-AK-CT002

De klinische werkzaamheid werd nogmaals beoordeeld bij follow-up bezoeken 6 en 12 maanden na de laatste fotodynamische therapie. Recidiefpercentages na 12 maanden waren voor Ameluz enigszins beter (41,6%, [95%-betrouwbaarheidsinterval: 34,4; 49,1]) vergeleken met methylaminolevulinaat (44,8%, [95%-betrouwbaarheidsinterval: 36,8; 53,0]) en waren, afhankelijk van het voor belichting gebruikte lichtspectrum, in het voordeel van smalspectrum lampen. Vóór de toepassing van fotodynamische therapie moet in overweging worden genomen, dat de kans dat een proefpersoon 12 maanden na de laatste behandeling volledig laesievrij was, 53,1% of 47,2% was voor behandeling met Ameluz en 40,8% of 36,3% voor behandeling met methylaminolevulinaat met respectievelijk smalspectrum lampen of alle lamptypen. De kans dat patiënten in de Ameluz-groep slechts 1 behandeling nodig hadden en 12 maanden na de fotodynamische therapie met alle lampen volledig laesievrij waren, bedroeg gemiddeld 32,3% en bij patiënten in de groep met methylaminolevulinaat 22,4% met alle lampen.

Het cosmetische resultaat 12 weken na de laatste fotodynamische therapie (met uitsluiting van een somscore 0 bij de uitgangssituatie) werd beoordeeld als zeer goed of goed bij 43,1% van de proefpersonen in de Ameluz-groep, 45,2% in de methylaminolevulinaatgroep en 36,4% in de placebogroep en als onbevredigend of verminderd bij respectievelijk 7,9%, 8,1% en 18,2% van de proefpersonen.

In onderzoek ALA-AK-CT003 werd Ameluz daarnaast vergeleken met behandeling met placebo in een gerandomiseerd, dubbelblind klinisch onderzoek met 122 AK-patiënten. De rode lichtbron produceerde hetzij een smal spectrum rond 630 nm en een lichtdosis van ongeveer 37 J/cm² (Aktilite CL 128), hetzij een breder en continu spectrum binnen het bereik van 570 tot 670 nm met een lichtdosis van 170 J/cm² (Photodyn 750). Het primaire eindpunt was volledig laesievrij zijn van de patiënt 12 weken na de laatste fotodynamische therapie.

Fotodynamische therapie met Ameluz (66,3%) was significant effectiever dan met placebo (12,5%, p <0,0001). Totale genezing van de laesies was met Ameluz hoger (81,1%) dan met placebo (20,9%). Genezingspercentage en verdraagbaarheid waren afhankelijk van de lichtbron en in het voordeel van de smalspectrumlichtbron. De klinische werkzaamheid bleef gehandhaafd in de follow-up periodes van 6 en 12 maanden na de laatste fotodynamische therapie. Vóór de toepassing van fotodynamische therapie moet in overweging worden genomen dat de kans dat een proefpersoon 12 maanden na de laatste behandeling volledig laesievrij was, 67,5% of 46,8% was voor behandeling met Ameluz met respectievelijk smalspectrumlampen of alle lamptypen. De kans dat slechts één behandeling met Ameluz nodig was om na 12 maanden nog volledig laesievrij te zijn, was met alle lampen gemiddeld 34,5%.

Tabel 2b: Werkzaamheid en bijwerkingen (tijdelijke pijn en erytheem), optredend op de toedieningsplaats tijdens fotodynamische therapie met verschillende lichtbronnen voor de behandeling van AK in klinisch onderzoek ALA-AK-CT003

In beide AK-onderzoeken ALA-AK-CT002 en -CT003 waren de genezingspercentages hoger na belichting met smalspectrumlampen, maar de incidentie en intensiteit van toedieningsplaatsstoornissen (bijv. tijdelijke pijn, erytheem) was hoger bij patiënten die met deze hulpmiddelen waren bestraald (zie de tabellen hierboven en rubriek 4.8).

Het cosmetische resultaat werd als zeer goed of goed beoordeeld bij 47,6% van de proefpersonen in de Ameluz-groep tegen 25,0% van de proefpersonen in de placebogroep. Een onbevredigend of verminderd cosmetisch resultaat werd vastgesteld bij 3,8% van de proefpersonen in de Ameluz-groep en bij 22,5% van de proefpersonen in de placebogroep.

Kankervorming in gehele velden (‘field cancerization’) wordt gekenmerkt door een huidgebied met meerdere AK-laesies, vaak met een onderliggend en omringend gebied met actinische schade (dit concept is bekend als ‘field cancerization’ of ‘veldverandering’); mogelijk is visueel of via lichamelijk onderzoek niet goed vast te stellen hoe groot deze gebieden zijn. In een derde gerandomiseerd, dubbelblind klinisch onderzoek, ALA-AK-CT007, waarin 87 patiënten werden opgenomen, werden Ameluz en placebo vergeleken op gehele behandelingsgebieden (kankervorming in gehele velden) met 4 tot 8 AK-laesies in een gebied van maximaal 20 cm². De roodlichtbron leverde een smal spectrum rond 635 nm bij een lichtdosis van 37 J/cm² (BF-RhodoLED). Ameluz was superieur aan placebo met betrekking tot de percentages volledige genezing van patiënten (90,9% vs. 21,9% voor respectievelijk Ameluz en placebo; p < 0,0001) en percentages volledige genezing van laesies (respectievelijk 94,3% vs. 32,9%; p < 0,0001), bij controle 12 weken na de laatste fotodynamische therapie (PDT). Bij 96,9% van de patiënten met AK op het gezicht of voorhoofd genazen alle laesies, 81,8% van de patiënten met AK op de hoofdhuid genazen volledig. Laesies die licht van ernst waren, genazen bij 99,1% vs. 49,2% en matig-ernstige laesies genazen bij 91,7% vs. 24,1%, bij behandeling met respectievelijk Ameluz en placebo. Na slechts 1 PDT werd volledige genezing van patiënten bereikt bij 61,8% vs. 9,4% en volledige genezing van laesies bij 84,2% vs. 22,0%, voor behandeling met respectievelijk Ameluz en placebo.

De klinische werkzaamheid bleef gehandhaafd tijdens de follow-upperioden van 6 en 12 maanden na de laatste PDT. Na behandeling met Ameluz was na 6 maanden 6,2% van de laesies teruggekeerd en na 12 maanden nog eens 2,9% (placebo: na 6 maanden 1,9% en na 12 maanden nog eens 0%). Recidiefpercentages waren na 6 maanden 24,5% en 14,3%, en na 12 maanden nog eens 12,2% en 0%, voor respectievelijk Ameluz en placebo.

De gebiedsbehandeling die in dit onderzoek werd toegepast, maakte het mogelijk om de veranderingen in huidkwaliteit te beoordelen op ernst, bij de uitgangssituatie en 6 en 12 maanden na de laatste behandeling met PDT. Het percentage patiënten met huidproblemen vóór PDT en 12 maanden na PDT wordt in de onderstaande tabel weergegeven. Alle parameters voor huidkwaliteit in het behandelde gebied verbeterden voortdurend tot aan het tijdspunt van follow-up na 12 maanden.

Tabel 3a: Parameters voor de huidkwaliteit in het behandelde gebied tijdens 12 maanden follow-up (ALA-AK-CT007)

B) Fotodynamische therapie met rood licht voor AK in het gebied van romp, nek/hals en extremiteiten

In klinisch onderzoek ALA-AK-CT010 werd de werkzaamheid van Ameluz bij de behandeling van AK op andere lichaamsgebieden (extremiteiten, romp en nek/hals) vergeleken met een behandeling met placebo in een gerandomiseerd, dubbelblind, intra-individueel klinisch fase III-onderzoek, waarin 50 patiënten met 4-10 AK’s op tegengestelde plaatsen op de extremiteiten en/of de romp/nek/hals werden vergeleken. De roodlichtbron leverde een smal spectrum rond 635 nm bij een lichtdosis van 37 J/cm² (BF-RhodoLED). Het primaire eindpunt was volledig laesievrij zijn 12 weken na de laatste fotodynamische therapie. Ameluz was superieur aan placebo met betrekking tot de gemiddelde percentages volledige genezing van laesies (respectievelijk 86,0% vs. 32,9%) en percentages volledige genezing van patiënten (67,3% vs. 12,2% voor respectievelijk Ameluz en placebo), bij controle 12 weken na de laatste PDT, terwijl het percentage laesies dat door de onderzoeker werd beoordeeld als volledig genezen en tegelijkertijd was genezen volgens de histopathologie van een biopt in beide groepen lager was: 70,2% in de Ameluz-groep en 19,1% in de placebogroep.

C) Fotodynamische therapie met natuurlijk daglicht voor AK van het gezicht of de hoofdhuid

De werkzaamheid van Ameluz in combinatie met PDT met natuurlijk daglicht werd getest in een gerandomiseerd, voor de waarnemer blind, intra-individueel klinisch fase III-onderzoek (ALA-AK-CT009) waaraan 52 patiënten deelnamen met 3-9 AK’s aan beide kanten van het gezicht en/of op de hoofdhuid. Ameluz werd getest op non-inferioriteit ten opzichte van een crème met 16% methylaminolevulinezuur (MAL, methyl-[5-amino-4-oxopentanoaat]) commercieel geregistreerd voor PDT met natuurlijk daglicht. Elke kant van het gezicht/de hoofdhuid werd behandeld met een van de twee producten. PDT met natuurlijk daglicht werd buiten uitgevoerd gedurende 2 aaneengesloten uren in vol daglicht. Op zonnige dagen mochten patiënten in de schaduw verblijven als zij last hadden van direct zonlicht. Perioden met regen of tijd die binnen werd doorgebracht, werden gecompenseerd door de blootstelling buiten overeenkomstig te verlengen. Natuurlijk daglicht volstaat misschien niet voor behandeling met Ameluz met daglicht tijdens de wintermaanden in bepaalde delen van Europa. Fotodynamische therapie met Ameluz met natuurlijk daglicht is gedurende het hele jaar mogelijk in Zuid-Europa, van februari tot oktober in Midden-Europa en van maart tot oktober in Noord-Europa. Het percentage volledige genezing van laesies was voor Ameluz in combinatie met één PDT met natuurlijk daglicht 79,8%, vergeleken met 76,5% voor de comparator MAL. Uit het onderzoek bleek de non-inferioriteit van Ameluz vergeleken met MAL-crème [ondergrens 97,5%-betrouwbaarheid 0,0]. Bijwerkingen en verdraagbaarheid waren voor beide behandelingen vergelijkbaar. De klinische werkzaamheid werd nogmaals beoordeeld bij follow-up bezoeken 6 en 12 maanden na de laatste PDT met natuurlijk daglicht. De gemiddelde recidiefpercentages voor laesies na 12 maanden waren numeriek lager voor Ameluz (19,5%) vergeleken met MAL (31,2%).

Tabel 3b: Totale genezing van de laesies (percentage volledig verdwenen individuele laesies) in klinisch onderzoek ALA-AK-CT009

Behandeling van basocellulair carcinoom (BCC):

De werkzaamheid en veiligheid van Ameluz voor de behandeling van basocellulair carcinoom (BCC) met een dikte van < 2 mm werden onderzocht bij 281 patiënten die deelnamen aan een klinisch fase III-onderzoek (ALA-BCC-CT008). In dit onderzoek werden in totaal 138 patiënten behandeld met Ameluz. Alle patiënten hadden 1 tot 3 BCC-laesies op het gezicht/voorhoofd, de kale hoofdhuid, de extremiteiten en/of de nek/hals/romp. In dit onderzoek werd de fotodynamische therapie met Ameluz getest op non-inferioriteit ten opzichte van een crème met 16% methylaminolevulinezuur (MAL, methyl-[5-amino-4-oxopentanoaat]). De roodlichtbron leverde een smal spectrum rond 635 nm bij een lichtdosis van 37 J/cm² (BF-RhodoLED). Het primaire eindpunt was volledig laesievrij zijn van de patiënt 12 weken na de laatste fotodynamische therapie.

Het percentage volledige genezing van patiënten was voor Ameluz 93,4%, vergeleken met 91,8% voor de comparator MAL. Uit het onderzoek bleek de non-inferioriteit van Ameluz vergeleken met MAL-crème [97,5%-betrouwbaarheidsinterval -6,5]. Van de BCC-laesies genas 94,6% met Ameluz en 92,9% met MAL. Voor nodulair BCC genas 89,3% van de laesies met Ameluz en 78,6% met MAL. Bijwerkingen en verdraagbaarheid waren voor beide behandelingen vergelijkbaar. De klinische werkzaamheid werd nogmaals beoordeeld bij follow-up bezoeken 6 en 12 maanden na de laatste fotodynamische therapie. Recidiefpercentages voor laesies na 6 en 12 maanden waren respectievelijk 2,9% en 6,7% voor Ameluz, en 4,3% en 8,2% voor MAL.

Tabel 4: Werkzaamheid van PDT voor de behandeling van BCC voor alle patiënten en geselecteerde subgroepen in klinisch onderzoek ALA-BCC-CT008

De distributie van de patiënten in de subgroepen was vergelijkbaar voor beide producten en vertegenwoordigt de distributie in de algemene populatie, waar meer dan 70% van BCC’s zich bevindt in het gebied van hoofd/romp. BCC’s die zich in dit gebied bevinden, horen voornamelijk tot het oppervlakkige subtype. Als conclusie geldt dat, hoewel de grootte van de subgroepen te klein is om significante conclusies te trekken over individuele groepen, de distributie van de twee producten ten opzichte van de relevante subgroepen zeer vergelijkbaar is. Daarom lijkt het niet aannemelijk dat dit een negatieve invloed zou kunnen hebben op de claim van non-inferioriteit van het primaire eindpunt van het onderzoek of de algemene trends die voor alle subgroepen worden waargenomen.

In een klinisch onderzoek dat werd opgezet om het sensibiliserende vermogen van ALA (5-aminolevulinezuur) te onderzoeken bij 216 gezonde proefpersonen, ontwikkelden 13 proefpersonen (6%) allergische contactdermatitis na continue blootstelling gedurende 21 dagen met doses ALA die hoger waren dan de doses die normaal bij de behandeling van AK worden gebruikt. Allergische contactdermatitis is niet waargenomen onder normale behandelingscondities.

De ernst van actinische keratoselaesies werd beoordeeld volgens de beoordelingsschaal beschreven door Olsen et al., 1991 (J Am Acad Dermatol 1991; 24: 738-743):

Graad Klinische beschrijving van ernst

0 geen geen AK-laesie aanwezig, zichtbaar noch voelbaar

1 licht vlakke, roze maculae zonder tekenen van hyperkeratose en erytheem, lichte voelbaarheid, met AK, die beter voelbaar dan zichtbaar is 2 matig roze tot roodachtige papels en erythemateuze plaques met een hyperkeratotisch oppervlak, matig dikke AK, die gemakkelijk te zien en te voelen is 3 ernstig zeer dikke en/of duidelijk waarneembare AK

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met Ameluz in alle subgroepen van de pediatrische patiënten met actinische keratose. Er bestaat een ontheffing voor de hele klasse voor basocellulair carcinoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over gebruik bij pediatrische patiënten).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Dermale absorptie in de humane huid werd in vitro onderzocht met behulp van Ameluz dat radioactief gelabeld 5-aminolevulinezuur (ALA) bevatte. Na 24 uur bedroeg de gemiddelde cumulatieve absorptie (inclusief accumulatie in de dermis) door de humane huid 0,2% van de toegediende dosis. Overeenkomstige onderzoeken in de humane huid met actinische keratoselaesies en/of ruw gemaakt oppervlak werden niet uitgevoerd.

Distributie

In een klinisch fase II-onderzoek werden de serumspiegels voor 5-aminolevulinezuur en protoporfyrine IX en de urinespiegels voor ALA gemeten vóór en 3 en 24 uur na toediening van Ameluz voor fotodynamische behandeling. Geen van de spiegels na toediening was verhoogd in vergelijking met de van nature voorkomende spiegels vóór toediening, wat aangeeft dat er geen sprake is van een relevante systemische absorptie na uitwendige toediening.

Een farmacokinetisch onderzoek bij maximaal gebruik is uitgevoerd bij 12 patiënten die minimaal 10 lichte tot matig-ernstige AK's hadden op het gezicht of het voorhoofd. Er werd een hele tube placebo en Ameluz aangebracht en vervolgens werd PDT toegepast, in een opzet met vaste volgorde en een wash-outperiode van 7 dagen, om de uitgangssituatie- en Ameluz-afhankelijke plasmaconcentraties van ALA en PpIX te beoordelen. Bij de meeste patiënten werd een verhoging van de basisplasmaconcentraties ALA met een factor tot maximaal 2,5 waargenomen in de eerste 3 uur na het aanbrengen van Ameluz, wat nog steeds binnen het normale bereik ligt van eerder gemelde en gepubliceerde endogene ALA-concentraties. De plasmaconcentraties van metaboliet PpIX waren over het algemeen bij alle patiënten laag en in geen enkele patiënt werd een duidelijke stijging van de plasmaconcentraties PpIX waargenomen na aanbrengen van Ameluz.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens op basis van onderzoek naar dermale toxiciteit of onderzoeken in de literatuur naar toxiciteit bij herhaalde toediening, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit duiden niet op een speciaal risico voor de mens.

Er zijn geen carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd met aminolevulinezuur.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Xanthaangom

Sojafosfatidylcholine

Polysorbaat 80

Triglyceriden, middellange keten

Isopropylalcohol

Dinatriumfosfaatdihydraat

Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat

Natriumbenzoaat (E211)

Gezuiverd water

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

Ongeopende tube: 24 maanden

Na eerste opening: 4 maanden

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).

De tube zorgvuldig gesloten houden na eerste opening.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Één omdoos met één aluminium tube, die aan de binnenzijde is gecoat met epoxyfenolhars, met een latex verzegeling en een schroefdop van hoge dichtheid polyethyleen. Elke tube bevat 2 g gel.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Elke lamp dient te worden gebruikt overeenkomstig de gebruiksaanwijzing. Er mogen alleen lampen met een CE-keurmerk worden gebruikt voorzien van de noodzakelijke filters en/of reflecterende spiegels om de blootstelling aan warmte, blauw licht (alleen voor PDT met een rode lamp) en ultraviolette (UV) straling tot een minimum te beperken. Alvorens een specifieke lichtbron te gebruiken, moeten de technische specificaties van het hulpmiddel worden gecontroleerd en er moet aan de vereisten worden voldaan voor het bedoelde lichtspectrum. Zowel de patiënt als het medisch personeel dat de fotodynamische therapie uitvoert, moet zich aan eventuele veiligheidsinstructies houden die bij de gebruikte lichtbron worden meegeleverd. Tijdens de belichting moeten patiënt en medisch personeel een geschikte beschermende bril dragen voor PDT met een rode lamp en waar aanbevolen voor PDT met kunstmatig daglicht. Gezonde onbehandelde huid rondom de behandelde laesies hoeft niet te worden beschermd.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Biofrontera Bioscience GmbH

Hemmelrather Weg 201

51377 Leverkusen

Duitsland

Tel. +49-214-87632-66

Fax: +49-214-87632-90

E-mail: ameluz@biofrontera.com

8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/11/740/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 14 december 2011

Datum van laatste verlenging: 21 november 2016

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.