Verkazia – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Verkazia 1 mg/ml oogdruppels, emulsie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Eén ml emulsie bevat 1 mg ciclosporine (ciclosporin).

Hulpstof met bekend effect

Eén ml emulsie bevat 0,05 mg cetalkoniumchloride.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oogdruppels, emulsie.

Melkwitte emulsie.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Behandeling van ernstige vernale keratoconjunctivitis (VKC) bij kinderen vanaf vier jaar en adolescenten.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling met Verkazia mag alleen worden ingesteld door een oogarts of een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg die gekwalificeerd is in oogheelkunde.

Dosering

Kinderen vanaf 4 jaar en adolescenten

De aanbevolen dosis is één druppel Verkazia die viermaal daags (ochtend, 12 uur ’s middags, namiddag en avond) in elk aangedaan oog wordt aangebracht tijdens het VKC-seizoen. Als de klachten en symptomen van VKC aanhouden na het einde van het seizoen, kan de behandeling worden voortgezet met de aanbevolen dosis of verlaagd tot één druppel tweemaal daags zodra adequate controle van klachten en symptomen is verkregen. Behandeling dient te worden stopgezet nadat de klachten en symptomen verdwenen zijn, en weer opgestart wanneer ze opnieuw optreden.

Overgeslagen dosis

Als een dosis wordt overgeslagen, moet de behandeling worden voortgezet met de volgende instillatie zoals gebruikelijk. Patiënten moeten het advies krijgen om voor elke instillatie niet meer dan één druppel in het aangedane oog/de aangedane ogen te druppelen.

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van Verkazia bij kinderen jonger dan 4 jaar voor de behandeling van ernstige vernale keratoconjunctivitis.

Patiënten met nier- of leverinsufficiëntie

Het effect van Verkazia is niet onderzocht bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie. Er is echter geen speciale dosisaanpassing vereist voor deze patiënten.

Wijze van toediening

Oculair gebruik

Te nemen voorzorgen voorafgaand aan toediening van het geneesmiddel

Patiënten moet worden opgedragen om eerst hun handen te wassen.

Vóór toediening moet de verpakking voor eenmalig gebruik voorzichtig worden geschud.

Uitsluitend voor eenmalig gebruik. Elke verpakking voor eenmalig gebruik is voldoende voor de behandeling van beide ogen.

Patiënten moet worden opgedragen om nasolacrimale occlusie toe te passen en de oogleden na instillatie 2 minuten te sluiten om de systemische absorptie te verminderen. Dit kan zorgen voor een afname van de systemische bijwerkingen en een toename van de lokale werking (zie rubriek 4.4).

Als er meer dan één topisch oogheelkundig geneesmiddel wordt gebruikt, moeten de geneesmiddelen met een tussenperiode van minimaal 15 minuten worden toegediend. Verkazia moet als laatste worden toegediend (zie rubriek 4.4).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen). Oculaire of perioculaire maligniteiten of premaligne aandoeningen.

Actieve of vermoede oculaire of perioculaire infectie.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Contactlenzen

Patiënten die contactlenzen dragen, zijn niet onderzocht. Daarom wordt het gebruik van Verkazia met contactlenzen niet aanbevolen.

Gelijktijdige therapie

Gelijktijdige toediening van Verkazia met oogdruppels die corticosteroïden bevatten, kan de effecten van Verkazia op het immuunsysteem versterken. In klinische studies kregen 18 patiënten echter Verkazia (4 maal daags) samen met oogdruppels die corticosteroïden bevatten zonder dat er een verhoogd risico op bijwerkingen met betrekking tot het immuunsysteem werd geïdentificeerd. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer corticosteroïden gelijktijdig met Verkazia worden toegediend (zie rubriek 4.5).

Effecten op het immuunsysteem

Oogheelkundige geneesmiddelen die het immuunsysteem beïnvloeden, waaronder ciclosporine, kunnen de afweer van de gastheer tegen lokale infecties en maligniteiten aantasten. Daarom wordt een regelmatig oogonderzoek, bijvoorbeeld om de 3 tot 6 maanden, aanbevolen wanneer Verkazia langer dan 12 maanden wordt gebruikt.

Verkazia is niet onderzocht bij patiënten met een actieve orofaciale herpes simplex-infectie, een voorgeschiedenis van oculaire herpes, varicella-zoster of infectie met vacciniavirus, en moet derhalve voorzichtig bij dergelijke patiënten worden gebruikt.

Hulpstof

Verkazia bevat cetalkoniumchloride, dat oogirritatie kan veroorzaken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met Verkazia.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij vrouwen

Verkazia wordt niet aanbevolen bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie toepassen.

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van Verkazia bij zwangere vrouwen.

Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken na systemische toediening van ciclosporine bij blootstellingen die geacht worden beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze bevinding weinig relevant is voor de klinische doeleinden van Verkazia.

Verkazia wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap, tenzij het mogelijke voordeel voor de moeder opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.

Borstvoeding

Na systemische absorptie wordt ciclosporine uitgescheiden in de moedermelk. Er is onvoldoende informatie over de effecten van ciclosporine op pasgeborenen/zuigelingen. Bij therapeutische doses ciclosporine in oogdruppels is het echter onwaarschijnlijk dat voldoende hoeveelheden in de moedermelk aanwezig zouden zijn. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Verkazia moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over de effecten van Verkazia op de vruchtbaarheid bij de mens.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Verkazia heeft matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Dit geneesmiddel kan tijdelijk wazig zien of andere visuele stoornissen veroorzaken die van invloed kunnen zijn op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen (zie rubriek 4.8). Patiënten moet geadviseerd worden om geen voertuigen te besturen of machines te bedienen tot hun gezichtsvermogen is hersteld.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst voorkomende bijwerkingen met Verkazia zijn oogpijn (11%) en pruritus van het oog (9%), die meestal tijdelijk van aard zijn en optraden tijdens instillatie.

Samenvatting van de bijwerkingen in tabelvorm

De volgende hieronder genoemde bijwerkingen werden waargenomen in klinisch onderzoek. Ze zijn gerangschikt op systeem/orgaanklasse en ingedeeld op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) of niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Het is aangetoond dat systemische blootstelling na topische oculaire toediening verwaarloosbaar is. Als er een overdosering met Verkazia optreedt, kan het uit het oog (de ogen) gespoeld worden met water en dient de behandeling symptomatisch en ondersteunend te zijn.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: middelen voor oogheelkundig gebruik, overige middelen voor oogheelkundig gebruik, ATC-code: S01XA18.

Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten

Na oculaire toediening wordt ciclosporine passief geabsorbeerd door T-lymfocyten, waar het zich bindt aan cyclofiline A en zo calcineurine inactiveert en nucleaire factor van geactiveerde T-cellen (NF-AT)-translocatie in de nucleus voorkomt, waardoor de afgifte van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-2, en zodoende T-lymfocytactivatie, worden geblokkeerd. Blokkering van NF-AT beïnvloedt ook het allergieproces. Ciclosporine remt de afgifte van histamine uit mestcellen en basofielen door vermindering in IL-5-productie, en kan eosinofielenrekrutering en effecten op het bindvlies en hoornvlies verminderen. Van ciclosporine is ook bekend dat het de afgifte van anti-inflammatoire cytokines opreguleert. Al het beschikbare bewijs suggereert dat ciclosporine specifiek en omkeerbaar inwerkt op lymfocyten, de hematopoëse niet onderdrukt en geen invloed uitoefent op de functie van fagocytaire cellen.

Klinische werkzaamheid

In een 12 maanden durend dubbel-gemaskeerd, draagmedium-gecontroleerd, ‘pivotal’ klinisch onderzoek (VEKTIS-studie) werden 169 patiënten met ernstige VKC en ernstige keratitis (graad 4 of 5 op de gemodificeerde Oxford-schaal) gerandomiseerd naar 4 druppels Verkazia (hoge dosis) of 2 druppels Verkazia (lage dosis) en 2 druppels draagmedium of 4 druppels draagmedium gedurende de eerste 4 maanden (Periode 1). Patiënten die gerandomiseerd werden naar de draagmediumgroep werden overgeschakeld op Verkazia (viermaal of tweemaal daags) vanaf Maand 4 tot Maand 12 (Periode 2).

Er werden 168 patiënten (127 kinderen [75,6%] en 41 adolescenten [24,4%]) opgenomen in de werkzaamheidsanalyses. De gemiddelde leeftijd bedroeg 9,2 jaar (SD: 3,3, leeftijdsbereik: 4-17 jaar). Er waren meer mannelijke (n = 132 [78,6%]) dan vrouwelijke patiënten (n = 36 [21,4%]).

Voor het primaire eindpunt met betrekking tot werkzaamheid, dat de gemiddelde, voor penaliteiten gecorrigeerde verandering van Corneal Fluorescein Staining (CFS)-score was vanaf baseline en over Periode 1, werd gekeken naar alle patiënten (n = 168). De werkzaamheid werd maandelijks geëvalueerd gedurende de 4 maanden durende behandelingsperiode en vergeleken met baseline aan de hand van een samengesteld criterium op basis van keratitis beoordeeld met de gemodificeerde Oxford-schaal, de behoefte aan noodmedicatie (gebruik van topische steroïden) en het optreden van cornea-ulceratie.

Het verschil in het kleinste kwadratengemiddelde (Least Square - LS) vs. draagmedium was 0,76 (95%-BI: 0,26; 1,27) voor de hoge-dosisgroep en 0,67 (95%-BI: 0,16; 1,18) voor de lage-dosisgroep. Beide verschillen waren statistisch significant, met p = 0,007 voor de hoge-dosis- en p = 0,010 voor de lage-dosisgroep.

Klinische relevantie van het primaire eindpunt met betrekking tot werkzaamheid was echter moeilijk te bepalen. In die context werd het percentage aan responders als een meer betrouwbaar eindpunt beschouwd. Een responder werd gedefinieerd als een patiënt 1) met een gemiddelde CFS-score over de 4 maanden behandeling ≤ 50% ten opzichte van baseline, 2) die zijn/haar deelname aan de studie niet stopzette om een reden die mogelijk verband hield met de behandeling, 3) die geen cornea-ulceratie had ervaren en 4) die geen noodmedicatie gebruikte in de laatste 4 maanden van de behandeling. Er was een significant groter aantal CFS-responders in beide groepen met werkzame behandeling in vergelijking met draagmedium (p = 0,005 voor de hoge-dosisgroep en p = 0,010 voor de lage-dosisgroep) met 55,4%, 50,00% en 27,6% responders in respectievelijk de hoge-dosis-, lage-dosis- en draagmediumgroep. Het percentage ten opzichte van draagmedium lag 27,8% hoger voor de hoge-dosiskuur en 22,4% hoger voor de lage-dosiskuur.

Het noodmedicatieproduct (topische steroïden) werd vaker gebruikt bij het draagmedium dan met de hoge-dosiskuur: 32,1% in de hoge-dosisgroep en 31,5% in de lage-dosisgroep kreeg ten minste één kuur van het noodmedicatieproduct, tegenover 53,4% in de draagmediumgroep.

Alle vier de symptomen (fotofobie, tranen, jeuk en slijmafscheiding) verbeterden na verloop van tijd en het verschil tussen baseline en Maand 4 voor elk symptoom was veel groter dan 10 mm.

Voor het gemiddelde van de VKC-symptomen was het verschil in het kleinste kwadratengemiddelde vs. draagmedium in de hoge-dosisgroep statistisch significant op alle tijdstippen in vergelijking met draagmedium: -19,4 mm (p < 0,05).

De kwaliteit van leven van de patiënt (Korte vragenlijst) verbeterde significant meer in de hoge-dosisgroep dan in de draagmediumgroep. De verbetering was klinisch relevant zoals geïllustreerd door de effectgrootte over 4 maanden (symptomendomein: 0,67 en domein voor dagelijkse activiteiten: 0,44).

In Periode 2 lieten analyses stabiliteit zien van verbeteringen verkregen tijdens Periode 1 voor beide doseerschema’s.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Er werden bij mensen geen formele farmacokinetische studies uitgevoerd met Verkazia.

De concentraties van Verkazia in het bloed werden gemeten met een specifieke hoge-drukvloeistofchromatografie-massaspectrometrietest. Bij 166 patiënten bij baseline in een werkzaamheidsstudie (55 patiënten in de hoge-dosisgroep, 53 in de lage-dosisgroep en 58 in de draagmediumgroep) werden plasmaconcentraties van ciclosporine gemeten vóór toediening en na 2, 4 en 12 maanden behandeling.

In de hoge-dosisgroep bedroeg na 4 maanden oculaire instillatie van Verkazia 4 maal daags de maximale kwantificeerbare gedetecteerde waarde bij de 14 patiënten met een kwantificeerbaar niveau van cyclosporine 0,670 ng/ml, wat beschouwd wordt als een verwaarloosbare waarde. In maand 12 bedroeg de maximale kwantificeerbare gedetecteerde waarde bij de 12 patiënten met een kwantificeerbaar niveau van cyclosporine 0,291 ng/ml, wat beschouwd wordt als een verwaarloosbare waarde.

In de lage-dosisgroep bedroeg na 4 maanden oculaire instillatie van Verkazia 2 maal daags de maximale kwantificeerbare gedetecteerde waarde bij de 5 patiënten met een kwantificeerbaar niveau van cyclosporine 0,336 ng/ml, wat beschouwd wordt als een verwaarloosbare waarde. In maand 12 bedroeg de maximale kwantificeerbare gedetecteerde waarde bij de 5 patiënten met een kwantificeerbaar niveau van cyclosporine 0,300 ng/ml, wat beschouwd wordt als een verwaarloosbare waarde.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, fototoxiciteit en fotoallergie, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Middellangeketentriglyceriden

Cetalkoniumchloride

Glycerol

Tyloxapol

Poloxamer 188

Natriumhydroxide (voor het aanpassen van de pH)

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Niet in de vriezer bewaren.

Bewaren beneden 25 °C.

De verpakkingen met enkelvoudige dosis in de zak bewaren ter bescherming tegen licht en voorkoming van verdamping.

Werp de geopende verpakking met enkelvoudige dosis onmiddellijk na gebruik weg.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

0,3 ml-verpakking met enkelvoudige dosis van lage-dichtheidpolyethyleen (LDPE) in een afgedichte gelamineerde aluminiumzak.

Een zak bevat 5 verpakkingen met enkelvoudige dosis.

Verpakkingsgrootten van 30, 60, 90 of 120 verpakkingen met enkelvoudige dosis.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Santen Oy

Niittyhaankatu 20

33720 Tampere

Finland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/17/1219/001

EU/1/17/1219/002

EU/1/17/1219/003

EU/1/17/1219/004

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 6 juli 2018

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Verkazia 1 mg/ml oogdruppels, emulsie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Eén ml emulsie bevat 1 mg ciclosporine (ciclosporin).

Hulpstof met bekend effect

Eén ml emulsie bevat 0,05 mg cetalkoniumchloride.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oogdruppels, emulsie.

Melkwitte emulsie.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Behandeling van ernstige vernale keratoconjunctivitis (VKC) bij kinderen vanaf vier jaar en adolescenten.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling met Verkazia mag alleen worden ingesteld door een oogarts of een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg die gekwalificeerd is in oogheelkunde.

Dosering

Kinderen vanaf 4 jaar en adolescenten

De aanbevolen dosis is één druppel Verkazia die viermaal daags (ochtend, 12 uur ’s middags, namiddag en avond) in elk aangedaan oog wordt aangebracht tijdens het VKC-seizoen. Als de klachten en symptomen van VKC aanhouden na het einde van het seizoen, kan de behandeling worden voortgezet met de aanbevolen dosis of verlaagd tot één druppel tweemaal daags zodra adequate controle van klachten en symptomen is verkregen. Behandeling dient te worden stopgezet nadat de klachten en symptomen verdwenen zijn, en weer opgestart wanneer ze opnieuw optreden.

Overgeslagen dosis

Als een dosis wordt overgeslagen, moet de behandeling worden voortgezet met de volgende instillatie zoals gebruikelijk. Patiënten moeten het advies krijgen om voor elke instillatie niet meer dan één druppel in het aangedane oog/de aangedane ogen te druppelen.

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van Verkazia bij kinderen jonger dan 4 jaar voor de behandeling van ernstige vernale keratoconjunctivitis.

Patiënten met nier- of leverinsufficiëntie

Het effect van Verkazia is niet onderzocht bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie. Er is echter geen speciale dosisaanpassing vereist voor deze patiënten.

Wijze van toediening

Oculair gebruik

Te nemen voorzorgen voorafgaand aan toediening van het geneesmiddel

Patiënten moet worden opgedragen om eerst hun handen te wassen.

Schud de fles voorzichtig vóór toediening.

Patiënten moet worden opgedragen om nasolacrimale occlusie toe te passen en de oogleden na instillatie 2 minuten te sluiten om de systemische absorptie te verminderen. Dit kan zorgen voor een afname van de systemische bijwerkingen en een toename van de lokale werking (zie rubriek 4.4).

Als er meer dan één topisch oogheelkundig geneesmiddel wordt gebruikt, moeten de geneesmiddelen met een tussenperiode van minimaal 15 minuten worden toegediend. Verkazia moet als laatste worden toegediend (zie rubriek 4.4).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen). Oculaire of perioculaire maligniteiten of premaligne aandoeningen.

Actieve of vermoede oculaire of perioculaire infectie.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Contactlenzen

Patiënten die contactlenzen dragen, zijn niet onderzocht. Daarom wordt het gebruik van Verkazia met contactlenzen niet aanbevolen.

Gelijktijdige therapie

Gelijktijdige toediening van Verkazia met oogdruppels die corticosteroïden bevatten, kan de effecten van Verkazia op het immuunsysteem versterken. In klinische studies kregen 18 patiënten echter Verkazia (4 maal daags) samen met oogdruppels die corticosteroïden bevatten zonder dat er een verhoogd risico op bijwerkingen met betrekking tot het immuunsysteem werd geïdentificeerd. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer corticosteroïden gelijktijdig met Verkazia worden toegediend (zie rubriek 4.5).

Effecten op het immuunsysteem

Oogheelkundige geneesmiddelen die het immuunsysteem beïnvloeden, waaronder ciclosporine, kunnen de afweer van de gastheer tegen lokale infecties en maligniteiten aantasten. Daarom wordt een regelmatig oogonderzoek, bijvoorbeeld om de 3 tot 6 maanden, aanbevolen wanneer Verkazia langer dan 12 maanden wordt gebruikt.

Verkazia is niet onderzocht bij patiënten met een actieve orofaciale herpes simplex-infectie, een voorgeschiedenis van oculaire herpes, varicella-zoster of infectie met vacciniavirus, en moet derhalve voorzichtig bij dergelijke patiënten worden gebruikt.

Hulpstof

Verkazia bevat cetalkoniumchloride, dat oogirritatie kan veroorzaken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met Verkazia.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij vrouwen

Verkazia wordt niet aanbevolen bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie toepassen.

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van Verkazia bij zwangere vrouwen.

Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken na systemische toediening van ciclosporine bij blootstellingen die geacht worden beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze bevinding weinig relevant is voor de klinische doeleinden van Verkazia.

Verkazia wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap, tenzij het mogelijke voordeel voor de moeder opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.

Borstvoeding

Na systemische absorptie wordt ciclosporine uitgescheiden in de moedermelk. Er is onvoldoende informatie over de effecten van ciclosporine op pasgeborenen/zuigelingen. Bij therapeutische doses ciclosporine in oogdruppels is het echter onwaarschijnlijk dat voldoende hoeveelheden in de moedermelk aanwezig zouden zijn. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Verkazia moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over de effecten van Verkazia op de vruchtbaarheid bij de mens.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Verkazia heeft matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Dit geneesmiddel kan tijdelijk wazig zien of andere visuele stoornissen veroorzaken die van invloed kunnen zijn op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen (zie rubriek 4.8). Patiënten moet geadviseerd worden om geen voertuigen te besturen of machines te bedienen tot hun gezichtsvermogen is hersteld.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst voorkomende bijwerkingen met Verkazia zijn oogpijn (11%) en pruritus van het oog (9%), die meestal tijdelijk van aard zijn en optraden tijdens instillatie.

Samenvatting van de bijwerkingen in tabelvorm

De volgende hieronder genoemde bijwerkingen werden waargenomen in klinisch onderzoek. Ze zijn gerangschikt op systeem/orgaanklasse en ingedeeld op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) of niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Het is aangetoond dat systemische blootstelling na topische oculaire toediening verwaarloosbaar is. Als er een overdosering met Verkazia optreedt, kan het uit het oog (de ogen) gespoeld worden gespoeld met water en dient de behandeling symptomatisch en ondersteunend te zijn.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: middelen voor oogheelkundig gebruik, overige middelen voor oogheelkundig gebruik, ATC-code: S01XA18.

Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten

Na oculaire toediening wordt ciclosporine passief geabsorbeerd door T-lymfocyten, waar het zich bindt aan cyclofiline A en zo calcineurine inactiveert, en nucleaire factor van geactiveerde T-cellen (NF-AT) -translocatie in de nucleus voorkomt, waardoor de afgifte van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-2, en zodoende T-lymfocytactivatie, worden geblokkeerd. Blokkering van NF-AT beïnvloedt ook het allergieproces. Ciclosporine remt de afgifte van histamine uit mestcellen en basofielen door vermindering in IL-5-productie, en kan eosinofielenrekrutering en effecten op het bindvlies en hoornvlies verminderen. Van ciclosporine is ook bekend dat het de afgifte van anti-inflammatoire cytokines opreguleert. Al het beschikbare bewijs suggereert dat ciclosporine specifiek en omkeerbaar inwerkt op lymfocyten, de hematopoëse niet onderdrukt en geen invloed uitoefent op de functie van fagocytaire cellen.

Klinische werkzaamheid

In een 12 maanden durend dubbel-geblindeerd, draagmedium-gecontroleerd, ‘pivotal’ klinisch onderzoek (VEKTIS-studie) werden 169 patiënten met ernstige VKC en ernstige keratitis (graad 4 of 5 op de gemodificeerde Oxford-schaal) gerandomiseerd naar 4 druppels Verkazia (hoge dosis) of 2 druppels Verkazia (lage dosis) en 2 druppels draagmedium of 4 druppels draagmedium gedurende de eerste 4 maanden (Periode 1). Patiënten die gerandomiseerd werden naar de draagmediumgroep werden overgeschakeld op Verkazia (viermaal of tweemaal daags) vanaf Maand 4 tot Maand 12 (Periode 2).

Er werden 168 patiënten (127 kinderen [75,6%] en 41 adolescenten [24,4%]) opgenomen in de werkzaamheidsanalyses. De gemiddelde leeftijd bedroeg 9,2 jaar (SD: 3,3, leeftijdsbereik: 4-17 jaar). Er waren meer mannelijke (n = 132 [78,6%]) dan vrouwelijke patiënten (n = 36 [21,4%]).

Voor het primaire eindpunt met betrekking tot werkzaamheid, dat de gemiddelde, voor penaliteiten gecorrigeerde verandering van Corneal Fluorescein Staining (CFS)-score was vanaf baseline en over Periode 1, werd gekeken naar alle patiënten (n = 168). De werkzaamheid werd maandelijks geëvalueerd gedurende de 4 maanden durende behandelingsperiode en vergeleken met baseline aan de hand van een samengesteld criterium op basis van keratitis beoordeeld met de gemodificeerde Oxford-schaal, de behoefte aan noodmedicatie (gebruik van topische steroïden) en het optreden van cornea-ulceratie.

Het verschil in het kleinste kwadratengemiddelde (Least Square - LS) vs. draagmedium was 0,76 (95%-BI: 0,26; 1,27) voor de hoge-dosisgroep en 0,67 (95%-BI: 0,16; 1,18) voor de lage-dosisgroep. Beide verschillen waren statistisch significant, met p = 0,007 voor de hoge-dosis- en p = 0,010 voor de lage-dosisgroep.

Klinische relevantie van het primaire eindpunt met betrekking tot werkzaamheid was echter moeilijk te bepalen. In die context werd het percentage aan responders als een meer betrouwbaar eindpunt beschouwd. Een responder werd gedefinieerd als een patiënt 1) met een gemiddelde CFS-score over de 4 maanden behandeling ≤ 50% ten opzichte van baseline, 2) die zijn/haar deelname aan de studie niet stopzette om een reden die mogelijk verband hield met de behandeling, 3) die geen cornea-ulceratie had ervaren en 4) die geen noodmedicatie gebruikte in de laatste 4 maanden van de behandeling. Er was een significant groter aantal CFS-responders in beide groepen met werkzame behandeling in vergelijking met draagmedium (p = 0,005 voor de hoge-dosisgroep en p = 0,010 voor de lage-dosisgroep) met 55,4%, 50,00% en 27,6% responders in respectievelijk de hoge-dosis-, lage-dosis- en draagmediumgroep. Het percentage ten opzichte van draagmedium lag 27,8% hoger voor de hoge-dosiskuur en 22,4% hoger voor de lage-dosiskuur.

Het noodmedicatieproduct (topische steroïden) werd vaker gebruikt bij het draagmedium dan met de hoge-dosiskuur: 32,1% in de hoge-dosisgroep en 31,5% in de lage-dosisgroep kreeg ten minste één kuur van het noodmedicatieproduct, tegenover 53,4% in de draagmediumgroep.

Alle vier de symptomen (fotofobie, tranen, jeuk en slijmafscheiding) verbeterden na verloop van tijd en het verschil tussen baseline en Maand 4 voor elk symptoom was veel groter dan 10 mm.

Voor het gemiddelde van de VKC-symptomen was het verschil in het kleinste kwadratengemiddelde vs. draagmedium in de hoge-dosisgroep statistisch significant op alle tijdstippen in vergelijking met draagmedium: -19,4 mm (p < 0,05).

De kwaliteit van leven van de patiënt (Korte vragenlijst) verbeterde significant meer in de hoge-dosisgroep dan in de draagmediumgroep. De verbetering was klinisch relevant zoals geïllustreerd door de effectgrootte over 4 maanden (symptomendomein: 0,67 en domein voor dagelijkse activiteiten: 0,44).

In Periode 2 lieten analyses stabiliteit zien van verbeteringen verkregen tijdens Periode 1 voor beide doseerschema’s.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Er werden bij mensen geen formele farmacokinetische studies uitgevoerd met Verkazia.

De concentraties van Verkazia in het bloed werden gemeten met een specifieke hoge-drukvloeistofchromatografie-massaspectrometrietest. Bij 166 patiënten bij baseline in een werkzaamheidsstudie (55 patiënten in de hoge-dosisgroep, 53 in de lage-dosisgroep en 58 in de draagmediumgroep) werden plasmaconcentraties van ciclosporine gemeten vóór toediening en na 2, 4 en 12 maanden behandeling.

In de hoge-dosisgroep bedroeg na 4 maanden oculaire instillatie van Verkazia 4 maal daags de maximale kwantificeerbare gedetecteerde waarde bij de 14 patiënten met een kwantificeerbaar niveau van cyclosporine 0,670 ng/ml, wat beschouwd wordt als een verwaarloosbare waarde. In maand 12 bedroeg de maximale kwantificeerbare gedetecteerde waarde bij de 12 patiënten met een kwantificeerbaar niveau van cyclosporine 0,291 ng/ml, wat beschouwd wordt als een verwaarloosbare waarde.

In de lage-dosisgroep bedroeg na 4 maanden oculaire instillatie van Verkazia 2 maal daags de maximale kwantificeerbare gedetecteerde waarde bij de 5 patiënten met een kwantificeerbaar niveau van cyclosporine 0,336 ng/ml, wat beschouwd wordt als een verwaarloosbare waarde. In maand 12 bedroeg de maximale kwantificeerbare gedetecteerde waarde bij de 5 patiënten met een kwantificeerbaar niveau van cyclosporine 0,300 ng/ml, wat beschouwd wordt als een verwaarloosbare waarde.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, fototoxiciteit en fotoallergie, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Middellangeketentriglyceriden

Cetalkoniumchloride

Glycerol

Tyloxapol

Poloxamer 188

Natriumhydroxide (voor het aanpassen van de pH)

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.

Na opening van de fles: 4 weken.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Niet in de vriezer bewaren.

Bewaren beneden 25°C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Verkazia wordt steriel geleverd in een fles van wit lage-dichtheidpolyethyleen (9 ml vulling in een verpakking van 11 ml) met een wit mondstuk met manipulatiebescherming.

Doos met 1 fles.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Santen Oy

Niittyhaankatu 20

33720 Tampere

Finland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/17/1219/005

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 6 juli 2018

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.