Vevizye – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Vevizye 1 mg/ml oogdruppels, oplossing

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Eén ml oplossing bevat 1 mg ciclosporine.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oogdruppels, oplossing

Heldere, kleurloze oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Behandeling van matig tot ernstig droge-ogensyndroom (keratoconjunctivitis sicca) bij volwassen patiënten, dat niet is verbeterd ondanks een behandeling met traanvervangende middelen (zie rubriek 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet worden ingesteld door en onder toezicht staan van een oogarts.

Dosering

De aanbevolen dosis is één druppel (overeenkomend met 0,01 mg ciclosporine) tweemaal daags die in elk oog moet worden ingebracht met een tussenperiode van ongeveer 12 uur.

Als een dosis is vergeten, moet de behandeling zoals gebruikelijk worden voortgezet met de volgende dosis. Patiënten moet worden geadviseerd dat ze niet meer dan één druppel in elk oog mogen indruppelen.

Oudere patiënten

Voor oudere patiënten is geen aanpassing van de dosis nodig.

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van ciclosporine bij pediatrische patiënten voor de indicatie van droge-ogensyndroom.

Wijze van toediening

Uitsluitend voor oculair gebruik.

Patiënten moeten de instructie krijgen dat ze eerst hun handen moeten wassen. Patiënten moet worden geadviseerd dat ze met de punt van de druppelpipet het oog of enig ander oppervlak niet mogen aanraken, omdat dit de oplossing kan verontreinigen.

Als meer dan één topisch oogheelkundig geneesmiddel wordt gebruikt, moeten de geneesmiddelen met een tussenperiode van ten minste 15 minuten worden toegediend (zie rubriek 4.4). Voor patiënten die contactlenzen dragen, zie rubriek 4.4.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Oculaire of perioculaire maligniteiten of premaligne aandoeningen.

Actieve of vermoeden van oculaire of perioculaire infecties.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Monitoring

Regelmatige onderzoeken van het oog worden aanbevolen voor topische oculaire therapie met ciclosporine, bijvoorbeeld binnen 3 maanden na het instellen van de behandeling en daarna ongeveer om de 6 maanden.

Glaucoom

Er is beperkte ervaring met ciclosporine bij de behandeling van patiënten met oculaire hypertensie of glaucoom. Regelmatige klinische monitoring moet plaatsvinden wanneer patiënten worden behandeld die medicatie voor glaucoom en oogdruppels met ciclosporine krijgen.

Contactlenzen

Vevizye mag niet worden toegediend tijdens het dragen van contactlenzen. Als contactlenzen worden gedragen, moeten ze worden verwijderd voordat de oplossing wordt toegediend. Lenzen kunnen 15 minuten na toediening van Vevizye weer worden ingebracht.

Effecten op het immuunsysteem

Oogheelkundige geneesmiddelen die het immuunsysteem beïnvloeden, waaronder ciclosporine, kunnen de afweer van de gastheer tegen lokale infecties en maligniteiten aantasten. In geval van tekenen van een ooginfectie moet de patiënt medische hulp inroepen.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met Vevizye.

Er worden geen systemische interacties verwacht, omdat ciclosporine na gebruik van Vevizye niet systemisch beschikbaar wordt. Gelijktijdige toediening van oogdruppels die corticosteroïden bevatten, zou de effecten van ciclosporine op het immuunsysteem kunnen versterken (zie rubriek 4.4).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van Vevizye bij zwangere vrouwen.

Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken na systemische toediening van ciclosporine na blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, waardoor dit weinig relevant is voor het klinische gebruik van Vevizye.

Vevizye wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap, tenzij het mogelijke voordeel voor de moeder opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.

Borstvoeding

Er worden geen effecten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen verwacht aangezien de systemische blootstelling van de borstvoeding gevende vrouw aan ciclosporine in Vevizye verwaarloosbaar is. Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van Vevizye te vermijden in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over de effecten van Vevizye op de vruchtbaarheid bij mensen. Er worden geen effecten op de vruchtbaarheid verwacht aangezien de systemische blootstelling aan ciclosporine verwaarloosbaar is.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Vevizye heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Als tijdelijk wazig zien optreedt bij het indruppelen, moet de patiënt wachten met een voertuig besturen of machines bedienen totdat het gezichtsvermogen weer helder is.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest voorkomende bijwerkingen zijn indruppelingsplaatsreacties (8,1%), gevolgd door wazig zien (0,8%). Indruppelingsplaatsreacties kwamen vaker voor bij patiënten ≥ 65 jaar dan bij jongere patiënten.

Lijst met bijwerkingen in tabelvorm

De volgende, hieronder vermelde bijwerkingen zijn waargenomen in klinische onderzoeken.

Bijwerkingen worden hieronder gegeven volgens systeem/orgaanklasse van MedDRA (niveau SOC en voorkeursterm). Ze zijn gerangschikt volgens frequentie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) of niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 1: Bijwerkingen

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Indruppelingsplaatspijn (gemeld als branderig gevoel) (7,9%) was de frequentst gemelde bijwerking die verband houdt met het gebruik van Vevizye tijdens klinische onderzoeken. Andere indruppelingsplaatsreacties zoals erytheem of pruritus kwamen minder frequent voor (0,1%). Alle indruppelingsplaatsreacties zijn doorgaans licht en tijdelijk van aard.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Het is onwaarschijnlijk dat een topische overdosering na oculaire toediening optreedt. Indien overdosering met Vevizye optreedt, moet de behandeling symptomatisch zijn.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: middelen voor oogheelkundig gebruik, overige middelen voor oogheelkundig gebruik, ATC-code: S01XA18.

Werkingsmechanisme

Ciclosporine is een calcineurineremmer met anti-inflammatoire en immunosuppressieve eigenschappen. Remming van calcineurine leidt tot diverse secundaire effecten: (a) blokkering van de opening van de Mitochondrial Permeability Transition Pore (MPTP), waardoor activering van caspasen in de mitochondriën wordt geremd, wat op zijn beurt apoptose van ontstoken conjunctivacellen blokkeert en de densiteit van slijmbekercellen herstelt; (b) in geactiveerde T-cellen op het oogoppervlak worden MPTP’s geopend, wat leidt tot de activering van apoptose; (c) de translocatie van nucleaire factor kappa-B (NFκB) en de route van door mitogeen geactiveerde proteïnekinase wordt geblokkeerd, waardoor de transcriptie en secretie van inflammatoire cytokines en de daaropvolgende rekrutering van T-cellen worden geremd.

De verspreidingseigenschappen van het watervrije vehiculum reduceert frictie en draagt daardoor bij tot de werkzaamheid.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid van Vevizye voor de behandeling van droge-ogensyndroom werd beoordeeld door twee gerandomiseerde, dubbel gemaskeerde, vehiculumgecontroleerde multicenteronderzoeken (ESSENCE-1 en ESSENCE-2). Beide onderzoeken omvatten patiënten met matig tot ernstig droge-ogensyndroom, zoals gedefinieerd met een score voor totale corneakleuring (tCFS) van ≥ 10 op de National Eye Institute (NEI)-schaal, schirmertestscore zonder anesthesie tussen 1 en 10 mm, totale lissaminegroentestscore van de conjunctiva van ≥ 2 en de aanwezigheid van symptomen.

In het onderzoek ESSENCE-1 werden 328 patiënten gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar Vevizye (N=162) of vehiculum (N=166) tweemaal daags gedurende 3 maanden. In het onderzoek ESSENCE-2 werden 834 patiënten gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar Vevizye (N=423) of vehiculum (N=411) tweemaal daags gedurende 1 maand.

De wijziging vanaf de aanvangssituatie voor de tCFS-score op dag 29 was het primaire eindpunt in beide onderzoeken. De tCFS-score was de totale score (bereik: 0-15) van de 5 corneasubregio’s (inferieur, superieur, centraal, nasaal en temporaal), waarbij elke regio werd beoordeeld door de onderzoeker met behulp van de National Eye Institute (NEI)-schaal van graad 0 (geen kleuring) tot graad 3 (sterke kleuring). Primaire eindpunten voor symptomen waren Ocular Surface Disease Index (OSDI; bereik: 0-100) in ESSENCE-1 en droogtescore (visuele analoge schaal; bereik: 0-100) in ESSENCE-2. De belangrijkste secundaire eindpunten omvatten tCFS-score op dag 15, tCFS-responders gedefinieerd als verbetering met meer dan ≥ 3 graden, lissaminegroentestscore voor kleuring van de cornea (Oxford-totaal voor temporaal en nasaal; bereik: 0-10) op dag 29, score voor centrale fluoresceïnekleuring van de cornea (cCFS [National Eye Institute-schaal; bereik: 0-3]) en score voor wazig zien (visuele analoge schaal; bereik: 0-100) en Schirmer-responder op dag 85 in ESSENCE-1 en dag 29 in ESSENCE-2.

De meeste patiënten in dit klinische programma waren vrouwen (73%), de gemiddelde (standaarddeviatie [SD]) leeftijd was 58 (15,2) jaar en 38% was 65 jaar en ouder. De gemiddelde (SD) tCFS-score bij de aanvangssituatie was 11,5 (1,35), de gemiddelde (SD) cCFS-score bij de aanvangssituatie was 2,1 (0,60), de gemiddelde (SD) lissaminegroentestscore voor kleuring van de cornea bij de aanvangssituatie was 3,9 (1,71), de gemiddelde (SD) schirmertestscore zonder anesthesie bij de aanvangssituatie was 5,0 mm (2,83), de gemiddelde (SD) OSDI bij de aanvangssituatie was 47,1 (19,23) en de gemiddelde (SD) droogtescore bij de aanvangssituatie was 69,9 (15,43).

In beide onderzoeken werd op dag 29 een statistisch significante reductie van tCFS waargenomen in het voordeel van Vevizye (zie figuur 1).

Figuur 1: Gemiddelde verandering (SD) van tCFS op dag 29 vanaf de aanvangssituatie

In ESSENCE-1 duidde de verandering van OSDI op dag 29 vanaf de aanvangssituatie voor het tweede hiërarchisch geteste primaire eindpunt voor symptomen op een numerieke verbetering in de Vevizye-groep (kleinste kwadraten [LS]-gemiddelde -8,8), maar werd geen statistische significantie bereikt in vergelijking met het vehiculum (LS-gemiddelde -6,8) (p=0,2634).

In ESSENCE-2 verbeterde bij beide groepen het tweede hiërarchisch geteste primaire eindpunt voor symptomen, de droogtescore, op statistisch significante wijze ten opzichte van de aanvangssituatie:

LS-gemiddelde voor Vevizye -12,2 en LS-gemiddelde voor vehiculum -13,6; het verschil tussen de groepen was niet significant (p=0,3842).

Alle andere belangrijkste secundaire eindpunten voor tekenen op het oogoppervlak (tCFS op dag 15, kleuring van de conjunctiva op dag 29 en centrale kleuring van de cornea op dag 29) duidden in beide onderzoeken op statistisch significante effecten in het voordeel van Vevizye (zie figuur 2). Bovendien vertoonden in beide onderzoeken de patiënten met significante centrale kleuringsscores bij de aanvangssituatie die behandeld werden met Vevizye een statistisch significante grotere reductie voor de score voor wazig zien op dag 29 in vergelijking met deze groep patiënten die met het vehiculum werden behandeld (zie figuur 2).

Figuur 2: Gemiddelde verandering (SD) in de belangrijkste secundaire eindpunten vanaf de aanvangssituatie in beide kernonderzoeken

* Subgroep met sterke centrale kleuring; CFS = fluoresceïnekleuring van de cornea; CfB = wijziging vanaf de aanvangssituatie

Statistisch significante hogere percentages responders op de schirmertest in de groep met werkzaam middel, vergeleken met het vehiculum, werden aangetoond in ESSENCE-1 op dag 85 (Δ 6,74% [95%-BI 0,50-12,98%] p=0,0344) en in ESSENCE-2 op dag 29 (Δ 3,92% [95%-BI 0,02-7,82%] p=0,0487).

In totaal werden 202 patiënten die ESSENCE-2 voltooiden, opgenomen in een open-label extensieonderzoek gedurende 12 maanden (ESSENCE-2-OLE). Patiënten die in aanmerking kwamen, kregen Vevizye bilateraal tweemaal daags gedurende 1 extra jaar. Meer dan 80% van de patiënten was responder (≥ 3 graden voor tCFS) na 4 weken en deze respons bleef behouden tijdens de gehele observatieperiode.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Vevizye in alle subgroepen van pediatrische patiënten met droge-ogensyndroom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van ciclosporine werd onderzocht bij 47 vrijwilligers in twee klinische onderzoeken. Bloedconcentraties van ciclosporine na toediening van een enkele dosis of van meerdere doses Vevizye konden niet worden gemeten, omdat alle geanalyseerde monsters waarden hadden die lager waren dan de onderste kwantificatielimiet (0,100 ng/ml).

De fysiochemische eigenschappen van het vehiculum bevorderen de lokale distributie en biologische beschikbaarheid van ciclosporine.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens afkomstig van de Vevizye-formulering en op basis van wetenschappelijke literatuur over ciclosporine duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit, omdat er geen systemische blootstelling is aangetoond voor ciclosporine.

Niet-klinische gegevens voor de hulpstof perfluorbutylpentaan duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.

Onderzoeken naar Environmental Risk Assessment duidden erop dat de hulpstof perfluorbutylpentaan persistent kan zijn.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Perfluorbutylpentaan

Watervrij ethanol

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.

Vevizye kan na opening van de fles gedurende 4 weken worden gebruikt. De fles goed gesloten houden wanneer deze niet wordt gebruikt.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25 °C.

Niet in de vriezer of de koelkast bewaren.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Vevizye 1 mg/ml oogdruppels, oplossing wordt geleverd in een doorzichtige multidoseringsfles van polypropyleen met een doorzichtige punt van polyethyleen en een witte dop van polyethyleen met kindveilige ring.

Doos met één of drie flessen van 5 ml, gevuld met 2 ml.

Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Dit geneesmiddel kan een risico vormen voor het milieu (zie rubriek 5.3). Farmaceutisch afval mag niet worden afgevoerd door de WC of de gootsteen. Het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Laboratoires Théa

Zone Industrielle du Brézet

12 rue Louis Blériot

63100 Clermont-Ferrand

Frankrijk

8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/24/1857/001 1 fles van 2 ml

EU/1/24/1857/002 3 flessen van 2 ml

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 september 2024

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.