Flebogamma DIF – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Flebogamma DIF 50 mg/ml oplossing voor infusie.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Humane normale immunoglobuline (IVIg)

Eén ml bevat:

Humane normale immunoglobuline ……….. 50 mg

(zuiverheid van minstens 97% IgG)

Elke injectieflacon van 10 ml bevat: 0,5 g humane normale immunoglobuline Elke injectieflacon van 50 ml bevat: 2,5 g humane normale immunoglobuline Elke injectieflacon van 100 ml bevat: 5 g humane normale immunoglobuline Elke injectieflacon van 200 ml bevat: 10 g humane normale immunoglobuline Elke injectieflacon van 400 ml bevat: 20 g humane normale immunoglobuline

Distributie van IgG-subklassen (geschatte waarden):

IgG₁ 66,6%

IgG₂ 28,5%

IgG₃ 2,7%

IgG₄ 2,2%

Het minimale niveau voor antimazelen-IgG bedraagt 4,5 I.E./ml.

Het maximale IgA-gehalte bedraagt 50 microgram/ml.

Bereid uit het plasma van menselijke donoren.

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Eén ml bevat 50 mg D-sorbitol.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor infusie.

Het is een heldere of licht opalescente, en kleurloze of bleekgele oplossing.

Flebogamma DIF is isotoon, met een osmolaliteit van 240 tot 370 mOsm/kg.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Vervangingstherapie bij volwassenen, kinderen en adolescenten (2 - 18 jaar) bij:

• Primaire immunodeficiëntiesyndromen (PID) met verzwakte productie van antilichamen;
• Secundaire immunodeficiënties (SID) bij patiënten met ernstige of recidiverende infecties, een antimicrobiële behandeling zonder resultaat en ofwel proven specific antibody failure (PSAF)* ofwel een IgG-serumconcentratie < 4 g/l.

*PSAF = onvermogen om ten minste een verdubbeling van de IgG-antilichaamtiter tegen een pneumokokken-polysacharide- en een polypeptide-antigeenvaccin te bereiken.

Profylaxe vóór/na blootstelling aan mazelen voor vatbare volwassenen, kinderen en adolescenten (2 - 18 jaar) bij wie actieve immunisatie is gecontra-indiceerd of wordt afgeraden.

Er dient ook rekening te worden gehouden met officiële aanbevelingen over intraveneus gebruik van humaan immunoglobuline bij profylaxe vóór/na blootstelling aan mazelen en actieve immunisatie.

Immunomodulatie bij volwassenen, kinderen en adolescenten (2 - 18 jaar) bij:

• Primaire immune trombocytopenie (ITP) bij patiënten met een hoog risico op bloedingen of vóór een chirurgische ingreep ter correctie van het aantal bloedplaatjes;
• Syndroom van Guillain-Barré;
• Ziekte van Kawasaki (in combinatie met acetylsalicylzuur, zie rubriek 4.2);
• Chronische inflammatoire demyeliniserende polyradiculoneuropathie (CIDP);
• Multifocale motorische neuropathie (MMN).

4.2 Dosering en wijze van toediening

IVIg-therapie moet worden gestart en gecontroleerd onder de supervisie van een arts met ervaring in de behandeling van immuunsysteemaandoeningen.

Dosering

De dosis en het doseringsschema worden bepaald door de indicatie.

Het kan nodig zijn de dosis per patiënt te individualiseren, afhankelijk van de klinische reactie. Doses die gebaseerd zijn op het lichaamsgewicht dienen mogelijk te worden aangepast bij patiënten met onder- of overgewicht.

De volgende doseringsschema’s zijn een leidraad.

Vervangingstherapie bij primaire immunodeficiëntiesyndromen

Het doseringsschema dient een IgG-dalconcentratie te bereiken (gemeten vóór de volgende infusie) van ten minste 6 g/l of binnen het normale referentiebereik voor de populatieleeftijd. Na aanvang van de therapie duurt het 3 - 6 maanden voordat een evenwichtstoestand (IgG-concentratie bij steady state) ontstaat. De aanbevolen één keer te geven begindosis bedraagt 0,4 - 0,8 g/kg lichaamsgewicht (LG), gevolgd door ten minste 0,2 g/kg (LG) gegeven om de 3 - 4 weken.

De vereiste dosis voor een IgG-dalconcentratie van 6 g/l ligt in de orde van 0,2 - 0,8 g/kg LG/maand. Het doseringsinterval wanneer een steady state is bereikt, varieert van 3 - 4 weken.

De IgG-dalconcentraties moeten gemeten worden en beoordeeld worden in verhouding tot de infectie-incidentie. Om de infectiegraad te beperken, kan het noodzakelijk zijn de dosis te verhogen en hogere dalconcentraties te overwegen.

Vervangingstherapie bij secundaire immunodeficiënties (zoals gedefinieerd in rubriek 4.1)

De aanbevolen dosis bedraagt 0,2 - 0,4 g/kg LG om de 3 - 4 weken.

De IgG-dalconcentraties dienen gemeten en beoordeeld te worden in verhouding tot de incidentie van de infectie. De dosis dient volgens noodzaak te worden aangepast om een optimale bescherming tegen infecties te bereiken. Bij patiënten met een persisterende infectie kan een dosisverhoging nodig zijn. Wanneer de patiënt infectievrij blijft, kan een dosisverlaging overwogen worden.

Profylaxe vóór/na blootstelling aan mazelen

Profylaxe na blootstelling

Als een gevoelige patiënt is blootgesteld aan mazelen, zou een dosis van 0,4 g/kg die zo snel mogelijk en binnen 6 dagen na blootstelling wordt toegediend, een serumwaarde van > 240 mI.E./ml antistoffen tegen mazelen moeten geven gedurende ten minste 2 weken. Serumwaarden moeten na 2 weken worden gecontroleerd en gedocumenteerd. Een volgende dosis van 0,4 g/kg die mogelijk na 2 weken eenmaal moet worden herhaald, kan noodzakelijk zijn om de serumwaarde op > 240 mI.E./ml te handhaven.

Als een PID/SID-patiënt is blootgesteld aan mazelen en regelmatig IVIg-infusies krijgt, dient overwogen te worden om een extra dosis IVIg zo snel mogelijk en binnen 6 dagen na blootstelling toe te dienen. Een dosis van 0,4 g/kg zou een serumwaarde van > 240 mI.E./ml antistoffen tegen mazelen moeten geven gedurende ten minste 2 weken.

Profylaxe vóór blootstelling

Als een PID/SID-patiënt in de toekomst risico loopt op blootstelling aan mazelen en een IVIg-onderhoudsdosis van minder dan 0,53 g/kg om de 3 - 4 weken krijgt, moet deze dosis eenmaal worden verhoogd tot 0,53 g/kg. Die zou een serumwaarde van > 240 mI.E./ml antistoffen tegen mazelen moeten geven gedurende ten minste 22 dagen na infusie.

Immunomodulatie bij:

Primaire immune trombocytopenie

Er bestaan twee alternatieve behandelingsschema’s:

• 0,8 - 1 g/kg LG op dag 1 gegeven; deze dosis kan eenmaal binnen 3 dagen worden herhaald;
• 0,4 g/kg LG dagelijks gedurende 2 - 5 dagen. De behandeling kan worden herhaald als er een terugval optreedt.

Syndroom van Guillain-Barré

0,4 g/kg LG/dag gedurende 5 dagen (herhaling van de toediening mogelijk in geval van een terugval).

Ziekte van Kawasaki

2,0 g/kg LG moet worden toegediend als een eenmalige dosis. Patiënten dienen gelijktijdig te worden behandeld met acetylsalicylzuur.

Chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie (CIDP)

Begindosis: 2 g/kg verdeeld over 2 – 5 opeenvolgende dagen.

Onderhoudsdoses: 1 g/kg gedurende 1 – 2 opeenvolgende dagen om de 3 weken. Het behandeleffect dient na elke cyclus te worden beoordeeld. Als na 6 maanden geen behandeleffect zichtbaar is, dient de behandeling te worden stopgezet.

Als de behandeling doeltreffend is, dient langdurige behandeling te worden toegepast naar het oordeel van de arts op basis van de respons van de patiënt en het behoud van de respons. De dosering en doseringsintervallen dienen mogelijk te worden aangepast aan het individuele verloop van de ziekte.

Multifocale motorische neuropathie (MMN)

Begindosis: 2 g/kg verdeeld over 2 – 5 opeenvolgende dagen.

Onderhoudsdosis: 1 g/kg om de 2 tot 4 weken of 2 g/kg om de 4 tot 8 weken. Het behandeleffect dient na elke cyclus te worden beoordeeld. Als na 6 maanden geen behandeleffect zichtbaar is, dient de behandeling te worden stopgezet.

Als de behandeling doeltreffend is, dient langdurige behandeling te worden toegepast naar het oordeel van de arts op basis van de respons van de patiënt en het behoud van de respons. De dosering en doseringsintervallen dienen mogelijk te worden aangepast aan het individuele verloop van de ziekte. De aanbevolen doses worden vermeld in onderstaande tabel:

Pediatrische patiënten

Flebogamma DIF 50 mg/ml mag niet worden gebruikt bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 2 jaar (zie rubriek 4.3).

De dosering voor kinderen en adolescenten (2 - 18 jaar) is niet verschillend van die voor volwassenen, aangezien de dosering voor elke indicatie naar lichaamsgewicht wordt gegeven en op geleide van de klinische uitkomst van de bovengenoemde aandoeningen moet worden aangepast.

Leverfunctiestoornis

Er zijn geen aanwijzingen voor een vereiste dosisaanpassing.

Nierfunctiestoornis

Geen dosisaanpassing, tenzij klinisch aangewezen, zie rubriek 4.4.

Ouderen

Geen dosisaanpassing, tenzij klinisch aangewezen, zie rubriek 4.4.

Wijze van toediening

Voor intraveneus gebruik.

Flebogamma DIF 50 mg/ml moet intraveneus worden geïnfundeerd met een aanvangssnelheid van 0,01 - 0,02 ml/kg LG/min, gedurende 30 minuten. Zie rubriek 4.4. In geval van bijwerkingen dient ofwel de toedieningssnelheid verlaagd ofwel de infusie stopgezet te worden. Als deze dosering goed wordt verdragen, kan de toedieningssnelheid geleidelijk worden opgevoerd tot een maximum van 0,1 ml/kg LG/min.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 4.4 en 6.1 vermelde hulpstof(fen).

Erfelijke fructose-intolerantie (zie rubriek 4.4).

Aangezien bij baby’s en jonge kinderen (0 - 2 jaar) erfelijke fructose-intolerantie (EFI) mogelijk nog niet vastgesteld is en mogelijk fataal kan zijn, mogen zij dit geneesmiddel niet toegediend krijgen.

Patiënten met selectieve IgA-deficiëntie die antilichamen tegen IgA ontwikkelen, aangezien de toediening van een product dat IgA bevat tot anafylaxie kan leiden.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Sorbitol

Dit geneesmiddel mag niet worden toegediend aan patiënten met erfelijke fructose-intolerantie, tenzij strikt noodzakelijk.

Bij zuigelingen en jonge kinderen (jonger dan 2 jaar) kan erfelijke fructose-intolerantie nog niet zijn gediagnosticeerd. Intraveneus toegediende geneesmiddelen (die sorbitol/fructose bevatten) kunnen levensbedreigend zijn en zijn bij deze patiëntengroep gecontra-indiceerd, tenzij er sprake is van een dwingende klinische noodzaak en er geen alternatieven beschikbaar zijn.

Er moet bij iedere patiënt een uitgebreide anamnese met betrekking tot symptomen van erfelijke fructose-intolerantie worden afgenomen voordat dit geneesmiddel wordt toegediend.

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren dienen de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.

Voorzorgen voor gebruik

Mogelijke complicaties kunnen vaak worden voorkomen door:

• te controleren of patiënten niet gevoelig zijn voor humane normale immunoglobuline door het product aanvankelijk langzaam toe te dienen (met een aanvangssnelheid van 0,01 - 0,02 ml/kg LG/min);
• ervoor te zorgen dat patiënten gedurende de hele infusieperiode zorgvuldig worden bewaakt op mogelijke symptomen. Met name patiënten die nog nooit eerder humane normale immunoglobuline hebben gehad, patiënten die voorheen een ander IVIg-product kregen of patiënten bij wie een lange periode is verstreken sinds de vorige infusie, moeten tijdens de eerste infusie en gedurende het eerste uur daarna in een gecontroleerde zorginstelling worden bewaakt om mogelijke bijwerkingen op te merken en om ervoor te zorgen dat een spoedbehandeling onmiddellijk kan worden ingezet als zich problemen zouden voordoen. Alle overige patiënten moeten ten minste 20 minuten na toediening worden geobserveerd.

Bij alle patiënten vereist de toediening van IVIg:

• adequate hydratatie voorafgaand aan de start van de IVIg-infusie;
• bewaking van de urineproductie;
• bewaking van de serumcreatinineniveaus;
• vermijden van gelijktijdig gebruik van lisdiuretica (zie rubriek 4.5).

In geval van bijwerkingen dient ofwel de infusiesnelheid verlaagd ofwel de infusie stopgezet te worden. De benodigde behandeling is afhankelijk van de aard en ernst van de bijwerking.

Infusiegerelateerde reactie

Bepaalde bijwerkingen zoals hoofdpijn, overmatig blozen, koude rillingen, myalgie, piepende ademhaling, tachycardie, lage rugpijn, misselijkheid en hypotensie kunnen verband houden met de snelheid van de infusie. De aanbevolen infusiesnelheid beschreven in rubriek 4.2 moet nauwkeurig worden opgevolgd. Patiënten moeten gedurende de volledige infusietijd nauwlettend gecontroleerd en zorgvuldig geobserveerd worden op symptomen.

Bijwerkingen kunnen vaker voorkomen

• bij patiënten die voor het eerst humane normale immunoglobuline krijgen of, in zeldzame gevallen, wanneer van humaan normaal immunoglobulineproduct wordt gewisseld of wanneer lange tijd is verstreken sinds de vorige infusie;
• bij patiënten met een actieve infectie of onderliggende chronische ontsteking.

Overgevoeligheid

Overgevoeligheidsreacties komen zelden voor.

Anafylaxie kan ontstaan bij patiënten:

• met niet waarneembaar IgA die antilichamen tegen IgA hebben;
• die een eerdere behandeling met humaan normaal immunoglobuline goed hebben verdragen.

In geval van shock dient de standaard medische behandeling voor shock te worden toegepast.

Trombo-embolie

Er zijn klinische aanwijzingen van een verband tussen IVIg-toediening en trombo-embolische incidenten zoals myocardinfarct, cerebrovasculair accident (inclusief beroerte), longembolie en diepe veneuze trombose. Deze worden waarschijnlijk veroorzaakt door een relatieve toename van de bloedviscositeit door de hoge instroom van immunoglobuline bij risicopatiënten. Er moet dan ook voorzichtigheid worden betracht bij het voorschrijven en infunderen van IVIg bij patiënten met overgewicht en patiënten met reeds aanwezige risicofactoren voor trombotische incidenten zoals hoge leeftijd, hoge bloeddruk, diabetes mellitus en een voorgeschiedenis van vaatziekten of trombotische aanvallen, patiënten met verworven of erfelijke ziekten met verhoogde stollingsneiging, patiënten met langdurige perioden van immobilisatie, ernstig hypovolemische patiënten en patiënten met ziekten die de bloedviscositeit verhogen.

Bij patiënten met risico op trombo-embolische bijwerkingen moeten IVIg-producten worden toegediend met de minimaal haalbare infusiesnelheid en dosis.

Acuut nierfalen

Er zijn gevallen gemeld van acuut nierfalen bij patiënten die IVIg-therapie kregen. In de meeste gevallen konden risicofactoren worden aangewezen zoals reeds aanwezige nierinsufficiëntie, diabetes mellitus, hypovolemie, overgewicht, gelijktijdige toediening van nefrotoxische geneesmiddelen of een leeftijd boven de 65 jaar.

Vóór aanvang van de infusie met IVIg en vervolgens op gepaste tijdstippen moeten de renale parameters worden beoordeeld, met name bij patiënten die mogelijk een verhoogd risico op het ontstaan van acuut nierfalen hebben. Bij patiënten met risico op acuut nierfalen moeten IVIg-producten worden toegediend met de minimaal haalbare infusiesnelheid en dosis. Bij verminderde nierfunctie moet stopzetting van de IVIg-therapie worden overwogen.

Hoewel meldingen over nierdisfunctie en acuut nierfalen in verband worden gebracht met het gebruik van een groot aantal toegelaten IVIg-producten met verschillende hulpstoffen zoals sucrose, glucose en maltose, maken producten met sucrose als stabilisator een onevenredig deel uit van het totale aantal meldingen. Bij risicopatiënten kan het gebruik van IVIg-producten zonder deze hulpstoffen worden overwogen. Flebogamma DIF bevat geen sucrose, maltose of glucose.

Aseptisch meningitissyndroom (AMS)

Er werden gevallen van AMS gemeld in verband met IVIg-therapie. Het syndroom doet zich meestal voor binnen enkele uren tot twee dagen na de toediening van IVIg. Bij analyse wordt de cerebrospinale vloeistof (CSV) vaak positief bevonden voor pleiocytose tot meerdere duizenden cellen per mm³, hoofdzakelijk van de granulocyten, en verhoogde eiwitgehaltes tot meerdere honderden mg/dl.

AMS kan vaker voorkomen bij toediening van hoge doses IVIg (2 g/kg LG).

Patiënten die dergelijke tekenen en symptomen vertonen, moeten worden onderworpen aan een grondig neurologisch onderzoek, met inbegrip van een liquoronderzoek, om andere oorzaken van meningitis uit te sluiten.

Stopzetting van de IVIg-behandeling heeft binnen enkele dagen geleid tot remissie van AMS zonder restverschijnselen.

Hemolytische anemie

IVIg-producten kunnen bloedgroepantilichamen bevatten, die als hemolysinen kunnen werken en in vivo het bedekken van rode bloedcellen met immunoglobuline kunnen veroorzaken, wat kan leiden tot een positieve rechtstreekse antiglobulinereactie (Coombs-test) en in zeldzame gevallen hemolyse. Na behandeling met IVIg kan hemolytische anemie ontstaan als gevolg van toegenomen sekwestratie van rode bloedcellen. Patiënten die IVIg ontvangen, moeten worden bewaakt op klinische tekenen en symptomen van hemolyse (zie rubriek 4.8).

Neutropenie/leukopenie

Een tijdelijke daling van het aantal neutrofielen en/of episodes van neutropenie, soms ernstig, zijn gemeld na behandeling met IVIg. Dit kwam doorgaans voor binnen uren of dagen na toediening van IVIg en verdween spontaan binnen 7 tot 14 dagen.

Transfusiegerelateerde acute longbeschadiging (TRALI)

Bij patiënten die IVIg toegediend kregen, is er in een aantal gevallen melding gemaakt van acuut niet-cardiogeen longoedeem [transfusiegerelateerde acute longbeschadiging (TRALI)]. TRALI wordt gekenmerkt door ernstige hypoxie, dyspneu, tachypneu, cyanose, koorts en hypotensie. Symptomen van TRALI ontstaan doorgaans tijdens of binnen 6 uur na een transfusie, vaak binnen 1 - 2 uur. Daarom moeten patiënten die IVIg toegediend krijgen, gecontroleerd worden op bijwerkingen op de longen en moet de infusie met IVIg onmiddellijk worden stopgezet indien daarvan sprake is. TRALI is een mogelijk levensbedreigende aandoening die onmiddellijke behandeling op de intensive-care- afdeling vereist.

Interferentie met serologische tests

Na de toediening van immunoglobuline kan de tijdelijke toename van de diverse passief overgedragen antilichamen in het bloed van de patiënt leiden tot misleidende positieve resultaten bij serologische tests.

Passieve overdracht van antilichamen tegen erytrocytenantigenen, bijvoorbeeld A, B of D, kan interfereren met enkele serologische tests op antilichamen tegen rode bloedcellen zoals de directe antiglobulinetest (DAT, directe Coombs-test).

Overdraagbare agentia

Standaardmaatregelen ter voorkoming van infecties als gevolg van het gebruik van geneesmiddelen die zijn vervaardigd uit humaan bloed of plasma, zijn onder meer selectie van donoren, screenen van afzonderlijke donaties en plasmapools op specifieke markers voor infectie en opname van doeltreffende productiestappen voor het inactiveren/verwijderen van virussen. Ondanks deze voorzorgsmaatregelen kan de kans op het overdragen van infectieuze agentia niet volledig worden uitgesloten wanneer geneesmiddelen worden toegediend die zijn vervaardigd uit humaan bloed of plasma. Dit geldt ook voor onbekende of pas ontdekte virussen en overige pathogenen.

De genomen maatregelen worden beschouwd als effectief voor ingekapselde virussen zoals humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) en hepatitis C-virus (HCV), en voor de niet ingekapselde hepatitis A- en parvovirus B19-virussen.

Er bestaat geruststellende klinische ervaring met betrekking tot het uitblijven van overdracht van hepatitis A of parvovirus B19 met immunoglobulinen, en er wordt ook aangenomen dat het gehalte aan antilichamen een belangrijke bijdrage levert aan de virale veiligheid.

Het verdient sterke aanbeveling om telkens wanneer een patiënt Flebogamma DIF krijgt toegediend, de naam en het partijnummer van het product te registreren, zodat er een verband kan worden gemaakt tussen de patiënt enerzijds en de productpartij anderzijds.

Natriumgehalte

Dit geneesmiddel bevat minder dan 7,35 mg natrium per 100 ml, overeenkomend met 0,37% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.

Pediatrische patiënten

Bij toediening van Flebogamma DIF aan pediatrische patiënten wordt geadviseerd een controle van de vitale functies van de patiënt uit te voeren.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Levende verzwakte virusvaccins

Na toediening van immunoglobuline kan de doeltreffendheid van levende verzwakte virusvaccins zoals mazelen, rode hond, de bof en waterpokken gedurende een periode van ten minste 6 weken tot 3 maanden langer zijn dan normaal. Na toediening van dit geneesmiddel moet een tussenperiode van 3 maanden worden aangehouden vóór vaccinatie met een levend verzwakt virusvaccin. Bij mazelen kan deze verminderde doeltreffendheid tot 1 jaar aanhouden. Patiënten die een mazelen-vaccin krijgen, moeten dan ook hun antilichaamstatus laten controleren.

Lisdiuretica

Gelijktijdig gebruik van lisdiuretica vermijden

Pediatrische patiënten

Verwacht wordt dat de voor volwassenen vermelde interacties ook door de pediatrische patiënten kunnen worden vertoond.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

In gecontroleerde klinische studies is niet vastgesteld of dit geneesmiddel veilig is voor gebruik bij menselijke zwangerschap. Het geneesmiddel mag dan ook uitsluitend met voorzichtigheid worden toegediend aan zwangere vrouwen. Het werd aangetoond dat IVIg-producten de placenta passeren, in toenemende mate tijdens het derde kwartaal.

Klinische ervaring met immunoglobulinen suggereert dat er geen schadelijke gevolgen te verwachten zijn voor het verloop van de zwangerschap, of voor de foetus en de neonaat.

Borstvoeding

De veiligheid van dit geneesmiddel voor gebruik bij moeders die borstvoeding geven, is niet vastgesteld in gecontroleerde klinische onderzoeken en daarom mag het uitsluitend met voorzichtigheid worden toegediend aan moeders die borstvoeding geven. Immunoglobulinen worden bij de mens uitgescheiden in de moedermelk. Er worden geen negatieve effecten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen verwacht.

Vruchtbaarheid

Klinische ervaring met immunoglobulinen geeft aan dat er geen effecten op de vruchtbaarheid te verwachten zijn.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

De rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen verstoord worden door bepaalde bijwerkingen, zoals duizeligheid, waarmee het gebruik van Flebogamma DIF gepaard gaat. Patiënten die tijdens de behandeling bijwerkingen ondervinden, dienen te wachten tot deze verdwijnen alvorens voertuigen te besturen of machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Bijwerkingen die veroorzaakt worden door humane normale immunoglobulinen (in afnemende frequentie) zijn onder meer (zie ook rubriek 4.4):

• koude rillingen, hoofdpijn, duizeligheid, koorts, braken, allergische reacties, misselijkheid, gewrichtspijn, lage bloeddruk en matige pijn in de onderrug;

• reversibele hemolytische reacties, met name bij patiënten met bloedgroep A, B en AB, en

  (zelden) hemolytische anemie waarbij een bloedtransfusie vereist is;

• (zelden) een plotselinge daling van de bloeddruk en, in geïsoleerde gevallen, anafylactische shock, zelfs als de patiënt bij eerdere toediening geen overgevoeligheid heeft vertoond;
• (zelden) tijdelijke huidreacties (waaronder cutane lupus erythematodes – frequentie niet bekend);
• (zeer zelden) trombo-embolische reacties zoals myocardinfarct, beroerte, longembolie, diepe veneuze trombose;
• gevallen van reversibele aseptische meningitis;
• gevallen van verhoogde serumcreatininespiegel en/of acuut nierfalen;
• gevallen van transfusiegerelateerde acute longbeschadiging (TRALI).

Voor informatie over de veiligheid van overdraagbare agentia, zie rubriek 4.4.

Gerangschikte lijst van de bijwerkingen

De onderstaande tabel komt overeen met de MedDRA-systeem/orgaanclassificatie (SOC en voorkeursterm).

De frequenties werden geëvalueerd aan de hand van de volgende conventie:

• zeer vaak (> 1/10)
• vaak (> 1/100, < 1/10)
• soms (> 1/1.000, < 1/100)
• zelden (> 1/10.000, < 1/1.000)
• zeer zelden (< 1/10.000)
• niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)

Binnen elke frequentiecategorie zijn de bijwerkingen gerangschikt volgens afnemende ernst.

Bron: veiligheidsdatabase van klinisch onderzoek en post-autorisatie veiligheidsonderzoek met in totaal 128 patiënten blootgesteld aan Flebogamma DIF 50 mg/ml (met in totaal 1318 infusies)

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

De vaakst gerapporteerde bijwerkingen die zijn ondervonden na het op de markt brengen en sinds dit product werd goedgekeurd voor beide concentraties waren pijn op de borst, overmatig blozen, bloeddrukverhogingen en -verlagingen, malaise, dyspneu, misselijkheid, braken, pyrexie, rugpijn, hoofdpijn en koude rillingen.

Pediatrische patiënten

De veiligheidsresultaten voor 29 pediatrische patiënten (van ≤ 17 jaar oud) die deelnamen aan de PID-studies werden geëvalueerd. Het aandeel van hoofdpijn, pyrexie, tachycardie en hypotensie was bij kinderen hoger dan bij volwassenen. Beoordelingen van vitale functies in klinische studies bij pediatrische patiënten gaven geen indicatie van een patroon van klinisch relevante veranderingen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Overdosering kan leiden tot vloeistofoverbelasting en hyperviscositeit, met name bij risicopatiënten waaronder zuigelingen, oudere patiënten of patiënten met een verminderde hart- of nierfunctie (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

Er is geen informatie vastgesteld over overdosering met Flebogamma DIF bij kinderen. Overdosering kan echter, evenals bij de volwassen patiënten, leiden tot vloeistofoverbelasting en hyperviscositeit, zoals bij andere intraveneuze immunoglobulinen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: immuunsera en immunoglobulinen: immunoglobulinen, normaal humaan, voor intravasculaire toediening, ATC-code: J06BA02.

Humane normale immunoglobuline bevat voornamelijk immunoglobuline G (IgG) met een breed spectrum aan antilichamen tegen infectieuze agentia.

Humane normale immunoglobuline bevat de IgG-antilichamen die aanwezig zijn in de normale populatie. Het wordt meestal vervaardigd uit gepoold plasma van niet minder dan 1000 donaties. Het heeft een distributie van immunoglobuline G-subklassen in praktisch dezelfde proportie als in normaal humaan plasma.

Adequate doses humane normale immunoglobuline kunnen abnormaal lage immunoglobuline G-niveaus herstellen tot het normale bereik.

Het werkingsmechanisme bij andere indicaties dan vervangingstherapie is niet volledig verklaard maar omvat onder meer immunomodulatoire effecten. Een significante toename in de mediane bloedplaatjesgehaltes werd bereikt in een klinische studie bij chronische ITP-patiënten (64.000/µl) hoewel de normale niveaus niet bereikt werden.

Er zijn drie klinische studies uitgevoerd met Flebogamma DIF, twee als vervangingstherapie bij patiënten met primaire immunodeficiëntie (één bij zowel volwassenen als kinderen ouder dan 10 jaar en een andere bij kinderen tussen 2 en 16 jaar) en een andere voor immunomodulatie bij volwassen patiënten met immuun trombocytopenische purpura.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Humane normale immunoglobuline is na intraveneuze toediening meteen en volledig biologisch beschikbaar in de bloedsomloop van de ontvanger.

Distributie

Het wordt relatief snel verdeeld over plasma en extravasculaire vloeistof; na circa 3 - 5 dagen is een toestand van evenwicht bereikt tussen de intra- en de extravasculaire compartimenten.

Eliminatie

Flebogamma DIF 50 mg/ml heeft een halfwaardetijd van ca. 30 - 32 dagen. Deze halfwaardetijd varieert van patiënt tot patiënt, met name bij primaire immunodeficiëntie.

IgG- en IgG-complexen worden afgebroken in de cellen van het reticulo-endotheliale systeem.

Pediatrische patiënten

Er worden bij de pediatrische patiënten geen verschillen in farmacokinetische eigenschappen verwacht.

Profylaxe vóór/na blootstelling aan mazelen (zie referenties)

Er is geen klinisch onderzoek uitgevoerd bij vatbare patiënten met betrekking tot Profylaxe vóór/na blootstelling aan mazelen.

Flebogamma DIF 50 mg/ml voldoet qua potentie van antistoffen tegen mazelen aan de minimale specificatiedrempel van 0,36 x voor de Center for Biologics Evaluation and Research (CBER)-norm. De dosering is gebaseerd op farmacokinetische berekeningen die rekening houden met lichaamsgewicht, bloedvolume en halfwaardetijd van immunoglobulinen. Deze berekeningen voorspellen een:

• serumtiter na 13,5 dagen = 270 mI.E./ml (dosis: 0,4 g/kg). Dit geeft een veiligheidsmarge van meer dan het dubbele van die van de WHO-beschermtiter van 120 mI.E./ml
• serumtiter na 22 dagen (t1/2) = 180 mI.E./ml (dosis: 0,4 g/kg)
• serumtiter na 22 dagen (t1/2) = 238,5 mI.E./ml (dosis: 0,53 g/kg – profylaxe vóór blootstelling)

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Er zijn onderzoeken naar toxiciteit voor eenmalige doses bij ratten en muizen uitgevoerd. De afwezigheid van sterfte in de niet-klinische onderzoeken die met Flebogamma DIF met doses tot 2500 mg/kg zijn uitgevoerd en de afwezigheid van bevestigde, relevante bijwerkingen met betrekking tot het ademhalings-, bloedsomloop- en het centraal zenuwstelsel van de behandelde dieren ondersteunen de veiligheid van Flebogamma DIF.

Onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde doses en naar toxiciteit bij de embryo en foetus zijn niet praktisch haalbaar vanwege de inductie van en interferentie met antilichamen. De effecten van het product op het immuunsysteem van de neonaat zijn niet onderzocht.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

D-sorbitol

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen noch met andere IVIg-producten gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30 ºC.

Niet in de vriezer bewaren.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Injectieflacons (vervaardigd uit type II-glas) met 10 ml, 50 ml, 100 ml, 200 ml of 400 ml oplossing, met een chloorbutyl-rubber stop.

Verpakkingsgrootte: 1 injectieflacon

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Het product moet vóór gebruik op kamertemperatuur (niet hoger dan 30 ºC) worden gebracht.

De oplossing moet helder en licht opalescent en kleurloos of lichtgeel zijn. Geen oplossingen gebruiken die troebel zijn of bezinksel bevatten.

Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Instituto Grifols, S.A.

Can Guasc, 2 - Parets del Vallès

08150 Barcelona

Spanje

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/07/404/001-005

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 23 augustus 2007

Datum van laatste verlenging: 24 april 2017

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

MM/JJJJ

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Flebogamma DIF 100 mg/ml oplossing voor infusie.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Humane normale immunoglobuline (IVIg)

Eén ml bevat:

Humane normale immunoglobuline…………..100 mg

(zuiverheid van minstens 97% IgG)

Elke injectieflacon van 50 ml bevat: 5 g humane normale immunoglobuline Elke injectieflacon van 100 ml bevat: 10 g humane normale immunoglobuline Elke injectieflacon van 200 ml bevat: 20 g humane normale immunoglobuline

Distributie van IgG-subklassen (geschatte waarden):

IgG₁ 66,6%

IgG₂ 27,9%

IgG₃ 3,0%

IgG₄ 2,5%

Het minimale niveau voor antimazelen-IgG bedraagt 9 I.E./ml.

Het maximale IgA-gehalte bedraagt 100 microgram/ml.

Bereid uit het plasma van menselijke donoren.

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Eén ml bevat 50 mg D-sorbitol.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor infusie.

Het is een heldere of licht opalescente, en kleurloze of bleekgele oplossing.

Flebogamma DIF is isotoon, met een osmolaliteit van 240 tot 370 mOsm/kg.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Vervangingstherapie bij volwassenen, kinderen en adolescenten (2 - 18 jaar) bij:

• Primaire immunodeficiëntiesyndromen (PID) met verzwakte productie van antilichamen;
• Secundaire immunodeficiënties (SID) bij patiënten met ernstige of recidiverende infecties, een antimicrobiële behandeling zonder resultaat en ofwel proven specific antibody failure (PSAF)* ofwel een IgG-serumconcentratie < 4 g/l.

*PSAF = onvermogen om ten minste een verdubbeling van de IgG-antilichaamtiter tegen een pneumokokken-polysacharide- en een polypeptide-antigeenvaccin te bereiken.

Profylaxe vóór/na blootstelling aan mazelen voor vatbare volwassenen, kinderen en adolescenten (2 - 18 jaar) bij wie actieve immunisatie is gecontra-indiceerd of wordt afgeraden.

Er dient ook rekening te worden gehouden met officiële aanbevelingen over intraveneus gebruik van humaan immunoglobuline bij profylaxe vóór/na blootstelling aan mazelen en actieve immunisatie.

Immunomodulatie bij volwassenen, kinderen en adolescenten (2 - 18 jaar) bij:

• Primaire immune trombocytopenie (ITP), bij patiënten met een hoog risico op bloedingen of vóór een chirurgische ingreep ter correctie van het aantal bloedplaatjes
• Syndroom van Guillain-Barré
• Ziekte van Kawasaki (in combinatie met acetylsalicylzuur, zie rubriek 4.2)
• Chronische inflammatoire demyeliniserende polyradiculoneuropathie (CIDP)
• Multifocale motorische neuropathie (MMN)

4.2 Dosering en wijze van toediening

IVIg-therapie moet worden gestart en gecontroleerd onder de supervisie van een arts met ervaring in de behandeling van immuunsysteemaandoeningen.

Dosering

De dosis en het doseringsschema worden bepaald door de indicatie.

Het kan nodig zijn de dosis per patiënt te individualiseren, afhankelijk van de klinische reactie. Doses die gebaseerd zijn op het lichaamsgewicht dienen mogelijk te worden aangepast bij patiënten met onder- of overgewicht.

De volgende doseringsschema’s zijn een leidraad.

Vervangingstherapie bij primaire

Het doseringsschema dient een IgG-dalconcentratie te bereiken (gemeten vóór de volgende infusie) van ten minste 6 g/l of binnen het normale referentiebereik voor de populatieleeftijd. Na aanvang van de therapie duurt het 3 - 6 maanden voordat een evenwichtstoestand (IgG-concentratie bij steady state) ontstaat. De aanbevolen één keer te geven begindosis bedraagt 0,4 - 0,8 g/kg lichaamsgewicht (LG), gevolgd door ten minste 0,2 g/kg (LG) gegeven om de 3 - 4 weken.

De vereiste dosis voor een IgG-dalconcentratie van 6 g/l ligt in de orde van 0,2 - 0,8 g/kg LG/maand. Het doseringsinterval wanneer een steady state is bereikt, varieert van 3 - 4 weken.

De IgG-dalconcentraties moeten gemeten worden en beoordeeld worden in verhouding tot de infectie-incidentie. Om de infectiegraad te beperken, kan het noodzakelijk zijn de dosis te verhogen en hogere dalconcentraties te overwegen.

Vervangingstherapie bij secundaire immunodeficiënties (zoals gedefinieerd in rubriek 4.1)

De aanbevolen dosis bedraagt 0,2 - 0,4 g/kg LG om de 3 - 4 weken.

De IgG-dalconcentraties dienen gemeten en beoordeeld te worden in verhouding tot de incidentie van de infectie. De dosis dient volgens noodzaak te worden aangepast om een optimale bescherming tegen infecties te bereiken. Bij patiënten met een persisterende infectie kan een dosisverhoging nodig zijn. Wanneer de patiënt infectievrij blijft, kan een dosisverlaging overwogen worden.

Profylaxe vóór/na blootstelling aan mazelen

Profylaxe na blootstelling

Als een gevoelige patiënt is blootgesteld aan mazelen, zou een dosis van 0,4 g/kg die zo snel mogelijk en binnen 6 dagen na blootstelling wordt toegediend, een serumwaarde van > 240 mI.E./ml antistoffen tegen mazelen moeten geven gedurende ten minste 2 weken. Serumwaarden moeten na 2 weken worden gecontroleerd en gedocumenteerd. Een volgende dosis van 0,4 g/kg die mogelijk na 2 weken eenmaal moet worden herhaald, kan noodzakelijk zijn om de serumwaarde op > 240 mI.E./ml te handhaven.

Als een PID/SID-patiënt is blootgesteld aan mazelen en regelmatig IVIg-infusies krijgt, dient overwogen te worden om een extra dosis IVIg zo snel mogelijk en binnen 6 dagen na blootstelling toe te dienen. Een dosis van 0,4 g/kg zou een serumwaarde van > 240 mI.E./ml antistoffen tegen mazelen moeten geven gedurende ten minste 2 weken.

Profylaxe vóór blootstelling

Als een PID/SID-patiënt in de toekomst risico loopt op blootstelling aan mazelen en een IVIg-onderhoudsdosis van minder dan 0,53 g/kg om de 3 – 4 weken krijgt, moet deze dosis eenmaal worden verhoogd tot 0,53 g/kg. Die zou een serumwaarde van > 240 mI.E./ml antistoffen tegen mazelen moeten geven gedurende ten minste 22 dagen na infusie.

Immunomodulatie bij:

Primaire immune trombocytopenie

Er bestaan twee alternatieve behandelingsschema’s:

• 0,8 - 1 g/kg LG, op dag 1 gegeven; deze dosis kan eenmaal binnen 3 dagen worden herhaald;
• 0,4 g/kg LG dagelijks gedurende 2 - 5 dagen. De behandeling kan worden herhaald als er een terugval optreedt.

Syndroom van Guillain-Barré

0,4 g/kg LG/dag gedurende 5 dagen (herhaling van de toediening mogelijk in geval van een terugval).

Ziekte van Kawasaki

2,0 g/kg LG moet worden toegediend als een eenmalige dosis. Patiënten dienen gelijktijdig te worden behandeld met acetylsalicylzuur.

Chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie (CIDP)

Begindosis: 2 g/kg verdeeld over 2 – 5 opeenvolgende dagen.

Onderhoudsdoses: 1 g/kg gedurende 1 – 2 opeenvolgende dagen om de 3 weken. Het behandeleffect dient na elke cyclus te worden beoordeeld. Als na 6 maanden geen behandeleffect zichtbaar is, dient de behandeling te worden stopgezet.

Als de behandeling doeltreffend is, dient langdurige behandeling te worden toegepast naar het oordeel van de arts op basis van de respons van de patiënt en het behoud van de respons. De dosering en doseringsintervallen dienen mogelijk te worden aangepast aan het individuele verloop van de ziekte.

Multifocale motorische neuropathie (MMN)

Begindosis: 2 g/kg verdeeld over 2 – 5 opeenvolgende dagen.

Onderhoudsdosis: 1 g/kg om de 2 tot 4 weken of 2 g/kg om de 4 tot 8 weken. Het behandeleffect dient na elke cyclus te worden beoordeeld. Als na 6 maanden geen behandeleffect zichtbaar is, dient de behandeling te worden stopgezet.

Als de behandeling doeltreffend is, dient langdurige behandeling te worden toegepast naar het oordeel van de arts op basis van de respons van de patiënt en het behoud van de respons. De dosering en doseringsintervallen dienen mogelijk te worden aangepast aan het individuele verloop van de ziekte. De aanbevolen doses worden vermeld in onderstaande tabel:

Pediatrische patiënten

Flebogamma DIF 100 mg/ml mag niet worden gebruikt bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 2 jaar (zie rubriek 4.3).

De dosering voor kinderen en adolescenten (2 - 18 jaar) is niet verschillend van die voor volwassenen, aangezien de dosering voor elke indicatie naar lichaamsgewicht wordt gegeven en op geleide van de klinische uitkomst van de bovengenoemde aandoeningen moet worden aangepast.

Leverfunctiestoornis

Er zijn geen aanwijzingen voor een vereiste dosisaanpassing.

Nierfunctiestoornis

Geen dosisaanpassing, tenzij klinisch aangewezen, zie rubriek 4.4.

Ouderen

Geen dosisaanpassing, tenzij klinisch aangewezen, zie rubriek 4.4.

Wijze van toediening

Voor intraveneus gebruik.

Flebogamma DIF 100 mg/ml moet intraveneus worden geïnfundeerd met een aanvangssnelheid van 0,01 ml/kg LG/min, gedurende 30 minuten. Zie rubriek 4.4. In geval van bijwerkingen dient ofwel de toedieningssnelheid verlaagd ofwel de infusie stopgezet te worden. Als deze dosering goed wordt verdragen, kan de snelheid worden opgevoerd tot 0,02 ml/kg LG/min gedurende een tweede tijdsbestek van 30 minuten. Als deze dosering weer goed wordt verdragen, kan de snelheid weer worden opgevoerd tot 0,04 ml/kg LG/min gedurende een derde tijdsbestek van 30 minuten. Als de patiënt de infusie goed verdraagt, kan de toedieningssnelheid elke 30 minuten met 0,02 ml/kg LG/min worden opgevoerd tot een maximum van 0,08 ml/kg LG/min.

Er is gemeld dat de frequentie van bijwerkingen door IVIg met de infusiesnelheid toeneemt. Tijdens de eerste infusies moet de infusiesnelheid laag zijn. Als er zich geen bijwerkingen voordoen, kan de infusiesnelheid voor volgende infusies langzaam worden opgevoerd tot de maximale snelheid. Bij patiënten die bijwerkingen ervaren, is het raadzaam om de infusiesnelheid bij volgende infusies te verlagen en de maximale snelheid te beperken tot 0,04 ml/kg LG/min of om IVIg met een concentratie van 5% toe te dienen (zie rubriek 4.4).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 4.4 en 6.1 vermelde hulpstof(fen).

Erfelijke fructose-intolerantie (zie rubriek 4.4).

Aangezien bij baby's en jonge kinderen (0 - 2 jaar) erfelijke fructose-intolerantie (EFI) mogelijk nog niet vastgesteld is en mogelijk fataal kan zijn, mogen zij dit geneesmiddel niet toegediend krijgen.

Patiënten met selectieve IgA-deficiëntie die antilichamen tegen IgA ontwikkelen, aangezien de toediening van een product dat IgA bevat tot anafylaxie kan leiden.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Sorbitol

Dit geneesmiddel mag niet worden toegediend aan patiënten met erfelijke fructose-intolerantie, tenzij strikt noodzakelijk.

Bij zuigelingen en jonge kinderen (jonger dan 2 jaar) kan erfelijke fructose-intolerantie nog niet zijn gediagnosticeerd. Intraveneus toegediende geneesmiddelen (die sorbitol/fructose bevatten) kunnen levensbedreigend zijn en zijn bij deze patiëntengroep gecontra-indiceerd, tenzij er sprake is van een dwingende klinische noodzaak en er geen alternatieven beschikbaar zijn.

Er moet bij iedere patiënt een uitgebreide anamnese met betrekking tot symptomen van erfelijke fructose-intolerantie worden afgenomen voordat dit geneesmiddel wordt toegediend.

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren dienen de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.

Voorzorgen voor gebruik

Mogelijke complicaties kunnen vaak worden voorkomen door:

• te controleren of patiënten niet gevoelig zijn voor humane normale immunoglobuline door het product aanvankelijk langzaam toe te dienen (met een aanvangssnelheid van 0,01 ml/kg LG/min);
• ervoor te zorgen dat patiënten gedurende de hele infusieperiode zorgvuldig worden bewaakt op mogelijke symptomen. Met name patiënten die nog nooit eerder humane normale immunoglobuline hebben gehad, patiënten die voorheen een ander IVIg-product kregen of patiënten bij wie een lange periode is verstreken sinds de vorige infusie, moeten tijdens de eerste infusie en gedurende het eerste uur daarna in een gecontroleerde zorginstelling worden bewaakt om mogelijke bijwerkingen op te merken en om ervoor te zorgen dat een spoedbehandeling onmiddellijk kan worden ingezet als zich problemen zouden voordoen. Alle overige patiënten moeten ten minste 20 minuten na toediening worden geobserveerd.

Bij alle patiënten vereist de toediening van IVIg:

• adequate hydratatie voorafgaand aan de start van de IVIg-infusie;
• bewaking van de urineproductie;
• bewaking van de serumcreatinineniveaus;
• vermijden van gelijktijdig gebruik van lisdiuretica (zie rubriek 4.5).

In geval van bijwerkingen dient ofwel de infusiesnelheid verlaagd ofwel de infusie stopgezet te worden. De benodigde behandeling is afhankelijk van de aard en ernst van de bijwerking.

Infusiegerelateerde reactie

Bepaalde bijwerkingen zoals hoofdpijn, overmatig blozen, koude rillingen, myalgie, piepende ademhaling, tachycardie, lage rugpijn, misselijkheid en hypotensie kunnen verband houden met de snelheid van de infusie. De aanbevolen infusiesnelheid beschreven in rubriek 4.2 moet nauwkeurig worden opgevolgd. Patiënten moeten gedurende de volledige infusietijd nauwlettend gecontroleerd en zorgvuldig geobserveerd worden op symptomen.

Bijwerkingen kunnen vaker voorkomen

• bij patiënten die voor het eerst humane normale immunoglobuline krijgen of, in zeldzame gevallen, wanneer van humaan normaal immunoglobulineproduct wordt gewisseld of wanneer lange tijd is verstreken sinds de vorige infusie;
• bij patiënten met een actieve infectie of onderliggende chronische ontsteking.

Overgevoeligheid

Overgevoeligheidsreacties komen zelden voor.

Anafylaxie kan ontstaan bij patiënten:

• met niet waarneembaar IgA die antilichamen tegen IgA hebben;
• die een eerdere behandeling met humaan normaal immunoglobuline goed hebben verdragen.

In geval van shock dient de standaard medische behandeling voor shock te worden toegepast.

Trombo-embolie

Er zijn klinische aanwijzingen van een verband tussen IVIg-toediening en trombo-embolische incidenten zoals myocardinfarct, cerebrovasculair accident (inclusief beroerte), longembolie en diepe veneuze trombose. Deze worden waarschijnlijk veroorzaakt door een relatieve toename van de bloedviscositeit door de hoge instroom van immunoglobuline bij risicopatiënten. Er moet dan ook voorzichtigheid worden betracht bij het voorschrijven en infunderen van IVIg bij patiënten met overgewicht en patiënten met reeds aanwezige risicofactoren voor trombotische incidenten zoals hoge leeftijd, hoge bloeddruk, diabetes mellitus en een voorgeschiedenis van vaatziekten of trombotische aanvallen, patiënten met verworven of erfelijke ziekten met verhoogde stollingsneiging, patiënten met langdurige perioden van immobilisatie, ernstig hypovolemische patiënten en patiënten met ziekten die de bloedviscositeit verhogen.

Bij patiënten met risico op trombo-embolische bijwerkingen moeten IVIg-producten worden toegediend met de minimaal haalbare infusiesnelheid en dosis.

Acuut nierfalen

Er zijn gevallen gemeld van acuut nierfalen bij patiënten die IVIg-therapie kregen. In de meeste gevallen konden risicofactoren worden aangewezen zoals reeds aanwezige nierinsufficiëntie, diabetes mellitus, hypovolemie, overgewicht, gelijktijdige toediening van nefrotoxische geneesmiddelen of een leeftijd boven de 65 jaar.

Vóór aanvang van de infusie met IVIg en vervolgens op gepaste tijdstippen moeten de renale parameters worden beoordeeld, met name bij patiënten die mogelijk een verhoogd risico op het ontstaan van acuut nierfalen hebben. Bij patiënten met risico op acuut nierfalen moeten IVIg-producten worden toegediend met de minimaal haalbare infusiesnelheid en dosis. Bij verminderde nierfunctie moet stopzetting van de IVIg-therapie worden overwogen.

Hoewel meldingen over nierdisfunctie en acuut nierfalen in verband worden gebracht met het gebruik van een groot aantal toegelaten IVIg-producten met verschillende hulpstoffen zoals sucrose, glucose en maltose, maken producten met sucrose als stabilisator een onevenredig deel uit van het totale aantal meldingen. Bij risicopatiënten kan het gebruik van IVIg-producten zonder deze hulpstoffen worden overwogen. Flebogamma DIF bevat geen sucrose, maltose of glucose.

Aseptisch meningitissyndroom (AMS)

Er werden gevallen van AMS gemeld in verband met IVIg-therapie. Het syndroom doet zich meestal voor binnen enkele uren tot twee dagen na de toediening van IVIg. Bij analyse wordt de cerebrospinale vloeistof (CSV) vaak positief bevonden voor pleiocytose tot meerdere duizenden cellen per mm³, hoofdzakelijk van de granulocyten, en verhoogde eiwitgehaltes tot meerdere honderden mg/dl. AMS kan vaker voorkomen bij toediening van hoge doses IVIg (2 g/kg LG).

Patiënten die dergelijke tekenen en symptomen vertonen, moeten worden onderworpen aan een grondig neurologisch onderzoek, met inbegrip van een liquoronderzoek, om andere oorzaken van meningitis uit te sluiten.

Stopzetting van de IVIg-behandeling heeft binnen enkele dagen geleid tot remissie van AMS zonder restverschijnselen.

Hemolytische anemie

IVIg-producten kunnen bloedgroepantilichamen bevatten, die als hemolysinen kunnen werken en in vivo het bedekken van rode bloedcellen met immunoglobuline kunnen veroorzaken, wat kan leiden tot een positieve rechtstreekse antiglobulinereactie (Coombs-test) en in zeldzame gevallen hemolyse. Na behandeling met IVIg kan hemolytische anemie ontstaan als gevolg van toegenomen sekwestratie van rode bloedcellen. Patiënten die IVIg ontvangen, moeten worden bewaakt op klinische tekenen en symptomen van hemolyse (zie rubriek 4.8).

Neutropenie/leukopenie

Een tijdelijke daling van het aantal neutrofielen en/of episodes van neutropenie, soms ernstig, zijn gemeld na behandeling met IVIg. Dit kwam doorgaans voor binnen uren of dagen na toediening van IVIg en verdween spontaan binnen 7 tot 14 dagen.

Transfusiegerelateerde acute longbeschadiging (TRALI)

Bij patiënten die IVIg toegediend kregen, is er in een aantal gevallen melding gemaakt van acuut niet-cardiogeen longoedeem [transfusiegerelateerde acute longbeschadiging (TRALI)]. TRALI wordt gekenmerkt door ernstige hypoxie, dyspneu, tachypneu, cyanose, koorts en hypotensie. Symptomen van TRALI ontstaan doorgaans tijdens of binnen 6 uur na een transfusie, vaak binnen 1 - 2 uur. Daarom moeten patiënten die IVIg toegediend krijgen, gecontroleerd worden op bijwerkingen op de longen en moet de infusie met IVIg onmiddellijk worden stopgezet indien daarvan sprake is. TRALI is een mogelijk levensbedreigende aandoening die onmiddellijke behandeling op de intensive-care-afdeling vereist.

Interferentie met serologische tests

Na de toediening van immunoglobuline kan de tijdelijke toename van de diverse passief overgedragen antilichamen in het bloed van de patiënt leiden tot misleidende positieve resultaten bij serologische tests.

Passieve overdracht van antilichamen tegen erytrocytenantigenen, bijvoorbeeld A, B of D, kan interfereren met enkele serologische tests op antilichamen tegen rode bloedcellen zoals de directe antiglobulinetest (DAT, directe Coombs-test).

Overdraagbare agentia

Standaardmaatregelen ter voorkoming van infecties als gevolg van het gebruik van geneesmiddelen die zijn vervaardigd uit humaan bloed of plasma, zijn onder meer selectie van donoren, screenen van afzonderlijke donaties en plasmapools op specifieke markers voor infectie en opname van doeltreffende productiestappen voor het inactiveren/verwijderen van virussen. Ondanks deze voorzorgsmaatregelen kan de kans op het overdragen van infectieuze agentia niet volledig worden uitgesloten wanneer geneesmiddelen worden toegediend die zijn vervaardigd uit humaan bloed of plasma. Dit geldt ook voor onbekende of pas ontdekte virussen en overige pathogenen.

De genomen maatregelen worden beschouwd als effectief voor ingekapselde virussen zoals humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) en hepatitis C-virus (HCV), en voor de niet ingekapselde hepatitis A- (HAV) en parvovirus B19-virussen.

Er bestaat geruststellende klinische ervaring met betrekking tot het uitblijven van overdracht van hepatitis A of parvovirus B19 met immunoglobulinen, en er wordt ook aangenomen dat het gehalte aan antilichamen een belangrijke bijdrage levert aan de virale veiligheid.

Het verdient sterke aanbeveling om telkens wanneer een patiënt Flebogamma DIF krijgt toegediend, de naam en het partijnummer van het product te registreren, zodat er een verband kan worden gemaakt tussen de patiënt enerzijds en de productpartij anderzijds.

Natriumgehalte

Dit geneesmiddel bevat minder dan 7,35 mg natrium per 100 ml, overeenkomend met 0,37% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.

Post-autorisatie veiligheidsonderzoek

Een post-autorisatie veiligheidsonderzoek gaf een hoger percentage infusies aan die in verband gebracht konden worden met mogelijk gerelateerde bijwerkingen voor Flebogamma DIF 100 mg/ml in vergelijking met Flebogamma DIF 50 mg/ml (zie rubriek 5.1).

Pediatrische patiënten

Bij toediening van Flebogamma DIF aan pediatrische patiënten wordt geadviseerd een controle van de vitale functies van de patiënt uit te voeren.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Levende verzwakte virusvaccins

Na toediening van immunoglobuline kan de doeltreffendheid van levende verzwakte virusvaccins zoals mazelen, rode hond, de bof en waterpokken gedurende een periode van ten minste 6 weken tot 3 maanden langer zijn dan normaal. Na toediening van dit geneesmiddel moet een tussenperiode van 3 maanden worden aangehouden vóór vaccinatie met een levend verzwakt virusvaccin. Bij mazelen kan deze verminderde doeltreffendheid tot 1 jaar aanhouden. Patiënten die een mazelen-vaccin krijgen, moeten dan ook hun antilichaamstatus laten controleren.

Lisdiuretica

Gelijktijdig gebruik van lisdiuretica vermijden

Pediatrische patiënten

Verwacht wordt dat de voor volwassenen vermelde interacties ook door de pediatrische patiënten kunnen worden vertoond.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

In gecontroleerde klinische studies is niet vastgesteld of dit geneesmiddel veilig is voor gebruik bij menselijke zwangerschap. Het geneesmiddel mag dan ook uitsluitend met voorzichtigheid worden toegediend aan zwangere vrouwen. Het werd aangetoond dat IVIg-producten de placenta passeren, in toenemende mate tijdens het derde kwartaal.

Klinische ervaring met immunoglobulinen suggereert dat er geen schadelijke gevolgen te verwachten zijn voor het verloop van de zwangerschap, of voor de foetus en de neonaat.

Borstvoeding

De veiligheid van dit geneesmiddel voor gebruik bij moeders die borstvoeding geven, is niet vastgesteld in gecontroleerde klinische onderzoeken en daarom mag het uitsluitend met voorzichtigheid worden toegediend aan moeders die borstvoeding geven. Immunoglobulinen worden bij de mens uitgescheiden in de moedermelk. Er worden geen negatieve effecten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen verwacht.

Vruchtbaarheid

Klinische ervaring met immunoglobulinen geeft aan dat er geen effecten op de vruchtbaarheid te verwachten zijn.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

De rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen verstoord worden door bepaalde bijwerkingen, zoals duizeligheid, waarmee het gebruik van Flebogamma DIF gepaard gaat. Patiënten die tijdens de behandeling bijwerkingen ondervinden, dienen te wachten tot deze verdwijnen alvorens voertuigen te besturen of machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Bijwerkingen die veroorzaakt worden door humane normale immunoglobulinen (in afnemende frequentie) zijn onder meer (zie ook rubriek 4.4):

• koude rillingen, hoofdpijn, duizeligheid, koorts, braken, allergische reacties, misselijkheid, gewrichtspijn, lage bloeddruk en matige pijn in de onderrug;

• reversibele hemolytische reacties, met name bij patiënten met bloedgroep A, B en AB, en

  (zelden) hemolytische anemie waarbij een bloedtransfusie vereist is;

• (zelden) een plotselinge daling van de bloeddruk en, in geïsoleerde gevallen, anafylactische shock, zelfs als de patiënt bij eerdere toediening geen overgevoeligheid heeft vertoond;
• (zelden) tijdelijke huidreacties (waaronder cutane lupus erythematodes – frequentie niet bekend);
• (zeer zelden) trombo-embolische reacties zoals myocardinfarct, beroerte, longembolie, diepe veneuze trombose;
• gevallen van reversibele aseptische meningitis;
• gevallen van verhoogde serumcreatininespiegel en/of acuut nierfalen;
• gevallen van transfusiegerelateerde acute longbeschadiging (TRALI).

Voor informatie over de veiligheid van overdraagbare agentia, zie rubriek 4.4.

Gerangschikte lijst van de bijwerkingen

Gedurende de klinische onderzoeken werd een frequentieverhoging van de bijwerkingen waargenomen die waarschijnlijk in verband staat met de verhoging van de infusiesnelheid (zie rubriek 4.2).

De onderstaande tabel komt overeen met de MedDRA-systeem/orgaanclassificatie (SOC en voorkeursterm).

De frequenties werden geëvalueerd aan de hand van de volgende conventie:

• zeer vaak (≥ 1/10)
• vaak (≥ 1/100, < 1/10)
• soms (≥ 1/1.000, < 1/100)
• zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
• zeer zelden (< 1/10.000)
• niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)

Binnen elke frequentiecategorie zijn de bijwerkingen gerangschikt volgens afnemende ernst.

Bron: veiligheidsdatabase van klinisch onderzoek en post-autorisatie veiligheidsonderzoek met in totaal 160 patiënten blootgesteld aan Flebogamma DIF 100 mg/ml (met in totaal 915 infusies)

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

De vaakst gerapporteerde bijwerkingen die zijn ondervonden na het op de markt brengen en sinds dit product werd goedgekeurd voor beide concentraties waren pijn op de borst, overmatig blozen, bloeddrukverhogingen en -verlagingen, malaise, dyspneu, misselijkheid, braken, pyrexie, rugpijn, hoofdpijn en koude rillingen.

Pediatrische patiënten

De veiligheidsresultaten voor 4 pediatrische patiënten (van ≤ 17 jaar oud) die deelnamen aan de PID-studie en de resultaten voor de 13 kinderen (van 3 tot 16 jaar oud) die deelnamen aan de ITP-studie, werden geëvalueerd. Het aandeel van hoofdpijn, koude rillingen, pyrexie, misselijkheid, braken, hypotensie, verhoogde hartslag en rugpijn was bij kinderen hoger dan bij volwassenen. Cyanose werd bij één kind gemeld, maar niet bij volwassenen. Beoordelingen van vitale functies in klinische studies bij pediatrische patiënten gaven geen indicatie van een patroon van klinisch relevante veranderingen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Overdosering kan leiden tot vloeistofoverbelasting en hyperviscositeit, met name bij risicopatiënten waaronder zuigelingen, oudere patiënten of patiënten met een verminderde hart- of nierfunctie (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

Er is geen informatie vastgesteld over overdosering met Flebogamma DIF bij kinderen. Overdosering kan echter, evenals bij de volwassen patiënten, leiden tot vloeistofoverbelasting en hyperviscositeit, zoals bij andere intraveneuze immunoglobulinen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: immuunsera en immunoglobulinen: immunoglobulinen, normaal humaan, voor intravasculaire toediening, ATC-code: J06BA02.

Humane normale immunoglobuline bevat voornamelijk immunoglobuline G (IgG) met een breed spectrum aan antilichamen tegen infectieuze agentia.

Humane normale immunoglobuline bevat de IgG-antilichamen die aanwezig zijn in de normale populatie. Het wordt meestal vervaardigd uit gepoold plasma van niet minder dan 1.000 donaties. Het heeft een distributie van immunoglobuline G-subklassen in praktisch dezelfde proportie als in normaal humaan plasma.

Adequate doses humane normale immunoglobuline kunnen abnormaal lage

immunoglobuline G-niveaus herstellen tot het normale bereik.

Het werkingsmechanisme bij andere indicaties dan vervangingstherapie is niet volledig verklaard maar omvat onder meer immunomodulatoire effecten.

Er zijn drie klinische studies uitgevoerd met Flebogamma DIF, één als vervangingstherapie bij patiënten met primaire immunodeficiëntie (bij zowel volwassenen als kinderen ouder dan 6 jaar) en twee voor immunomodulatie, bij patiënten met immuun trombocytopenische purpura (één bij volwassen patiënten en een andere bij zowel volwassenen als kinderen tussen 3 en 16 jaar).

In een post-autorisatie veiligheidsonderzoek dat 66 patiënten omvatte, vertoonde Flebogamma DIF 100 mg/ml een hoger percentage (18,46%, n=24/130) infusies die in verband gebracht konden worden met mogelijk gerelateerde bijwerkingen dan Flebogamma DIF 50 mg/ml (2,22%, n=3/135). Eén met Flebogamma DIF 100 mg/ml behandelde proefpersoon vertoonde echter bij alle infusies lichte episodes van hoofdpijn en een andere patiënt had 2 episodes van pyrexie bij 2 infusies. Het is goed om hierbij in overweging te nemen dat deze 2 proefpersonen hebben bijgedragen aan de hogere frequentie van infusies met reacties in deze groep. In beide groepen waren er verder geen proefpersonen met meer dan 1 infusie met bijwerkingen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Humane normale immunoglobuline is na intraveneuze toediening meteen en volledig biologisch beschikbaar in de bloedsomloop van de ontvanger.

Distributie

Het wordt relatief snel verdeeld over plasma en extravasculaire vloeistof; na circa 3 - 5 dagen is een toestand van evenwicht bereikt tussen de intra- en de extravasculaire compartimenten.

Eliminatie

Flebogamma DIF 100 mg/ml heeft een halfwaardetijd van ca. 34 - 37 dagen. Deze halfwaardetijd varieert van patiënt tot patiënt, met name bij primaire immunodeficiëntie.

IgG- en IgG-complexen worden afgebroken in de cellen van het reticulo-endotheliale systeem.

Pediatrische patiënten

Er worden bij de pediatrische patiënten geen verschillen in farmacokinetische eigenschappen verwacht.

Profylaxe vóór/na blootstelling aan mazelen (zie referenties)

Er is geen klinisch onderzoek uitgevoerd bij vatbare patiënten met betrekking tot Profylaxe vóór/na blootstelling aan mazelen.

Flebogamma DIF 100 mg/ml voldoet qua potentie van antistoffen tegen mazelen aan de minimale specificatiedrempel van 0,36 x voor de Center for Biologics Evaluation and Research (CBER)-norm. De dosering is gebaseerd op farmacokinetische berekeningen die rekening houden met lichaamsgewicht, bloedvolume en halfwaardetijd van immunoglobulinen. Deze berekeningen voorspellen een:

• serumtiter na 13,5 dagen = 270 mI.E./ml (dosis: 0,4 g/kg). Dit geeft een veiligheidsmarge van meer dan het dubbele van die van de WHO-beschermtiter van 120 mI.E./ml
• serumtiter na 22 dagen (t1/2) = 180 mI.E./ml (dosis: 0,4 g/kg)
• serumtiter na 22 dagen (t1/2) = 238,5 mI.E./ml (dosis: 0,53 g/kg – profylaxe vóór blootstelling)

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Er zijn onderzoeken naar toxiciteit voor eenmalige doses bij ratten en muizen uitgevoerd. De afwezigheid van sterfte in de niet-klinische onderzoeken die met Flebogamma DIF met doses tot 2500 mg/kg zijn uitgevoerd en de afwezigheid van bevestigde, relevante bijwerkingen met betrekking tot het ademhalings-, bloedsomloop- en het centraal zenuwstelsel van de behandelde dieren ondersteunen de veiligheid van Flebogamma DIF.

Onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde doses en naar toxiciteit bij de embryo en foetus zijn niet praktisch haalbaar vanwege de inductie van en interferentie met antilichamen. De effecten van het product op het immuunsysteem van de neonaat zijn niet onderzocht.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

D-sorbitol

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen noch met andere IVIg-producten gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30 ºC.

Niet in de vriezer bewaren.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Injectieflacons (vervaardigd uit type II-glas) met 50 ml, 100 ml of 200 ml oplossing, met een chloorbutyl-rubber stop.

Verpakkingsgrootte: 1 injectieflacon

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Het product moet vóór gebruik op kamertemperatuur (niet hoger dan 30 ºC) worden gebracht.

De oplossing moet helder en licht opalescent en kleurloos of lichtgeel zijn. Geen oplossingen gebruiken die troebel zijn of bezinksel bevatten.

Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Instituto Grifols, S.A.

Can Guasc, 2 - Parets del Vallès

08150 Barcelona

Spanje

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/07/404/006-008

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 23 augustus 2007

Datum van laatste verlenging: 24 april 2017

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

MM/JJJJ

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.