Thiotepa Riemser – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Thiotepa Riemser 15 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

Thiotepa Riemser 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Thiotepa Riemser 15 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Eén injectieflacon met poeder bevat 15 mg thiotepa.

Na reconstitutie met 1,5 ml water voor injecties bevat elke ml oplossing 10 mg thiotepa (10 mg/ml).

Thiotepa Riemser 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Eén injectieflacon met poeder bevat 100 mg thiotepa.

Na reconstitutie met 10 ml water voor injecties bevat elke ml oplossing 10 mg thiotepa (10 mg/ml).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (poeder voor concentraat).

Wit kristallijn poeder.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Thiotepa Riemser is geïndiceerd in combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen:

• met of zonder totale lichaamsbestraling, als voorbereidende behandeling voorafgaand aan allogene of autologe hematopoëtische voorloperceltransplantatie (HPCT) bij hematologische ziekten bij volwassen en pediatrische patiënten;
• wanneer een hoge dosis chemotherapie ondersteund met HPCT voldoende is voor de behandeling van vaste tumoren bij volwassen en pediatrische patiënten.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Thiotepa Riemser moet worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de voorbereidende behandeling voorafgaand aan hematopoëtische voorloperceltransplantatie.

Dosering

Thiotepa Riemser wordt voorafgaand aan HPCT, in combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen, in verschillende doseringen toegediend aan patiënten met hematologische ziekten of vaste tumoren.

De dosering van Thiotepa Riemser wordt bij volwassen en pediatrische patiënten aangegeven per type HPCT (autoloog of allogeen) en de soort aandoening.

Volwassenen

AUTOLOGE HPCT

Hematologische ziekten

De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 125 mg/m²/dag (3,38 mg/kg/dag) tot 300 mg/m²/dag (8,10 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen gedurende 2 tot 4 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als een enkele infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 900 mg/m² (24,32 mg/kg) niet wordt overschreden. LYMFOOM

De aanbevolen dosis varieert van 125 mg/m²/dag (3,38 mg/kg/dag) tot 300 mg/m²/dag (8,10 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen gedurende 2 tot 4 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als een enkele infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 900 mg/m² (24,32 mg/kg) niet wordt overschreden.

CENTRAAL ZENUWSTELSTEL (CZS)-LYMFOOM

De aanbevolen dosis is 185 mg/m²/dag (5 mg/kg/dag), gedurende 2 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als een enkele infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 370 mg/m² (10 mg/kg) niet wordt overschreden.

MULTIPEL MYELOOM

De aanbevolen dosis varieert van 150 mg/m²/dag (4,05 mg/kg/dag) tot 250 mg/m²/dag (6,76 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen gedurende 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als een enkele infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 750 mg/m² (20,27 mg/kg) niet wordt overschreden.

Vaste tumoren

De aanbevolen dosis bij vaste tumoren varieert van 120 mg/m²/dag (3,24 mg/kg/dag) tot 250 mg/m²/dag (6,76 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen gedurende 2 tot 5 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend, verdeeld over één of twee infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 800 mg/m² (21,62 mg/kg) niet wordt overschreden.

BORSTKANKER

De aanbevolen dosis varieert van 120 mg/m²/dag (3,24 mg/kg/dag) tot 250 mg/m²/dag (6,76 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen gedurende 3 tot 5 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als een enkele infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 800 mg/m² (21,62 mg/kg) niet wordt overschreden.

CZS-TUMOREN

De aanbevolen dosis varieert van 125 mg/m²/dag (3,38 mg/kg/dag) tot 250 mg/m²/dag (6,76 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen gedurende 3 tot 4 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend, verdeeld over één of twee infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 750 mg/m² (20,27 mg/kg) niet wordt overschreden. OVARIUMKANKER

De aanbevolen dosis is 250 mg/m²/dag (6,76 mg/kg/dag), gedurende 2 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als een enkele infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 500 mg/m² (13,51 mg/kg) niet wordt overschreden.

KIEMCELTUMOREN

De aanbevolen dosis varieert van 150 mg/m²/dag (4,05 mg/kg/dag) tot 250 mg/m²/dag (6,76 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen gedurende 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als een enkele infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 750 mg/m² (20,27 mg/kg) niet wordt overschreden.

ALLOGENE HPCT

Hematologische ziekten

De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 185 mg/m²/dag (5 mg/kg/dag) tot 481 mg/m²/dag (13 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen gedurende 1 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT toegediend, verdeeld over één of twee infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 555 mg/m² (15 mg/kg) niet wordt overschreden.

LYMFOOM

De aanbevolen dosis bij lymfoom is 370 mg/m²/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend, verdeeld over twee infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 370 mg/m² (10 mg/kg) niet wordt overschreden.

MULTIPEL MYELOOM

De aanbevolen dosis is 185 mg/m²/dag (5 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend als een enkele infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 185 mg/m² (5 mg/kg) niet wordt overschreden. LEUKEMIE

De aanbevolen dosis varieert van 185 mg/m²/dag (5 mg/kg/dag) tot 481 mg/m²/dag (13 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen gedurende 1 tot 2 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT toegediend, verdeeld over één of twee infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 555 mg/m² (15 mg/kg) niet wordt overschreden.

THALASSEMIE

De aanbevolen dosis is 370 mg/m²/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend, verdeeld over twee infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 370 mg/m² (10 mg/kg) niet wordt overschreden.

Pediatrische patiënten

AUTOLOGE HPCT

Vaste tumoren

De aanbevolen dosis bij vaste tumoren varieert van 150 mg/m²/dag (6 mg/kg/dag) tot 350 mg/m²/dag (14 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen gedurende 2 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als een enkele infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 1 050 mg/m² (42 mg/kg) niet wordt overschreden.

CZS-TUMOREN

De aanbevolen dosis varieert van 250 mg/m²/dag (10 mg/kg/dag) tot 350 mg/m²/dag (14 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen gedurende 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als een enkele infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 1 050 mg/m² (42 mg/kg) niet wordt overschreden.

ALLOGENE HPCT

Hematologische ziekten

De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 125 mg/m²/dag (5 mg/kg/dag) tot 250 mg/m²/dag (10 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen gedurende 1 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT toegediend, verdeeld over één of twee infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 375 mg/m² (15 mg/kg) niet wordt overschreden.

LEUKEMIE

De aanbevolen dosis is 250 mg/m²/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend, verdeeld over twee infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m² (10 mg/kg) niet wordt overschreden. THALASSEMIE

De aanbevolen dosis varieert van 200 mg/m²/dag (8 mg/kg/dag) tot 250 mg/m²/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend, verdeeld over twee infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m² (10 mg/kg) niet wordt overschreden.

REFRACTAIRE CYTOPENIE

De aanbevolen dosis is 125 mg/m²/dag (5 mg/kg/dag), gedurende 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT toegediend als een enkele infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 375 mg/m² (15 mg/kg) niet wordt overschreden.

GENETISCHE ZIEKTEN

De aanbevolen dosis is 125 mg/m²/dag (5 mg/kg/dag), gedurende 2 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT toegediend als een enkele infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m² (10 mg/kg) niet wordt overschreden.

SIKKELCELANEMIE

De aanbevolen dosis is 250 mg/m²/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend, verdeeld over twee infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m² (10 mg/kg) niet wordt overschreden.

Speciale populaties

Nierfunctiestoornis

Er is geen onderzoek uitgevoerd bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Daar thiotepa en de metabolieten ervan beperkt worden uitgescheiden in de urine, wordt geen dosisaanpassing aanbevolen voor patiënten met een lichte of matige nierinsufficiëntie. Voorzichtigheid is echter aanbevolen (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Leverfunctiestoornis

Thiotepa is niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Daar thiotepa voornamelijk via de lever wordt gemetaboliseerd, is voorzichtigheid geboden wanneer thiotepa wordt gebruikt bij patiënten met een bestaande leverfunctiestoornis, vooral als sprake is van een ernstige leverfunctiestoornis. een dosisaanpassing wordt niet aanbevolen voor kortstondige veranderingen van de leverparameters (zie rubriek 4.4).

Ouderen

De toediening van thiotepa bij oudere patiënten is niet specifiek onderzocht. Bij klinische studies kreeg een deel van de patiënten ouder dan 65 jaar echter dezelfde cumulatieve dosis als de overige patiënten. Een dosisaanpassing werd niet noodzakelijk geacht.

Wijze van toediening

Thiotepa Riemser is bestemd voor intraveneus gebruik. Het moet als intraveneuze infusie gedurende 2-4 uur via een centrale veneuze katheter worden toegediend door een bevoegde beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.

Elke injectieflacon van 15 mg thiotepa moet worden gereconstitueerd met 1,5 ml steriel water voor injecties.

Elke injectieflacon van 100 mg thiotepa moet worden gereconstitueerd met 10 ml steriel water voor injecties.

Het totale volume van gereconstitueerde injectieflacons dat moet worden toegediend, moet verder worden verdund met 500 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie voorafgaand aan toediening (1 000 ml als de dosis hoger is dan 500 mg). Bij pediatrische patiënten, als de dosis lager is dan 250 mg, mag een toepasselijk volume natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie worden gebruikt om een uiteindelijke Thiotepa Riemser-concentratie tussen 0,5 en 1 mg/ml te verkrijgen. Voor instructies over reconstitutie en verdere verdunning voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

Te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel Er kunnen topische reacties door onbedoelde blootstelling aan thiotepa optreden. Daarom wordt aangeraden handschoenen te dragen tijdens het klaarmaken van de oplossing voor infusie. Als de thiotepa-oplossing onbedoeld in contact met de huid komt, moet de huid onmiddellijk grondig worden gewassen met water en zeep. Als thiotepa per ongeluk in contact komt met de slijmvliezen, moeten deze grondig met water worden gespoeld (zie rubriek 6.6).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof.

Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).

Gelijktijdig gebruik met het gelekoortsvaccin en met levendvirusvaccins en bacteriële vaccins (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Het gevolg van een behandeling met thiotepa volgens de aanbevolen dosis en het aanbevolen doseringsschema is ernstige myelosuppressie, die bij alle patiënten optreedt. Ernstige granulocytopenie, trombocytopenie, anemie of een combinatie hiervan kunnen zich voordoen. Tijdens de behandeling en tot het moment dat herstel is bereikt, moet regelmatig een analyse van het bloedbeeld worden uitgevoerd, waaronder een differentiële telling van witte bloedcellen en een telling van bloedplaatjes. Indien medisch geïndiceerd, moet ondersteuning van bloedplaatjes en de rode bloedcellen, alsook het gebruik van groeifactoren zoals granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF), worden voorgeschreven. Het wordt aanbevolen tijdens de behandeling met thiotepa en gedurende ten minste 30 dagen na de transplantatie dagelijks een telling van witte bloedcellen en bloedplaatjes uit te voeren.

Profylactisch of empirisch gebruik van middelen tegen bacteriële, schimmel- of virusinfecties ter voorkoming en beheersing van infecties tijdens de neutropenische periode moet worden overwogen.

Thiotepa is niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Omdat thiotepa voornamelijk via de lever wordt gemetaboliseerd, is voorzichtigheid geboden wanneer thiotepa wordt gebruikt bij patiënten met een bestaande leverfunctiestoornis, vooral in het geval van een ernstige leverfunctiestoornis. Om hepatotoxiciteit bij de behandeling van dergelijke patiënten vroegtijdig te kunnen vaststellen, wordt aanbevolen de waarden van serumtransaminase, alkalische fosfatase en bilirubine na de transplantatie regelmatig te controleren.

Bij patiënten die eerder een bestralingstherapie sterker dan of gelijk aan drie chemotherapiecycli hebben ondergaan, of bij wie eerder een voorloperceltransplantatie heeft plaatsgevonden, bestaat mogelijk een verhoogd risico op een veno-occlusieve aandoening van de lever (zie rubriek 4.8).

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartaandoeningen. De hartfunctie van patiënten die thiotepa toegediend krijgen, moet regelmatig worden gecontroleerd.

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van nieraandoeningen. Periodieke controle van de nierfunctie tijdens de behandeling met thiotepa moet worden overwogen.

Thiotepa kan leiden tot pulmonale toxiciteit die de effecten die worden veroorzaakt door andere cytotoxische middelen (busulfan, fludarabine en cyclofosfamide) kan versterken (zie rubriek 4.8).

Eerdere bestraling van de hersenen of craniospinale bestraling kan bijdragen tot ernstige toxische reacties (bijvoorbeeld encefalopathie).

De patiënt moet worden gewezen op het verhoogde risico van een secundaire kwaadaardige tumor bij het gebruik van thiotepa, waarvan bekend is dat het carcinogeen is bij de mens.

Gelijktijdige vaccinatie met levende verzwakte vaccins (behalve gelekoortsvaccins), fenytoïne en fosfenytoïne wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Thiotepa mag niet gelijktijdig met cyclofosfamide worden toegediend wanneer beide geneesmiddelen tijdens dezelfde voorbereidende behandeling worden gebruikt. Thiotepa Riemser moet worden toegediend na afloop van de cyclofosfamide-infusie (zie rubriek 4.5).

Tijdens het gelijktijdig gebruik van thiotepa en CYP2B6- of CYP3A4-remmers moeten patiënten aan een zorgvuldige klinische controle worden onderworpen (zie rubriek 4.5).

Net als de meeste alkylerende middelen kan thiotepa leiden tot een afname van de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid. Mannen wordt aangeraden voorafgaand aan de behandeling sperma te laten invriezen en tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3 maanden na afloop van de behandeling geen kinderen te verwekken (zie rubriek 4.6).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Specifieke interacties met thiotepa

Levendvirusvaccins en bacteriële vaccins mogen niet worden toegediend aan patiënten die een immunosuppressief chemotherapeutisch middel gebruiken en er moet na het beëindigen van de behandeling een periode van ten minste drie maanden verstreken zijn voordat vaccinatie kan plaatsvinden.

Thiotepa blijkt door CYP2B6 en CYP3A4 te worden gemetaboliseerd. Gelijktijdige toediening met CYP2B6-remmers (bijvoorbeeld clopidogrel en ticlopidine) of CYP3A4-remmers (bijvoorbeeld azoolantimycotica, macroliden, zoals erytromycine, claritromycine, telitromycine en proteaseremmers) kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van thiotepa en mogelijk tot verlaging van de concentraties van de actieve metaboliet TEPA. Gelijktijdige toediening van inductoren van het cytochroom P450 (zoals rifampicine, carbamazepine, fenobarbital) kan het metabolisme van thiotepa versterken, wat leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van de actieve metaboliet. Tijdens het gelijktijdig gebruik van thiotepa en deze geneesmiddelen moeten patiënten daarom aan een zorgvuldige klinische controle worden onderworpen.

Thiotepa is een zwakke CYP2B6-remmer en leidt daardoor mogelijk tot verhoogde plasmaconcentraties van stoffen die door CYP2B6 worden gemetaboliseerd, zoals ifosfamide, tamoxifen, bupropion, efavirenz en cyclofosfamide. CYP2B6 katalyseert de metabolische omzetting van cyclofosfamide in 4-hydroxycyclofosfamide (4-OHCP), de actieve vorm ervan. Gelijktijdige toediening van thiotepa kan dientengevolge leiden tot verlaagde concentraties van het actieve 4-OHCP. Tijdens het gelijktijdig gebruik van thiotepa en deze geneesmiddelen moeten patiënten daarom aan een zorgvuldige klinische controle worden onderworpen.

Contra-indicaties voor gelijktijdig gebruik

Gelekoortsvaccin: risico van dodelijke gegeneraliseerde vaccingeïnduceerde ziekte.

Meer in het algemeen kan worden gesteld dat levendvirusvaccins en bacteriële vaccins niet mogen worden toegediend aan patiënten die een immunosuppressief chemotherapeutisch middel gebruiken en er moet na het beëindigen van de behandeling een periode van ten minste drie maanden verstreken zijn voordat vaccinatie kan plaatsvinden.

Gelijktijdig gebruik niet aangeraden

Levende verzwakte vaccins (behalve gelekoortsvaccins): risico van een systemische ziekte met mogelijk dodelijke afloop. Dit risico is verhoogd bij personen die reeds door hun onderliggende ziekte een verminderde immuniteit hebben.

In plaats hiervan zou, waar mogelijk, een geïnactiveerd virusvaccin moeten worden gebruikt (poliomyelitis).

Fenytoïne: risico van een exacerbatie van convulsies als gevolg van een verminderde absorptie in het maag-darmkanaal van fenytoïne als gevolg van cytotoxische geneesmiddelen of het risico van een hogere toxiciteit en een verminderde werkzaamheid van het cytotoxische geneesmiddel als gevolg van een door fenytoïne veroorzaakte toename van het levermetabolisme.

Voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik

Ciclosporine, tacrolimus: overmatige immunosuppressie met risico van lymfoproliferatie.

Alkylerende chemotherapeutische middelen, waaronder thiotepa, remmen het plasmapseudocholinesterase met 35% tot 70%. De werking van succinylcholine kan 5 tot 15 minuten langer zijn.

Thiotepa mag niet gelijktijdig met cyclofosfamide worden toegediend wanneer beide geneesmiddelen tijdens dezelfde voorbereidende behandeling worden gebruikt. Thiotepa Riemser moet worden toegediend na afloop van een cyclofosfamide-infusie.

Het gelijktijdig gebruik van thiotepa en andere myelosuppressieve of myelotoxische middelen (d.w.z. cyclofosfamide, melfalan, busulfan, fludarabine, treosulfan) kan het risico van hematologische bijwerkingen versterken als gevolg van de overlappende toxiciteitsprofielen van deze geneesmiddelen.

Interactie die vaak voorkomt bij alle cytotoxische geneesmiddelen

Vanwege het verhoogde trombotische risico bij kwaadaardige aandoeningen wordt vaak een behandeling met anticoagulantia toegepast. De grote intra-individuele variabiliteit van de coagulatie bij kwaadaardige aandoeningen en de mogelijke interactie tussen orale anticoagulantia en chemotherapie tegen kanker maken het noodzakelijk om de frequentie van de INR-controle (International Normalised Ratio) te verhogen, indien wordt besloten de patiënt te behandelen met orale anticoagulantia.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6 maanden na stopzetting van de behandeling. Voordat de behandeling wordt gestart moet een zwangerschapstest worden uitgevoerd. Mannelijke patiënten mogen tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3 maanden na afloop van de behandeling geen kinderen verwekken (zie rubriek 5.3).

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van thiotepa tijdens de zwangerschap. In preklinische studies is gebleken dat thiotepa, net als de meeste alkylerende middelen, embryofoetale letaliteit en teratogeniciteit veroorzaakt (zie rubriek 5.3). Thiotepa is daarom gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of thiotepa/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Gezien de farmacologische eigenschappen en de mogelijke toxiciteit voor pasgeborenen/zuigelingen die borstvoeding krijgen, is borstvoeding gecontra-indiceerd tijdens de behandeling met thiotepa.

Vruchtbaarheid

Net als de meeste alkylerende middelen kan thiotepa leiden tot een afname van de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid.

Mannelijke patiënten wordt aangeraden voorafgaand aan de behandeling sperma te laten invriezen (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Thiotepa Riemser heeft grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Het is waarschijnlijk dat bepaalde bijwerkingen van thiotepa, zoals duizeligheid, hoofdpijn en wazig zien, deze vaardigheden kunnen beïnvloeden.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De veiligheid van thiotepa is onderzocht aan de hand van een overzicht van de bijwerkingen die worden gerapporteerd in gepubliceerde gegevens van klinische studies. In deze studies kregen in totaal 6 588 volwassen patiënten en 902 pediatrische patiënten thiotepa toegediend als voorbereidende behandeling voorafgaand aan hematopoëtische voorloperceltransplantatie.

Ernstige toxiciteiten voor het hematologische stelsel, het leverstelsel en het ademhalingsstelsel werden beschouwd als te verwachten gevolgen van de voorbereidende behandeling en het transplantatieproces. Hieronder vielen infecties en graft-versus-hostziekte (GVH-ziekte) die, hoewel niet rechtstreeks, de voornaamste oorzaken van morbiditeit en mortaliteit waren, met name bij allogene HPCT.

De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd bij de verschillende voorbereidende behandelingen waarbij thiotepa werd toegediend, waren: infecties, cytopenie, acute GVH-ziekte en chronische GVH-ziekte, maagdarmstelselaandoeningen, hemorragische cystitis en slijmvliesontsteking.

Leuko-encefalopathie

Gevallen van leuko-encefalopathie zijn gemeld na behandeling met thiotepa bij volwassen en pediatrische patiënten die meerdere eerdere chemotherapieën hadden ondergaan, onder meer met methotrexaat en bestraling. Enkele gevallen hadden een dodelijke afloop.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Volwassenen

De bijwerkingen die op zijn minst waarschijnlijk verband houden met een voorbereidende behandeling waarbij thiotepa werd toegediend en die in meer dan geïsoleerde gevallen bij volwassen patiënten zijn gemeld, zijn hieronder genoemd volgens frequentie en systeem/orgaanklasse. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1 000, < 1/100), zelden (≥ 1/10 000, < 1/1 000), zeer zelden (< 1/10 000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Pediatrische patiënten

De bijwerkingen die op zijn minst waarschijnlijk verband houden met een voorbereidende behandeling waarbij thiotepa werd toegediend en die in meer dan geïsoleerde gevallen bij pediatrische patiënten zijn gemeld, zijn hieronder opgesomd volgens frequentie en systeem/orgaanklasse. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1 000, < 1/100), zelden (≥ 1/10 000, < 1/1 000), zeer zelden (< 1/10 000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er is geen ervaring met overdosering van thiotepa. De belangrijkste bijwerkingen verwacht in geval van overdosering zijn myeloablatie en pancytopenie.

Er bestaat geen bekend antidotum voor thiotepa.

De hematologische status moet nauwlettend worden gecontroleerd en indien medisch geïndiceerd moeten krachtige ondersteunende maatregelen worden genomen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, alkylerende middelen, ATC-code: L01AC01

Werkingsmechanisme

Thiotepa is een polyfunctioneel cytotoxisch middel dat chemisch en farmacologisch verwant is aan stikstofmosterd. Aangenomen wordt dat de radiomimetische werking van thiotepa het gevolg is van het vrijkomen van ethyleenimineradicalen die, zoals in het geval van bestralingstherapie, de binding van DNA verstoort, bijvoorbeeld door alkylering van guanine in de N-7-positie, waardoor de binding tussen de purinebase en de suiker wordt verbroken en gealkyleerde guanine vrijkomt.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De voorbereidende behandeling moet leiden tot cytoreductie en idealiter tot eradicatie van de ziekte. Beenmergablatie is de dosisbeperkende toxiciteit van thiotepa, waardoor een significante dosisescalatie door de infusie van autologe HPCT mogelijk is. Bij allogene HPCT moet de voorbereidende behandeling voldoende immunosuppressief en myeloablatief zijn zodat het transplantaat niet wordt afgestoten. Dankzij de sterk myeloablatieve eigenschappen versterkt thiotepa de immunosuppressie en myeloablatie van de ontvanger, waardoor de engraftment wordt versterkt; dit dient als compensatie voor het verlies van de GVL-effecten in verband met GVH-ziekte. Als alkylerend middel produceert thiotepa de grootst mogelijke in vitro remming van tumorcelgroei met de kleinst mogelijke verhoging van de geneesmiddelconcentratie. Doordat er geen sprake is van extramedullaire toxiciteit ondanks dosisescalatie tot boven myelotoxische doses, wordt thiotepa al tientallen jaren in combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen gebruikt voorafgaand aan autologe en allogene HPCT.

De resultaten van gepubliceerde klinische onderzoeken die de werkzaamheid van thiotepa ondersteunen, worden hieronder samengevat:

AUTOLOGE HPCT

Hematologische ziekten

Engraftment: voorbereidende behandelingen met thiotepa bleken myeloablatief te zijn. Ziektevrije overleving (disease free survival, DFS): er werd een DFS geconstateerd van naar schatting 43% na vijf jaar. Dit bevestigt dat voorbereidende behandelingen met thiotepa na autologe HPCT effectieve therapeutische strategieën zijn voor de behandeling van patiënten met hematologische ziekten.

Terugval: bij alle voorbereidende behandelingen met thiotepa werd gemeld dat het terugvalpercentage na een periode van meer dan 1 jaar 60% of lager was, wat door de artsen werd beschouwd als de drempel voor het bewijs van werkzaamheid. In enkele van de beoordeelde voorbereidende behandelingen was het terugvalpercentage na een periode van 5 jaar ook lager dan 60%. Totale overleving (overall survival, OS): de OS varieerde van 29% tot 87% bij een follow-up variërend van 22 tot 63 maanden.

Behandelingsgerelateerde mortaliteit (regimen related mortality, RRM) en transplantatiegerelateerde mortaliteit (transplant related mortality, TRM): de gerapporteerde RRM-waarden varieerden van 2,5% tot 29%. De TRM-waarden varieerden van 0% tot 21% na 1 jaar, wat een bevestiging is van de veiligheid van een voorbereidende behandeling met thiotepa bij autologe HPCT bij volwassen patiënten met hematologische ziekten.

Vaste tumoren

Engraftment: voorbereidende behandelingen met thiotepa bleken myeloablatief te zijn. Ziektevrije overleving (DFS): de gerapporteerde percentages na follow-upperioden van meer dan 1 jaar bevestigen dat voorbereidende behandelingen met thiotepa na autologe HPCT effectieve keuzes zijn voor patiënten met een vaste tumor.

Terugval: bij alle voorbereidende behandelingen met thiotepa werd gemeld dat het terugvalpercentage na een periode van meer dan 1 jaar 60% of lager was, wat door de artsen werd beschouwd als de drempel voor het bewijs van werkzaamheid. In enkele gevallen werden terugvalpercentages van 35% en 45% gerapporteerd na een periode van respectievelijk 5 jaar en 6 jaar. Totale overleving (OS): de OS varieerde van 30% tot 87% na een follow-up variërend van 11,7 tot 87 maanden.

Behandelingsgerelateerde mortaliteit (RRM) en transplantatiegerelateerde mortaliteit (TRM): de gerapporteerde RRM-waarden varieerden van 0% tot 2%. De TRM-waarden varieerden van 0% tot 7,4%, wat een bevestiging is van de veiligheid van de voorbereidende behandeling met thiotepa bij autologe HPCT bij volwassen patiënten met een vaste tumor.

ALLOGENE HPCT

Hematologische ziekten

Engraftment: bij alle gerapporteerde voorbereidende behandelingen werd op het verwachte moment engraftment bereikt (92% - 100%). Er kan daarom worden geconcludeerd dat voorbereidende behandelingen met thiotepa myeloablatief zijn.

GVH-ziekte (graft-versus-hostziekte): alle beoordeelde voorbereidende behandelingen leidden tot een lage incidentie van acute GVH-ziekte graad III-IV (van 4% tot 24%).

Ziektevrije overleving (DFS): de gerapporteerde percentages na follow-upperioden van meer dan 1 jaar en tot 5 jaar bevestigen dat voorbereidende behandelingen met thiotepa na allogene HPCT effectieve keuzes zijn voor de behandeling van patiënten met hematologische ziekten. Terugval: bij alle voorbereidende behandelingen met thiotepa werd gemeld dat het terugvalpercentage na een periode van meer dan 1 jaar lager dan 40% was (wat door de artsen werd beschouwd als de drempel voor het bewijs van werkzaamheid). In enkele gevallen was het terugvalpercentage na een periode van 5 jaar en 10 jaar lager dan 40%.

Totale overleving (OS): de OS varieerde van 31% tot 81% na een follow-up variërend van 7,3 tot 120 maanden.

Behandelingsgerelateerde mortaliteit (RRM) en transplantatiegerelateerde mortaliteit (TRM): er werden lage waarden gerapporteerd, wat een bevestiging is van de veiligheid van de voorbereidende behandeling met thiotepa bij allogene HPCT bij volwassen patiënten met hematologische ziekten.

Pediatrische patiënten

AUTOLOGE HPCT

Vaste tumoren

Engraftment: bij alle gemelde voorbereidende behandelingen met thiotepa werd engraftment bereikt. Ziektevrije overleving (DFS): na een follow-up van 36 tot 57 maanden varieerde de DFS van 46% tot 70% in de gerapporteerde studies. In aanmerking nemend dat alle patiënten werden behandeld voor vaste tumoren met een hoog risico, bevestigen de DFS-resultaten dat voorbereidende behandelingen met thiotepa na autologe HPCT effectieve therapeutische strategieën zijn voor de behandeling van pediatrische patiënten met een vaste tumor.

Terugval: bij alle gemelde voorbereidende behandelingen met thiotepa varieerde het terugvalpercentage bij 12 tot 57 maanden van 33% tot 57%. In aanmerking nemend dat alle patiënten leden aan een recidiverende vaste tumor of een vaste tumor met een slechte prognose, ondersteunen deze percentages de werkzaamheid van voorbereidende behandelingen op basis van thiotepa. Totale overleving (OS): de OS varieerde van 17% tot 84% na een follow-up variërend van 12,3 tot 99,6 maanden.

Behandelingsgerelateerde mortaliteit (RRM) en transplantatiegerelateerde mortaliteit (TRM): de gerapporteerde RRM-waarden varieerden van 0% tot 26,7%. De TRM-waarden varieerden van 0% tot 18%, wat een bevestiging is van de veiligheid van de voorbereidende behandeling met thiotepa voor autologe HPCT bij pediatrische patiënten met een vaste tumor.

ALLOGENE HPCT

Hematologische ziekten

Engraftment: bij alle beoordeelde voorbereidende behandelingen met thiotepa werd engraftment bereikt met een slaagpercentage van 96% - 100%. Het hematologische herstel vond plaats binnen de verwachte tijd.

Ziektevrije overleving (DFS): Er zijn percentages gemeld van 40% tot 75% na een follow-up van meer dan 1 jaar. De DFS-resultaten bevestigen dat voorbereidende behandelingen met thiotepa na allogene HPCT effectieve therapeutische strategieën zijn voor de behandeling van pediatrische patiënten met hematologische ziekten.

Terugval: bij alle voorbereidende behandelingen met thiotepa varieerde het terugvalpercentage van 15% tot 44%. Deze gegevens ondersteunen de werkzaamheid van voorbereidende behandelingen op basis van thiotepa bij alle hematologische ziekten.

Totale overleving (OS): De OS varieerde van 50% tot 100% na een follow-up variërend van 9,4 tot 121 maanden.

Behandelingsgerelateerde mortaliteit (RRM) en transplantatiegerelateerde mortaliteit (TRM): de RRM-waarden varieerden van 0% tot 2,5%. De TRM-waarden varieerden van 0% tot 30%, wat een bevestiging is van de veiligheid van de voorbereidende behandeling met thiotepa voor allogene HPCT bij pediatrische patiënten met hematologische ziekten.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Thiotepa wordt onregelmatig opgenomen uit het maag-darmkanaal: in verband met instabiliteit in een zure omgeving wordt thiotepa niet oraal toegediend.

Distributie

Thiotepa is een zeer lipofiele verbinding. Na intraveneuze toediening kunnen plasmaconcentraties van de werkzame stof worden beschreven volgens een twee-compartimentenmodel met een snelle distributiefase. Het distributievolume van thiotepa is groot. Waarden variërend van 40,8 l/m² tot 75 l/m² zijn gemeld, wat de totale hoeveelheid lichaamsvocht benadert. Het schijnbare distributievolume van thiotepa lijkt los te staan van de toegediende dosis. De niet-eiwitgebonden fractie in het plasma is 70-90%; er is een geringe binding van thiotepa aan gammaglobuline en minimale albuminebinding (10-30%) gemeld.

Na intraveneuze toediening is de blootstelling van de cerebrospinale vloeistof (CSF) aan het geneesmiddel bijna gelijk aan de blootstelling die in plasma wordt bereikt; de gemiddelde verhouding tussen AUC in CSF en AUC in plasma is 0,93 voor thiotepa. De concentraties van TEPA, de als eerste gerapporteerde actieve metaboliet van thiotepa, in CSF en in plasma overschrijden de concentraties van de moederverbinding.

Biotransformatie

Thiotepa ondergaat een snel en uitvoerig levermetabolisme en er konden binnen 1 uur na de infusie metabolieten in de urine worden gedetecteerd. De metabolieten zijn actieve alkylerende middelen, maar de rol die ze spelen bij de antitumoractiviteit van thiotepa is nog onduidelijk. Thiotepa ondergaat oxidatieve ontzwaveling via het cytochroom P450 van de CYP2B- en CYP3A-iso-enzymfamilies naar de belangrijke en actieve metaboliet TEPA (tri-ethyleenfosforamide). De totale hoeveelheid uitgescheiden thiotepa en de geïdentificeerde metabolieten ervan zijn verantwoordelijk voor 54-100% van de totale alkylerende activiteit, wat wijst op de aanwezigheid van andere alkylerende metabolieten. Tijdens de omzetting van GSH-conjugaten in N-acetylcysteïneconjugaten worden GSH-, cysteïnylglycine- en cysteïneconjugaten gevormd. Deze metabolieten worden niet in urine aangetroffen en als ze worden gevormd, worden ze vermoedelijk uitgescheiden in de gal of als tussenmetabolieten die snel in thiotepamercapturaat worden omgezet.

Eliminatie

De totale klaring van thiotepa varieerde van 11,4 tot 23,2 l/uur/m². De eliminatiehalfwaardetijd varieerde van 1,5 tot 4,1 uur. De geïdentificeerde metabolieten TEPA, monochloortepa en thiotepamercapturaat worden allemaal in de urine uitgescheiden. De uitscheiding van thiotepa en TEPA in de urine is bijna volledig na respectievelijk 6 en 8 uur. Het gemiddelde terugwinnen van thiotepa en de metabolieten ervan in de urine is 0,5% voor het ongewijzigde geneesmiddel en monochloortepa, en 11% voor TEPA en thiotepamercapturaat.

Lineariteit/non-lineariteit

Er is geen duidelijk bewijs voor saturatie van metabole klaringsmechanismen bij hoge doses thiotepa.

Speciale populaties

Pediatrische patiënten

De farmacokinetiek van een hoge dosis thiotepa bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 12 jaar blijkt niet te verschillen van de farmacokinetiek die is gemeld bij kinderen die 75 mg/m² of volwassenen die een vergelijkbare dosis krijgen toegediend.

Nierfunctiestoornis

De effecten van een nierfunctiestoornis op de eliminatie van thiotepa zijn niet onderzocht.

Leverfunctiestoornis

De effecten van een leverfunctiestoornis op het metabolisme en de eliminatie van thiotepa zijn niet onderzocht.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Er is geen conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit bij acute en herhaalde dosering uitgevoerd.

Thiotepa bleek in vitro en in vivo genotoxisch te zijn en carcinogeen bij muizen en ratten. Thiotepa bleek de vruchtbaarheid en de spermatogenese bij mannelijke muizen en de werking van de eierstokken bij vrouwelijke muizen te verminderen. Het was teratogeen bij muizen en ratten en veroorzaakte foetale sterfte bij konijnen. Deze effecten werden waargenomen bij lagere doses dan de doses die gebruikt worden bij mensen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Geen.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Thiotepa Riemser is instabiel in zure omstandigheden.

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3 Houdbaarheid

Ongeopende injectieflacon

Thiotepa Riemser 15 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie: 18 maanden

Thiotepa Riemser 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie: 24 maanden

Na reconstitutie

Bij gebruik is de chemische en fysische stabiliteit na reconstitutie aangetoond gedurende 8 uur, indien bewaard bij 2 °C - 8 °C.

Na verdunning

Bij gebruik is de chemische en fysische stabiliteit na verdunning aangetoond gedurende 24 uur, indien bewaard bij 2 °C - 8 °C en gedurende 4 uur, indien bewaard bij 25 °C.

Uit microbiologisch oogpunt dient het product meteen na verdunning te worden gebruikt. Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, ligt bij gebruik de verantwoordelijkheid voor de bewaartijden en -condities tot aan het gebruik bij de gebruiker; als de verdunning is uitgevoerd onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities, zouden deze tijden en omstandigheden normaal gesproken de hierboven gemelde tijden en omstandigheden niet mogen overschrijden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Gekoeld bewaren en transporteren (2 °C - 8 °C).

Niet in de vriezer bewaren.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Thiotepa Riemser 15 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Heldere type I glazen injectieflacon met een stop van broombutyl die 15 mg thiotepa bevat.

Thiotepa Riemser 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Heldere type I glazen injectieflacon met een stop van broombutyl die 100 mg thiotepa bevat.

Verpakkingsgrootte van 1 injectieflacon.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Bereiding van Thiotepa Riemser

De specifieke procedures voor het hanteren en verwijderen van geneesmiddelen tegen kanker moeten in acht worden genomen. Bij alle handelingen waarbij het geneesmiddel wordt overgebracht, moeten strikte aseptische technieken worden nageleefd, bij voorkeur met behulp van afzuiging met een verticale laminaire luchtstroom voor de veiligheid.

Net als andere cytotoxische samenstellingen moeten Thiotepa Riemser-oplossingen voorzichtig worden gehanteerd en bereid om onbedoeld contact met de huid of slijmvliezen te voorkomen. Er kunnen topische reacties door onbedoelde blootstelling aan thiotepa optreden. Daarom wordt aangeraden handschoenen te dragen tijdens het klaarmaken van de oplossing voor infusie. Als de thiotepaoplossing onbedoeld in contact komt met de huid, moet de huid onmiddellijk grondig worden gewassen met water en zeep. Als thiotepa per ongeluk in contact komt met de slijmvliezen, moeten deze grondig met water worden gespoeld.

Reconstitutie

Thiotepa Riemser 15 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Thiotepa Riemser moet worden gereconstitueerd met 1,5 ml steriel water voor injecties. Zuig met een spuit voorzien van een naald aseptisch 1,5 ml steriel water voor injecties op.

Thiotepa Riemser 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Thiotepa Riemser moet worden gereconstitueerd met 10 ml steriel water voor injecties. Zuig met een spuit voorzien van een naald aseptisch 10 ml steriel water voor injecties op.

Injecteer de inhoud van de spuit door de rubberen stop in de injectieflacon.

Verwijder de spuit en de naald en meng handmatig door de injectieflacon herhaaldelijk om te keren. Er mag uitsluitend een kleurloze oplossing zonder vaste deeltjes worden gebruikt. Gereconstitueerde oplossingen kunnen af en toe opalescentie vertonen; dergelijke oplossingen kunnen nog steeds worden toegediend.

Verdere verdunning in de infuuszak

De gereconstitueerde oplossing is hypotonisch en moet voorafgaand aan toediening verder worden verdund met 500 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie (1 000 ml als de dosis hoger is dan 500 mg) of met een toepasselijk volume natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) om een uiteindelijke Thiotepa Riemser-concentratie tussen 0,5 en 1 mg/ml te verkrijgen.

Toediening

Thiotepa Riemser-infusieoplossing dient voorafgaand aan de toediening visueel te worden gecontroleerd op vaste deeltjes. Oplossingen die neerslag bevatten, moeten worden weggegooid. Vóór en na iedere infusie moet de lijn van de verblijfskatheter worden doorgespoeld met ongeveer 5 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie.

De infusieoplossing moet aan patiënten worden toegediend met behulp van een infuusset voorzien van een infuusfilter van 0,2 µm. Het filteren verandert niets aan de werkingskracht van de oplossing.

Verwijderen

Thiotepa Riemser is uitsluitend bedoeld voor enkelvoudig gebruik.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Esteve Pharmaceuticals GmbH

Hohenzollerndamm 150-151

14199 Berlin

Duitsland

8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/21/1536/001

EU/1/21/1536/002

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 maart 2021

Datum van laatste verlenging: 26 februari 2026

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.