Upstaza – bijsluiter

1. Wat is Upstaza is en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Wat is Upstaza?

Upstaza is een geneesmiddel voor gentherapie dat de werkzame stof eladocagene exuparvovec bevat.

Waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Upstaza wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten van 18 maanden en ouder, met een tekort van het eiwit met de naam aromatische L-aminozuur decarboxylase (AADC). Dit eiwit is nodig om bepaalde stoffen aan te maken die het zenuwstelsel van het lichaam nodig heeft om goed te kunnen werken.

AADC-deficiëntie is een erfelijke aandoening die wordt veroorzaakt door een mutatie (wijziging) in het gen dat zorgt voor de aanmaak van AADC (ook wel dopa-decarboxylase of DDC-gen genoemd). De aandoening belemmert de ontwikkeling van het zenuwstelsel van het kind, wat betekent dat veel van de lichaamsfuncties zich niet correct ontwikkelen in de kinderjaren, waaronder beweging, eten, ademhaling, spraak en mentale vermogens.

Hoe werkt dit middel?

De werkzame stof in Upstaza, eladocagene exuparvovec, is een soort virus dat adeno-geassocieerd virus wordt genoemd en dat is aangepast om een kopie van het DDC-gen te bevatten dat goed werkt. Upstaza wordt toegediend via infusie (indruppeling) in een deel van de hersenen dat het putamen wordt genoemd, waar AADC wordt aangemaakt. Het adeno-geassocieerde virus zorgt ervoor dat het DDC-gen in de hersencellen wordt ingebracht. Op deze manier kunnen de cellen door Upstaza AADC aanmaken, zodat het lichaam vervolgens de stoffen kan aanmaken die het zenuwstelsel nodig heeft.

Het adeno-geassocieerde virus dat wordt gebruikt om het gen af te leveren, veroorzaakt geen infecties bij mensen.

2. Wanneer mag u of uw kind dit middel niet toegediend krijgen of moet u of uw kind er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u of uw kind dit middel niet toegediend krijgen?

• U bent of uw kind is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.

Wanneer moet u of uw kind extra voorzichtig zijn met dit middel?

• Lichte tot matige oncontroleerbare schokkerige bewegingen (ook wel dyskinesie genoemd) of slaapstoornissen (slapeloosheid) kunnen 1 maand na de behandeling met Upstaza optreden of verergeren, en gedurende een aantal maanden aanhouden. De arts zal beslissen of u of uw kind behandeling voor deze effecten nodig heeft.
• De arts zal u of uw kind controleren op complicaties van de behandeling met Upstaza, zoals het lekken van de vloeistof rond de hersenen, ontsteking van het vlies rond de hersenen (meningitis) of ontsteking van de hersenen (encefalitis).
• In de dagen die volgen op de operatie controleert de arts u of uw kind op complicaties die het gevolg zijn van de operatie, de ziekte en de algemene verdoving. Sommige ziektesymptomen kunnen gedurende die periode versterkt optreden.
• Sommige specifieke symptomen van AADC-deficiëntie kunnen na de behandeling aanhouden, bijvoorbeeld invloed op de stemming, zweten en de lichaamstemperatuur.
• Na de behandeling kan wat geneesmiddel in de lichaamsvloeistoffen (bijvoorbeeld traanvocht, bloed, hersenvocht en neussecreet zoals snot) van u of uw kind terechtkomen. Dit staat bekend als ‘verspreiding’. U of uw kind en de verzorger van uw kind (met name bij zwangerschap, borstvoeding of een onderdrukt immuunsysteem) moeten handschoenen dragen en alle gebruikte verbanden en andere afvalmaterialen met traanvocht en neussecreet (snot) in afgesloten zakjes doen alvorens ze weg te gooien. U moet deze voorzorgsmaatregelen gedurende 14 dagen opvolgen.
• U of uw kind mag geen bloed, organen, weefsels en cellen voor transplantatie afstaan na de behandeling met Upstaza. Dit is omdat Upstaza een gentherapieproduct is.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar

Upstaza is niet onderzocht bij kinderen jonger dan 18 maanden. Bij kinderen boven de 12 jaar is slechts beperkte ervaring beschikbaar.

Gebruikt u of uw kind nog andere geneesmiddelen?

Gebruikt u of uw kind naast Upstaza nog andere geneesmiddelen, heeft u of uw kind dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u of uw kind binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan aan de arts.

Uw arts zal bevestigen of u of uw kind de vaccinaties gewoon kan krijgen of dat er aanpassingen aan het schema nodig zijn.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

De effecten van dit middel op de zwangerschap en het ongeboren kind zijn niet bekend.

Upstaza is niet onderzocht bij vrouwen die borstvoeding geven.

Er is geen informatie over het effect van Upstaza op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.

Upstaza bevat natrium en kalium

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Dit middel bevat minder dan 1 mmol kalium (39 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen ‘kaliumvrij’ is.

3. Hoe wordt dit middel aan u of uw kind toegediend?

• U of uw kind zal Upstaza toegediend krijgen in een operatiekamer door neurochirurgen die ervaring hebben met hersenoperaties.
• Upstaza wordt toegediend onder algehele verdoving. De neurochirurg zal met u praten over de verdoving (anesthesie) en hoe deze zal worden gegeven.
• Voordat Upstaza wordt toegediend, maakt de neurochirurg twee kleine gaatjes in de schedel van u of uw kind, één aan elke kant.
• Upstaza zal dan via infusie worden toegediend door deze gaten op vier plaatsen in de hersenen van u of uw kind, in een gebied dat het putamen wordt genoemd.
• Na de infusie worden de twee gaten gesloten en krijgt u of uw kind een hersenscan.
• U of uw kind moet een paar dagen in of nabij het ziekenhuis blijven om toe te zien op uw herstel of het herstel van uw kind en met de neurochirurg te kijken of er bijwerkingen van de operatie of de verdoving zijn.
• De arts ziet u of uw kind twee keer in het ziekenhuis, eenmaal ongeveer 1 week na de operatie, en vervolgens 3 weken na de operatie, om het herstel verder op te volgen en te controleren op eventuele bijwerkingen van de operatie en de behandeling.

Heeft u of uw kind te veel dit middel toegediend gekregen?

Omdat dit middel aan u of uw kind wordt toegediend door een arts, is het onwaarschijnlijk dat u of uw kind te veel krijgt toegediend. Als dit gebeurt, zal de arts de klachten behandelen, indien nodig.

Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met de arts of verpleegkundige.

4. Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.

De volgende bijwerkingen kunnen vookomen bij Upstaza:

Zeer vaak (komt voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)

• Slapeloosheid (slaapproblemen)
• Dyskinesie (niet-controleerbare schokkerige bewegingen)

Vaak (komt voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)

• Problemen met eten
• Prikkelbaarheid
• Toename van de speekselproductie

De volgende bijwerkingen kunnen voorkomen bij de operatie om Upstaza toe te dienen:

Zeer vaak (komt voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)

• Laag gehalte van rode bloedcellen (anemie)
• Lekkage van de vloeistof rond de hersenen (hersenvocht genaamd) (mogelijke klachten zijn hoofdpijn, misselijkheid en braken, pijn of stijfheid van de nek, verandering in het gehoor, gevoel van verlies van evenwicht, duizeligheid)

De volgende bijwerkingen kunnen optreden binnen de 2 weken volgend op de operatie voor het toedienen van Upstaza, hetzij als gevolg van de verdoving of als postoperatieve bijwerkingen:

Zeer vaak (komt voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)

• Longontsteking
• Lage hoeveelheid kalium in het bloed
• Prikkelbaarheid
• Hypotensie (lage bloeddruk)
• Bloeding in het maag-darmkanaal, diarree
• Doorligwonden
• Koorts
• Afwijkende geluiden bij de ademhaling

Vaak (komt voor tot bij 1 op de 10 gebruikers)

• Gastro-enteritis
• Dyskinesie (oncontroleerbare schokkerige bewegingen)
• Cyanose (blauwachtige verkleuring van de huid als gevolg van lage hoeveelheden zuurstof in het bloed)
• Hypovolemische shock (ernstig verlies van bloed of lichaamsvocht)
• Ademhalingsfalen
• Mondzweren
• Luieruitslag, uitslag
• Hypothermie (onderkoeling)
• Tandtrekking

Het melden van bijwerkingen

Krijgt u of uw kind last van bijwerkingen, neem dan contact op met de arts of verpleegkundige. Dit geldt ook voor bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

5. Hoe wordt dit middel bewaard?

De volgende informatie is enkel bedoeld voor artsen.

Dit middel wordt bewaard in het ziekenhuis. Het moet bevroren worden bewaard en vervoerd bij of beneden -65 °C. Het wordt voor het gebruik ontdooid en eenmaal ontdooid moet het binnen 6 uur gebruikt worden. Het mag niet opnieuw worden ingevroren.

Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos na EXP.

6. Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?

• De werkzame stof in dit middel is eladocagene exuparvovec. Elke 0,5 ml oplossing bevat

  2.8 × 10¹¹ vectorgenomen eladocagene exuparvovec.

De andere stoffen in dit middel zijn kaliumchloride, natriumchloride, kaliumdiwaterstoffosfaat, dinatriumwaterstoffosfaat, poloxameer 188, water voor injecties (zie rubriek 2 “Upstaza bevat natrium en kalium”).

Hoe ziet Upstaza eruit en hoeveel zit er in een verpakking?

Upstaza is een heldere tot licht ondoorzichtige, kleurloze tot vaalwitte oplossing voor infusie, geleverd in een doorzichtige glazen injectieflacon.

Elke doos bevat 1 injectieflacon.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen

PTC Therapeutics International Limited

70 Sir John Rogerson’s Quay

Dublin 2

Ierland

Fabrikant

Almac Pharma Services (Ireland) Limited

Finnabair Industrial Estate

Dundalk, Co. Louth, A91 P9KD

Ierland

Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:

AT, BE, BG, CY, CZ, DK, DE, EE, EL, ES, HR, HU, IE, IS, IT, LT, LU, LV, MT, NL, NO, PL, PT, RO, SI, SK, FI, SE

PTC Therapeutics International Ltd.

(Ierland/Irlande/Irland)

+353 (0)1 447 5165

medinfo@ptcbio.com

FR

PTC Therapeutics France Tel: +33(0)1 76 70 10 01 medinfo@ptcbio.com

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Dit geneesmiddel is geregistreerd met als kanttekening dat er uitzonderlijke voorwaarden waren. Het was tijdens de registratie niet mogelijk om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen vanwege de zeldzaamheid van de ziekte waar het voor bedoeld is. Het Europees Geneesmiddelenbureau zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over het geneesmiddel beoordelen. Als dat nodig is, zal deze bijsluiter worden aangepast.

Andere informatiebronnen

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:

Instructies over voorbereiding, toediening en te nemen maatregelen in geval van accidentele blootstelling en verwijdering van Upstaza

Elke injectieflacon is enkel voor eenmalig gebruik. Dit geneesmiddel mag alleen met behulp van de SmartFlow ventriculaire canule via infusie worden toegediend.

Te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel Dit geneesmiddel bevat genetisch gemodificeerd virus. Tijdens de voorbereiding, toediening en afvoer dienen persoonlijke beschermingsmiddelen (waaronder een schort, veiligheidsbril, masker en handschoenen) te worden gedragen bij hantering van eladocagene exuparvovec en materiaal dat in aanraking is gekomen met de oplossing (vast en vloeibaar afval).

Ontdooiing in de ziekenhuisapotheek

• Upstaza wordt ingevroren afgeleverd bij de apotheek en moet bewaard worden bij of beneden -65 °C in de buitenverpakking tot preparatie voor gebruik.
• Upstaza moet aseptisch worden behandeld onder steriele condities.
• Laat de bevroren injectieflacon Upstaza rechtopstaand ontdooien op kamertemperatuur tot de inhoud volledig is ontdooid. Keer de injectieflacon ongeveer 3 keer voorzichtig om, NIET schudden.
• Inspecteer Upstaza na het mengen. Als er deeltjes, troebelheid of verkleuring zichtbaar zijn, mag het geneesmiddel niet worden gebruikt.

Voorbereiding voorafgaand aan toediening

• Verplaats de injectieflacon, injectiespuit, naald, spuitkap, steriele zakken, of steriele verpakking in overeenstemming met de ziekenhuisprocedure voor de overdracht en het gebruik van de gevulde injectiespuit in de geplande operatiekamer, en het etiket naar de biologische veiligheidswerkkast (Biological Safety Cabinet, BSC). Draag steriele handschoenen en andere persoonlijke beschermingsmiddelen (waaronder een schort, veiligheidsbril en masker) volgens de normale procedure voor BSC-werk.
• Open de 1 ml of de 5 ml injectiespuit [1 ml of de 5 ml, polypropyleen injectiespuiten met latexvrije elastomeren zuiger, behandeld met medisch geschikte siliconenolie] en etiketteer als geneesmiddelgevulde injectiespuit volgens de apotheekprocedure en de lokale voorschriften.
• Bevestig de filternaald van 18 of 19 gauge [naalden van 18 of 19 gauge, 1,5 inch, roestvrij staal, 5 µm filter] op de injectiespuit.
• Trek het volledige volume uit de injectieflacon met Upstaza in de injectiespuit op. Draai de injectieflacon en spuit om en trek de naald gedeeltelijk terug of verander de hoek van de naald indien nodig om zoveel mogelijk van het geneesmiddel te kunnen optrekken.
• Zuig lucht in de injectiespuit zodat het geneesmiddel uit de naald wordt getrokken. Verwijder de naald voorzichtig van de 1 ml of de 5 ml injectiespuit met Upstaza. Ontlucht de injectiespuit totdat er geen luchtbellen meer zijn en sluit deze dan af met een spuitkap.
• Wikkel de injectiespuit in een steriele plastic zak (of meerdere zakken op basis van de standaard ziekenhuisprocedure) en plaats deze in een geschikte secundaire container (bijvoorbeeld harde plastic koeltas) voor aflevering in de operatiekamer op kamertemperatuur. Gebruik van de injectiespuit (d.w.z. aansluiten van de injectiespuit op de injectiespuitpomp en starten met het voorvullen van de canule) moet beginnen binnen 6 uur na aanvang van ontdooiing van het geneesmiddel.

Toediening in de operatiekamer

• Sluit de injectiespuit met Upstaza stevig aan op de SmartFlow ventriculaire canule.
• Installeer de injectiespuit met Upstaza in een injectiespuitinfusiepomp die compatibel is met de 1 ml of de 5 ml injectiespuit. Pomp Upstaza met de infusiepomp aan 0,003 ml/min tot de eerste druppel Upstaza aan de punt van de naald zichtbaar is. Stop en wacht totdat u klaar bent voor infusie.

Te nemen voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen van het geneesmiddel en onbedoelde blootstelling

• Accidentele blootstelling aan eladocagene exuparvovec, waaronder contact met huid, ogen en slijmvliezen, moet worden vermeden.

• In het geval van blootstelling van de huid moet het aangedane gebied gedurende ten minste

  5 minuten grondig worden gereinigd met zeep en water. In het geval van blootstelling van de ogen moet het aangedane gebied grondig worden gespoeld met water gedurende ten minste 5 minuten.

• In het geval van prikwonden met de naald moet het aangedane gebied grondig worden gereinigd met zeep en water en/of een ontsmettingsmiddel.
• Al het ongebruikte eladocagene exuparvovec of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften voor farmaceutisch afval. Mogelijk gemorst materiaal moet worden verwijderd met absorberend gaas en moet worden gedesinfecteerd met een bleekoplossing gevolgd door alcoholdoekjes.
• Na toediening wordt het risico van verspreiding als laag beschouwd. Het wordt aanbevolen dat zorgverleners en de families van patiënten worden geïnformeerd over de juiste voorzorgsmaatregelen bij het omgaan met lichaamsvloeistoffen van de patiënt en met afval. Deze maatregelen moeten gedurende 14 dagen na toediening van eladocagene exuparvovec worden opgevolgd (zie rubriek 4.4 van de SPC).

Dosering

De behandeling moet worden toegediend in een centrum dat is gespecialiseerd in stereotactische neurochirurgie, door een gekwalificeerde neurochirurg en onder gecontroleerde aseptische omstandigheden.

De patiënten krijgen een totale dosis van 1,8 × 10¹¹ vg, waarbij deze dosis wordt toegediend via vier infusies van 0,08 ml (0,45 × 10¹¹ vg) (twee per putamen).

De dosering is hetzelfde voor de hele populatie die onder de indicatie valt.

Wijze van toediening

Intraputaminaal gebruik.

Toediening van Upstaza kan mogelijk na de operatie lekken van hersenvocht veroorzaken. Patiënten die een behandeling met Upstaza ondergaan, moeten na de toediening zorgvuldig worden gecontroleerd.

Neurochirurgische toediening

Upstaza is een injectieflacon voor eenmalig gebruik, waarvan de inhoud tijdens één chirurgische sessie via bilaterale intraputaminale infusie in twee locaties per putamen wordt toegediend. Vier afzonderlijke infusies van gelijke volumes worden uitgevoerd, met toediening aan het rechter anterieur putamen, rechter posterieur putamen, linker anterieur putamen, en linker posterieur putamen.

Volg de onderstaande stappen om Upstaza toe te dienen:

• De gewenste infusieplaatsen worden gedefinieerd volgens de standaard stereotactische neurochirurgische praktijk. Upstaza wordt toegediend als een bilaterale infusie (2 infusies per putamen) met een intracraniale canule. De 4 uiteindelijke doelen voor elk traject moeten worden gedefinieerd als 2 mm dorsaal van (boven) de anterieure en posterieure doelplaatsen in het mid-horizontale vlak (afbeelding 1).

Afbeelding 1 Vier doelplaatsen voor infusie

• Nadat stereotactische registratie is voltooid, moet het ingangspunt op de schedel worden gemarkeerd. Er moet een chirurgische toegang door het schedelbot en de dura worden gemaakt.
• De infusiecanule wordt op grond van de geplande trajecten met behulp van stereotactische instrumenten geplaatst op het aangewezen punt in het putamen. Houd er rekening mee dat voor elke putamen afzonderlijk de infusiecanule wordt geplaatst en de infusie uitgevoerd.

• Upstaza wordt via infusie toegediend met een snelheid van 0,003 ml/min in elk van de

  2 doelplaatsen per putamen. Er wordt per putamenlocatie 0,08 ml Upstaza via infusie toegediend, wat leidt tot 4 infusies met een totaal volume van 0,320 ml (of 1,8 × 10¹¹ vg).

• Beginnend met de eerste doellocatie, wordt de canule via een boorgat in het putamen ingebracht en vervolgens langzaam teruggetrokken, waarbij 0,08 ml Upstaza over het geplande traject wordt verspreid voor optimale verdeling in het putamen.
• Na de eerste infusie wordt de canule teruggetrokken en vervolgens opnieuw ingebracht op de volgende doelplaats, waarbij dezelfde procedure wordt herhaald voor de andere 3 doelplaatsen (anterieur en posterieur per putamen).
• Na de standaard neurochirurgische sluitingsprocedures ondergaat de patiënt dan een postoperatieve beeldvorming van de hersenen (magnetische resonantiebeeldvorming [MRI] of gecomputeriseerde tomografie [CT]) om te verzekeren dat er geen complicaties zijn (d.w.z. bloeding).
• De patiënt moet na de procedure minimaal 48 uur in de buurt blijven van het ziekenhuis waar de procedure werd uitgevoerd. De patiënt kan na de procedure naar huis terugkeren, op basis van het advies van de behandelende arts. De zorg na de behandeling moet worden geleid door de neurochirurg en de verwijzend neuroloog. De patiënt moet 7 dagen na de operatie voor een vervolgafspraak terugkomen om te controleren dat er zich geen complicaties hebben voorgedaan. Een tweede vervolgafspraak zou 2 weken later moeten plaatsvinden (dat wil zeggen 3 weken na de operatie) om het postoperatief herstel en het optreden van bijwerkingen te controleren.
• De patiënten krijgen de mogelijkheid om deel te nemen aan een register voor verdere evaluatie van de veiligheid en doeltreffendheid van de behandeling op lange termijn in de normale klinische praktijk.