Zutectra – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Zutectra 500 IE oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Humaan hepatitis B-immunoglobuline

Elke voorgevulde pen van 1 ml bevat:

Humaan hepatitis B-immunoglobuline van ten minste 500 IE (zuiverheid van ten minste 96% IgG)

Elke voorgevulde pen van 1 ml bevat: 150 mg humaan eiwit, waarvan ten minste 96 % IgG is, met een gehalte aan antilichamen tegen hepatitis B-virusoppervlakteantigeen (HBsAg) van ten minste 500 IE/ml.

Onderverdeling van IgG-subklassen (waarden bij benadering):

IgG1: 59 %

IgG2: 35 %

IgG3: 3 %

IgG4: 3 %

Het maximale IgA-gehalte is 6.000 microgram/ml.

Geproduceerd uit het plasma van menselijke donoren.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie

De oplossing is transparant tot opaalachtig en kleurloos tot lichtgeel met een pH van 5,0-5,6 en een osmolaliteit van 300-400 mOsm/kg.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Preventie van herinfectie met het hepatitis B-virus (HBV) bij HBsAg- en HBV-DNA-negatieve volwassen patiënten ten minste één week na levertransplantatie bij door hepatitis B veroorzaakt leverfalen. De HBV-DNA-negatieve status moet worden bevestigd in de laatste drie maanden voorafgaand aan orthotope levertransplantatie. Patiënten moeten HBsAg-negatief zijn voorafgaand aan het begin van de behandeling.

Als standaardprofylaxe voor hepatitis B-herinfectie dient het gelijktijdige gebruik van geschikte virustatica te worden overwogen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Bij HBV-DNA-negatieve volwassenen ten minste één week na levertransplantatie subcutane injecties met Zutectra per week of elke twee weken op basis van de anti-HBs-dalserumspiegels.

Voorafgaand aan de start van de subcutane behandeling met Zutectra dienen adequate anti-HBs-dalserumspiegels met intraveneus hepatitis B-immunoglobuline tot een concentratie van ten minste 300-500 IE/l te zijn gestabiliseerd om tijdens de overgang van intraveneuze naar subcutane dosering zeker te zijn van voldoende anti-HBs. Bij HBsAg-negatieve en HBV-DNA-negatieve patiënten moeten antilichaamspiegels van > 100 IE/l worden behouden.

De dosis kan individueel van 500 IE tot 1.000 IE (in uitzonderlijke gevallen tot 1.500 IE) subcutane injecties op wekelijkse of tweewekelijkse basis worden ingesteld en aangepast op basis van de anti-HBs-serumconcentraties en het oordeel van de behandelend arts. Antilichaamspiegels van > 100 IE/l moeten worden behouden.

De anti-HBs-antilichaamspiegels in het serum van patiënten moeten regelmatig worden gecontroleerd. De anti-HBs-antilichaamspiegels in het serum moeten gedurende ten minste een half jaar ten minste om de twee tot vier weken worden gemeten, en wanneer de verantwoordelijke arts dat nodig acht.

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante indicatie voor toepassing van Zutectra bij kinderen jonger dan 18 jaar.

Wijze van toediening

Uitsluitend voor subcutaan gebruik. Uitgebreide instructies voor gebruik zijn te vinden in de bijsluiter.

Te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel Voor injectie van het geneesmiddel door de patiënt of de zorgverlener bij thuisbehandeling moet de patiënt door een arts worden geïnstrueerd die ervaring heeft met de begeleiding van patiënten voor thuisbehandeling. Patiënten en zorgverleners dienen het advies te krijgen de uitgebreide instructies voor gebruik in de bijsluiter zorgvuldig door te lezen voordat het geneesmiddel wordt toegediend. De patiënt of zorgverlener dient instructies te ontvangen over injectietechnieken, het bijhouden van een behandelingsdagboek en maatregelen die moeten worden genomen in geval van ernstige bijwerkingen. Een adequate controleperiode met een stabiele anti-HBsAg-dalserumspiegel van > 100 IE/l en een vast doseringsschema zijn vereist: het monitoringsschema van de anti-HBs-antilichaamspiegels van patiënten (zie hierboven) moet nauwgezet worden opgevolgd. Daarnaast moet patiënt of zorgverlener zich aan de injectietechniek en het doseringsschema houden om na langere perioden tussen concentratiemetingen een anti-HBsAg-dalserumspiegel > 100 IE/l te garanderen.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen of voor humane immunoglobulinen. In het bijzonder in zeer zeldzame gevallen van IgA-deficiëntie wanneer de te behandelen patiënt antilichamen heeft tegen IgA.

Zutectra mag niet intravasculair worden toegediend.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden. Dit advies geldt ook voor vastlegging in een behandelingsdagboek tijdens de zelftoediening van het geneesmiddel bij een thuisbehandeling.

Zorg dat Zutectra niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd vanwege het risico van een shock.

Als de ontvanger een HBsAg-drager is, biedt het toedienen van dit geneesmiddel geen voordeel.

Er zijn geen gegevens over werkzaamheid van profylaxe na blootstelling.

Overgevoeligheid

Echte overgevoeligheidsreacties komen zelden voor.

Zutectra bevat een kleine hoeveelheid IgA (zie rubriek 2). Personen met een tekort aan IgA kunnen IgA-antilichamen ontwikkelen en kunnen anafylactische reacties krijgen na toediening van bloedcomponenten die IgA bevatten. De arts moet daarom de voordelen van de behandeling met Zutectra afwegen tegen de mogelijke risico's van overgevoeligheidsreacties.

In zeldzame gevallen kan toediening van humaan hepatitis B-immunoglobuline tot een daling van de bloeddruk met een anafylactische reactie leiden, zelfs bij patiënten die een eerdere behandeling met humaan immunoglobuline goed hebben verdragen.

Mogelijke complicaties kunnen vaak worden voorkomen door ervoor te zorgen dat patiënten:

• niet gevoelig zijn voor humaan normaal immunoglobuline door het geneesmiddel eerst langzaam te injecteren;
• zorgvuldig worden gecontroleerd op eventuele symptomen tijdens de gehele injectie. In het bijzonder moeten patiënten die naïef zijn voor humaan normaal immunoglobuline, patiënten die overgeschakeld zijn van een alternatief product of in gevallen van een lang interval sinds de vorige injectie, gedurende de eerste injectie en gedurende het eerste uur na de eerste injectie gemonitordworden om mogelijke tekenen van ongewenste reacties te detecteren. Alle andere patiënten moeten ten minste 20 minuten na toediening worden geobserveerd.

Als men allergische of anafylactische reacties vermoedt, moet de behandeling onmiddellijk worden stopgezet. In geval van shock moet de standaard medische behandeling voor shock worden toegepast.

Beïnvloeding van serologische tests

Na injectie van immunoglobuline kan de tijdelijke verhoging van de diverse passief overgedragen antilichamen in het bloed van de patiënt bij serologische tests tot misleidende positieve resultaten leiden.

De passieve overdracht van antilichamen op erytrocytantigenen, bijvoorbeeld A, B en D, kan invloed hebben op sommige serologische tests voor antilichamen tegen rode bloedcellen, bijvoorbeeld bij de directe antiglobulinetest (DAT, directe Coombs-test).

Overdraagbare stoffen

Tot de standaardmaatregelen ter voorkoming van infecties vanwege het gebruik van geneesmiddelen die bereid zijn uit menselijk bloed of plasma, behoren selectie van donoren, screening van individuele bloeddonaties en plasmapools op specifieke infectiemerkstoffen en toepassing van effectieve productiestappen voor de inactivering/verwijdering van virussen. Desondanks kan, bij toediening van geneesmiddelen die zijn bereid uit menselijk bloed of plasma, de mogelijke overdracht van infectieuze stoffen niet geheel worden uitgesloten. Dit geldt ook voor onbekende of opkomende virussen en andere pathogenen.

De genomen maatregelen worden geacht effectief te zijn voor envelopvirussen zoals het humaan immunodeficiëntie virus (hiv), het hepatitis B-virus (HBV) en het hepatitis C-virus (HCV) en voor het non-envelopvirus hepatitis A (HAV). De genomen maatregelen kunnen van beperkt nut zijn tegen non-envelopvirussen zoals parvovirus B19.

Er is geruststellende klinische ervaring dat er met immunoglobulinen geen overdracht van hepatitis A of parvovirus B19 plaatsvindt en men neemt ook aan dat het gehalte aan antilichamen een belangrijke bijdrage levert aan de virale veiligheid.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Levende, verzwakte virusvaccins

De toediening van immunoglobuline kan gedurende een periode van 3 maanden een nadelige invloed hebben op de ontwikkeling van een immuunrespons op levende, verzwakte virusvaccins zoals rodehond, bof, mazelen en waterpokken. Na toediening van dit geneesmiddel moet een periode van ten minste 3 maanden zijn verstreken voordat vaccinatie met levende, verzwakte virusvaccins plaatsvindt.

Humaan hepatitis B-immunoglobuline dient drie tot vier weken na vaccinatie met een dergelijk levend, verzwakt vaccin te worden toegediend; voor het geval de toediening van humaan hepatitis B-immunoglobuline binnen drie tot vier weken na vaccinatie van essentieel belang is, dan moet drie maanden na de toediening van humaan hepatitis B-immunoglobuline een hervaccinatie worden uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

De veiligheid van dit geneesmiddel voor gebruik bij zwangere vrouwen is niet vastgesteld bij gecontroleerde klinische trials en dit dient daarom alleen met voorzichtigheid aan zwangere vrouwen te worden toegediend. Klinische ervaring met immunoglobulinen suggereert dat er naar verwachting geen schadelijke gevolgen zijn voor het verloop van de zwangerschap, of voor de foetus en de pasgeborene.

Borstvoeding

De veiligheid van dit geneesmiddel voor gebruik tijdens borstvoeding is niet vastgesteld bij gecontroleerde klinische studies en dit dient daarom alleen met voorzichtigheid aan vrouwen die borstvoeding geven te worden toegediend.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen vruchtbaarheidsstudies uitgevoerd (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Hepatitis B-immunoglobuline heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meeste bijwerkingen waren licht tot matig. In geïsoleerde gevallen kunnen humane normale immunoglobulines een anafylactische shock veroorzaken.

Getabelleerde lijst van bijwerkingen

De volgende bijwerkingen zijn gemeld in het kader van 4.810 subcutane toedieningen van Zutectra tijdens vier afgeronde klinische studies en 1.006 subcutane toedieningen tijdens een niet-interventionele veiligheidsstudie na registratie van het geneesmiddel (PASS). De bijwerkingen die in vier trials werden gerapporteerd, worden hieronder samengevat en gecategoriseerd volgens de MedDRA systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequentie per injectie werd geëvalueerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.

Bijwerkingen die gemeld werden met andere humane immunoglobulinepreparaten

Bij humane normale immunoglobulinen kunnen soms bijwerkingen optreden zoals koude rillingen, hoofdpijn, koorts, braken, allergische reacties, misselijkheid, artralgie, lage bloeddruk en middelmatige pijn in de onderrug.

Humane normale immunoglobulinen kunnen in zeldzame gevallen een plotselinge daling van de bloeddruk veroorzaken en in geïsoleerde gevallen een anafylactische shock, zelfs als de patiënt bij eerdere toediening niet overgevoelig was.

Reacties op de injectieplaats

Zwelling, pijnlijk gevoel, roodheid, verharding, plaatselijke warmte, jeuk, blauwe plekken en huiduitslag.

Voor de veiligheidsinformatie met betrekking tot overdraagbare stoffen zie rubriek 4.4.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

De gevolgen van een overdosering zijn niet bekend.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: immuunsera en immunoglobulinen, specifieke immunoglobulinen, hepatitis B-immunoglobuline, ATC-code: J06BB04.

Hepatitis B-immunoglobuline bevat hoofdzakelijk immunoglobuline G (IgG) met een specifiek hoog gehalte aan antilichamen tegen hepatitis B-virusoppervlakteantigeen (HBsAg).

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Aan de open, prospectieve, klinische trial nam één groep van 23 patiënten deel die een levertransplantatie hadden ondergaan en aan wie profylaxe met intraveneus hepatitis B-immunoglobuline was toegediend, waarna ze overschakelden op subcutaan gebruik van Zutectra. De wekelijkse subcutane dosis was 500 IE bij patiënten met een lichaamsgewicht < 75 kg (een dosisverhoging tot 1.000 IE was toegestaan als dit medisch gezien noodzakelijk was om een veiligheidsniveau van > 100 IE te behouden) en 1.000 IE voor patiënten met een lichaamsgewicht ≥ 75 kg. 2 patiënten kregen een hogere, en 2 patiënten een lagere dosis dan in het doseringsschema op basis van het gewicht werd aangeraden. Tijdens de 18 tot 24 weken durende trialperiode werden bij alle patiënten anti-HBsAg-dalserumspiegels van 100 IE/l en hoger (primair eindpunt voor werkzaamheid) gehandhaafd. De veiligheidsmarge van > 100 IE/l is het algemeen geaccepteerde niveau van effectieve preventie tegen HBV-herinfectie bij patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan en een verhoogd risico lopen. Bij geen enkele patiënt ontstond HBV-herinfectie. Zelftoediening was voor de meeste patiënten haalbaar.

De gemiddelde anti-HBsAg-serumspiegel voordat werd overgeschakeld bedroeg 393 ± 139 IE/l. Alle patiënten gebruikten antivirale medicijnen.

Het faalpercentage na 18 weken gemeten met de Clopper Pearson-methode was 0% bij patiënten in de "intention-to-treat" (ITT) -groep (95% CI: [0, 14,8%]). Een faalpercentage van 0% werd ook vastgesteld voor de facultatieve uitbreidingsfase (week 24) (95% CI: [0, 20,6%]).

De doelstellingen van de open, prospectieve, klinische studie met één groep waren het onderzoek naar de haalbaarheid van zelftoediening in de thuissituatie (waaronder therapietrouw van de patiënt), werkzaamheid en veiligheid van het subcutaan toedienen van Zutectra bij een populatie van stabiele patiënten tijdens langdurige behandeling als profylaxe van herinfectie van een getransplanteerde lever bij 66 patiënten. Alle patiënten die in deze studie waren opgenomen, moesten een trainingsperiode van ten minste 29 dagen doorlopen en zelftoediening in de thuissituatie kon ten vroegste op dag 36 beginnen. Met uitzondering van 6 patiënten die zich vóór dag 36 terugtrokken, bereikten alle patiënten de zelftoedieningen in het ziekenhuis en in de thuissituatie. Geen van de patiënten staakte voortijdig de deelname aan de studie vanwege het niet haalbaar zijn van zelfbehandeling in de thuissituatie. Tijdens de 48 weken durende behandelingsfase werden constante HBs-antilichaamconcentraties van ≥ 100 IE/l in het serum gemeten bij alle patiënten tijdens alle beoordelingen, met gemiddelde waarden van 312,0 ± 103,5 IE/l aan het einde van de behandelingsperiode. In totaal gebruikten in deze studie 53 van de 66 patiënten (80,3 %) antivirale medicatie en kregen 13 patiënten monotherapie met Zutectra. Er werd geen hepatitis B-herinfectie gemeld en geen van de patiënten werd HbsAg-positief getest tijdens de 48 werken durende behandelingsperiode. Er werden geen ernstige bijwerkingen gemeld die gerelateerd waren aan de studiemedicatie. Er werd tijdens de studie geen geval met fatale afloop gemeld.

De doelstelling van de open, prospectieve klinische trial met één groep was het onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van Zutectra voor preventie van herinfectie met het hepatitis B-virus (HBV) ≥ één week na orthotope levertransplantatie bij HBsAg- en HBV-DNA-negatieve patiënten. Ten tijde van transplantatie waren 21 patiënten (42,9%) positief getest op HDV en werden patiënten met een positieve hiv- of HCV-test uitgesloten van deelname aan de studie. Subcutane injecties met Zutectra van 500 IE (1 ml) of 1.000 IE (2 ml) (in uitzonderlijke gevallen werd de dosis aangepast tot 1.500 IE) werden wekelijks of elke twee weken toegediend aan 49 patiënten op basis van anti-HBs-serumdalspiegels. De individuele behandelingsduur per patiënt zou naar verwachting tot 24 weken na transplantatie bedragen. Tijdens de studieperiode van zes maanden trad geen enkel geval van falen van de behandeling op. Bij alle patiënten werden op alle tijdspunten HBs-antilichaamconcentraties in serum boven de minimale veiligheidsdalspiegels van > 100 IE/l gemeten, onafhankelijk van de wijze van toediening (injectie door de onderzoeker, door de zorgverlener of door de patiënt zelf), het dosisschema (500 IE, 1.000 IE, 1.500 IE) of de behandelingsintervallen. Er werden tijdens de studie geen klinische tekenen van een hepatitis B-herinfectie bemerkt en geen enkele patiënt werd HBsAg-positief of HBV-DNA-positief getest, wat bevestigt dat effectieve bescherming tegen herinfectie met het hepatitis B-virus geboden wordt door Zutectra subcutaan toe te dienen als onderdeel van de combinatiebehandeling met therapie met een virustaticum voor HBV, 8 – 18 dagen na orthotope levertransplantatie. Er werd één niet-ernstige bijwerking gemeld die gerelateerd was aan Zutectra (hematoom op de plaats van injectie). Er werd tijdens de studie geen geval met fatale afloop gemeld.

In de niet-interventionele veiligheidsstudie na registratie van het geneesmiddel (PASS 978) werden 61 volwassen patiënten opgenomen die zes maanden of langer geleden een levertransplantatie hadden ondergaan wegens door hepatitis B veroorzaakt leverfalen. Het doel van de studie was het evalueren van de mate van therapietrouw bij patiënten die subcutane Zutectra gebruikten als zelfbehandeling in de thuissituatie voor het voorkomen van een herinfectie met hepatitis B. Patiënten moesten behandeld worden met Zutectra conform de informatie en doseringen uit de Samenvatting van de productkenmerken. Uit de anti-HBs-serumwaarden kon therapietrouw aangetoond worden voor 57 (van de 61) patiënten (93 %), zonder waarden onder de 100 IE/l en met een gemiddelde anti-HBs-serumwaarde van 254,3 IE/l bij het laatste bezoek. In totaal gebruikten in deze studie 42 van de 61 patiënten (68,9 %) antivirale medicatie en kregen 19 patiënten monotherapie met Zutectra. Er trad geen falen van de behandeling op gedefinieerd als het optreden van positieve HBV-DNA en de HbsAg-bevindingen gedurende de volledige observatieperiode. Er trad geen herinfectie op. Er werd geen ernstige bijwerking gemeld. Er werd tijdens de studie geen geval met fatale afloop gemeld.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Distributie

Zutectra wordt langzaam in de bloedsomloop van de ontvanger geabsorbeerd en bereikt na een vertraging van 2-7 dagen een maximumwaarde.

Biotransformatie

IgG- en IgG-complexen worden in het reticulo-endotheliaal systeem afgebroken.

Eliminatie

Zutectra heeft een halfwaardetijd van circa 3-4 weken. Deze halfwaardetijd kan per patiënt verschillen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Omdat immunoglobulinen normale bestanddelen van het menselijk lichaam zijn, zijn toxiciteitstudies bij heterologe diersoorten niet relevant.

Uit een trial voor lokale tolerantie bij konijnen was geen sprake van irritatie die aan Zutectra kon worden toegeschreven.

Er zijn geen andere niet-klinische trials uitgevoerd.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Glycine

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.

Zodra de beschermdop van de voorgevulde pen is verwijderd, moet de oplossing onmiddellijk toegediend worden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Gekoeld bewaren en transporteren (2°C-8°C).

Niet in de vriezer bewaren.

De voorgevulde pennen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Eén ml oplossing voor injectie in een spuit van type I glas met een gefixeerde roestvrijstalen 27 gauge-naald van ½ inch (12,7 mm), een stijve naaldbeschermer en een met Fluorotec gecoate stop in een voorgevulde pen.

Verpakking van vijf voorgevulde pennen.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Dit geneesmiddel dient vóór gebruik op kamertemperatuur (ca. 23°C-27°C) te worden gebracht.

De oplossing kan variëren van transparant tot opaalachtig en kleurloos tot lichtgeel.

Oplossingen, die troebel zijn of bezinksels bevatten, mogen niet worden gebruikt.

Aanvullende informatie en instructies voor gebruik staan in de bijsluiter.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Biotest Pharma GmbH

Landsteinerstrasse 5

D-63303 Dreieich

Duitsland

Tel.: + 49 6103 801-0

Fax: + 49 6103 801-150

E-mail: mail@biotest.com

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/09/600/002

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 30 november 2009

Datum van laatste verlenging: 16 september 2014

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (https://www.ema.europa.eu).